Kardiovaszkuláris eseményekthrombocythaemiával járókrónikus myeloproliferatívneoplásiákbanIllés ÁrpádDEOEC, Belgyógyászati...
Myeloid neoplasiák 2008-as WHO klasszifikációjaAcute          Acute Myeloid Leukemia          Chronic Myelomonocytic Leuke...
Thrombocythaemia okai   Essentialis thrombocythaemia   Egyéb krónikus myeloproliferativ betegség       P Vera, MM-MF, C...
JAK2V617F expresszió krónikus MNP-ban                  PV           PMF               ETJAK2V617F+       92%            42...
Allél terheltség
A JAK2V617F expresszió hatása a klinikaimegjelenésre                      PV           ET          PMFKor                 ...
ET: patofiziológia I   Thrombocyta képzés az 5X-re nőtt-237(norm. 43 millió/nap)   Thrombocyta élettartam norm. v. csökk...
ET: Thrombocyta szám és tünetek                               1000                               900                      ...
Thrombocyta aktiváció
Platelet kinetic, hemostatic and thromboxane B2 studies in       normal individuals (Control), asymptomatic ET patients (E...
ET: patofiziológia II.   Megakaryocyta tömeg 4X-re növekedett       Számuk növekedett       Térfogatuk növekedett     ...
Hypercoagulabilitás okai PRV-ben   Fokozott hematokrit és hiperviszkozitás   Vvt-hatása a thr.-érfal kontaktusra   Phle...
NEJM 2004; 350:99
Összefüggés az agyi vérátáramlás(CBF) és a hematokrit között                     60                     50   CBF mL/100g/m...
Oxygén szállítás és hematokrit                        180                        160                        140     Oxygen...
VASOOCCLUSIO PRV-ben
Hypercoagulabilitás okai PRV-ben   Fokozott hematokrit és hiperviszkozitás   Vvt-hatása a thr.-érfal kontaktusra   Phle...
Thrombotikus és vérzéses eseményekaz ET és PRV diagnózisakor
Thrombotikus események a PRVdiagnózisa előtt
Az ET szövődményei   Arteriás trombózis                      20%    (AMI, stroke, perif. art-digitális elzáródás,    reti...
Thrombocyta szám, a thrombotikus és vérzéses szövődményekgyakorisága 809 betegnél 11 retrospektív ET vizsgálatban       É...
Nature of neurologic and visual, aspirin responsive          microvascular symptoms in 56 reported cases of essential     ...
Vascularis események okai   Microvascularis occlusio (főleg ET): látászavar, agyi    keringészavar, lábszár-, v. ujj-gang...
ET és PRV kardiovaszkulárisszövődményeinek rizikótényezői   Korábbi trombózis(31.4% vs 6.6% vagy 30% vs 3%)   Életkor > ...
Teljes túlélés ET és PRV-benPassamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival ...
ET: Klinikai lefolyás (2091 beteg)    Átlagos követési idő 4.4 év (mean 5.1, SD 3.9)       230 trombózis (11%); ebből 65...
ET és PRV diagnózisa és kezelése   Diagnózis — megerősítése, reaktív    eltérések kizárása   Tünetek, általános állapot ...
Milyen vizsgálatokra lehetszükség?   Rutin labor (menny. és minőségi vérkép, akut    fázis fehérjék-CRP, We, kémia, vasan...
Rizikó stratifikáció PV és ETesetében
Thrombózis mentes túlélés korcsoportok     szerint 1213 PRV betegben
PRV életkor szerinti gyakorisága                120                                                                       ...
Rizikó alapú terápia ET-ben   Low risk       Kor < 60 év       Thrombocytaszám < 1,500,000/µL       Nem volt korábban ...
ET: Trombózis rizikó   65 low-risk ET beteg      kor<60, nem volt korábban trombózis,       thrombocytaszám<1.5 millió/μ...
ET és trombózis   56 ET bete 1976-1992 (átlag életkor 66, átlag thr. szám    1.125 millió/µL a diagnóziskor, átlagos köve...
Blood. 2010;116(8):1205-1210   “Low-risk” csoport = kor<60 év, nem volt korábban thrombózis   300 ET beteg retrospektív ...
Az emelkedett thrombocytaszámtrombózis rizikója: Újabb adatok    Regev és mtsai: A thrombotikus szövődmények akkor     se...
Rizikó alapú terápia ET-ben   Intermediate risk       Kor<60 év       Nem volt korábban trombózisa       Thrombocytasz...
Rizikó alapú terápia ET-ben   Intermediate-risk treatment       A kardiovaszkuláris rizikók csökkentése,        kezelése...
ET: „High-Risk” betegek   Kor≥60 év   Korábbi trombózis (vagy társbetegségek,    mint diabetes mellitus, perifériás arte...
Rizikó alapú terápia ET-ben   „High risk”       Kor≥60 év vagy        Korábbi trombózis   Hydroxyurea és kisdózisú aspi...
Rizikó adaptált terápia PRV ésET esetén
Kockázat-alapú kezelés essentialis thrombocytosisban Kockázati csoport         Kezelés Low risk                  Kis dózis...
Kardiovaszkuláris betegségek,melyek sürgős kezelést igényelnek    Tünettekel járó coronaria betegség    TIA    Jelentős...
ET kezelése terhesség alattLehetőségek•  Megfigyelés - ellenőrzés   (szövődmények,toxaemia,eclampsia)•  ASA•  ASA & hepari...
ET kezelése egyéb helyzetekben•   Thrombophilia társulása – antikoaguláció    hasonlóan, mint az önállóan fennálló    thro...
Műtét utáni vénás és arteriás thromboembolia és halál                   valószínűsége a megfigyelt ET és PRV betegekben   ...
