Esofagitis Eosinofílica: actualización clínica y patológica

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Seminario impartido por el Doctor Alfredo Lucendo, adjunto del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real).

[VÍDEO DE LA PRESENTACIÓN INSERTADO AL FINAL]

Contenido: La esofagitis eosinofílica (EoE) fue caracterizada como un síndrome clínicopatológico en 1993. A punto de cumplirse 20 años de la descripción inicial de la enfermedad, la EoE constituye hoy la segunda causa de síntomas esofágicos crónicos tras la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la principal causa de disfagia entre los niños y los jóvenes, y afecta en torno a 50 pacientes por 100.000 habitantes en los países occidentalizados, empeorando significativamente su calidad de vida.

En este seminario realizaremos una actualización sobre la EoE desde un enfoque multidisciplinar, con la presentación y discusión de las investigaciones más relevantes y actuales. Trataremos de integrar las hipótesis fisiopatológicas y moleculares disponibles con los datos clínicos y las respuestas al tratamiento que presentan estos pacientes, no pretendiendo dar respuestas a los muchos aspectos que hoy permanecen sin dilucidar, sino para identificar oportunidades de investigación futura mediante el debate multidisciplinar, que permitan ofrecer una respuesta satisfactoria a los muchos pacientes que esperan una solución para su enfermedad.

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Esofagitis Eosinofílica: actualización clínica y patológica

  1. 1. Esofagitis Eosinofílica:Actualización Clínica y Fisiopatológica Dr. Alfredo J Lucendo
  2. 2. • Concepto y Epidemiología• Inflamación en la EoE• Manifestaciones clínicas• Origen de los síntomas en la EoE• Aspectos endoscópicos• Tratamientos de la EoE• Fisiopatología y bases moleculares• Conclusiones
  3. 3. Definición de Esofagitis Eosinofílica Liacouras CA, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20 La Esofagitis Eosinofílica representa una enfermedad esofágica crónica, mediada por inmunidad – antígenos, clínicamente caracterizada por síntomas relacionados con disfunción esofágica, e histológicamente caracterizada por inflamación predominantemente eosinofílica.
  4. 4. Definición de Esofagitis eosinofílica Liacouras CA et al, J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20 La Esofagitis Eosinofílica representa una enfermedad esofágica crónica, crónica mediada por inmunidad – antígenos, clínicamente caracterizada por síntomas relacionados con disfunción esofágica, e histológicamente caracterizada por inflamación predominantemente eosinofílica.
  5. 5. Definición de Esofagitis eosinofílica Liacouras CA et al, J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20 La Esofagitis Eosinofílica representa una enfermedad esofágica crónica, crónica mediada por inmunidad – antígenos, clínicamente caracterizada por síntomas relacionados con disfunción esofágica, e histológicamente caracterizada por inflamación predominantemente eosinofílica.
  6. 6. Definición de Esofagitis eosinofílica Liacouras CA et al, J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20 La Esofagitis Eosinofílica representa una enfermedad esofágica crónica, crónica mediada por inmunidad – antígenos, clínicamente caracterizada por síntomas relacionados con disfunción esofágica, e esofágica histológicamente caracterizada por inflamación predominantemente eosinofílica.
  7. 7. Definición de Esofagitis eosinofílica Liacouras CA et al, J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20 La Esofagitis Eosinofílica representa una enfermedad esofágica crónica, crónica mediada por inmunidad – antígenos, clínicamente caracterizada por síntomas relacionados con disfunción esofágica, e histológicamente caracterizada por inflamación predominantemente eosinofílica.
