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Introducción   Obesidad y diabetes tipo II       Gran prevalencia: 50% población europea, 65% EEUU tienen obesidad o sob...
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Modelo animal        • Roedores no expresan shbg en el hígado, no tienen shbg en la sangre        • Ratón shbg (shbg4 y sh...
Resultados                                        PESO                                                                    ...
Resultados                                                                                   3,5                          ...
Resultados                                             Testosterona total en plasma                                       ...
Resultados                                                      Regulación: HNF-4α                                        ...
Resultados                                                         Regulación: PPARγ                              600 Nive...
Resultados              Regulación:ChIPShbg4-db/+Shbg4-db/db
Conclusiones  Este modelo de ratón, el primero para estudiar la expresión de la SHBG en la diabetestipo 2 y la obesidad in...
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Presentación predoctoral de Cristina Sáez en la 6a Jornada Científica del VHIR

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Desarrollo de un nuevo modelo de ratón que expresa la SHBG humana: implicaciones en la obesidad, distribución de la grasa corporal y diabetes del tipo 2

  1. 1. CARACTERIZACIÓN DE UN MODELO DERATÓN OBESO Y DIABÉTICO QUE EXPRESA LA SHBG HUMANA Cristina Sáez López Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo
  2. 2. Introducción Obesidad y diabetes tipo II  Gran prevalencia: 50% población europea, 65% EEUU tienen obesidad o sobrepeso  Enfermedades asociadas a obesidad: apneas del sueño, diabetes, cáncer y enfermedad cardiovascular; a diabetes: ceguera, amputaciones no traumáticas, morbilidad cardiovascular  Enfermedades de primera magnitud con características epidémicas
  3. 3. Introducción SHBG (sex hormone-binding globulin)  glicoproteína de 90 kD  une con gran afinidad andrógenos y estrógenos regulando su disponibilidad en sangre  producida y secretada por el hígado humano  Los pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad presentan niveles bajos de SHBG  Estructura del gen de la shbg  Localizado en la región p12-p13 del cromosoma 17  Contiene 8 exones separados por pequeños intrones  Tiene 3 kb de DNA genómico  Regulación del promotor: PPARΥ Dibujo gen!! COUPTFs USFs HNF-4α HNF-4α FP4 FP3 FP1 SHBG
  4. 4. Introducción TNFα IL-1β Hígado Macrófagos TNFα IL-1 β TNFR Hepatocito + + Tejido adiposo JNK NF κB MEK-1/2 - - - C-Jun Gen HNF4α Gen SHBG Bajos niveles plasmáticos de SHBG Mayor riesgo de desarrollar Adiposidad Insulino resistencia Diabetes tipo 2 Mayor riesgo incrementada incrementada cardiovascularSimó R. et al, Molecular Endocrinology, 2012Simó R. et al, Diabetes, 2011
  5. 5. Modelo animal • Roedores no expresan shbg en el hígado, no tienen shbg en la sangre • Ratón shbg (shbg4 y shbg11): transgenes 4.3 y 11 kb, expresan shbg en hígado y la secretan a la sangre • Ratón db/db • Mutación en el gen del receptor de leptina • En homocigosis, 4ª semana: obesidad, hiperglicemia, hiperinsulinemia, diabetes tipo 2. Cruce del ratón transgénico que expresa shbg humana (shbg4-db/+) con el ratón db/db, que es obeso y diabético: RATÓN shbg4-db/db Comparación ratón shbg4-db/+ con ratón shbg4-db/db ObjetivosIdentificar los mecanismos moleculares que regulan la expresión de la SHBG en el modelo de ratón SHBG-db/db
  6. 6. Resultados PESO GLICEMIA 50 * * 700 shbg4-db/+ 45 * shbg4-db/+ * 40 shbg4-db/db 600 * * * shbg4-db/db * Glucosa (mg/ml) 35 500 30Peso (g) 400 25 20 300 15 200 10 100 5 0 0 4 semanas 6 semanas 8 semanas 10 semanas 12 semanas 4 semanas 6 semanas 8 semanas 10 semanas 12 semanas 6 semanas Genotipo Glucosa (mg/dl) Insulina (pg/ml) Machos shbg4-db/+ 175 ± 22 1301,3 ± 337 shbg4-db/db 440 ± 123 3860 ± 2172 Hembras shbg4-db/+ 167 ± 19 272,5 ± 79,3 shbg4-db/db 462 ± 125 4337 ± 2520
  7. 7. Resultados 3,5 Niveles de SHBG en plasma (nmol/l) 3 2,5Niveles de SHBG 2 en plasma 1,5 1 shbg4-db/+ 0,5 shbg4-db/db 0 4 6 8 Semanas En hígado 140 140 * * 120 120 * Niveles de mRNA SHBGNiveles de mRNA SHBG 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db shbg4-db/+ shbg4-db/db Machos Hembras
  8. 8. Resultados Testosterona total en plasma Testosterona libre en plasma 12 ** 4,5 ** Niveles de testosterona libre (ng/ml)Niveles de testosterona total (ng/ml) 4 10 3,5 8 3 2,5 6 2 4 1,5 1 2 0,5 0 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db shbg4-db+ shbg4-db/db Testosterona en testículo Niveles de testosterona testicular (ng/ml) 6000 * * 5000 4000 3000 2000 1000 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db
  9. 9. Resultados Regulación: HNF-4α 120 140 * Niveles de mRNA HNF-4α * Niveles de mRNA HNF-4α 120 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db shbg4-db/+ shbg4-db/db Shbg4-db/+ Shbg4-db/db Shbg4-db/+ Shbg4-db/dbHNF-4α HNF-4αCypA CypA 1,2 * 1,2 * Niveles proteicos de HNF-4α Niveles proteicos de HNF-4α 1 1 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db shbg4-db+ shbg4-db/db Machos Hembras
  10. 10. Resultados Regulación: PPARγ 600 Niveles de mRNA PPARγ * 600 * Niveles de mRNA PPARγ 500 500 400 400 300 300 200 200 100 100 0 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db shbg4-db/+ shbg4-db/db Shbg4-db/+ Shbg4-db/db Shbg4-db/+ Shbg4-db/dbPPARγ PPARγCypA CypA 1,8 * 2,5 * Niveles proteicos de PPARγ Niveles proteicos de PPARγ 1,6 1,4 2 1,2 1 1,5 0,8 1 0,6 0,4 0,5 0,2 0 0 shbg4-db/+ shbg4-db/db shbg4-db/+ shbg4-db/db Machos Hembras
  11. 11. Resultados Regulación:ChIPShbg4-db/+Shbg4-db/db
  12. 12. Conclusiones Este modelo de ratón, el primero para estudiar la expresión de la SHBG en la diabetestipo 2 y la obesidad in vivo, corrobora los resultados obtenidos in vitro y proporciona un estudio más profundo de los mecanismos de regulación de la SHBG.
  13. 13. Agradecimientos Dr. Rafael Simó CanongeDra. Cristina Hernández Pascual Dr. David Martínez Selva Anna Barbosa Desongles

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