Anagrelid   Nincs leukemogen hatása   Megakaryocyta proliferációt gátolja    1. cMPL gén modifikációja:    thrombopoieti...
Anagrelid mellékhatások alakulása 3hónap alatt
Anagrelid pharmakokinetika
3-OH-anagrelid pharmakokinetika
Összefoglalás   A kardiovaszkuláris események jóval    megelőzhetik az ET/PRV felismerését, korai dg!!   Gyakoriak, fatá...
Mpn kardiovaszkuláris veab 2012
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Mpn kardiovaszkuláris veab 2012

618 views
547 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
618
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • Causes of High Platelet Counts High platelet counts are found in: • Essential thrombocythemia • Other chronic myeloproliferative disorders, such as polycythemia vera, myeloid metaplasia and myelofibrosis, and chronic myelogenous leukemia • Reactive thrombocytosis, which results from other causes • Familial thrombocythemia, which is diagnosed by either high thrombopoietin (TPO) levels or abnormal TPO receptor (c-Mpl) function 4 • Myelodysplastic syndromes, such as chronic myelomonocytic leukemia (CMML) 5 and deletions of chromosome 5, del(5q), which are frequently observed in myelodysplasia (MDS) 6 • Laboratory artifact from the effect of tumor lysis resulting in elevation in automated platelet counts, for example, in therapy-related secondary acute monocytic leukemia 7 4 Tefferi A. Chronic myeloid disorders: Classification and treatment overview. Semin Hematol 2001, 38(1 Suppl 2): 1-4. 5 Nosslinger T, Reisner R, Gruner H, Tuchler H, Nowotny H, Pittermann E, Pfeilstocker M. Dysplastic versus proliferative CMML--a retrospective analysis of 91 patients from a single institution. Leuk Res 2001, 25:741-747. 6 Westbrook CA, Hsu WT, Chyna B, Litvak D, Raza A, Horrigan SK. Cytogenetic and molecular diagnosis of chromosome 5 deletions in myelodysplasia. Br J Haematol 2000, 110: 847-855. 7 Li S, Salhany KE. Spurious elevation of automated platelet counts in secondary acute monocytic leukemia associated with tumor lysis syndrome. Arch Pathol Lab Med 1999, 123: 1111-1114.
  • ET: Pathophysiology There are several key features that define the pathophysiology of ET, revolving around platelets and megakaryocytes. 8-10 In ET: • Platelet production is more than five times normal. In ET, approximately 237 million platelets are produced a day, while in healthy individuals 43 million per day are produced. • Platelet survival is normal. • Megakaryocyte mass is increased almost four-fold as a result of: – Almost double the number of megakaryocytes as in healthy subjects – Increased megakaryocyte volume – Increased megakaryocyte diameter • Megakaryocyte ploidy is increased, with a marked increase in 64N and 128N cells ( þ &lt;.05). 8 Mazur EM, Rosmarin AG, Sohl PA, Newton JL, Narendran A. Analysis of the mechanism of anagrelide-induced thrombocytopenia in humans. Blood 1992, 79:1931-1937. 9 Solberg LA, Tefferi A, Oles KJ, et al. The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis. Br J Haematol 1997, 99:174-180. 10 Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte proliferation and maturation in essential thrombocythemia. Blood 2002, 99:1602-1609.
  • ET: Symptoms and Platelet Count This is a graph from the previous study, where changes in platelet counts from the lowest counts recorded while patients were symptomatic, to counts recorded on resolution of symptoms are shown in 42 ET patients (4 patients with permanent complications were not included). 22 22 Regev A, Stark P, Blickstein D, Lahav M: Thrombotic complications in essential thrombocythemia with relatively low platelet count. Am J Hematol 1997, 56:168-172.
  • Platelets at Rest Shown here is a scanning electron micrograph of resting platelets. Platelets at rest are shaped like little discs with smooth surfaces. 33 33 Boyles J, Fox JE, Phillips DR, Stenberg PE. Organization of the cytoskeleton in resting, discoid platelets: preservation of actin filaments by a modified fixation that prevents osmium damage. J Cell Biol 1985, 101(4):1463-1472.
  • ET: Pathophysiology There are several key features that define the pathophysiology of ET, revolving around platelets and megakaryocytes. 8-10 In ET: • Platelet production is more than five times normal. In ET, approximately 237 million platelets are produced a day, while in healthy individuals 43 million per day are produced. • Platelet survival is normal. • Megakaryocyte mass is increased almost four-fold as a result of: – Almost double the number of megakaryocytes as in healthy subjects – Increased megakaryocyte volume – Increased megakaryocyte diameter • Megakaryocyte ploidy is increased, with a marked increase in 64N and 128N cells ( þ &lt;.05). 8 Mazur EM, Rosmarin AG, Sohl PA, Newton JL, Narendran A. Analysis of the mechanism of anagrelide-induced thrombocytopenia in humans. Blood 1992, 79:1931-1937. 9 Solberg LA, Tefferi A, Oles KJ, et al. The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis. Br J Haematol 1997, 99:174-180. 10 Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte proliferation and maturation in essential thrombocythemia. Blood 2002, 99:1602-1609.
  • Relationship of Cerebral Blood Flow to Hematocrit Cerebral blood flow decreases with increases in hematocrit. Cerebral blood flow is optimum at a hematocrit of 45% or less. 106 106 Lahtinen R, Kuikka J. Cerebral blood flow in polycythaemia vera. Ann Clin Res 1983, 15(5-6):200-202.
  • Complications of ET • The complications and the incidences of the hyercoagulable and bleeding events associated with ET are defined by the Cortelazzo study. • In this study, Cortelazzo et al found a 20% incidence of arterial thrombosis, of which there were a significant number of myocardial infarctions (MI) and cerebrovascular accidents (CVA). • There was a 32% incidence of microvascular disturbances (transient ischemic attack [TIA] and erythromelalgia). • Hemorrhage was fairly prevalent at 18%, but only 5% of the cases required massive transfusion replacement. • Venous thrombosis occurred in 6% of the patients. 24 24Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990, 8:556-562.