  8. 8. Criterios Diagnósticos ActualesLa presencia simultánea de:• síntomas de disfunción esofágica,• biopsias con ≥ 15 eos/hpf• ausencia de respuesta histológica al tratamiento con IBP, ó bien pH-metría normal.• Exclusión de eosinofilia en otros tramos digestivos,especialmente en niños y en adultos si presentan síntomassugestivos
  9. 9. Registro multicéntrico español Datos del de pacientes con EoE Hospitales Hosptiales Características docentes no docentes p* ( n = 300) (n = 405)IBP previos a la endoscopia, no. (%) 173 (57,9) 132 (33,6) <0,001 90 (29,9) 267 (67,3) <0,001Recuento del pico de eos/HPF, no. (%) 121 (40,3) 211 (53,4) 0,001Biopsias gástricas disponibles, no. (%) 98 (32,7) 186 (47) <0,001Biopsias duodenales disponibles, no. (%) 90 (29,9) 63 (15,8) <0,001Manometría esofágica, no. (%) 87 (28,9) 53 (13,3) <0,001pH-metría, no. (%) Exclusion de ERGE (IBP/pH-metría no. (%) 204 (68) 162 (41,2) <0,001 Remitidos para estudio alergológico, no. (%) 222 (73.8) 253 (63.3) 0,003
  10. 10. Epidemiología de la EoE• Durante los 80 la eosinofilia esofágica se consideraba un hallazgo patognomónico de ERGE. HS. Gastroenterology 1982 Winter Brown LF. Am J Surg Pathol 1984• La EoE fue simultáneamente descrita en 2 series americana y europea de adultos. Attwood SE. Dig Dis Sci 1993 Straumann A. Schweiz Med Wochenschr 1994• Los casos proceden de todos los continentes excepto África.• Pero predomina en países occidentalizados.• Afecta más frecuentemente a caucásicos, varones y jóvenes, pero se ha descrito en todos las razas, géneros y edades. Sperry SL. Am J Gastroenterol 2012 Lucendo AJ. Expert Rev Clin Immunol 2012
  11. 11. ¿Cuánto de frecuente es la EoE?• Frecuencia creciente: - Australia 2006: prevalencia de EoE infantil aumentó 18 veces en 10 años. - Philadelphia 2005: incremento en 35 veces en 10 años. Cherian S. Arc Dis Child 2012 Liacouras CA. Clin Gastroenterol Hepatol 2005• Niños en Ohio: - 9 a 11 casos/100.000 en 2005 (prevalencia 42,9). - Prevalencia 52 casos /100.000 en 2010.N Eng J Med. 2004 Noel RJ. Spergel JE. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010• Adultos suizos: - Incidencia en adultos suizos: desde 1,4 a 2,3 /100.000 habitantes y año entre 2005 y 2011 Straumann A. J Allergy Clin Immunol 2005 - Prevalencia: de 23 a 42.9 /100.000. Hruz P. J Allergy Clin Immunol 2011• Adultos en España: - Prevalencia 2006-2011: 44,6 /100.000.A. Eur J cada 2250) Hepatol 2012 Arias (1 de Gastroenterol
  12. 12. ¿Cómo sospechamos la EoE?• Pacientes generalmente en buenas condiciones físicas• Síntomas variados (incluso inespecíficos)• Comportamientos de adaptación a los síntomas• Historia clínica cuidadosa sobre síntomas esofágicos y digestivos altos.• Preguntas útiles: - ¿Te ayudas con agua para poder tragar? - ¿Eres el último en levantarte de la mesa? - ¿Masticas la comida durante mucho tiempo? - ¿Evitas comer ciertos alimentos, como pan, arroz o carnes? Straumann A. Allergy 2012 Lucendo AJ. Expert Rev Clin Immunol 2012
  13. 13. Síntomas comunicados por niños y adultos con EoEEN NIÑOS EN ADULTOS• Dolor abdominal • Disfagia• Dolor torácico / pirosis • Impactación de alimento• Pérdida de apetito • Dolor retroesternal• Disfagia* • Pirosis• Rechazo al alimento• Arcadas, impactaciones• Náuseas• Regurgitacion• Dificultades para dormir• Dolor de garganta Straumann A. Allergy 2012
  14. 14. Registro multicéntrico español de pacientes con EoE Características Niños (n = 127) Adultos (n = 578) p Disfagia, nº (%) 67 (54,9) 461 (80,6) <0,001 Pirosis nº (%) 9 (7,4) 174 (30,4) <0,001 Vómitos, nº (%) 30 (24,6) 31 (5,4) <0,001Pérdida de peso, nº(%) 9 (7,4) 10 (1,7) 0,002Tiempo de evolución de los síntomas (meses), 28,04 (29.93) 54,07 (62) <0,001 media (DS)
  15. 15. Sintomatología En niños Proporciones Trastalimentarios 13 % Vómitos 26 % Dolor 26%abdominal 27% DisfagiaImpactación 7% 0 4 8 12 16 20 Edad (años) Noel P et al, N Engl J Med 2004 Putnam Pe. Gastroenterol Clin North Am 2008
