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Aines tto periodontal
 

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    Aines tto periodontal Aines tto periodontal Document Transcript

    • Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontalAINEs como tratamiento coadyuvante de laenfermedad periodontalBECA T* Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamientoHERNÁNDEZ G* coadyuvante de la enfermedad periodontal. Av Periodon Implantol. 2007; 19, 2: 101-113.BASCONES A** RESUMEN Se presenta una revisión bibliográfica acerca de la aplicación de antiinflamatorios de forma coadyuvante en el tratamiento periodontal. Tras una breve introducción, se establecen las bases inmunológicas de la inflamación y destrucción periodontal, centrándonos en el meta- bolismo del ácido araquidónico y los cuatro mediadores más implicados actualmente en la destrucción periodontal: prostaglandina E2 (PGE2), prostaglandina F2α (PGF2α), leucotrieno B4 (LTB4) y factor activador de plaquetas (PAF), y estableciendo su mecanismo de acción, su rela- ción con la destrucción periodontal a través de las metaloproteinasas (MMPs) y su relación con algunas interleuquinas de la cascada inflamatoria también relacionadas con la destruc- ción tisular. Después se expone una relación de los fármacos más empleados en la literatura para la inhibición de todos estos mediadores (Antiinflamatorios no esteroideos o AINEs, áci- dos grasos omega3, tetraciclinas y bifosfonatos), explicando su mecanismo de acción y los estudios que los han investigado y posteriormente se ha llevado a cabo una recopilación de los escasos estudios que realizan mediciones clínicas para finalizar estableciendo una serie de conclusiones. PALABRAS CLAVE AINEs, destrucción periodontal, destrucción tisular, inflamación periodontal. Fecha de recepción: Junio 2006. Fecha de aceptación: Julio 2006.INTRODUCCIÓN segregado por multitud de bacterias implicadas en la progresión de la enfermedad periodontal.La periodontitis es una enfermedad que cursa inmu-nológicamente con la liberación de multitud de facto- Iniciada la colonización tisular por bacterias, la res-res que inducen la respuesta inmune ocasionando de puesta inmune desencadena la liberación de ciertosforma patológica la destrucción de los tejidos perio- factores que, de un modo u otro, funcionando como unadontales, muchas veces por la acción de factores de auténtica red, inician de forma patológica la destruc-virulencia bacterianos como el lipopolisacárido (LPS) ción tisular a nivel óseo y conectivo, que conducen a la * Experto en Clínica Periodontal. Alumno de Doctorado UCM. ** Catedrático de Periodoncia de la Universidad Complutense de Madrid. AVANCES EN PERIODONCIA/ 101
    • Volumen 19 - Nº 2 - Agosto 2007pérdida del diente. Hoy se conocen pormenorizada- ca, pueden llevar a una mayor destrucción tisular quemente las vías y los factores que, finalmente, desenca- la únicamente explicable por la acción de la PGE2. Pordenan tales procesos, y por ello distintas investigacio- ejemplo, el TNFα segregado por los macrófagos esnes se han centrado en proponer fármacos que inhiban capaz de aumentar la acción de la COX2, promovien-estas cascadas de forma coadyuvante al tratamiento do así la síntesis de mas PGE2. IL1ß también puedeperiodontal con el fin de disminuir al máximo la infla- desencadenar por sí solo la producción de MMPs pormación periodontal y la destrucción tisular. los fibroblastos y se ha visto cómo la IL6, en acción sinergística con la PGE2, tiene efecto estimulador en la regulación genética de la expresión de las MMPs.INFLAMACIÓN PERIODONTALY DESTRUCCIÓN TISULAR B. DESTRUCCIÓN DE LOS TEJIDOS DUROSA. DESTRUCCIÓN DE LOS TEJIDOS BLANDOS: Progresivamente, la enfermedad avanza hacia planosEl ligamento periodontal es uno de los tejidos de ma- mαs profundos, consecuencia de la interacción entreyor actividad metabólica del organismo y el metabo- la reacción inmune exagerada del huésped y la acciónlismo del colágeno representa la mayoría de esta acti- de los patógenos periodontales y es en este momentovidad. La razón biológica tal vez esté relacionada con cuando la destrucción tisular empieza a afectar al hue-la capacidad adaptativa ante las fuerzas oclusales, exis- so alveolar. En la destrucción del tejido óseo entrantiendo un equilibrio similar al que ocurre en la remo- en juego otros factores, sobre todo relacionados condelación del tejido óseo. En las lesiones periodonta- el metabolismo de los osteoclastos (factor de activa-les, este equilibrio está interrumpido e incluso durante ción osteoclástica, algunas interleuquinas...), pero tam-la gingivitis inicial, las fibras colágenas gingivales ya bién están presentes las prostaglandinas, que siem-están empezando a degradarse para dar paso a la en- pre se han visto relacionadas con la reabsorción ósea.trada de células inflamatorias. Cuando esta destruc- Miyauchi et al (35) han visto cómo la aplicación tópicación se cronifica, se puede producir el avance de la de 1 mg/ml de PGE2 aumentaba significativamente ellesión hacia estructuras mαs profundas y después la número de osteoclastos en comparación con el grupodestrucción de fibras colágenas del ligamento perio- control, mostrando una relación dosis-dependiente,dontal, junto con el hueso alveolar de sostén. pero el mayor aumento en el número de osteoclastos se observaba a 0,1 mg/ml. Ante una mayor presenciaLa patogénesis de la enfermedad periodontal cursa, de PGE2 (2 mg/ml), no existían diferencias estadísti-en el momento inicial de la destrucción tisular, con la camente significativas con respecto al grupo control,degradación de los tejidos blandos gingivales, des- efecto también observado por otros estudios en fun-trucción clínicamente apreciable como falta de inte- ción a la liberación de calcio (39), posiblemente debi-gridad tisular en la encía, inflamación, enrojecimien- do a un proceso tóxico no específico sobre las célulasto, hemorragia espontánea o ante estímulos mínimos... óseas. Otros estudios han visto (36) una mayor libera-Hoy se sabe que el brazo efector final en este proceso ción de iones calcio y un aumento del número de os-lo constituyen las metaloproteinasas (MMPs), que ca- teoclastos a dosis bajas de PGE2 y Rifkin et al (37) tam-talizan la hidrólisis de colágeno y proteoglicano, los bién vieron cómo los osteoclastos duplicaban sumayores componentes de la matriz extracelular. El número en presencia de PGE2, observando modifica-papel de estos enzimas en la destrucción tisular ha sido ciones onduladas en la membrana, indicativas de ini-demostrada numerosos estudios (1-4) y su relación con cio de reabsorción