  • Risk Factors for ET Complications What are the risk factors for ET complications? • Age is a definite factor. There is almost a three-fold increase in incidence of thrombotic complications when the patient is over 60. • Those individuals who had prior thrombotic events are at increased risk for recurring events. • Smoking as a risk factor has not been well characterized, but may be detrimental in decreasing thrombotic complications. • The use of oral contraceptives and the use of oral estrogen replacement therapy has not been examined. However, there are studies in the literature that oral estrogens increase hypercoagulability. 27 • The duration of thrombocytosis is important. However, whether the risk of thrombosis is greater for individuals with platelet counts &gt;600,000/μL vs those with platelet counts &gt;400,000/μL is not clear. • Other risk factors are coronary artery disease (CAD), factor V Leiden, prothrombin, gene mutation, and hyperhomocystinemia, all of which have not been well described. 1 27 Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, Rosendaal FR. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001, 344:1527-1535. 1 Tefferi A, Silverstein MN, Hoagland HC. Primary thrombocythemia. Semin Oncol 1995, 22(4):334-40.
  • ET: Natural History (2091 Cases) The natural history of ET in the 2091 cases was as follows: 17 • Median follow-up of these patients was 4.4 years (mean 5.1, standard deviation 3.9) • 230 thrombotic events (11%) occurred, 65 of them were fatal (3.1%) • 130 hemorrhagic events (6.2%) occurred, 6 of them were fatal (0.3%) • 137 neoplastic events (6.6%) occurred: – 32 acute leukemia (1.5%); 24 fatal (1.2%) – 8 myelodysplastic syndrome (0.4%); 2 fatal (0.1%) – 31 myelofibrotic (1.5%); 3 fatal (0.15%) – 66 nonhematologic events (3.2%); 3 fatal (0.15%) • 201 deaths (9.6%) 17 Gugliotta L, et al. Poster 289, ISH Stockholm, September 1997.
  • ET and P Vera: Initial Considerations When a patient has been diagnosed with ET or P Vera, there are a number of initial steps to take. • It is very important to confirm the diagnosis. • Determine the symptoms at presentation. • Assess the risk based on the specific diagnosis, age of the patient, and risk factors of thrombosis. • Determine what treatment alternatives can be suggested for the patient. The discussion of treatment alternatives with the patient should include the pros and cons of each therapy. The treatment alternatives available today are much more numerous than those available ten years ago. Allow the patient to understand: • what the treatment options are • what the side effects may be • what the long-term consequences of the treatment will be
  • ET and P Vera: Initial Considerations When a patient has been diagnosed with ET or P Vera, there are a number of initial steps to take. • It is very important to confirm the diagnosis. • Determine the symptoms at presentation. • Assess the risk based on the specific diagnosis, age of the patient, and risk factors of thrombosis. • Determine what treatment alternatives can be suggested for the patient. The discussion of treatment alternatives with the patient should include the pros and cons of each therapy. The treatment alternatives available today are much more numerous than those available ten years ago. Allow the patient to understand: • what the treatment options are • what the side effects may be • what the long-term consequences of the treatment will be
  • Thrombosis-free survival by age group for 1213 patients with polycythemia vera.P
  • Incidence of ET The prevalence of ET by age between men and women is shown here. 15 Until the age of 76 years, disease is more common in men than in women. This trend changes as the population gets older, with women tending to live longer than men. 15 Jensen MK, de Nully Brown P, Nielsen OJ, Hasselbalch HC. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythaemia in a well defined geographical area. Eur J Haematol 2000, 65(2):132-139.
  • Risk-Based Treatment for ET A low-risk patient is one who is young, that is, less than 60 years, with platelet counts ≤1,500,000/µL, no symptoms, and no comorbidities. Comorbidities are peripheral vascular disease, cardiovascular disease, diabetes mellitus, hypertension, and thrombophilia. The best course of action for a low-risk patient is observation or low-dose aspirin. 71,73 71 Gilbert, HS. Diagnosis and treatment of thrombocythemia in myeloproliferative disorders. Oncology (Huntingt). 2001, 15(8):989-96, 998; discussion 999-1000,1006,1008. 73 Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Leuk Res 2001, 25(5):369-377.
  • ET: Risk of Thrombosis Another study, this time of 65 low-risk ET patients, was conducted to determine if treatment was required in this population 13 : The 65 low-risk ET patients were compared with 65 age- and sex-matched controls.The characteristics of the low-risk patients were as follows: • &lt; 60 years • No history of thrombosis • Platelets &lt;1.5 million/μL (mean 823,000/μL) After a median follow-up of 4.1 years, it was found that the incidence of thrombosis was: • 1.91 cases/100 patient years in ET • 1.50 cases/100 patient years in controls The authors concluded that low-risk patients do not need treatment. However, this study is subject to criticism because: • Aspirin usage was not controlled • Seven previous studies all had significantly higher rates of thrombosis in their groups of ET patients. 13 Ruggeri M, Finazzi G, Tosetto A, Riva S, Rodeghiero F, Barbui T. No treatment for low-risk thrombocythaemia: results from a prospective study. Br J Haematol 1998, 103:772-777.