  16. 16. Origen de la disfagia en la EoEA. Estenosis esofágicas: Sólo 23% de los pacientes españoles con EoE presenta calibre reducido.B. Trastornos motores: En su origen:1. Los propios eosinófilos: Acción de MBP sobre receptores M2 para Ach del músculo liso esofágico (correspondencia topográfica).2. Mastocitos: A través de la liberación del contenido de sus gránulos: - Histamina: - Capaz de alterar la estabilidad de la membrana neuronal. - Implicada directamente en trastornos motores asociados a otras formas de alergia alimentaria. - Leucotrieno C4: - Estimulación directa de la contracción del músculo liso Lucendo AJ. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007
  17. 17. Infiltración transmural esofágica en EoE Fontillón M et al. Am J Gatroenterol 2012
  18. 18. ManometríaReversibilidad trasel tratamientoLucendo AJ. Aliment Pharmacol Ther 2006
  19. 19. Fibrosis subepitelial Remodelación fibrosa por depósito de colágeno subepitelial en niños con EoEAceves S, J Allergy Clin Immunol 2007
  20. 20. Fibrosis A través de un mecanismo dependiente de TGFβ y su moléculaseñalizadora pSMAC2/3 que implica angiogénesis y migración celular Aceves S, J Allergy Clin Immunol 2007
  21. 21. En adultos Normal ERGE EoE basal EoE tras PFLucendo AJ et al.J Allergy Clin Immunol 2011
  22. 22. Evaluación y utilidad de la endoscopia en la EoE• Diagnóstico de EoE - permite la toma de biopsias• Tratamiento de la EoE - desimpactación alimentaria - dilatación endoscópica• Seguimiento de los pacientes - monitorización de la enfermedad
  23. 23. Hallazgos endoscópicos en la EoE• La enfermedades esófagicas que comunmente causan disfagia se suelen caracterizar por lesiones endoscópicas evidentes (erosiones pépticas, úlceras, masas protruyentes o estenosis), que contrastan con los hallazgos relativamente menores de la mayoría de los pacientes con EoE. Müller S. Endoscopy 2007 Análisis de síntomas y hallazgos endoscópicos en 117 pacientes con diagnóstico histológico de EoE
  24. 24. Hallazgos endoscópicos habituales en EoE
  25. 25. Utilidad de los hallazgos endoscópicos para el diagnóstico de EoEPrasad GA, Am J Gastroenterol 2007 (Mayo Clinic):• 222 pacientes ambulantes atendidos prospectivamente por disfagia no obstructiva. Se diagnosticó EoE en el 15% de ellos.• De los 21 pacientes que mostraban datos endoscópicos característicos de EoE, sólo se confirmó el diagnóstico en 8 casos (38%).• 10 de los 102 pacientes (9,8%) con un examen endoscópico aparentemente normal también presentaron histología de EoE.Mackenzie SH, Aliment Pharmacol Ther 2008 (Salt Lake City, Utah)• 261 pacientes con disfagia; se diagnosticó EoE en el 12%.• Sólo en 12 de los 35 pacientes (34%) que mostraban anillos esofágicos se confirmó EoE tras las biopsias.Los hallazgos endoscópicos por sí mismos no permiten predecir el diagnóstico de EoE en más del 40% de los casos
  26. 26. Nuevas tecnologías para mejorar el reconocimiento de la EoEPerry AF, Clin Gastroenterol Hepatol 2011• Objetivo: Valorar la fiabilidad intra e inter-observador en la identifcación de 3 hallazgos endoscópicos comunes en pacientes con sospecha de EoE: - anillos, surcos y placas.• Utilizando endoscopia de luz blanca y narrow-banding imaging (NBI).• La endoscopia de luz blanca y el NBI identificó los anillos y los surcos con fiabilidad aceptable a buena, pero no sirvió para identificar las placas ni distinguir de las imágenes normales.• Los hallazgos endoscópicos no son fiables por si mismos para diagnosticar EoE o tomar decisiones terapéuticas.
  27. 27. Tratamiento endoscópico de la EoE 1. Endoscopia urgente para desimpactación alimentaria • La impactación alimentaria es la manifestación que con más frecuencia conduce al diagnótico de EoE en adultos. Urgencias • 43,3% de los pacientes adultos españoles han sido diagnosticados de EoE tras endoscopia urgente para resolver una impactacion. Lucendo AJ. Endoscopy 2007 • 34,7% de los pacientes suizos con EoE precisaron en alguna ocasión la extracción de un bolo impactado mediante esofagoscopia rígida o flexible. Straumann A. Gastrointestinal Endosc Clin North Am 2008 • La impactación alimentaria es infrecuente en EoE pediátrica. 2. Dilatación endoscópica • La EoE se asocia con alteraciones en el calibre del esófago, de modo que las dilataciones consituyen un tratamiento de primer orden.programadaEndoscopia • Especialmente en caso de un calibre reducido. • La reducción del calibre puede ser debida a: contracción muscular por trastornos motores, o remodelación fibrosa con depósito de colágeno.