ósea. Se cree que, a nivel de lala enfermedad periodontal estα muy bien documen- médula ósea, la PGE2 podría inducir la producción detada. células similares a los osteoclastos al estimular la fu- sión de mononucleares precursoras (38), pero debe-La expresión de estos enzimas viene regulada por la mos tener en cuenta que la PGE2 no tiene su origen, enpresencia de citoquinas como la PGE2, segregadas ante la enfermedad periodontal, en el propio hueso, sinociertos estímulos por las células inflamatorias locales en el tejido periodontal, de modo que los resultadosy que estimulan a los fibroblastos para que segreguen arrojados por estos estudios hacen pensar en que estelas MMPs. La PGE2 ha sido la mas estudiada a la hora mediador inflamatorio, originado en la encía y el teji-de evaluar la destrucción tisular de las MMPs, pero no do periodontal superficial a causa de un estímulo ex-es la única en desencadenar este proceso, sino que terno como es la aparición de LPS bacteriano ante unaexiste una red de citoquinas que, de forma sinergísti- colonización, penetra en el tejido periodontal profun-102/AVANCES EN PERIODONCIA
    • Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontaldo causando allí donde estα presente la reabsorción tromboxanos, prostaciclina y otras prostaglandinas,ósea por medio del estímulo para la proliferación y como la PGE2 o la PGF2α, según la célula en que se dé:diferenciación de osteoclastos. en las plaquetas, por ejemplo, la vía conduce a la sín- tesis del TxA2; en el endotelio vascular, conduce a la síntesis de prostaciclina; los mastocitos sintetizan PGD2,C. PRINCIPALES FACTORES INVOLUCRADOS y los macrófagos implicados en la respuesta inmune EN LA DESTRUCCIÓN TISULAR sintetizarían en una fase tardía PGE2 y F2α. Se trata bá- sicamente de hormonas locales de vida breve que al-A lo largo de la literatura, todos estos factores han sido teran la actividad de la célula donde son sintetizadas yrevisados e investigados, y se ha llegado a la conclu- de las células adyacentes. La naturaleza de estos efec-sión de que, en la cascada inflamatoria de la destruc- tos varían de una célula a otra, a diferencia de las hor-ción tisular están presentes muchas citoquinas que ac- monas globales, que tienen efectos mαs uniformes. Lastúan de forma sinérgica, destacando entre todas la prostaglandinas estimulan la inflamación, regulan elprostaglandina E 2 (PGE 2 ), la prostaglandina F 2 α flujo sanguíneo local, controlan el transporte trans-(PGF2α), leucotrieno 4 (LTB4) y factor activador de pla- membrana, modulan la transmisión sináptica e indu-quetas (PAF). cen el sueño. Para su obtención, pues, es necesaria la presencia deMETABOLISMO DEL ÁCIDO las ciclooxigeneasas (COX). La COX se encuentra uni-ARAQUIDÓNICO da al retículo endoplásmico celular, y tiene una doble vertiente de actuación:Los factores descritos se generan a partir de un pre- — Acción peróxido sintetasa, que primero oxigena elcursor común de carácter lipídico, el ácido araquidó- araquidonato y después lo cicliza para producir elnico, cuyo origen está en los fosfolípidos de membra- endoperóxido cíclico PGG2.na, metabolizados generalmente por medio de la — Acción peroxidasa, que convierte el PGG2 en otrofosfolipasa A2. Estos compuestos se denominan eico- endoperóxido cíclico, PGH2.sanoides, y tomaron una importancia significativa enlos años 30 cuando algunas publicaciones demostra- Existe bajo dos formas isoméricas:ron que el semen contenía una sustancia que contraía — La COX1 se encuentra en la mayoría de los tejidosel músculo liso uterino; se creía que esta sustancia se como enzima constitutiva, y los eicosanoides quegeneraba en la próstata y por ello se la denominó erró- produce están implicados en la homeostasis nor-neamente prostaglandina. Posteriormente se vio cómo mal.esta molécula no era una sustancia única, sino una fa- — La COX2 es inducida en las células inflamatorias amilia completa de sustancias producidas en muchas partir de un estímulo inflamatorio (muy probable-tejidos, derivadas todas del ácido araquidónico. mente a partir de la presencia de IL-1 y LPS bacte- riano), y es la mαs relacionada con la respuesta in-Existen dos cascadas a partir del ácido araquidónico, flamatoria del tejido periodontal, al observarse ensegún el enzima que actúe. Si actúa la prostaglandina concentraciones muy altas en esta situación y ensintasa (o COX), se obtiene una serie de prostanoides comparación con tejidos periodontales sanos (5) Unentre los que se encuentra la PGE2, mientras que si aumento de la concentración de COX2 iría, pues,actúa la 5-lipooxigenasa, se obtienen los mediadores unido a una mayor concentración periodontal delipídicos conocidos como leucotrienos. Por otro lado, PGE2 y F2α, como se ha visto en la literatura (6).el metabolismo del ácido araquidónico estα también Además, la COX2 induce la activación celular porimplicado de forma indirecta en la obtención de otro el LPS u otras citoquinas inflamatorias, como la IL1ßmediador inflamatorio, el PAF, también implicado en muy relacionada también con la IL6 producida porla destrucción tisular. los fibroblastos. Los distintos factores implicados en la inflamaciónA. PROSTANOIDES periodontal pueden estimular la expresión de estas enzimas, acelerando y potenciando el metabolismoA partir del ácido araquidónico, mediante la prosta- del ácido araquidónico. Se sabe, por ejemplo, que laglandina sintasa (COX), se obtiene la prostaglandina IL1ß aumenta la producción de PGE2 vía COX2 (7) yH2, muy inestable, y precursora por distintas vías de de IL6 (8). AVANCES EN PERIODONCIA/ 103
    • Volumen 19 - Nº 2 - Agosto 2007PGE2 los macrófagos y linfocitos. Aumenta la producción de IL6, muy relacionada con la destrucción tisular (15).Fue la primera descubierta y por ello se ha prestadomucha atención a su papel en la reabsorción del teji-do periodontal. C. FACTOR DE AGREGACIÓN PLAQUETARIA (PAF)En primer lugar, existe una relación positiva entre los El mal llamado PAF tiene efecto sobre una gran varie-niveles de PGE2 en el fluido crevicular y el incremento dad de células diana diferentes y se considera un me-de la severidad y agresividad de la enfermedad, y se diador importante en estados inflamatorios como laha visto una relación con la tasa de pérdida de inser- destrucción periodontal, incluso a concentracionesción de los tejidos periodontales y con la destrucción muy bajas. Este mediador se genera en concierto condel hueso alveolar. La PGE2 ha sido asociada a la pér- lípidos mediadores derivados del ácido araquidóni-dida de inserción en enfermedad periodontal y sus co. Como sinergiza con estos mediadores amplifican-niveles en fluido