  • ET and Thrombosis Fifty-six ET patients were followed from 1976-1992 to compare the risk of complications after treatment with either platelet-reducing agents or antiaggregating agents. 22 Their median age was 66 years, median platelet count was 1.125 million/µL at diagnosis, and median follow-up was 45 months. Thirty-two patients received platelet-reducing agents and 41 received antiaggregating agents. • 46 (82%) had symptoms attributable to thrombocythemia: – 32 at platelet counts &lt; 600,000/μL – 23 at platelet counts &lt; 500,000/μL – 10 at platelet counts &lt; 400,000/μL • 19 (34%) had severe complications (CVA, TIA, DVT, gangrene): – 10 at platelet counts &lt; 600,000/μL – 7 at platelet counts &lt; 500,000/μL – 2 at platelet counts &lt; 400,000/μL In 42 (91%), improvement followed further reduction in platelets. In conclusion, thrombotic manifestations, including severe ones, are not uncommon in ET at relatively low platelet counts. The authors recommend that symptomatic patients with relatively low platelet counts should be treated to further reduce the platelet counts well into the lower normal range. 22 Regev A, Stark P, Blickstein D, Lahav M. Thrombotic complications in essential thrombocythemia with relatively low platelet count. Am J Hematol 1997, 56:168-172.
  • Risk of Elevated Platelets: New Data There are several newer studies that provide insight into the pathophysiology of ET. Thrombotic complications were not common in individuals with low platelet counts. Symptomatic patients should be treated so that their platelet levels are reduced to normal range, 150,000-200,000/μL. 22 In a study with young patients, no thrombohemorrhagic complications were observed when the platelet counts were below 400,000/μL. 20 22 Regev A, Stark P, Blickstein D, Lahav M. Thrombotic complications in essential thrombocythemia with relatively low platelet counts. Am J Hematol 1997, 56:168-172. 20 Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001, 97:863-866.
  • Risk-Based Treatment for ET An intermediate-risk patient is one who is under 60 years of age, with platelet counts &gt;1,500,000/μL, and without symptoms or comorbidities. Patients less than 60 years with platelet counts &lt;1,500,000/μL are considered intermediate risk if they have cardiovascular risk factors. 73 73 Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Leuk Res 2001, 25(5):369-377.
  • Risk-Based Treatment for ET For intermediate-risk patients, treat cardiovascular risk factors if they are present. Avoid aspirin if platelet counts are very high (&gt;1,500,000/μL) so as to avoid bleeding disorders. Attack the abnormal clone and reduce platelet counts by treating with anagrelide, hydroxyurea, or IFN-α. 73 73 Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Leuk Res 2001, 25(5):369-377.
  • ET: The High-Risk Patient The high-risk ET patient is: • One who is 60 years old or greater • Has had a previous incidence of thrombosis or a comorbidity such as diabetes, peripheral vascular disease, hypertension or thrombophilia. Thrombophilia should also include estrogen content (female preponderance, age). • Platelets &gt;1.0 or 1.5 million/μL • Peripheral myeloid immaturity
  • Risk-Based Treatment for ET Age is a risk factor. A high-risk patient is one who is &gt;60 years old. The patient has platelet counts &gt;1,000,000/μL and is symptomatic with ischemic, thrombotic, embolic, or hemorrhagic complications. Treatment should be aimed at the pluripotent precursor cell. Hydroxyurea, IFN-α, and other myelosuppressive agents are effective choices of therapy. The patient should be protected against hyperuricemia. High-risk patients treated properly can survive fairly well with platelet counts around 600,000/μL. 73 73 Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Leuk Res 2001, 25(5):369-377.
  • Conditions Suggesting Urgent Treatment Thrombotic risks, history of coronary artery disease, and comorbidities such as diabetes or cardiovascular disease are important risk factors. Prior history or conditions of symptomatic coronary artery disease, transient ischemic attacks, major hemorrhage, or active thrombosis/pulmonary embolism are conditions that warrant special care and observation. 70 70 Jantunen R, Juvonen E, Ikkala E, et al. The predictive value of vascular risk factors and gender for the development of thrombotic complications in essential thrombocythemia. Ann Hematol 2001, 80:74-78.
  • Management of ET During Pregnancy For the management of ET during pregnancy, a variety of approaches can be used: • Observation. However, there are medical–legal issues involved. • Hydroxyurea and anagrelide cannot be used, as they are inappropriate for young women who are pregnant. These agents cross the placenta and can interfere and cause problems in the child. 90,74 90 Wright CA, Tefferi A. A single institutional experience with 43 pregnancies in essential thrombocythemia. Eur J Haematol 2001, 66(3):152-159. 74 Briere J, Guilmin F. Management of patients with essential thrombocythemia: current concepts and perspectives. Pathol Biol (Paris) 2001, 49(2):1781-83.
  • Management of ET During Pregnancy For the management of ET during pregnancy, a variety of approaches can be used: • Observation. However, there are medical–legal issues involved. • Hydroxyurea and anagrelide cannot be used, as they are inappropriate for young women who are pregnant. These agents cross the placenta and can interfere and cause problems in the child. 90,74 90 Wright CA, Tefferi A. A single institutional experience with 43 pregnancies in essential thrombocythemia. Eur J Haematol 2001, 66(3):152-159. 74 Briere J, Guilmin F. Management of patients with essential thrombocythemia: current concepts and perspectives. Pathol Biol (Paris) 2001, 49(2):1781-83.
  • Probability of death, venous thromboembolism, or arterial thromboembolism after surgery in the studied cohort.