  28. 28. Fragilidad tisular esofágica en la EoE• La EoE se asocia con marcada fragilidadque se manifiesta como frecuentesdesgarros• bien espontáneos (tras los esfuerzos parael vómito) como tras procedimientosendoscópicos (en especial dilataciones) Lucendo AJ et al. Dis Esophagus 2011
  29. 29. Desgarros y perforaciones esofágicas tras procedimientos endoscópicos • Las dilataciones se han asociad a frecuentes complicaciones (desde dolor torácico – 7%- a perforación - 5% - de los casos comunicados). • Estudios recientes retrospectivos no controlados valoraron la seguridad de la dilatación esofágica en 363 dilataciones: - Mejoría de síntomas en 83% - Desgarros profundos en 9.2% - Sangrado grave en 0.3% - Perforación en 1.0% Dellon DS et al. Gastrointest Endosc 2010 Jung KW et al.Gastrointest Endosc 2011 Straumann A. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2008
  30. 30. Origen de la fragilidad esofágica en la EoE La función de los eosinófilos es la defensa del huésped frente a helmintos parasitarios: (1) In vitro, los eosinófilos median toxicidad celular frente a helmintos dependiente de anticuerpos o de complemento, (2) Los niveles de eosinófilos aumentan durante las infestaciones por helmintos, (3) In vivo, los eosinófilos se agregan y degranulan en la vecindad de parásitos dañados. (4) Ratones deplecionados de eosinófilos padece severas infeccionesRothenberg ME, J Allergy Clin Immunol 2004 parasitarias experimentales
  31. 31. Dilatación y riesgo de perforación esofágica en EoEFactores predictivos de complicaciones en la dilatación de EoE • Larga evolución de la disfagia, • Existencia de estenosis esofágica, • Alta densidad de eosinófilos Cohen et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2007 • Pacientes más jóvenes • Procedimientos repetidos Dellon ES et al.Gastrointest Endosc 2010 • Estrechamiento luminal en los tercios superior y medio, • Estenosis incapaz de sobrepasarse con un endoscopio estándar • Uso de bujías Savary (en vez de balón hidroneumático) Jung KW. Gastrointest Endosc 2011
  32. 32. Calidad de vida (QoL) en pacientes con EoE • Al igual que otras enfermedades crónicas, la EoE obliga a los que la padecen a estrategias adaptativas, que modican su funcionamiento psicosocial y comportamental. • Las adherencias a tratamiento dietéticos o farmacológicos también influyen en la QoL. • Sólo recientemente se ha comenzado a evaluar cómo afecta la EoE a la QoL de los que la padecen.
  33. 33. QoL en niños con EoE• Los cuestionarios habituales de QoL no detectaban ciertos aspectos expresados por los niños con EoE: - Sentimientos de ser distintos de otros familiares o compañeros - Sentimientos específicos en relación con la adherencia a la dieta o la medicación. - Preocupaciones respecto a los síntomas o la enfermedad. Franciosi JP. Child Care Health Dec 2012.• Las preocupaciones de los niños con coinciden con las que expresan sus padres. Franciosi JP. BMC Gastroenterol 2011• La herramientas para la evaluación de la QoL en niños con EoE deberían incorporar los hallazgos histológicos, los informes de los padres, y los propios síntomas del niño (se desconoce la capacidad de los síntomas para predecir inflamación esofágica). Pentiuk S. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009. Aceves SS. Ann Allergy Asthma Immunol 2009.
  34. 34. QoL en niños con EoE: Cumplimiento terapéutico• La adherencia al tratamiento y su influencia en los resultados de la EoE ha sido analizada recientemente en niños: - Las tasas de incumplimiento son ampliamente variables. - La falta de ahderencia a tratamientos farmacológicos es el aspecto más problemático (30%). - El incumplimiento en la evitación de alimentos alcanza el 33%. - La alimentación por sonda muestra un cumplimiento excelente. Hommel KA. J Pediatr Psychol 2012. - La presencia de síntomas indicativos de depresión se asoció con falta de aherencia al tratamiento: Esta fue más frecuente entre los pacientes deprimidos que en los no deprimidos (OR = 7.27). Hommel KA. Pediatr Allergy Immunol 2012.
  35. 35. Progresión de la EoE infantil en la edad adulta• La evolución de la EoE en niños que progresan hacia la edad adulta ha sido recientemente estudiada en un diseño casos-controles:• Los pacientes con EoE fueron identificados retrospectivamente en una base de datos de biopsias.• Se les pidió que respondieran a un cuestionario, al menos 15 años después de ser incialmente diagnosticados.• La mayoría de los pacientes no recibieron tratamiento adecuado en el momento de la aparición de la enfermedad.• En 3 de cada 4 pacientes persistía la disfagia e impactaciones alimentarias durante su edad adulta.• Los pacientes expresaron una peor calidad de vida que los controles con esofagitis crónica y los controles sanos. DeBrosse CW. J Allergy Clin Immunol 2012
  36. 36. QoL en adultos con EoE• La EoE tiene un gran impacto sobre varios aspectos psicológicos y sociales los los adultos que la padecen:• Los pacientes expresan preocupaciones sobre la enfermedad, sobre su dificultad para tragar y sobre el impacto de la misma en sus relaciones sociales. Taft TH. J Clin Gastroenterol 2010.• Como resultado de estos hallazgos, se desarrolló el cuestionrio Adult Eosinophilic oesophagitis Quality of Life (EoO-QoL-A), basado en 37 items y 5 subescalas: - Impacto dietético / alimentario. - Impacto social. - Impacto emocional. - Ansiedad en relacion a la enfermedad - Ansiedad en relacion a los atragantamientos. Taft TH. Aliment Pharmacol Ther 2011.
