Adolescens ALL kezelési program              Kiss C, Rejtő L, Molnár A, Nagy K, Udvardy MÉszak-Kelet Magyarországi Hematol...
AYA ALL       Trial Comparsion   AYA Patients/Median age, y   CR Rate   Survival Rate  kórlefolyása   United States       ...
Az AYA korcsoport javuló kórlefolyása megtorpant,  (és elmarad a gyermekkori ALL egyenletesen javuló túlélési             ...
É-K magyarországi retrospektív SFF ALL klinikai tanulmány (1999-2010) I. – epidemiológia, immunológia és genetika         ...
É-K magyarországi retrospektív SFF ALL                                                                                    ...
Biológiai különbségek?                           FELNŐTTKORI ALLPrognosztikai tényezők Standard              tényez    ta ...
A MRD befolyása az AYA ALL kórlefolyásáraBassan R et al. Blood 2009;113:4153-4162
Különbségek a kezelésben I.Gyermek Protokoll        Felnőtt Protokoll• Nagyobb a nem-         • A kezelés időtartama  myel...
Gyermekkori ALL tanulmányokból       származó terápiás megfontolások A postindukciós terápia erősítése javítja az EFS-t ...
Protokollfegyelem/tpasztalat;             Pszichoszociális különbségek         Betegtrészvételi szám klinikai tanulmányokb...
BFM ALL-IC 2009, FC-MRD-based, L-Asp-intensive,childhood ALL clinical trial – can it be used for AYA ALL                  ...
Treatment protocol
Indukciós fázis (Prokoll I’/I) első (A) szakasza                               X X   SR BCP-ben kimarad
Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakasza               (korai intenzifikáció)
Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakaszaAz IR és HR csoportban, a Protokoll IA („indukciós”) fázist követően ab...
Konszolidáció (SR/IR) 5000/          (m)HD-Mtx dózisa IR BCP-ben randomizálvaRandomizáció történik az IR csoportba eső, (p...
Konszolidáció (HR) HR-1 blokk
Konszolidáció (HR) HR-2 blokk
Konszolidáció (HR) HR-3 blokk
Késői intenzifikáció (reindukció)
Fenntartó kezelés
CALGB 10403                 Beválaszthatók:16 és 30 év közötti korTájékozott belegyezésECOG státusz:0-2Bizonyított ALL...
CALGB 10403:                                       i.t. AraC: 100 mg                                                   i.t...
CALGB 10403:Kiterjesztett indukció (IA)• Az I-29 napi csontvlőben észleltresidualis leukemiás betegeknél    – M1 és 1% lym...
CALGB 10403:                                                   ≈Indukció IIKonszolidáció (II)                             ...
CALGB 10403:                              ≈ Hoeltzer 13. hét.Átmeneti Fenntartó (III)•   Capizzi methotrexate:    – fokozó...
≈HoeltzerCALGB 10403:                                      reindukcióKésleltetett Intenzifikáció (IV)•   Előzetes csontvel...
CALGB 10403.Fenntartó (V)•   Csontvelő 6 havonta    – Elsődleges az első, második és      ötödik kezelsében•   Sugárterápi...
CALGB 10403:   Indukciós terápia   Módosító javaslat:                        +1 PEG v: 2PEG=8 L-ASP
HELYETT: P mM:    iv. MTX:x   2000 mg/m2 – BCP-ALL    5000 mg/m2 – T-ALL
Tolerálható ?    C10403 Intergroup trial - előzetes eredmények:                       PEG-Asp                 hypersensiti...
Köszönöm a figyelmet!