crevicular son mayores en pacientes do la respuesta inflamatoria, parece que ejerce un pa-con periodontitis agresiva (9). pel crítico en la inflamación en procesos tanto agudos como crónicos (16), aunque no existe mucha eviden-Se ha descubierto su relación con otras citoquinas, cia científica de su acción todavía (17).como la IL6 (10), muy implicada en la destrucción tisu-lar, aunque la relación de esta con la PGF2α es mas fuer- Produce aumento de la permeabilidad vascular y ede-te. También se ha visto relacionada la expresión de la ma. Es una importante quimiotaxina para los PMNs yPGE2 con los niveles de IL1ß. macrófagos. Puede activar la fosfolipasa A2 (PLA2) y producir por ello eicosanoides.También se ha visto la relación que presenta con lasMMPs (11). Nishikawa et al (2002) han visto cómo laPGE2, paradójicamente, puede inhibir la síntesis de la FÁRMACOS A EMPLEARMMP13 regulada por el TNFα. A. INTRODUCCIÓNPGF2ALFA Conociendo los mecanismos inflamatorios de la destruc- ción tisular y los mediadores que la promueven, pode-Por otro lado, se ha observado (12) cómo la PGF2α indu- mos plantearnos la búsqueda de fármacos que inhibance la secreción de MMPs por los fibroblastos y la estimu- su síntesis, mecanismo de acción y sus consecuencias.la aún mαs en las células activadas por IL1ß, y cómo in- Como al principio, el mediador mαs implicado y estu-duce la respuesta inflamatoria relacionada con la IL6 (13). diado fue la PGE2, los estudios iniciales se centraron enSe ha visto cómo estimula la formación de osteoclastos fármacos que inhibían su síntesis (los AINEs), pero másy la producción de MMP1 (14), y también se ve elevada tarde se conocieron las isoformas de la COX, con lo queen localizaciones de enfermedad periodontal activa. se concluyó que lo lógico sería inhibir aquella más rela- cionada con la inflamación tisular, la COX2. Además, pos- teriormente se vio que otra vía metabólica del ácido ara-B. LEUCOTRIENOS quidónico llevaba a la formación de otros mediadores implicados, los leucotrienos, con lo que también se pos-Se encontraron por primera vez en los leucocitos y tie- tuló que sería necesario emplear fármacos que inhibie-nen tres dobles enlaces conjugados, de ahí su nombre. ran. Hoy, se van descubriendo nuevas posibilidades deEl primer enzima en su biosíntesis es la 5-lipooxigenasa, disminución de la destrucción tisular basándose en laque obtiene, a partir del ácido araquidónico, leucotrie- inhibición de procesos distintos a los explicados, y seno A4, precursor de los leucotrienos mas importantes aplican fármacos muy diferentes a los anteriores, comode la respuesta inflamatoria periodontal. Uno de los es el caso de los bifosfonatos y las tetraciclinas.compuesto provenientes del LTA4 es el B4, que se puedeencontrar en muchos exudados inflamatorios tisulares. B. AINEsAl actuar sobre receptores específicos, el LTB4 produ-ce adherencia, quimiotaxis y activación de PMN y ma- Como sabemos, los AINEs suprimen la síntesis de pros-crófagos y estimula la producción de citoquinas por tanoides por inhibición de la actividad enzimática104/AVANCES EN PERIODONCIA
    • Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontalCOX1 y COX2. Por ello, se ha especulado desde hace durante 6 semanas, observando que 14 días de en-tiempo con la posibilidad de ejercer dicha acción a juague con ketorolaco controlaba la elevación denivel periodontal evitando o disminuyendo la destruc- PGE2 en el fluido crevicular. Sin embargo, no se ob-ción tisular. Hemos visto como está relacionada la COX2 servaban cambios detectables en los niveles de PGE2en la síntesis de prostanoides implicados en la infla- a las 12 horas siguientes del primer enjuague (18).mación. Sin embargo, la mayoría de los fármacos AINEs — Offenbacher et al (1992) evaluaron en perrosson inhibidores de ambas isoenzimas, aunque varían beagle los efectos en comparación de: tres formu-en el grado de inhibición de cada una de ellas (en laciones diferentes de ibuprofeno, naproxeno sis-paréntesis aparece la razón COX1/COX2): témico, flurbiprofeno tópico o placebo durante 6— Relativamente selectivos de COX1: ácido acetil sa- meses. Llevaron a cabo mediciones en cuanto a los licílico (166), indometacina (60), sulindaco (100), cambios en la pérdida de hueso, viendo que el ín- piroxicam (250), tolmetín (175). dice de pérdida en animales no tratados era del— Menos selectivos para la COX1: ibuprofeno (15) y 38%, mientras que en el los grupos test variaba del paracetamol (7,5). 21 al 36.9%, una variación no significativa, aunque— Equipotentes sobre ambas enzimas: naproxeno veían una significativa disminución del nivel de (0,6), flurbiprofeno (1,3), diclofenaco (0,7), nabu- PGE2 en el fluido crevicular (19). metona (1,4). — Abramson et al (1992) evaluaron el efecto del— Más selectivos para la COX2: nimesulida (0,018), flurbiprofeno sistémico en 21 pacientes. No reali- celecoxib y rofecoxib. zaron mediciones clínicas, aunque observaron que la PGE2 y el tromboxano A2 se mantuvieron cons-Tenemos así AINEs no selectivos y selectivos de la tantes desde el día 29 al 50. El flurbiprofeno des-COX2. aparece a los 7 días del organismo sin efectos se- cundarios (20). — Li et al (1996) estudiaron el efecto del ketoprofenoNO SELECTIVOS tópico en 8 primates (Macaca Rhesus) durante 6 meses. Se trata de un estudio muy completo en elLa capacidad de un AINE de inhibir la COX2 explica- que, por un lado, se hicieron mediciones óseasría su acción terapéutica, y la capacidad de inhibir la mediante radiografía digital, encontrando inclusoCOX1, los efectos secundarios. Por lógica, nuestro ob- aumento del nivel óseo en comparación con la pér-jetivo sería la inhibición específica de la acción COX2, dida observada en el grupo placebo, a los 3 y 6que es la implicada en la producción de los prostanoi- meses. Por otro lado, estudiaron sus efectos en losdes, y por ende, de las citadas PGs y, sin embargo, en niveles tisulares de distintos mediadores, viendomuchos estudios, se han venido empleando desde el que:principio distintos AINEs (la mayoría no COX-especí- • LTB4 y PGE2 disminuían, lo cual resulta paradóji-ficos) con resultados bastante alentadores. co dado que el LTB4 no se obtiene por medio de la COX.En este sentido se han aplicado distintos fármacos pre- • IL1ß y TNFα: no mostraban cambios significati-sentes en todos los grupos antes descritos, desde la vos (21).indometacina, como menos selectiva al flurbiprofeno, — O’Brien et al (1996) estudiaron los efectos de ibu-que tiene una acción equitativa para las dos isoformas. profeno de forma controlada con un placebo en 12Los resultados de estos estudios tienen como clara pacientes