  37. 37. TRATAMIENTO DE LA EoED DRUGSD DIETD DILATION
  38. 38. Fármacos en el tratamiento de la EoE• Inhibidores de la bomba de protones.• Corticoides sistémicos.• Corticoides tópicos.• Inmunosupresores• Cromoglicato sódico.• Montelukast.• Anticuerpos monoclonales: - anti IL-5 - anti TNF-alfa - anti IgE
  39. 39. Inhibidores de la bomba de protones• La supresión de ácido mediante IBP es una herramienta eficaz para el diagnóstico de EoE.• Los IBP también son útiles en pacientes con eosinofilia esofágica secundaria a ERGE.• Los pacientes con eosinofilia esofágica aislada que son tratados con IBP con mejoría clínica e histológica significativa presentan: - ERGE, o - una forma no definida aun de eosinofilia esofágica respondedora a IBP.• Los IBP son útiles como co-terapia en la EoE porque alivian síntomas secundarios a RGE.• IBP solos no son eficaces como tratamiento primario de la EoE. Liacouras CA, J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20
  40. 40. Corticoides:Prednisona / Fluticasona • P y F fueron eficaces para lograr resolución clínica e histológica. • P produjo mayor respuesta histológica. • P no presentó ventajas tras suspensión en cuanto a: - resolución de síntomas. - tasas de recidiva. - tiempo hasta la recidiva. • Ambas opciones plantean necesidad de tto. mantenimiento Schaefer TS. Clin Gastroenterol Hepatol 2008
  41. 41. Inmunosupresores en EoE Straumann A. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007, 19:865–869
  42. 42. Estabilizadores de mastocitos (cromoglicato disódico, nedocromil).• Ensayados con éxito en la gastroenteritis eosinofílica, en tanto que son resistentes a la acidez gástrica. Moots RJ, Gut 1988 Shirai T, J Allergy Clin Immunol 2001• En una serie de 14 niños con EE, dosis de hasta 100 mg, 4 veces al día, durante 1 mes no condujo a mejoría clínica ni histológica. Liacouras CA. Clin Gastroenterol Hepatol 2005
  43. 43. Montelukast (I)• 10 pacientes adultos.• Altas dosis de montelukast (x2 a x4 la habitual) fueron necesarias para mantener la remisión de los síntomas.• En ningín caso se documentó normalización histológica.• Tras la suspensión o reducción de la medicación, los síntomas reaparecieron.• Como efectos adversos, se describieron náuseas en 4 pacientes y mialgias en uno más. Estas efectos fueron comunes con >40 mg/día. Attwood SE. Gut 2003;52:181–185.• 8 niños,• Dosis estándar (4–10 mg/día)• Suspendido en 5 de ellos por ineficacia clínica.• 2 niños con respuesta parcial, y uno más con respuesta completa.• Sólo cuatro de los 8 tenían biopsias tras el tratamiento, y no mostraban beneficio histológico. Stumphy J. Dis Esophagus 2011;24:229–341.
  44. 44. Montelukast (II)Mantenimiento de la remisión lograda con fluticasonaLucendo AJ et al. Dig Dis Sci 2011
  45. 45. Tratamiento biológico• Mepolizumab y Reslizumab (anticuerpos monoclonal humanizado frente a IL-5) consiguió una reducción parcial del infiltrado eosinofilico epitelial en adultos y niños con EoE, pero con mínima mejoría clínica. Straumann A. Gut 2010 Assaad AH. Gastroenterology 2011 Spergel JM. J Allergy Clin Immunol 2012• Omalizumab (anticuerpo monoclonal frente a IgE) e Infliximab (anti-TNF-alfa) no mostraron ninguna eficacia en cuanto a síntomas o eosinofilia de pacientes adultos. Foroughi S. J Allergy Clin Immunol. 2007. Echeverría Zudaire L. Allergol Inmunopathol (Madr). 2008. Rocha R. Eur J Pediatr 2011. Straumann A. Gastroenterology 2008.
  46. 46. Fármacos en el tratamiento de la EoE• Inhibidores de la bomba de protones.• Corticoides sistémicos.• Corticoides tópicos.• Inmunosupresores• Cromoglicato sódico.• Montelukast.• Anticuerpos monoclonales: - anti IL-5 - anti TNF-alfa - anti IgE
  47. 47. Tratamiento dietético en la EoEAlternativas: 1. Dietas elementales: Basadas en aminoácidos como alimentación exclusiva. 2. Eliminación dirigida de alimentos: Según los resultados de las pruebas de alergia. 3. Dietas de eliminación no dirigidas: Retirando alimentos determinados, como aquellos con más probabilidad de ser los causantes.
  48. 48. DIETAS ELEMENTALESKelly KJ. Gastroenterology 1995• 10 niños con eosinofilia esofágica y síntomas severos de RGE de larga evolución,resistentes a fármacos anti-RGE y a funduplicatura de Nissen (6 casos).• Alimentados con fórmulas elematales (Neocate®) durante al menos 6 semanas.• Resolución (n=8) o mejoría (n=2) de los síntomas.• Resolución del infiltrado eosinofílico epitelial y de los cambios reactivos de la mucosa.• Reaparición de los síntomas tras volver a dieta normal.• Definió la esofagitis por reflujo severo con eosinofilia como una alergia alimentaria.• Identificó la alergia a alimentos como causa de esofagitis, estableciendo la dieta elemental como “patrón oro”.• Como principales inconvenientes están su alto coste y la difícil aplicabilidad en adultos y en usos crónicos.