  • Mpn kardiovaszkuláris veab 2012

    1. 1. Kardiovaszkuláris eseményekthrombocythaemiával járókrónikus myeloproliferatívneoplásiákbanIllés ÁrpádDEOEC, Belgyógyászati IntézetIII. sz. Belgyógyászati KlinikaVEAB Onkohematológiai és Transzfúziológiai Munkabizottságévnyitó edukációs programja 2012. március 9-10. Tata
    2. 2. Myeloid neoplasiák 2008-as WHO klasszifikációjaAcute Acute Myeloid Leukemia Chronic Myelomonocytic Leukemia Atypical Chronic Myeloid Leukemia Juvenile Myelomonocytic Leukemia Myelodysplastic Syndromes MDS/MPN, unclassifiable Chronic Myelogenous Leukemia MDS/MPN Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia Primary MyelofibrosisChronic Myeloproliferative Neoplasms Chronic Neutrophilic Leukemia Chronic Eosinophilic Leukemia, NOS Hypereosinophilic Syndrome Mast Cell Disease MPNs, unclassifiable Myeloid neoplasms associated with Myeloproliferative neoplasms PDGFRA rearrangement associated with eosinophilia and Myeloid neoplasms associated with abnormalities of PDGFRA, PDGFRB rearrangement PDGFRB, or FGFR1 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (EMS)
    3. 3. Thrombocythaemia okai Essentialis thrombocythaemia Egyéb krónikus myeloproliferativ betegség  P Vera, MM-MF, CML Reaktív thrombocytosis Familiaris thrombocythaemia  Magas TPO, normális TPO (abnormál c-mpl) Myelodysplasiás szindróma  CMML, 5q- Laboratóriumi eltérés  ANLL RM Petitt
    4. 4. JAK2V617F expresszió krónikus MNP-ban PV PMF ETJAK2V617F+ 92% 42% 45%JAK2V617F– 8%* 58% 55% *Néhányan JAK2 exon 12 mutációval bírnak
    5. 5. Allél terheltség
    6. 6. A JAK2V617F expresszió hatása a klinikaimegjelenésre PV ET PMFKor - Idősebb Idősebb Nagyobb (+/ KevesebbHemoglobin Nagyobb +) transzfúzióLeukocyta - Nagyobb Nagyobbszám TöbbThrombózis - (vénás)Pruritus Fokozottabb+ - +Transzformáció Fibrózis (+/+) PV -Túlélélés - - Hosszabb(?)
    7. 7. ET: patofiziológia I Thrombocyta képzés az 5X-re nőtt-237(norm. 43 millió/nap) Thrombocyta élettartam norm. v. csökkent lehet  Nincs szignifikáns összefüggés a thr. szám és trombózis hajlam között, de nagyobb thr. mégis nagyobb trombózis rizikóval jár. Jelentősen emelkedett thr. számnál a vérzés rizikója is fokozódik (avWS)  Funkcionális és strukturális eltérések (fokozott spontán aggregáció, de csökkent aggregáció epinephrin, ADP, collagen hatására)  Thr. membrán receptor abnormalitások: -GP Ib és GPIIb/IIIa csökkent expresszió – kérdéses a klinikai relevanciája a vérzésben  Fokozott thrombocyta aktiváció*,csökkent Ca+2 mobilizáció, thromboxán A2 szintézis és lipoxigenáz akitivitás változás
    8. 8. ET: Thrombocyta szám és tünetek 1000 900 800 Thrombocyta szám(×109/L) 700 600 500 400 300 200 100 0 Legalacsonyabb thr. Thr. szám a szám ahol még tünetek voltak tünetek megszüntekor
    9. 9. Thrombocyta aktiváció
    10. 10. Platelet kinetic, hemostatic and thromboxane B2 studies in normal individuals (Control), asymptomatic ET patients (E-), ET patients suffering from erythromelalgia (E+) and the effect of acetylsalicylic acid (ASA = aspirin) in E+ patients Study population Control E- E+ E+ Aspirin (ASA) treatment No No No YesE- Platelet kinetic study(No) 6 10 10 7 Platelet survival days 8.0** 6.6** 4.2** 6.9 ±0.4 ±0.3 ±0.4 0.4 Hemostatic studies Number of patients 20 16 5 5 Platelet count (x109/l) 256# 671 689** 857 ±10 ±66 ±105 ±52 Platelet activation markers Thrombomoduline ng/ml 40 73** 90** 64 ±2.1 ±4 ±10 ±12 PF4 (IU/108 plts) 1.6** 2.9** 9.1 ** 4.3 ±0.1 ±0.5 ±5.0 ±3.3 ß-TG (IU/108 plts) 16** 37** 128** 29 ±1.2 ±6.6 ±33 ±15 Coagulation activation markers F1+2 (nM/l) 1.3 1.2=* 1.2=* 1.1 ±0.1 ±0.1 ±0.4 ±0.3 TDP (ng/ml) 669 707=* 702 ±31 ±51 ±83 -#Data are given as mean ± SE. =* no difference, ** significant difference PF4: platelet factor 4. ß-TG: ß-thromboglobulin. F1+2: prothrombin fragment 1 + 2. TDT: total fibrin/fibrinogen degradation products. TxB2: thromboxane B2.Van Genderen PJJ et al.: Erythromelalgia in essential thrombocythemia is characterized by platelet activation and endothelial cell damage
    11. 11. ET: patofiziológia II. Megakaryocyta tömeg 4X-re növekedett  Számuk növekedett  Térfogatuk növekedett  Átmérőjük növekedett (ploiditás növekedés miatt) Megakaryocyta ploiditás növekedett Leukocyta aktiváció (PV-ben, de ET–ben is kimutatható- keringő thr-leukocyta(CD11b/CD42b) aggregátumok) -Alacsony rizikójú ET csoportban a 8,7 x 109/L feletti fvs szám esetén 55% a trombózis előfordulása, szemben a kisebb fvs szám esetén mért 20%-kal Szerzett von Willebrand betegség: vérzéses szövődmények; nagy vWF-multimerek hiányoznak, a sok thrombocyta által végzett proteolysis/clearance miatt J JAK2V617F allél terheltség , trombózis gyakoriság emelkedik (JAK2 pozitív és negatív ET th. alcsoport?)