durante 2 semanas. No realizaron medi-conclusión la reducción de los niveles de PGE2 en los ciones clínicas, pero observaron los altos nivelestejidos periodontales, pero, como se ve en algunos, no de PEG2 y LTB4 en los tejidos periodontales des-ejercen ningún efecto significativo sobre otros media- pués de una cirugía. Concluyen que el ibuprofenodores como la IL1ß, la IL6 o los LTB4, ante los cuales puede inhibir satisfactoriamente la PGE2 y reducirhay datos muy contradictorios. Aunque algunos estu- estos efectos, pero no tiene efecto como el LTB4dios son muy alentadores en cuanto a las mediciones como es lógico (22).clínicas radiográficas (para la medición de la pérdida — Jeffcoat et al (1995) llevaron a cabo un completode hueso), hay otros que no ven efectos positivos y los estudio en 55 pacientes durante 6 meses, a los queplazos de seguimiento son muy variables: distribuyeron en tres grupos: enjuagues de keto-— Preshaw et al (1998) realizaron un estudio en 42 rolaco con una tableta de placebo, enjuagues de pacientes evaluando los efectos del Ketorolaco tó- placebo con tabletas de flurbiprofeno y placebo en pico (enjuague) en comparación con un placebo cápsula y enjuague. Realizaron mediciones clínicas AVANCES EN PERIODONCIA/ 105
    • Volumen 19 - Nº 2 - Agosto 2007 mediante radiografías, viendo en el grupo del como nefropatía analgésica, que puede llevar a la ne- flurbiprofeno una pérdida mayor que en el grupo crosis papilar renal. Actualmente, hay estudios que ven del ketorolaco. Además vieron una reducción sig- indicios de que el paracetamol y otros AINEs podrían nificativa en el nivel de PGE2, concluyendo que la estar relacionados con estos efectos. aplicación de ketorolaco preservaría mas hueso alveolar que el flurbiprofeno sistémico (23).— Cavanaugh et al (1998) evaluaron los efectos del SELECTIVOS ketorolaco en enjuagues en 55 pacientes durante 6 meses. Llevaron a cabo mediciones clínicas me- Aunque inicialmente se considerara a la PGE2 como diante radiografías de aleta de mordida, pero no molécula fundamental en la mediación de la destruc- vieron grandes efectos. Estudiaron los niveles de ción tisular inflamatoria, posteriormente se fueron des- PGE2 e IL1ß en el fluido crevicular, viendo los cla- cubriendo nuevos mediadores que también estaban ros efectos sobre la PGE2 pero no sobre la interleu- implicados. Por otro lado, se descubrieron las isofor- quina (24). mas de la COX. Con el avance en el conocimiento de— Abramson et al. (1992) vieron cómo la administra- las cascadas de la inflamación, se vio que los datos tan ción parenteral de flurbiprofeno reducía momen- alentadores que arrojaban los estudios sobre los AINEs táneamente (durante la administración) las concen- no selectivos eran sólo aplicables a la disminución de traciones de TxB2 y PGE2 en el fluido crevicular de los niveles de la PGE2, pero no en cuanto a otros me- pacientes con periodontitis leve (no agresiva, por diadores como la PGF2α, los leucotrienos, el PAF o la ejemplo) (25). IL6, como vieron distintos estudios. Muy pocos estu-— Blom et al (1997) han visto cómo la indometacina dios mostraban, por ejemplo, claros descensos en la es capaz de reducir significativamente los niveles secreción de IL6 (implicada también junto con la PGE2 de PGE2 pero no la IL6, aunque este estudio se cen- en la producción de MMPs) mediante indometacina, traba en la enfermedad de Alzheimer (26). por ejemplo (10), mientras que la mayoría concluían que los AINEs no selectivos tenían poco o ningún efectoEfectos secundarios y reacciones adversas: en la ma- sobre su secreción (26-28). Otros estudios (22) veíanyoría de los pacientes no se producen ningún tipo cómo estos fármacos no tenían ningún efecto sobre lade efectos secundarios importantes. En principio, si otra vertiente del metabolismo del ácido araquidóni-no existe ninguna intolerancia al fármaco por parte co, aquella que generaba los leucotrienos. Realmentedel paciente, sólo a dosis altas y continuadas en el no se sabe con certeza por qué algunos AINEs comotiempo suelen aparecer reacciones adversas. Estas la indometacina son incapaces de regular la secreciónreacciones son más frecuentes a nivel gastrointesti- de IL6, pero se piensa que posiblemente se deba a lanal (las náuseas y las molestias o dolor de estómago acción de estos fármacos en otras cascadas de la infla-son las más frecuentes). En algunas ocasiones se mación. En el caso concreto de la indometacina, pare-puede producir diarrea y rara vez, hemorragia di- ce que no tiene efecto inhibitorio sobre la regulacióngestiva. Los pacientes que utilizan piroxicam o del NFκB su efecto sobre la expresión de la IL6. Se creemeloxicam tienen un mayor riesgo de hemorragia que la PGE2 producida vía COX2 (mediante la IL1ß),gástrica. Con diclofenaco y naproxeno el riesgo es contribuye a la producción de IL6, estando IL6 y PGE2menor, con ibuprofeno el riesgo es aún menor y con implicadas en la destrucción tisular y siendo por tantonimesulida es mínimo. Estas reacciones se deben a la necesario inhibir ambas.inhibición de la COX1, que actúa inhibiendo la secre-ción ácida. Los inhibidores de la COX no selectivos pueden dis- minuir la producción de IL6 en células humanas deTambién se describen reacciones cutáneas, aunque es diferente forma según el tipo de célula, pero no hayraro en los fármacos citados. un efecto unificado de inhibición de la secreción de IL6 por estos fármacos. En el caso de los antiCOX2,Otros efectos secundarios que se pueden producir parece que la inhibición de la PGE2 puede ser simple-sería a nivel renal, pues existen prostanoides implica- mente una parte del mecanismo de acción de estosdos en el mantenimiento de la hemodinámica renal y, fármacos, que también implica la inhibición de la se-más concretamente, de la vasodilatación compensato- creción de IL6.ria mediada por PGE2 en respuesta a la acción de lanoradrenalina o de la angiotensina II. Se podría pro- Desde que empezaron a aparecer AINEs más selecti-ducir en un consumo prolongado lo que se conoce vos de COX2 en el mercado, distintos autores comen-106/AVANCES EN PERIODONCIA
    • Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontalzaron a evaluar los distintos fármacos en este campo, tan eficaces como los no selectivos, pero sin efectosempezando por inhibidores selectivos que ni siquiera secundarios como los gastrointestinales. Reciente-había salido al mercado. Algunos ni siquiera eran to- mente, el inhibidor de la COX2 celecoxib (Celebrex)talmente selectivos de la COX2, como el caso de la parece ser una esperanza importante para el trata-nimesulida, pero recientemente aparecen estudios miento y prevención del cáncer, y es actualmente elevaluando los efectos de fármacos como el Celecoxib centro de atención de más de 40 ensayos clínicos delo el Rofecoxib: National Cancer Institute. Sin embargo, con la recien-— Tipton et al (2003) hicieron una innovación e inclu- te retirada voluntaria del mercado de rofecoxib yeron en su estudio (sobre fibroblastos gingivales (Vioxx) por preocupaciones de que puede aumen- in vitro) la valoración de la acción de la IL6 estimu- tar el riesgo de problemas cardiovasculares, muchos lada por la IL1ß en la respuesta inflamatoria. En su profesionales se están preguntando si todos los in- estudio, compararon el efecto de la indometacina hibidores de la COX2 podrían plantear problemas con el ejercido por antiCOX2 (rofecoxib y cele- similares de inocuidad. Según las casas farmacéuti- coxib) tanto sobre la IL6 como sobre la PGE2, en- cas, parece que Vioxx y Celebrex difieren sustan- contrando que los niveles de PGE2 descendían en cialmente en su composición molecular y en el tiem- ambos grupos pero que la IL6 sólo se reducía en el po que permanecen en el organismo. Se piensa que grupo de los antiCOX2. De hecho, en algunos casos difieren en su grado de especificidad a la COX2 y de indometacina incluso aumentaba su secreción. actividad inhibidora y, probablemente lo que es más Concluyen que si bien los AINEs no selectivos dis- importante, en sus interacciones con blancos que no minuyen la secreción de PGE2, su efecto no es tal sean la COX2. La experiencia con Vioxx, no obstante, con respecto a la IL6, cosa que sí se observa con los es un valioso recordatorio de que, a pesar de su his- anti COX2 (29). toria de inocuidad, todos los medicamentos tienen— Vardar et al (2003) realizaron un estudio sobre 30 algún riesgo. La decisión de recetar o estudiar un me- pacientes con periodontitis crónica evaluando el dicamento en un ensayo clínico requiere que se pon- naproxeno (no selectivo) en comparación con la deren cuidadosamente los riesgos y beneficios po- nimesulida (muy selectivo de COX2) y vieron cómo tenciales. Es precisa una mayor investigación acerca la nimesulida disminuía significativamente los ni- de estos fármacos antes de aplicarlos indiscrimina- veles tisulares de PGF2α, pero no mucho los de PGE2. damente. Llevaron a cabo mediciones clínicas en las que no vieron muchas diferencias en comparación con el placebo (30). C. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS— Holzhausen et al. (2002) realizaron un estudio de seguimiento de 30 días en ratas acerca del efecto Con el fin de inhibir la vía inflamatoria dependiente del celecoxib en la pérdida ósea y vieron cómo esta de los leucotrienos, que implica la acción del enzi- disminuía significativamente (31). ma LOX sobre el ácido araquidónicos, es preciso em-— Vardar et al (2005), en un estudio posterior, evalua- plear otros fármacos. Algunos autores, de hecho, han ron el efecto de antiCOX2 y antileucotrienos (áci- especulado sobre la posibilidad de que, al inhibir dos grasos omega-3) en los niveles de PGE2, PGF2α, la vía COX, se acumulan las moléculas de ácido ara- LTB4 y PAF y vieron que, individualmente, los fár- quidónico y es fácil que todo el equilibrio se desvíe macos citados presentaban un efecto parcial poco a una mayor producción de leucotrienos, que tam- significativo pero, en combinación, presentaban una bién tienen su importancia en la respuesta inflama- acción sinergística bastante eficaz, consiguiendo toria. niveles muy similares a los del grupo control. En cuanto a la PGF2α, consiguieron reducciones en los Con este fin se han venido empleando distintos fár- niveles, aunque no fueron estadísticamente signifi- macos, sobre todo derivados de ácidos grasos de pes- cativas. Vieron cómo el PAF era inhibido en mayor cado como son el ácido eicosapentanoico (EPA) y do- proporción con el celecoxib que con los antileuco- cosahexanoico (DHA). Estos dos fármacos compiten trienos (32). con el ácido araquidónico y evitan su metabolismo, so- bre todo en las vías LOX, pero también ejercen un con-Efectos secundarios y reacciones adversas: inicial- trol parcial sobre las COX, con lo que se producen pros-mente, los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 se con- taglandinas de serie 3 (PG3) y leucotrienos de serie 5virtieron en una importante alternativa en el arsenal (LTB5), que no presentan casi ningún efecto inflama-de los antiinflamatorios no esteroideos, considerados torio. Aparte, los EPA sustituyen al ácido araquidóni- AVANCES EN PERIODONCIA/ 107
    • Volumen 19 - Nº 2 - Agosto 2007co, con lo que disminuyen los niveles de glicerofosfo- efecto quelante sobre los cationes (38). Se han vistocolina, una importante fuente de lyso-PAF, el precur- en literatura:sor del PAF. — Reddy et al (1995): El alendronato inhibe la pérdi- da de densidad ósea en periodontitis inducida porHay otros fármacos que directamente inhiben la 5-LOX, ligaduras en perros, aunque los efectos en cuantoinhibiendo la síntesis de todos los leucotrienos. Un parámetros clínicos fueron mínimos (39).ejemplo es el zileuton, aún en fase de investigación. — Denoyelle et al (2003): El bifosfonato zoledronicSe sabe poco aún de esta posibilidad y es necesaria reduce la expresión de la COX2 y por tanto la se-una mayor investigación. creción de PGE2 (40).— Vardar et al (2005), en el estudio antes citado, ven — Buduneli et al (2004): Es posible que los bifosfona- cómo los antiCOX2, obviamente, tienen poco o nin- tos inhiban la reabsorción ósea mediante el control gún efecto sobre los leucotrienos (el LTB4), pero el de la PGE2 y la destrucción del tejido conectivo re- empleo de ácidos grasos omega-3 los reducía sig- duciendo la actividad de las MMPs (41). nificativamente (32). — Mundy et al (2001): Especulan que los bifosfonatos— Alam et al (1991) han visto cómo ratas alimentadas inhiban la acción osteoclástica promoviendo su con una dieta rica en ácidos omega 3 presentaban apoptosis (42). un descenso en los niveles gingivales de ácido ara- quidónico, PGE2 y LTB4 (33). En asociación, tetraciclinas y bifosfonatos parecen te- ner un efecto sinergístico y han sido estudiados en modelos animales, viéndose una reducción en la sín-D. OTROS FÁRMACOS INVESTIGADOS tesis y liberación de MMPs, pero se han hecho pocos estudios evaluando se efecto sobre otros mediadoresTETRACICLINAS como la PGE2. — Budunelli et al (2004) realizaron un estudio sobreDesde hace tiempo estos fármacos se han venido apli- animales evaluando los efectos de los fármacos so-cando en Periodoncia con fines antimicrobianos, pero bre los mediadores mas implicados en la destruc-recientemente se ha visto que presentan