  49. 49. DIETAS ELEMENTALES 60 • Liacouras (n=160) 50 - 156/160 resolución clínica 40Eosinófilos/HPF • Kagalwalla (n=25) 30 Pre Post - 25/25 mejoría o 20 resolución clínica 10 0 Liacouras Kagalwalla Liacouras CA. Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Kagalwalla A. Clin Gastroenterol Hepatol 2006
  50. 50. ELIMINACIÓN DIRIGIDA DE ALIMENTOS• Según IgE séricas y resultados de pruebas de Prick (SPT) y de parches (ATP) cutáneos.Problemas• Sensibilidad y especificidad variables.• Dobles positivos en <10% de casos.• Baja sensibilidad a leche de vacaSpergel J. Ann Allergy Asth Immunol 2005• Identificaron alimentos específicos en 77/146 pacientes• Mejoría en 77%, pero 10% no mejoraron.• Media de 5 alimentos/paciente• Tras la reintroducción de dieta libre 39/146 empeoraron.
  51. 51. Dieta de eliminación de 6 alimentos en niñosKagalwalla AF.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011
  52. 52. Dieta de eliminación de 6 alimentos en adultos Gonsalves N. Gastroenterology 2012 • 50 pacientes adultos, 32 (64%) respondedores; reintroducción secuencial de alimentos en 20 de ellos. • Alimentos responsables: - Trigo 60% - Leche 50% - Soja 10% - Nueces 10% - Huevo 5%. - Pescado: sin pacientes. • 3/20 pacientes mostraron más de 1 alimento causal. • Skin-prick tests predijeron sólo 13% de alimentos asociados con EoE.
  53. 53. Dieta de eliminación de 6 alimentos en adultos 70 Lucendo AJ, Gut 2011 (abstract) 60 50 40 n=69 % 30 20 respondedores=71% 10 0 a oz o z e s es s os aí j ig ch co vo So rr br M Tr c Le A ue is se m ar H gu os /m Le ut s do Fr ca Nº de Alimentos Nº de s % Pe desencadenantes de EEo pacientes 1 15 35,71 2 13 30,95 3 ó más 14 33.3 Todos los pacientes que evitaron el consumo de alimentos desencadenante (n= 19) mantuvieron la remisión 1 año después
  54. 54. ¿Hay forma de predecir qué alimentos producen EoE? Pacientes Características P Respondedor No Respondedor Edad media (DS; rango) 32.8 (10.5; 17 – 57) 34.9 (12.4; 17 – 60) 0.690# Género, v/m (%) 39 (79.6%) / 10 (20.4%) 16 (88.9%) / 2 (11.1%) 0.490* Meses de evolución (DS; rango) 54,08 (47,14; 1 - 204) 87.94 (92.31; 6 - 300) 0.337† Impactación de alimentos 41 (83.7%) 14 (77.8%) 0.720* Disfagia 33 (67.3%) 15 (83.3%) 0.198* Dolor abdominal 10 (20.4.%) 4 (22.2%) 1* Síntomas Vómitos 5 (10.2%) 1 (5.6%) 1* Pirosis 12 (24.5%) 2 (11.1%) 0.320* Pérdida de peso 3 (6.1%) 3 (16.7%) 0.331* 36 (73.5 %) / 13 (26.5 11 (61.1 %) / 7 (38.9 Calibre: Normal (%) / Reducido (%) 0.327* %) %) Normal 4 (8.2%) 2 (11.1%) 0.656* Surcos longitudinales 41 (83.7%) 14 (77.8%) 0.720* Aspecto de la Apariencia ‘papel Crêpe’ 19 (38.8%) 5 (27.8%) 0.405* mucosa Anillos 25 (51%) 9 (50%) 0.941* Placas blanquecinas 17 (34.7%) 9 (50%) 0.254*
  55. 55. Pacientes Características P Respondedores No Respondedores Rinitis alérgica 30 (61.2%) 15 (83.3%) 0.088 Sensibilidad a fármacos 2 (4.1%) 3 (16.7%) 0.116 Asma bronquial 22 (44.9%) 10 (55.6%) 0.439Historia personal de atopia Dermatitis 1 (2%) 0 1 Allergia alimentaria 16 (32.7%) 6 (33.3%) 0.958 IgE sérica total (U/mL) 528.8 (570.4) 794.1 (654.5) 0.087 media (DE) Rinitis alégica 16 (32.7%) 6 (33.3%) 0.958 Sensibilidad a fármacos 4 (8.2%) 1 (5.6%) 1Historia familiar Asma bronquial 8 (16.3%) 4 (22.2%) 0.720 de atopia Dermatitis 4 (8.2%) 2 (11.1%) 0.656 Alergia alimentaria 6 (12.2%) 1 (5.6%) 0.665 Media de Eosinófilos células/mm2 (DE) 226.3 (120,9) 247.6 (133,5) intraepiteliales antes 0.539 de SFED células/hpf (DE) 47.9 (25.6) 52.5 (28.3)Media de eosinófilos células /mm2 (DE) 16.5 (18,2) 303.9 (113,5)intraepiteliales tras < 0.001SFED células/hpf (DE) 3.5 (3.9) 64.4 (24.1)
  56. 56. Fisiopatología de la EoEEsofagitis Eosinofílica, Hematoxilina & Eosina, 400x.
