Your SlideShare is downloading. ×
  • Like
  • Save
Adolescens ALL kezelési program
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×

Now you can save presentations on your phone or tablet

Available for both IPhone and Android

Text the download link to your phone

Standard text messaging rates apply

Adolescens ALL kezelési program

  • 561 views
Published

 

Published in Health & Medicine
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
561
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
0
Comments
0
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. Adolescens ALL kezelési program Kiss C, Rejtő L, Molnár A, Nagy K, Udvardy MÉszak-Kelet Magyarországi Hematológiai és Transzplantációs Módszertani és Koordinációs Központ Gaynon PS et al: Blood, 14, 2000
  • 2. AYA ALL Trial Comparsion AYA Patients/Median age, y CR Rate Survival Rate kórlefolyása United States (7 years OS) felnőtt- CALGB 124/19 90% 46 és CCG 197/16 90% 67 gyermek- France (5 years EFS) hematológiai LALA-94 100/18 83% 41 centrumokban FRALLE-93 77/16 94% 67 The Netherlands (5 years EFS) Lehetséges HOVON 73/20 91% 38 különbségek: DCOG 47/12 98% 71 Italy (2 years OS) GIMEMA 95/16 89% 71 BIOLÓGIAI ?, AIEOP 150/15 94% 80 KEZELÉSI ?, United Kingdom (5 years OS)PSYCHOSZOC. UKALLXII/E2993 67/15-17 94% 56 TÉNYEZŐK? ALL97 61/NA 98% 71 Eltérő Sweden (5 years OS) PROTOKOLL- Adult ALL Grp 99/18 90% 39 FEGYELEM ? NOPHO-92 36/16 99% 74
  • 3. Az AYA korcsoport javuló kórlefolyása megtorpant, (és elmarad a gyermekkori ALL egyenletesen javuló túlélési eredményétől)100908070 15-19 20-2960 30-4450 45-5940 60+ 0-14 Hungary30 0-14 Germany2010 0 1978- 1983- 1988- 1993- 1998- 2002- 1982 1987 1992 1997 2002 2006
  • 4. É-K magyarországi retrospektív SFF ALL klinikai tanulmány (1999-2010) I. – epidemiológia, immunológia és genetika t(12;21) 2 t(4;11) 14-18 t(9;22) év nincs adat 19-30 18 18 év biphenotípusos BCP Érett B Kiss C, Molnár A, Szegedi I, My+ Szász R, Simon R, T Kelemen Á, Nagy Z, Radványi G, Nagy K, Udvardy M Nincs adat
  • 5. É-K magyarországi retrospektív SFF ALL PGRklinikai tanulmány II. - Kórlefolyás PPR NA KR Therápia Relapszus, refrakter/ Él, Tartós Indukció Meghalt remisszió alatti halálozás Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Él, 1,0 Complete CensoredMeghalt Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 8 12 11 7 0,4 0,3 A gyermekkori ALL 0,2 túlélési eredmények 0,1 javulása hazánkban ALL BFM 90 ALL BFM 95 0,0 ALL88 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 ALLIC 2002 Time
  • 6. Biológiai különbségek? FELNŐTTKORI ALLPrognosztikai tényezők Standard tényez ta KedvezőtlenÉletkor <35 év >60 évFvs <30 G/L >50 G/LImmunfenotípus kortikális T-sejt korai/érett T-sejtGenotípus NOTCH1 Ph+/MLL-AF4/MLLátr hypodipl./triploid komplexMRD <0.01 postind. >0.01? >0.05? PI GYERMEKKORI ALL Kedvező KedvezőtlenÉletkor FXIII+ ? 1-10 év csecsemőkor, >10 évFvs < 20 G/L (BFM) > 100 G/LImmunfenotípus CALLA (CD10)+ korai T-sejtGenotípus hyperdiplod B hypodiploid, kompl. TEL-AML1 Ph+/MLL-AF4/MLLátr NOTCH-1 IKZF, CRLF, JAKMRD <0.1 D15, <0.01 pI >0.01? >0.05? PI
  • 7. A MRD befolyása az AYA ALL kórlefolyásáraBassan R et al. Blood 2009;113:4153-4162
  • 8. Különbségek a kezelésben I.Gyermek Protokoll Felnőtt Protokoll• Nagyobb a nem- • A kezelés időtartama myelosuppresszív rövidebb ágensek dózisa • Nagyobb a• Folyamatos fenntartó myelosuppresszív terápia 2-3 évig gyógyszerek dózisa FRALLE LALA