un efecto an- ción periodontal (PAF, PGE2, PGF2α y LTB4.) y vie-tiinflamatorio añadido. Se cree que eliminan la inhibi- ron cómo los fármacos ejercía una acción conjuntación de la síntesis de colágeno, pero también se cree sinergística al disminuir los niveles de los media-que es posible que afecten el metabolismo de los fos- dores estudiados (41).folípidos de membrana, precursores de ácido araqui- — Llavaneras et al (2001) vieron como, por sí solos,dónico. los bifosfonatos y las tetraciclinas conseguían lige-— Se ha visto que bajas dosis de tetraciclinas son ca- ras reducciones den los niveles de MMPs y casi paces de reducir los niveles de prostaglandinas y nulos efectos a nivel clínico pero, en conjunción, sí fosfolipasa A2, y también de MMPs (34,35). se veían cambios clínicos y reducciones significa-— Ramamurthy et al (2002) han visto reducciones sig- tivas en los niveles de MMPs (43). nificativas en los niveles de MMPs y mediadores — Yaffe et al. (2003) también han visto este efecto si- inflamatorios tras la aplicación de tetraciclinas (36). nergístico en comparación con la aplicación de los— Bezerra et al (2002): Concluyen que la doxiciclina productos sin combinar (44). inhibe la destrucción ósea alveolar (37). HALLAZGOS CLÍNICOS EN ESTUDIOSBIFOSFONATOS SOBRE HUMANOS Y ANIMALES:Actúan modulando la respuesta del huésped reducien- La mayoría de los estudios revisados se basan en eldo el reclutamiento y la actividad de los osteoclastos. estudio de los efectos de los fármacos sobre los nive-El alendronato sódico es un ejemplo, y actúa como un les de concentraciones de los mediadores inflamato-agente antiosteolítico produciendo modificaciones rios citados, pero existe muy poca evidencia científicaestructurales en la membrana del osteoclasto en el del efecto de dichos fármacos sobre los hallazgos clí-momento de la reabsorción. Tienen una gran afinidad nicos periodontales, sobre todo en humanos.por los cristales cálcicos y han sido empleados en el — Offenbacher et al (1992), en un estudio antes cita-tratamiento de PAGET, hipercalcemia maligna.... Ade- do, vieron cómo el empleo de AINEs no selectivosmás, parecen inhibir la acción de las MMPs por este (ibuprofeno, naproxeno sistémico y flurbiprofeno108/AVANCES EN PERIODONCIA
    • Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontal tópico) producía cambios poco significativos en mediadores de la inflamación, pero se han llevado a cuanto a la pérdida ósea, viendo que el índice de pér- cabo pocos estudios en humanos evaluando paráme- dida en animales no tratados era del 38%, mientras tros clínicos, lo que sería definitivo para determinar que en el los grupos test variaba del 21 al 36.9% (19). la idoneidad de la aplicación de una terapia antiin-— Jeffcoat et al (1995) realizaron mediciones clínicas flamatoria con el fin de frenar la pérdida de inser- mediante radiografías, viendo en el grupo del ción periodontal y la reabsorción ósea alveolar una flurbiprofeno una pérdida mayor que en el grupo vez instaurado el tratamiento periodontal, sobre todo del ketorolaco, concluyendo que la aplicación de en casos de periodontitis agresiva, en los que se ob- ketorolaco preservaría mas hueso alveolar que el serva una destrucción tisular exagerada por parte del flurbiprofeno sistémico (23). huésped, muchas veces relacionada con una altísima— Li et al (1996) estudiaron el efecto del ketoprofeno presencia observada de PGE2. Serían necesarios mas y llevaron a cabo mediciones óseas mediante ra- estudios llevando a cabo un seguimiento fiable como diografía digital, encontrando incluso aumento del mínimo a 6 meses, evaluando parámetros clínicos y ra- nivel óseo en comparación con la pérdida obser- diográficos. vada en el grupo placebo, a los 3 y 6 meses (22).— Cavanaugh et al (1998) evaluaron los efectos del A la luz de los artículos revisados, parece lógico que ketorolaco en enjuagues en 55 pacientes durante 6 el mejor camino por ahora en la inhibición de la cas- meses. Llevaron a cabo mediciones clínicas median- cada inflamatoria que acarrea la destrucción tisular te radiografías de aleta de mordida, pero no vieron sería la inhibición selectiva de la COX2 mediante fár- grandes efectos (24). macos como el celecoxib (no el rofecoxib), con lo que— Vardar et al (2003) evaluaron en un estudio compa- inhibiríamos la creación de PGE2 y PGF2α (y también rativo de doble ciego (controlado con placebo) los PAF e IL6 por otras vías poco claras todavía), pero tam- efectos clínicos de la aplicación en pacientes perio- bién por inhibición de la 5-LOX, es decir, por la inhibi- dontales tratados con terapia no quirúrgica, por un ción de la síntesis de leucotrienos, que también se lado, de nimesulida (relativamente selectivo de encuentran asociados a la destrucción periodontal. Es COX2) y de naproxeno por otro (no selectivo) y es- mas, si no añadimos fármacos que inhiban la LOX y tudiaron la evolución de parámetros periodontales sólo inhibimos la COX2, el equilibrio metabólico del (profundidad de sondaje y nivel clínico de inser- ácido araquidónico puede decantarse por una mayor ción, índice de placa e índice de sangrado papilar) obtención de leucotrienos, con lo que los efectos so- a 10 días y 3 meses en 30 pacientes con periodon- bre la inflamación tisular serán nulos. En cualquier titis crónica, encontrando mejores resultados en el caso, estos fármacos siempre se deberán aplicar en grupo de la nimesulida por ser quizá mas selectivo conjunción con un tratamiento periodontal adaptado de la COX2: al paciente y al tiempo de periodontitis que presen- • Profundidad de sondaje y nivel clínico de inser- ta, teniendo en cuenta la eventualidad del uso de an- ción disminuyeron pero sólo significativamente tibióticos y antisépticos orales y sus posibles interac- a los 3 meses. ciones farmacológicas tanto con la medicación que • Índice de placa: disminuyó a los 10 días y 3 meses. se prescriba como con la que el paciente se halle to- • Índice de sangrado papilar: Mostró una dismi- mando. nución muy significativa a los 10 días, aunque volvió a aumentar en el grupo del naproxeno a El fármaco a aplicar sería, en el campo de los inhibi- los 3 meses. dores de la COX2, el celecoxib y, en el de la LOX, en— Holzhausen et al (2002): vieron cómo la aplicación principio los comentados EPA y DHA, pues, aunque del celecoxib en ratas con enfermedad periodon- existen nuevos fármacos posiblemente mas selecti- tal disminuía significativamente la pérdida ósea vos, todavía están en fase de experimentación. Sin em- en comparación con el grupo control. Sin embar- bargo, aún esta en el aire la inocuidad de los AINEs go, las diferencias eran sólo significativas a los 18 específicos de la COX2 y puede que el celecoxib no días (31). sea tan inofensivo como se cree por ahora, como ocu- rrió con el rofecoxib. Aún es necesaria mas investi- gación acerca de los efectos de estos fármacos a lar-CONCLUSIONES go plazo.La mayoría de los estudios observados sólo se centran Por supuesto, la vía de administración de elección de-en los efectos que los fármacos tienen a nivel de los berá ser sistémica. Podría plantearse el empleo coad- AVANCES EN PERIODONCIA/ 109