  57. 57. Células de LangerhansCélulas de Langerhans, procesadoras y presentadoras deantígenos en EoE (Anti CD1a, 400x)
  58. 58. Linfocitos en el epitelio esofágico Linfocitos T en EoE Linfocitos B en EoECD4CD8 Anti CD20
  59. 59. Mastocitos en muestras epiteliales de EoE 300 Eosinophils 250 Anti Tryptase+ Anti IgE+ cells EoE. Anti mast cell tryptase staining 200 Cells/mm3 150 100 50 0 Normal GERD EE before EE afterLucendo AJ et al. Am J Surg Pathol 2007 therapy therapy
  60. 60. Citocinas y quimiocinas en la EE ¿Cómo llegan los eosinófilos al esófago?• Según los principios generales de su biología:• A) Interleucina (IL) -5 (citocina de perfil TH2): - Presenta una función integral en la proliferación, diferenciación, supervivencia y activación de eosinófilos, linfocitos T Helper y mastocitos en las enfermedades pulmonares alérgicas crónicas. - Participa en la remodelación fibrosa secundaria a la inflamación crónica bronquial y cutánea.• B) Eotaxinas: - Eotaxina 1, 2, 3• C) Otras moléculas
  61. 61. EoE y Respuesta inflamatoria de tipo Th2 • De manera similar al asma bronquial, la EoE es una respuesta inflamatoria selectiva del esófago. • Parecen estar implicados Células T, IL-5, eosinófilos, y mecanismos mediados por IgE. Straumann A et al. J Allergy Clin Immunol 2001
  62. 62. Fisiopatología Función central de Interleucina (IL)-5en el desarrollo de EoE experimental murina Mishra A et al, J Immunol 2002 Ratones transgénicos que sobreexpresan Correlación directa entre los niveles séricos IL-5 experimentan una densa infiltración de IL-5 y la densidad del infiltrado eosinófilo del esófago por eosinófilos
  63. 63. FibrosisModelos murinos definen que la fibrosis subepitelial es consecuencia de la eosinoflilia tisular inducida por IL-5 Mishra A et al. Gastroenterology 2008
  64. 64. FisiopatologíaEotaxinas: subfamilia de quimiocinas eosinofilotropas que actúan a través del receptor CCR3 Mishra A, J Clin Invest 2001Eotaxina-1:•Ubícuamente expresada en el tubodigestivo.•En su ausencia se reduce elreclutamiento de eosinófilos en - el tubo digestivo y - en el pulmón.• Sus niveles se correlacionan con laseveridad de distintas enfermedadesinflamatorias del tracto respiratoriohumano.
  65. 65. FisiopatologíaEotaxinas: subfamilia de quimiocinas eosinofilotropasEotaxina 3 es la más quimiocina más intensamente expresada en el epitelio de pacientes con EE Eotaxina-3 Eotaxina-1 Eotaxina-2 Blanchard C, J Clin Invest 2006
  66. 66. La EoE se caracteriza por un perfil de expresión génica conservado. Un polimorfismo de un úniconucleótido en el gen de la eotaxina-3 se asociaria con susceptibilidad a la enfermedad Blanchard C et al. J Clin Invest 2006
  67. 67. IL-13 derivada de células epiteliales esofágicas aumenta la expresión de eotaxina-3 e induce una firma de expresión génica conducente a EoE Blanchard C, J Allergy Clin Immunol 2007
  68. 68. La EoE resultaría de la interacción entre la respuestainmune adapativa Th2 y los efectos Eotaxina sobre su receptor CCR3 (C-C Chemokine Receptor 3) Bullock JZ, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007
  69. 69. IL13 e IL5 se relacionan con los niveles de eosinófilos y de eotaxina-3, exclusivamente a nivel esofágico • Los cambios sistémicos en la expresión de citocinas TH2 no habían sido caracterizados. • La relación entre expresión de IL5, IL13, eosinófilos y eotaxina-3 se documentó exclusivamente a nivel esofágico, pero no en sangre. • Diferentes “subtipos” de EoE en función del recuento de eosinófilos, muestran diversos niveles de expresión Blanchard C. J Allergy Clin Immunol 2011
  70. 70. Producción local de IgE en la mucosa de pacientes con EoE Transcritos primarios de Ig Citidina- deaminasa Cadena H de IgE Vicario M. Gut 2010