Adolescens ALL kezelési program
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Adolescens ALL kezelési program

850

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
850
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Adolescens ALL kezelési program

  1. 1. Adolescens ALL kezelési program Kiss C, Rejtő L, Molnár A, Nagy K, Udvardy MÉszak-Kelet Magyarországi Hematológiai és Transzplantációs Módszertani és Koordinációs Központ Gaynon PS et al: Blood, 14, 2000
  2. 2. AYA ALL Trial Comparsion AYA Patients/Median age, y CR Rate Survival Rate kórlefolyása United States (7 years OS) felnőtt- CALGB 124/19 90% 46 és CCG 197/16 90% 67 gyermek- France (5 years EFS) hematológiai LALA-94 100/18 83% 41 centrumokban FRALLE-93 77/16 94% 67 The Netherlands (5 years EFS) Lehetséges HOVON 73/20 91% 38 különbségek: DCOG 47/12 98% 71 Italy (2 years OS) GIMEMA 95/16 89% 71 BIOLÓGIAI ?, AIEOP 150/15 94% 80 KEZELÉSI ?, United Kingdom (5 years OS)PSYCHOSZOC. UKALLXII/E2993 67/15-17 94% 56 TÉNYEZŐK? ALL97 61/NA 98% 71 Eltérő Sweden (5 years OS) PROTOKOLL- Adult ALL Grp 99/18 90% 39 FEGYELEM ? NOPHO-92 36/16 99% 74
  3. 3. Az AYA korcsoport javuló kórlefolyása megtorpant, (és elmarad a gyermekkori ALL egyenletesen javuló túlélési eredményétől)100908070 15-19 20-2960 30-4450 45-5940 60+ 0-14 Hungary30 0-14 Germany2010 0 1978- 1983- 1988- 1993- 1998- 2002- 1982 1987 1992 1997 2002 2006
  4. 4. É-K magyarországi retrospektív SFF ALL klinikai tanulmány (1999-2010) I. – epidemiológia, immunológia és genetika t(12;21) 2 t(4;11) 14-18 t(9;22) év nincs adat 19-30 18 18 év biphenotípusos BCP Érett B Kiss C, Molnár A, Szegedi I, My+ Szász R, Simon R, T Kelemen Á, Nagy Z, Radványi G, Nagy K, Udvardy M Nincs adat
  5. 5. É-K magyarországi retrospektív SFF ALL PGRklinikai tanulmány II. - Kórlefolyás PPR NA KR Therápia Relapszus, refrakter/ Él, Tartós Indukció Meghalt remisszió alatti halálozás Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Él, 1,0 Complete CensoredMeghalt Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 8 12 11 7 0,4 0,3 A gyermekkori ALL 0,2 túlélési eredmények 0,1 javulása hazánkban ALL BFM 90 ALL BFM 95 0,0 ALL88 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 ALLIC 2002 Time
  6. 6. Biológiai különbségek? FELNŐTTKORI ALLPrognosztikai tényezők Standard tényez ta KedvezőtlenÉletkor <35 év >60 évFvs <30 G/L >50 G/LImmunfenotípus kortikális T-sejt korai/érett T-sejtGenotípus NOTCH1 Ph+/MLL-AF4/MLLátr hypodipl./triploid komplexMRD <0.01 postind. >0.01? >0.05? PI GYERMEKKORI ALL Kedvező KedvezőtlenÉletkor FXIII+ ? 1-10 év csecsemőkor, >10 évFvs < 20 G/L (BFM) > 100 G/LImmunfenotípus CALLA (CD10)+ korai T-sejtGenotípus hyperdiplod B hypodiploid, kompl. TEL-AML1 Ph+/MLL-AF4/MLLátr NOTCH-1 IKZF, CRLF, JAKMRD <0.1 D15, <0.01 pI >0.01? >0.05? PI
  7. 7. A MRD befolyása az AYA ALL kórlefolyásáraBassan R et al. Blood 2009;113:4153-4162
  8. 8. Különbségek a kezelésben I.Gyermek Protokoll Felnőtt Protokoll• Nagyobb a nem- • A kezelés időtartama myelosuppresszív rövidebb ágensek dózisa • Nagyobb a• Folyamatos fenntartó myelosuppresszív terápia 2-3 évig gyógyszerek dózisa FRALLE LALA
  9. 9. Gyermekkori ALL tanulmányokból származó terápiás megfontolások A postindukciós terápia erősítése javítja az EFS-t Terápiás válasz-arányos további terápia CNS irradiáció csökkentése/elhagyása A dexamethasone hatékonyabb mint a prednisolone, de gyakrabban okoz osteonecrosist A nem folyamatos dexamethasone adása csökkenti az osteonecrosis előfordulását A (m)HD-methotrexát nélkülözhetetlen része a kezelésnek A késői intenzifikáció csökkenti a relapszus-rátát Hosszú fenntartó terápia szükséges