  • 9. Gyermekkori ALL tanulmányokból származó terápiás megfontolások A postindukciós terápia erősítése javítja az EFS-t Terápiás válasz-arányos további terápia CNS irradiáció csökkentése/elhagyása A dexamethasone hatékonyabb mint a prednisolone, de gyakrabban okoz osteonecrosist A nem folyamatos dexamethasone adása csökkenti az osteonecrosis előfordulását A (m)HD-methotrexát nélkülözhetetlen része a kezelésnek A késői intenzifikáció csökkenti a relapszus-rátát Hosszú fenntartó terápia szükséges
  • 10. Protokollfegyelem/tpasztalat; Pszichoszociális különbségek Betegtrészvételi szám klinikai tanulmányokban BETEGEK: ORVOSOK: Compliance, eltérő igények, Átlagos trápiás halasztás ápolási különbségek, (az indukció után) - „emancipált betegek” FRALLE: 2 nap LALA: 7 nap Életkor a besorolás idejénA centrumok szerepe KR 5-éves OSFinn felnőtt leukémia protokoll 97% 60 %(5 CENTUM KEZELI A BETEGEKET !)NOPHO (gyermekgyógyászati) 96% 67 %(MÁS M.CSOPORTOK) ≈ 95% ≈ 40 vs. 70%
  • 11. BFM ALL-IC 2009, FC-MRD-based, L-Asp-intensive,childhood ALL clinical trial – can it be used for AYA ALL treatment? Age 1-5y and Age<1 or>=6y Blasts d8 >= 1.0 G/l or Diagnosis WBC<20,000 or WBC>=20,000 t(9;22), or t(4;11), or Day 8 Pre-B phenotype T-phenotype Hypodiploidy < 44 Cr And blasts d8<1,000 And blasts d8<1,000BM Day 15 M1/M2 M3 M1/M2 M3 M1/M2/M3 <0.1% All others >10 % All others >10 % All of themDay 15 BMFCM-MRD Day 33 M1 M2/M3 M1 M2/M3 M1/ M2/M3 Augmented BFM Risk groups SR IR HR ↑L-ASP VHR:Allo-SCT
  • 12. Treatment protocol
  • 13. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) első (A) szakasza X X SR BCP-ben kimarad
  • 14. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakasza (korai intenzifikáció)
  • 15. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakaszaAz IR és HR csoportban, a Protokoll IA („indukciós”) fázist követően abetegek egy véletlenszerűen kiválasztott (randomizált) részében(„kísérletes ág”) erőteljesebb (intenzívebb): Protokoll IBAug/ koraiintenzifikációt alkalmazunk a Protokoll IB helyett.
  • 16. Konszolidáció (SR/IR) 5000/ (m)HD-Mtx dózisa IR BCP-ben randomizálvaRandomizáció történik az IR csoportba eső, (prekurzor B sejtes) gyermekekesetén. A bevált középnagy-dózisú methotrexat kezelést tartalmazó (mM)kezelési szakaszt („blokkot”) hasonlítjuk össze a nagydózisú methotrexat (M)kezelési blokkal.
  • 17. Konszolidáció (HR) HR-1 blokk
  • 18. Konszolidáció (HR) HR-2 blokk
  • 19. Konszolidáció (HR) HR-3 blokk
  • 20. Késői intenzifikáció (reindukció)
  • 21. Fenntartó kezelés
  • 22. CALGB 10403 Beválaszthatók:16 és 30 év közötti korTájékozott belegyezésECOG státusz:0-2Bizonyított ALL diagnózis BCP vagy T-sejt prekurzor Kizárási kritérium:Down szindromaPh+ ALLÉrett B ALLMegelőző ALL kezelés kivéve: szeroid, hydroxyurea, IT AraC
  • 23. CALGB 10403: i.t. AraC: 100 mg i.t. MTX: 12.5 mg Indukciós terápia (I) Predn.: 60 mg/m2/dieTerápiás válasz megállapítása: VCR: 2 mg, DNR: 30-45 mg/m2 15, 29. napon csontvelői (BM) MRDDefinitív válasz: 29. napi csontvelő M0: (nincs lymphoblast a BM-ban) Consolidatió kezdődhet M1: (<5% lymphoblast a BM.ban) És <1%lymphoblast igazolódik flow cytometriával: Consolidatió kezdődhet Ha >1% lymphoblast igazolódik flow cytometriával, kiterjesztett indukcióM2 : (5 és 25% közti lymphoblast) Kiterjesztett indukcióM3 : (25 % feletti lymphoblast): Indukciós hiba, study kezelés végeCBC minimum hetente egyszerCentrális terv (vénás port) a perifériásbemenettel szemben