  71. 71. Otras células que también podrían participar en la fisiopatología de la EoE:MASTOCITOS: ¿Desempeñan alguna función etiopatologica en la EoE?. Evidencias disponibles: • 1. Los mastocitos presentan en la EoE cambios ultraestructurales en sus gránulos citoplasmáticos, indicativos de activación (detectables mediante microscopía electrónica de transmisión), y también por inmunotinción positiva frente a IgE. NIÑOS 300 ADULTOS Eosinophils 250 Mast cells cell densities (cells/mm 3) IgE-positive cells 200 150 100 50 0 EE GERD Normal Kirsch R. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007 Lucendo AJ. Am J Surg Pathol 2007
  72. 72. Mastocitos en muestras epiteliales de EoE• 2. La localización estratégica de los mastocitos en el epitelio en la interfase entre los medios interno y externo les permite responder rápidamente a estímulos con la secreción de mediadores y citocinas.• 3. La densidad y el estado de activación de los mastocitos en la EoE evolucionan en paralelo a la densidad de eosinófilos tras el tratamiento con esteroides tópicos. 300 Eosinophils 250 Anti Tryptase+ Anti IgE+ cells 200 Cells/mm3 150 100 50 0 Normal GERD EE before EE after therapy therapy EE. Anti mast cell tryptase staining Lucendo AJ. Am J Surg Pathol 2007
  73. 73. Funciones de los mastocitos en la EoE Interacciones potenciales entre los mastocitos y los linfocitos T yeosinófilos. Antigen exposition MBP IL-4, -5, -6, 13 Histamine Mast cell GM-CSF Eotaxins TNFα Histamine Condroitine, … Eosinophil TNFα T-cell
  74. 74. Funciones de Mastocitos en la EoE La función efectora de los mastocitos se desencadena tras la activación celular, que ocurre por varios mecanismos: el más estudiado es la unión de IgE sobre su superficie, pero …• Niveles de IgE elevados en la mayoría de • Los pacientes con EoE no tienen historia de niños y adultos con EoE anafilaxia frente a aquellos alimentos que• Ig E específica para alimentos o inhalantes desencadenan la enfermedad • Los niveles de IgE elevados no parecen• EoE puede desencadenarse tras exposición alimentaria o ambiental estar especificamente ligados a la EoE • Los pastocitos son buenos respondedores a estímulos no-IgE-mediados. Si No Activación dependiente de IgE Los mecanismos de activación de los mastocitos no parecen ser IgE-mediados en la mayoría de los pacientes con EoE Lucendo AJ. Pediatr Allergy Immunol 2008
  75. 75. IL-13Rothenberg ME. Gastroenterology 2010
  76. 76. Cambios en la expresión de citocinas eosinofilotropas inducidas por esteroides tópicos Lucendo AJ, Am J Gastroenterol 2008
  77. 77. La EoE podría no ser una única entidad• Atópica / no atópica• Alérgica / no alérgica• Activa / Inactiva / en remisión Intraepitelial IgE+ mast cells Lamina propria IgE+ mast cells p<0.01 p<0.05 NS NS EoE GERD NL EoE GERD NL p<0.0057 p<0.0655Mulder DJ. Histopathology 2012 EoE atopy EoE no atopy EoE atopy EoE no atopy• Todas muestran respuestas al tratamiento similares
  78. 78. FisiopatologíaSin embargo …• ¿Es la EoE una reacción IgE-mediada exclusivamente local?• ¿Cuáles son las razones por las que afecta exclusivamente al esófago?• ¿Los modelos murinos son válidos para estudiar la EoE humana?• ¿Es verdaderamente una respuesta TH2? - En ellas predominan linfocitos CD4+, y en la EoE son CD8+. - No parece ser IgE mediada en muchos casos• ¿Podría tratarse de una respuesta TH1? - Citotoxicidad - Descrita la expresión de TNFα, IFNγ e IL-15.• Futuros estudios deberán investigar esta vía.
  79. 79. CONCLUSIONES• La EoE es una causa prevalente de síntomas esofágicos crónicos en niños y adultos, que afecta a la calidad de vida.• Implica infiltración eosinofílica transmural y fibrosis subepitelial.• La respuesta al tratamiento es similar entre distintas edades, siendo más de ¾ partes de casos de origen alimentario.• La correcta caracterización clinica de la EoE requiere de la colaboración de - Gastroenterólogos - Alergólogos - Patólogos - Nutricionistas / Dietistas• Muchos aspectos fisiológicos permanecen sin resolver, y carecemos de una explicación completa para la EoE.• Sólo desde un abordaje multidisciplinar imaginativo, innovador y abandonando viejos prejuicios se podrá dar respuesta a los más de 20.000 pacientes que esperan en España una solución.

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