    12. 12. Hypercoagulabilitás okai PRV-ben Fokozott hematokrit és hiperviszkozitás Vvt-hatása a thr.-érfal kontaktusra Phlebotomia-vashiány-fokozott membrán stiffnes, csökkent deformabilitás- hiperviszkozitás+ Thrombocyta eltérések (mennyiségi és funkcionális) Véralvadási rendszer eltéréseiés proteáz felszabadulás) -intrinsic rendszer aktivációja (thromboplastin -emelkedett AT III szint -csökkent fibrinogen élettartam -Protein C, S és plasminogén hiány -csökkent fibrinolitikus aktivitás a fokozott PAI-1 aktiváció miatt -hyperhomociszteinaemia
    13. 13. NEJM 2004; 350:99
    14. 14. Összefüggés az agyi vérátáramlás(CBF) és a hematokrit között 60 50 CBF mL/100g/min 40 30 20 10 0.45 0.50 0.55 0.60 Hematokrit SM Fruchtman
    15. 15. Oxygén szállítás és hematokrit 180 160 140 Oxygen Transport 120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 Hct J Clin Invest 1963;42:1150
    16. 16. VASOOCCLUSIO PRV-ben
    17. 17. Hypercoagulabilitás okai PRV-ben Fokozott hematokrit és hiperviszkozitás Vvt-hatása a thr.-érfal kontaktusra Phlebotomia-vashiány-fokozott membrán stiffnes, csökkent deformabilitás-hiperviszkozitás Thrombocyta eltérések (mennyiségi és funkcionális) Véralvadási rendszer eltérései -intrinsic rendszer aktivációja (thromboplastin és proteáz felszabadulás) -emelkedett AT III szint -csökkent fibrinogen élettartam -Protein C, S és plasminogén hiány -csökkent fibrinolitikus aktivitás a fokozott PAI-1 aktiváció miatt
    18. 18. Thrombotikus és vérzéses eseményekaz ET és PRV diagnózisakor
    19. 19. Thrombotikus események a PRVdiagnózisa előtt
    20. 20. Az ET szövődményei Arteriás trombózis 20% (AMI, stroke, perif. art-digitális elzáródás, retinális) Microvascularis keringési zavar 32% (TIA, migrain, erythromelalgia, látászavar, acralis paraesthesia, livedo reticularis) Haemorrhagia 18% (GI, GU vagy egyéb súlyos) Vénás trombózis, visceralis (portális, splanchnicus, hepaticus), PE 6%A PRV szövődményei Microvascularis keringési zavar ritkább Thrombózisok (2/3 artériás, 1/3 vénás) Artériás thr. 2/3 agyi stroke, TIA, 1/3 AMI, PAD CM Kessler
    21. 21. Thrombocyta szám, a thrombotikus és vérzéses szövődményekgyakorisága 809 betegnél 11 retrospektív ET vizsgálatban  Életkor (évek) 54 (6-90)  Thrombocytaszám x109/l 1050  Thromboembolia 466 58%  Microvascularis /thrombosis 333 41%  Perifériás 197 24% Acroparesthesia/erythromelalgia 168 21% Acrocyanotikus ischemia/gangrena 77 9.5%  Cerebrális 138 17.1% Fejfájás/szédülés 59 7.3% Atípusos és típusos TIA 46 5.7% Látászavar 15 1.9% Nem jellegzetes 18 2.2%  Major arteriális thrombosis 164 20% Alsó végtag 61 7.5% Carotis/cerebrális 52 6.4% Kardiális 44 5.4% Egyéb 15 1.9%  Venás thrombosis 33 4% Végtag/medencei 27 3.3% Portalis/lép 8 1% Budd Chiari szindróma 0 -  Összes hemorrhagia 134 17% Minor: horzsolás, ecchymosis, epistaxis fogíny, trauma utáni 105 13% Major: GI vérzés, nagy hematoma hemarthros, egyéb 29 3.6% Griesshammer M et al.: Aspirin in essential thrombocythemia:status quo and quo vadis. Sem Thromb Hemostas 1997;23:371-377.
    22. 22. Nature of neurologic and visual, aspirin responsive microvascular symptoms in 56 reported cases of essential thrombocythemia ET-related clinical number Relative incidence manifestations Acroparesthesia or numbness 13 24% Painful toes and/or cyanosis 12 21% (Erythromelalgia) Transient ocular attacks: Visual scotomas 11 20% Amaurosis fugax 5 9% Diplopia 3 5% Hemianopsia 2 4% Blurred vision 14 25% Transient ischemic attacks TIAs or hemiparesis arm and/or leg 17 30% Atypical TIAs total 31 55% Aphasia 3 5% Dysarthria 12 21% Unsteadiness or Unstable gait 16 29% Functional symptoms Pulsatile headache 26 46% Syncope 3 5% Vertigo 2 4% Dizziness 3 5% Seizures 3 5% Organic mental syndrome 1 2%Michiels JJ, Koudstaal P, Mulder AH, van Vliet HHDM. Transient neurologic and ocular manifestations in primary thombocythemia. Neurology 1993;43:1107-1110.