    • Volumen 19 - Nº 2 - Agosto 2007yuvante de enjuagues con ketorolaco a la luz de algu- KEYWORDSnos resultados observados en estudios anteriores, peroel efecto principal antiinflamatorio se efectuara con la NSAIDs, periodontal destruction, tissue destruction,distribución del fármaco a nivel sistémico. periodontal inflammation.En cuanto al momento de administración, esta debe-ría realizarse, como mínimo, de dos a tres días antes BIBLIOGRAFÍAde la intervención terapéutica periodontal, pues es elmomento en que estos fármacos alcanzan en sangre 1. Ohlsson K, Olsson I. The neutral proteases of humansu concentración idónea, y prolongando su adminis- granulocytes. Isolation and partial characterization oftración al menos dos días después de terminar con el two granulocyte collagenases. Eur J Biochem. 1973;36tratamiento periodontal, a fin de que la inflamación ti- (2):473-81.sular provocada por las maniobras terapéuticas (ras-paje y alisado, cirugías periodontales...) no sea ca- 2. Kowashi Y, Jaccard F, Cimasoni G. Increase of freepaz de acarrear incluso una adicional destrucción collagenase and neutral protease activities in the gin-periodontal. Además, cabe pensar en el efecto anal- gival crevice during experimental gingivitis in man.gésico para bienestar del paciente durante el posto- Arch Oral Biol. 1979;24(9):645-50.peratorio. 3. Haerian A, Adonogianaki E, Mooney J, Docherty JP,En cuanto a la aplicación de otros fármacos como las Kinane DF. Gingival crevicular stromelysin, collagenasetetraciclinas en conjunción con los bifosfonatos, se ha and tissue inhibitor of metalloproteinases levels ininvestigado poco actualmente del efecto antiinflama- healthy and diseased sites. J Clin Periodontol. 1995;22torio de estos compuestos. Sería necesaria una ma- (7):505-9.yor investigación acerca de este fenómeno. En un fu-turo sería muy positivo llevar a cabo un estudio 4. Haerian A, Adonogianaki E, Mooney J, Manos A, Kinanecomparativo entre la asociación de bifosfonatos y te- DF. Effects of treatment on gingival creviculartraciclinas por un lado y los antiCOX2 y antileucotre- collagenase, stromelysin and tissue inhibitor ofnos por otro. metalloproteinases and their ability to predict response to treatment. J Clin Periodontol. 1996;23 (2): 83-91.SUMMARY 5. Morton RS, Dongari-Bagtzoglou AI. Cyclooxygenase-2 is upregulated in inflamed gingival tissues. J Periodontol.A review about the application of antiinflammatories 2001;72 (4):461-9.as an aid for the periodontal treatment is presented.After a brief introduction, we explain the immu- 6. Offenbacher S, Odle BM, Braswell LD, Johnson HG, Hallnological bases of periodontal inflamation and tissue CM, McClure H, Orkin JL, Strobert EA, Green MD.destruction, focusing on arachidonic acid metabolism Changes in cyclooxygenase metabolites in experimen-and the four most important inflammatory mediators tal periodontitis in Macaca mulatta. J Periodontal Res.now in periodontal tissue resorption: prostaglandin 1989;24 (1):63-74.E2 (PGE2), prostaglandin F2α (PGF2α), leucotriene B4(LTB 4 ) and platelet activation factor (PAF), and 7. Modeer T, Yucel-Lindberg T, Iinuma M, Lerner UH,explaining their actions and role in inflammation Andersson G. Epidermal growth factor potentiatesthrough matrix metalloproteinase (MMPs) and their interleukin 1 and tumor necrosis factor-inducedrelation with some other mediators in the prostaglandin biosynthesis in human gingivalinflammatory chain also related with tissue resorption. fibroblasts. Cytokine. 1993;5(3):198-204.After, we expound some of the most used drugs forthe inhibition of all of these mediators (non-steroid 8. Dongari-Bagtzoglou AI, Ebersole JL. Production ofantiinflammatory drugs or NSAIDs, omega3 fatty inflammatory mediators and cytokines by human gin-acids, tetracyclines and bisfosfonates), explaining gival fibroblasts following bacterial challenge. J Perio-their action and the papers wich investigated them dontal Res. 1996;31(2):90-8.and later we have made a compilation of the fewstudies making clinical measurements to finish 9. Offenbacher S, Odle BM, Gray RC, Van Dyke TE. Crevi-establishing some conclusions. cular fluid prostaglandin E levels as a measure of the110/AVANCES EN PERIODONCIA
    • Beca T, Hernández G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontal periodontal disease status of adult and juvenile perio- metabolites and periodontal bone loss. J Periodontal dontitis patients. J Periodontal Res. 1984;19(1):1-13. Res. 1992;27 (3):207-13.10. Czuszak CA, Sutherland DE, Billman MA, Stein SH. 20. Abramson MM, Wolff LF, Offenbacher S, Aeppli DM, Prostaglandin E2 potentiates interleukin-1 beta induced Hardie ND, Friedman HM. Flurbiprofen effect on gin- interleukin-6 production by human gingival fibroblasts. gival crevicular fluid prostaglandin and thromboxane J Clin Periodontol. 1996;23 (7):635-40. levels in humans. J Periodontal Res. 1992; 27 (5):539- 43.11. McLaren J, Taylor DJ, Bell SC. Prostaglandin E (2)- dependent production of latent matrix metallopro- 21. Li KL, Vogel R, Jeffcoat MK, Alfano MC, Smith MA, Collins teinase-9 in cultures of human fetal membranes. Mol JG, Offenbacher S. The effect of ketoprofen creams on Hum Reprod. 2000;6(11):1033-40. periodontal disease in rhesus monkeys. J Periodontal Res. 1996;31(8):525-32.12. Noguchi K, Tominaga Y, Matsushita K, Izumi Y, Endo H, Kondo H, Ishikawa I. Upregulation of matrix metallo- 22. O’Brien TP, Roszkowski MT, Wolff LF, Hinrichs JE, proteinase-1 production by prostaglandin F2alpha in Hargreaves KM.Effect of a non-steroidal anti-inflam- human gingival fibroblasts. J Periodontal Res. 2001; matory drug on tissue levels of immunoreactive 36(5):334-9. prostaglandin E2, immunoreactive leukotriene, and pain after periodontal surgery. J Periodontol. 1996;67(12):13. Noguchi K, Endo H, Kondo H, Ishikawa I. Prostaglandin 1307-16. F2alpha upregulates interleukin-6 production in human gingival fibroblasts. J Periodontal Res. 2001;36 23. Jeffcoat MK, Reddy MS, Haigh S, Buchanan W, Doyle MJ, (2):80-7. Meredith MP, Nelson SL, Goodale MB, Wehmeyer KR. A comparison of topical ketorolac, systemic flurbiprofen,14. Noguchi K, Tominaga Y, Matsushita K, Izumi Y, Endo H, and placebo for the inhibition of bone loss in adult pe- Kondo H, Ishikawa I. Upregulation of matrix metallo- riodontitis. J Periodontol. 