  • 24. CALGB 10403:Kiterjesztett indukció (IA)• Az I-29 napi csontvlőben észleltresidualis leukemiás betegeknél – M1 és 1% lymphoblast flowcytometriával – M2 (5-25% lymphoblast a csontvelőben)• Ismételt csontvelő az IA-15napon (vagy a kezelés kezdetétőlszámított 43 napon) – M1 (<5% lymphoblast): Consolidatio kezdete – M2, M3: tanulmányon kívüli kezelés
  • 25. CALGB 10403: ≈Indukció IIKonszolidáció (II) Hoeltzer• 56 nap összességében• 7 nappal az Indukció 29 napját követően, vagy a kiterjesztett Indukció 15 napja után, vagy sejtszám elérése után indul 1000 – ANC 750, plt 75,000 az 1. mg/m2 napi indulásnál 75 mg/m2 – Hasonló kontroll vérkép követelmény a 29 napi kemoterápia indulásánál 60 mg/m2 – Az elkezdett terápia megszakítása csak neutropaeniás láz vagy igazolt infekcó esetén• CNS 3 miatti 15. és 22. napi it. MTX elhagyása• AraC (Cytarabine): iv. bólus vagy sc. otthon a beteg vagy a gondozó által• Mercaptopurine (MP) per os – Lefekvéskor, vagy vacsora előtt egy órával adandó – Tej, és citrusfélék kerülése 36. napon és Fvs: > 750 / 2000/µl (?) Thr: > 50 000/ 75000(?)
  • 26. CALGB 10403: ≈ Hoeltzer 13. hét.Átmeneti Fenntartó (III)• Capizzi methotrexate: – fokozódó methotrexat leukovorin nélkül minden 10. napon (9-11 nap a hétvégék nélkül) x 5 dózis – 100 mg/m2 – Jó tolerancia esetén 50 mg/m2/dózis emelés• Specifikus CBC követelmények – Lsd. protokoll (9.4.3) alatti specifikus utasítások az myelosupresszió miatt, kontroll vérkép ismétlése, gyógyszeradás – Ne egészítsük ki a kihagyott MtX dózisokat• PEG L-Asp adása az első és harmadik dózis Vcr és Mtx utáni napon• Cotrimoxazole nem adható azokon a napokon, amikor a Mtx• 56 nap összességében
  • 27. ≈HoeltzerCALGB 10403: reindukcióKésleltetett Intenzifikáció (IV)• Előzetes csontvelő a DI kezdése előtt• 56 nap összességében• Kontroll vérkép kritériumok a 1. és 29. nap kezdéséhez: – ANC 750, Thr: 75,000 10 mg/m2 – Elkezdett terápia csak neutropaeniás láz és igazolt infekció esetén – A terápia újra folytatása felépülést 30 mg/m2 követően, ahonnan félbemaradt• Cytarabine: sc. vagy iv. bólusban• Szakaszos dexamethasone dozírozás: 7 napig, majd 7 nap szünet, ismét 7 napig 1000 mg/m2• Thioguanin (TG) per os – Idő előtt, néhány napig tart 75 mg/m2 – Lefekvés előtt vagy a vacsora előtt 1 órával adandó – Citrusfélék és tej kerülése 60 mg/m2
  • 28. CALGB 10403.Fenntartó (V)• Csontvelő 6 havonta – Elsődleges az első, második és ötödik kezelsében• Sugárterápia az első kezelés alatt (ha indikált)• Csak a Mtx és MP szakítható 50 mg/m2 meg myelosupresszióban – TPMP státusz ellenőrzés (thiopurine methyltransferase)• A következetesen emelkedő ANC érdekében (>1500) 20 mg/m2 – Mtx és MP dózisa emelhető felfelé• 12 hetes kezelések ismétlődnek• Terápia vége – Nők: 2 évvel az átmeneti fenntartó kezdetétől – Férfiak: 3 évvel az átmeneti fenntartó kezdetétől
  • 29. CALGB 10403: Indukciós terápia Módosító javaslat: +1 PEG v: 2PEG=8 L-ASP
  • 30. HELYETT: P mM: iv. MTX:x 2000 mg/m2 – BCP-ALL 5000 mg/m2 – T-ALL
  • 31. Tolerálható ? C10403 Intergroup trial - előzetes eredmények: PEG-Asp hypersensitivitás: 11% coagulopathia: 20% pancreatitis: 3%DFCI 9101: 1-9 yrs 10-18 yrs NH2 N NThrombosis: 2% 15% Cl N N HO O FTerápia-rezisztens esetek sorsa? HOImanitib ! 2. generációs TK-inhibitorok?Rituximab? Alemtuzumab?FLAG-IDA? Clofarabine? Nelarabine?Bortezomib? HSCT!
  • 32. Köszönöm a figyelmet!