    23. 23. Vascularis események okai Microvascularis occlusio (főleg ET): látászavar, agyi keringészavar, lábszár-, v. ujj-gangréna Erythrocytosis: vérviszkozitás , nyírófeszültség , thr-érfal interakció erősödik (PRV) avWF: vérzéses szövődmények; nagy vWF-multimerek hiányoznak, a sok thrombocyta által végzett clearance miatt (secunder thrombocytosisban is hasonló eltérés észlelhető) Qualitatív thr. defektusok (abnormál membrán- glikoprotein expressio, thromboxan-A2 szintézis ) PAI-1 szint emelkedett –trombózis, PDGF, PAF, TGF-β − fibrózis, glomerulosclerosis PRV-ben az erek intima (coronaria) proliferációja-multiplex occlusio Hypertonia, pulmonális hypertónia (PRV-occlusio)
    24. 24. ET és PRV kardiovaszkulárisszövődményeinek rizikótényezői Korábbi trombózis(31.4% vs 6.6% vagy 30% vs 3%) Életkor > 60 év (15.1% vs 6.6% vagy 35,6% vs 21,4%) Kontrollálatlan és hosszabb ideje fennálló thrombocytosis Leukocytozis, fokozott csontvelő fibrózis, vér viscositás fok. Kardiovaszkuláris rizikótényezők (hypertónia, hypercholesterinaemia, obezitás, dohányzás, diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség) Öröklött és szerzett thrombophilia (AT III, PC, PS, FV, Prothrombin és MTHFR, anticardiolipin antitestek, LA) In vitro megakaryocita colonia képződés Klonális X-kromoszóma inaktiváció, MPL csökkent expressió a megakaryocitákon, PRV1 fokozott expressio a perif. granulocytákon (?) JAK2V617F mutáció status, egyéb-gyógyszerek, műtét, terhességi eltérések-vetélés, magzat retardáció, placenta leválás
    25. 25. Teljes túlélés ET és PRV-benPassamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemiavera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004;117(10):755-761,
    26. 26. ET: Klinikai lefolyás (2091 beteg) Átlagos követési idő 4.4 év (mean 5.1, SD 3.9)  230 trombózis (11%); ebből 65 fatális (3.1%) -1. alaprizikó bármely thrombocyta számnál -2. a rizikó a thr. számnak megfelelően növekedhet  130 haemorrhagia (6.2%); ebből 6 fatális (0.3%) -a rizikó a thr. szám növekedéssel fokozódik  137 neoplazma (6.6%) (alap és terápia?)  32 akut leukémia (1.5%); 24 fatális (1.2%)  8 MDS (0.4%); 2 fatális (0.1%)  31 myelofibrosis (1.5%); 3 fatális (0.15%)  66 nem hematológiai (3.2%); 3 fatális (0.15%)  201 halál (9.6%) RM Petitt
    27. 27. ET és PRV diagnózisa és kezelése Diagnózis — megerősítése, reaktív eltérések kizárása Tünetek, általános állapot és társbetegségek felmérése Rizikó stratifikáció — kor, anamnézis, labor és egyéb (képalkotó) vizsgálatok Heterogén betegség (klinkailag, hematológiailag, biokémiailag) - terápiás alternatívák (megbeszélése a beteggel)
    28. 28. Milyen vizsgálatokra lehetszükség? Rutin labor (menny. és minőségi vérkép, akut fázis fehérjék-CRP, We, kémia, vasanyagcsere, vérzésidő hemosztázis, D-dimer, lipidek, vércukor - HgbA1c), JAK2, c-MPL mutáció vizsg., csontvelő, bcr/abl, ISH 8. és 9. krsz? Thrombocyta funkció vizsgálatok, avWD diagn. ristomycinkofaktor-aktivitás, thrombophilia panel, LA, anticardiolipin AT, β2-glikoprotein BMI, Doppler vizsgálatok, EKG, ergometria, echocardiographia (TTE, stress), Holter, ABPM, CT-angio, szívizom perfúziós scan
    29. 29. Rizikó stratifikáció PV és ETesetében
    30. 30. Thrombózis mentes túlélés korcsoportok szerint 1213 PRV betegben
    31. 31. PRV életkor szerinti gyakorisága 120 Férfi Nő 100 80Gyakoriság, % 60 40 20 0 <10 10–15 16–20 21–25 26–30 31–35 36–40 41–45 46–50 51–55 56–60 61–65 66–70 71–75 76–80 81-85 86–90 >90 Életkor SM Fruchtman
    32. 32. Rizikó alapú terápia ET-ben Low risk  Kor < 60 év  Thrombocytaszám < 1,500,000/µL  Nem volt korábban trombózisa  Nincsen kardiovaszkuláris rizikótényező Nincs terápia vagy kisdózisú aspirin HS Gilbert
    33. 33. ET: Trombózis rizikó 65 low-risk ET beteg  kor<60, nem volt korábban trombózis, thrombocytaszám<1.5 millió/μL (átlag 823,000) Összehasonlítva 65 korban és nemben illesztett kontrollal Átlagos követési idő 4.1 év Trombózis incidencia:  1.91 eset/100 betegév ET-ben  1.50 eset/100 betegév a kontrolloknál Szerzők szerint „low-risk” betegeket nem kell kezelni, de a tanulmány kiritikája:  Az aspirin szedését nem kontrollálták és vizsgálták  Hét korábbi vizsgálat szignifikánsan nagyobb arányú trombózist észlelt hasonló ET betegeiknél. RM Petitt
    34. 34. ET és trombózis 56 ET bete 1976-1992 (átlag életkor 66, átlag thr. szám 1.125 millió/µL a diagnóziskor, átlagos követési idő 45 hónap); 52 kapott thr. szám csökkentő-; 41 kapott thr. aggregáció gátló kezelést 46 betegnek (82%) volt ET-vel összefüggő tünete  32-nek a thr. száma < 600,000/µL  23-nek a thr. száma < 500,000/µL  10-nek a thr. száma < 400,000/µL 19 betegnek (34%) volt súlyos szövődménye (CVA, TIA, DVT, gangraena)  10-nek a thr. száma < 600,000/µL  7-nek a thr. száma < 500,000/µL  2-nek a thr. száma < 400,000/µL 42 betegnél (91%) az eltérések megszüntek a thrombocyta szám további csökkentése során RM Petitt
    35. 35. Blood. 2010;116(8):1205-1210 “Low-risk” csoport = kor<60 év, nem volt korábban thrombózis 300 ET beteg retrospektív vizsgálata A thrombózis mérsékelten gyakoribb volt a kezelt csoportban (21.2 vs 17.7 /1000 betegév) A kezeletlen JAK-2 pozitív betegek rizikója 4x-s volt a thrombózisra A kezeletlen kardiovaszkuláris rizikóval bíró betegeknél 2x-es volt a thrombózis gyakoriság Súlyosabb vérzés 2x gyakoribb volt a kezelt csoportban: a rizikó nagyobb volt, ha a thrombocytaszám >800 000 Következtetés: Thormbocya aggregáció gátló kezelés a JAK-2 pozitív vagy a kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező „low risk” betegeknél javasolható (intermedier csoport)
    36. 36. Az emelkedett thrombocytaszámtrombózis rizikója: Újabb adatok  Regev és mtsai: A thrombotikus szövődmények akkor sem ritkák ET-ben, ha a thrombocyta szám kisebb. Javasolt a tünetekkel rendelkező relatíve kisebb thrombocytszámmal rendelkező betegek kezelése a thrombocytaszám további redukciója (normális vagy még kisebb tartományba)  Storen, Tefferi: Long-term anagrelide tanulmány. A thrombohemorrhagiás szövődmények döntő többsége 400,000/µL-nél nagyobb thrombocytaszám esetén jelentkezett. A thrombocytaszám normalizálása jelentősen csökkenti a rizikót.