1995;66(5):329-38. proteinase-1 production by prostaglandin F2alpha in human gingival fibroblasts. J Periodontal Res. 2001;36 24. Cavanaugh PF Jr, Meredith MP, Buchanan W, Doyle MJ, (5):334-9. Reddy MS, Jeffcoat MK. Coordinate production of PGE2 and IL-1 beta in the gingival crevicular fluid of adults15. Emingil G, Cinarcik S, Baylas H, Coker I, Huseyinov A. with periodontitis: its relationship to alveolar bone loss Levels of leukotriene B4 in gingival crevicular fluid and and disruption by twice daily treatment with ketorolac gingival tissue in specific periodontal diseases. J tromethamine oral rinse. J Periodontal Res. 1998;33(2): Periodontol. 2001;72 (8):1025-31. 75-82.16. Emingil G, Cinarcik S, Baylas H, Huseyinov A.Levels of 25. Abramson MM, Wolff LF, Offenbacher S, Aeppli DM, platelet-activating factor in gingival crevicular fluid and Hardie ND, Friedman HM. Flurbiprofen effect on gin- gingival tissue in specific periodontal diseases. J gival crevicular fluid prostaglandin and thromboxane Periodontol. 2001;72 (8):1032-7. levels in humans. J Periodontal Res. 1992;27(5):539- 43.17. McManus LM, Pinckard RN.PAF, a putative mediator of oral inflammation. Crit Rev Oral Biol Med. 2000;11 26. Blom MA, van Twillert MG, de Vries SC, Engels F, Finch (2):240-58. CE, Veerhuis R, Eikelenboom P. NSAIDS inhibit the IL-1 beta-induced IL-6 release from human post-mortem18. Preshaw PM, Lauffart B, Brown P, Zak E, Heasman PA. astrocytes: the involvement of prostaglandin E2. Brain Effects of ketorolac tromethamine mouthrinse (0.1%) Res. 1997;777 (1-2):210-8. on crevicular fluid prostaglandin E2 concentrations in untreated chronic periodontitis. J Periodontol. 1998;69 27. Tsuboi I, Tanaka H, Nakao M, Shichijo S, Itoh K. Non- (7):777-83. steroidal anti-inflammatory drugs differentially regulate cytokine production in human lymphocytes: up-19. Offenbacher S, Williams RC, Jeffcoat MK, Howell TH, regulation of TNF, IFN-gamma and IL-2, in contrast to Odle BM, Smith MA, Hall CM, Johnson HG, Goldhaber P. down-regulation of IL-6 production. Cytokine. 1995;7 Effects of NSAIDs on beagle crevicular cyclooxygenase (4):372-9. AVANCES EN PERIODONCIA/ 111
    • Volumen 19 - Nº 2 - Agosto 200728. Tanaka K, Tanaka H, Kanemoto Y, Tsuboi I. The effects of 37. Bezerra MM, Brito GA, Ribeiro RA, Rocha FA. Low-dose nonsteroidal anti-inflammatory drugs on immune doxycycline prevents inflammatory bone resorption in functions of human peripheral blood mononuclear cells. rats. Braz J Med Biol Res. 2002;35 (5):613-6. Immunopharmacology. 1998;40(3):209-17. 38. Teronen O, Konttinen YT, Salo T, Lindqvist C, Heikkila P,29. Tipton DA, Flynn JC, Stein SH, Dabbous MKh. Cyclo- Laitinen M, Sorsa T. Bisphosphonates inhibit matrix oxygenase-2 inhibitors decrease interleukin-1beta- metalloproteinases—a new possible mechanism of stimulated prostaglandin E2 and IL-6 production by action Duodecim. 1999;115 (1):13-5. human gingival fibroblasts. J Periodontol. 2003;74 (12):1754-63. 39. Reddy MS, Weatherford TW 3rd, Smith CA, West BD, Jeffcoat MK, Jacks TM. Alendronate treatment of30. Vardar S, Baylas H, Huseyinov A. Effects of selective naturally-occurring periodontitis in beagle dogs. J cyclooxygenase-2 inhibition on gingival tissue levels Periodontol. 1995;66 (3):211-7. of prostaglandin E2 and prostaglandin F2alpha and clinical parameters of chronic periodontitis. J 40. Denoyelle C, Hong L, Vannier JP, Soria J, Soria C. New Periodontol. 2003;74(1):57-63. insights into the actions of bisphosphonate zoledronic acid in breast cancer cells by dual RhoA-dependent31. Holzhausen M, Rossa Junior C, Marcantonio Junior E, and -independent effects. Br J Cancer. 2003;88(10): Nassar PO, Spolidorio DM, Spolidorio LC. Effect of 1631-40. selective cyclooxygenase-2 inhibition on the development of ligature-induced periodontitis in rats. J 41. Buduneli E, Vardar S, Buduneli N, Berdeli AH, Turkoglu Periodontol. 2002;73(9):1030-6. O, Baskesen A, Atilla G. Effects of combined systemic administration of low-dose doxycycline and alendro-32. Vardar S, Buduneli E, Baylas H, Berdeli AH, Buduneli N, nate on endotoxin-induced periodontitis in rats. J Atilla G. Individual and combined effects of selective Periodontol. 2004;75(11):1516-23. cyclooxygenase-2 inhibitor and omega-3 fatty acid on endotoxin-induced periodontitis in rats. J Periodontol. 42. Mundy GR, Yoneda T, Hiraga T. Preclinical studies with 2005;76(1):99-106. zoledronic acid and other bisphosphonates: impact on the bone microenvironment. Semin Oncol. 2001;28(233. Alam SQ, Bergens BM, Alam BS. Arachidonic acid, Suppl 6):35-44. prostaglandin E2 and leukotriene C4 levels in gingiva and submandibular salivary glands of rats fed diets 43. Llavaneras A, Ramamurthy NS, Heikkila P, Teronen O, containing n-3 fatty acids. Lipids. 1991;26(11):895- Salo T, Rifkin BR, Ryan ME, Golub LM, Sorsa T. A 900. combination of a chemically modified doxycycline and a bisphosphonate synergistically inhibits endotoxin-34. Pruzanski W, Greenwald RA, Street IP, Laliberte F, induced periodontal breakdown in rats. J Periodontol. Stefanski E, Vadas P. Inhibition of enzymatic activity of 2001;72(8):1069-77. phospholipases A2 by minocycline and doxycycline. Biochem Pharmacol. 1992;44 (6):1165-70. 44. Yaffe A, Herman A, Bahar H, Binderman I. Combined local application of tetracycline and bisphosphonate re-35. Caton JG, Ciancio SG, Blieden TM, Bradshaw M, Crout duces alveolar bone resorption in rats. J Periodontol. RJ, Hefti AF, Massaro JM, Polson AM, Thomas J, Walker C. 2003;74(7):1038-42. Treatment with subantimicrobial dose doxycycline improves the efficacy of scaling and root planing in 45. Miyauchi M, Ijuhin N, Nikai H, Takata T, Ito H, Ogawa I. patients with adult periodontitis. J Periodontol. 2000;71 Effect of exogenously applied prostaglandin E2 on al- (4):521-32. veolar bone loss-histometric analysis. J Periodontol. 1992 May;63(5):405-11.36. Ramamurthy NS, Rifkin BR, Greenwald RA, Xu JW, Liu Y, Turner G, Golub LM, Vernillo AT. Inhibition of matrix 46. Schelling SH, Wolfe HJ, Tashjian AH Jr. Role of the metalloproteinase-mediated periodontal bone loss in osteoclast in prostaglandin E2-stimulated bone rats: a comparison of 6 chemically modified tetra- resorption: a correlative morphometric and biochemical cyclines. J Periodontol. 2002;73 (7):726-34. analysis. Lab Invest. 1980;42(3):290-5.112/AVANCES EN PERIODONCIA
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