    37. 37. Rizikó alapú terápia ET-ben Intermediate risk  Kor<60 év  Nem volt korábban trombózisa  Thrombocytaszám>1,500,000/µL vagy  Kardiovaszkuláris rizikó tényezők HS Gilbert
    38. 38. Rizikó alapú terápia ET-ben Intermediate-risk treatment  A kardiovaszkuláris rizikók csökkentése, kezelése  Kerülni az aszpirint, ha a thrombocyta szám > 1,500,000/µL (vWF:Rcof)  Nincs cytoreduktív kezelés vagy anagrelid; hydroxyurea vagy IFN-α HS Gilbert
    39. 39. ET: „High-Risk” betegek Kor≥60 év Korábbi trombózis (vagy társbetegségek, mint diabetes mellitus, perifériás arteriás érbetegség, hypertónia, CHF vagy thrombophilia) Thrombocyta szám 1.0 - 1.5 millió/µL Peripheriás vérképben myeloid éretlenség jelei
    40. 40. Rizikó alapú terápia ET-ben „High risk”  Kor≥60 év vagy Korábbi trombózis Hydroxyurea és kisdózisú aspirin; anagrelid IFN-α HS Gilbert
    41. 41. Rizikó adaptált terápia PRV ésET esetén
    42. 42. Kockázat-alapú kezelés essentialis thrombocytosisban Kockázati csoport Kezelés Low risk Kis dózisú ASA (75-100 mg/nap) Közepes rizikó Kis dózisú ASA High risk Kis dózisú ASA+hydroxiurea Másodvonalban: anagrelid (+?) thrombosis kockázat szerint! Szerzett vonWillebrand betegség kizárandó mielőtt >1500 G/l thrombocytaszám mellett ASA-t adnánk! High risk: életkor ≥ 60 év thrombemboliás esemény az anamnézisben Közepes rizikó: életkor< 60 év, nem volt thrombemboliás esemény de: thrombocyta> 1500 G/l vagy kardiovaszkuláris kockázati tényezők (dohányzás, diabetes mellitus, hypertonia, hyperlipidaemia, obesitas)
    43. 43. Kardiovaszkuláris betegségek,melyek sürgős kezelést igényelnek  Tünettekel járó coronaria betegség  TIA  Jelentősebb vérzés  Friss trombozis/pulmonális embólia
    44. 44. ET kezelése terhesség alattLehetőségek• Megfigyelés - ellenőrzés (szövődmények,toxaemia,eclampsia)• ASA• ASA & heparin(postpartum is-min 6 hét)• IFN-α• Thrombocyta apheresis sürgős helyzetekben
    45. 45. ET kezelése egyéb helyzetekben• Thrombophilia társulása – antikoaguláció hasonlóan, mint az önállóan fennálló thrombophilia esetén• Akut trombózis –szisztémás antikoaguláció (LMWH majd OAK) ±ASA –meddig?• Társuló szerzett vWillebrand betegség és vérzés: sürgős helyzetben thrombocyta apheresis, stb, DDVAP, faktorpótlás• Perioperativ teendők: Thr szám normalizálás, aspirin elhagyása, elektív heparin- postoperatívan is, exsiccosis kerülése
    46. 46. Műtét utáni vénás és arteriás thromboembolia és halál valószínűsége a megfigyelt ET és PRV betegekben Ruggeri M et al. Blood 2008;111:666-671©2008 by American Society of Hematology
    47. 47. Anagrelid Nincs leukemogen hatása Megakaryocyta proliferációt gátolja 1. cMPL gén modifikációja: thrombopoietin receptor affinitás ↓, így a célgének expressziója ↓ 2. cAMP-dependens Phosphodiesterase A3 enzim aktivitás gyors modulációja a tct-ban, megakaryocytában
    48. 48. Anagrelid mellékhatások alakulása 3hónap alatt
    49. 49. Anagrelid pharmakokinetika
    50. 50. 3-OH-anagrelid pharmakokinetika
    51. 51. Összefoglalás A kardiovaszkuláris események jóval megelőzhetik az ET/PRV felismerését, korai dg!! Gyakoriak, fatálisak lehetnek, legjobb a megelőzésük, ha már egy alkalommal jelentkeztek a kockázat jelentősen növekszik Kor, anamnézis, labor, CV rizikófaktorok, stb szükséges a rizikó stratifikált kezelés (személyre szabott kezelés) felméréshez Korai rizikó stratifikált, többirányú kezelés a CV szövődmények gyakoriságát jelentősen csökkenti. A speciális helyzetek kezelése multidiszciplináris együttműködést igényelhet, ellenőrzés, gondozás

    ×