  10. 10. Protokollfegyelem/tpasztalat; Pszichoszociális különbségek Betegtrészvételi szám klinikai tanulmányokban BETEGEK: ORVOSOK: Compliance, eltérő igények, Átlagos trápiás halasztás ápolási különbségek, (az indukció után) - „emancipált betegek” FRALLE: 2 nap LALA: 7 nap Életkor a besorolás idejénA centrumok szerepe KR 5-éves OSFinn felnőtt leukémia protokoll 97% 60 %(5 CENTUM KEZELI A BETEGEKET !)NOPHO (gyermekgyógyászati) 96% 67 %(MÁS M.CSOPORTOK) ≈ 95% ≈ 40 vs. 70%
  11. 11. BFM ALL-IC 2009, FC-MRD-based, L-Asp-intensive,childhood ALL clinical trial – can it be used for AYA ALL treatment? Age 1-5y and Age<1 or>=6y Blasts d8 >= 1.0 G/l or Diagnosis WBC<20,000 or WBC>=20,000 t(9;22), or t(4;11), or Day 8 Pre-B phenotype T-phenotype Hypodiploidy < 44 Cr And blasts d8<1,000 And blasts d8<1,000BM Day 15 M1/M2 M3 M1/M2 M3 M1/M2/M3 <0.1% All others >10 % All others >10 % All of themDay 15 BMFCM-MRD Day 33 M1 M2/M3 M1 M2/M3 M1/ M2/M3 Augmented BFM Risk groups SR IR HR ↑L-ASP VHR:Allo-SCT
  12. 12. Treatment protocol
  13. 13. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) első (A) szakasza X X SR BCP-ben kimarad
  14. 14. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakasza (korai intenzifikáció)
  15. 15. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakaszaAz IR és HR csoportban, a Protokoll IA („indukciós”) fázist követően abetegek egy véletlenszerűen kiválasztott (randomizált) részében(„kísérletes ág”) erőteljesebb (intenzívebb): Protokoll IBAug/ koraiintenzifikációt alkalmazunk a Protokoll IB helyett.
  16. 16. Konszolidáció (SR/IR) 5000/ (m)HD-Mtx dózisa IR BCP-ben randomizálvaRandomizáció történik az IR csoportba eső, (prekurzor B sejtes) gyermekekesetén. A bevált középnagy-dózisú methotrexat kezelést tartalmazó (mM)kezelési szakaszt („blokkot”) hasonlítjuk össze a nagydózisú methotrexat (M)kezelési blokkal.
  17. 17. Konszolidáció (HR) HR-1 blokk
  18. 18. Konszolidáció (HR) HR-2 blokk
  19. 19. Konszolidáció (HR) HR-3 blokk
  20. 20. Késői intenzifikáció (reindukció)
  21. 21. Fenntartó kezelés
  22. 22. CALGB 10403 Beválaszthatók:16 és 30 év közötti korTájékozott belegyezésECOG státusz:0-2Bizonyított ALL diagnózis BCP vagy T-sejt prekurzor Kizárási kritérium:Down szindromaPh+ ALLÉrett B ALLMegelőző ALL kezelés kivéve: szeroid, hydroxyurea, IT AraC
  23. 23. CALGB 10403: i.t. AraC: 100 mg i.t. MTX: 12.5 mg Indukciós terápia (I) Predn.: 60 mg/m2/dieTerápiás válasz megállapítása: VCR: 2 mg, DNR: 30-45 mg/m2 15, 29. napon csontvelői (BM) MRDDefinitív válasz: 29. napi csontvelő M0: (nincs lymphoblast a BM-ban) Consolidatió kezdődhet M1: (<5% lymphoblast a BM.ban) És <1%lymphoblast igazolódik flow cytometriával: Consolidatió kezdődhet Ha >1% lymphoblast igazolódik flow cytometriával, kiterjesztett indukcióM2 : (5 és 25% közti lymphoblast) Kiterjesztett indukcióM3 : (25 % feletti lymphoblast): Indukciós hiba, study kezelés végeCBC minimum hetente egyszerCentrális terv (vénás port) a perifériásbemenettel szemben
  24. 24. CALGB 10403:Kiterjesztett indukció (IA)• Az I-29 napi csontvlőben észleltresidualis leukemiás betegeknél – M1 és 1% lymphoblast flowcytometriával – M2 (5-25% lymphoblast a csontvelőben)• Ismételt csontvelő az IA-15napon (vagy a kezelés kezdetétőlszámított 43 napon) – M1 (<5% lymphoblast): Consolidatio kezdete – M2, M3: tanulmányon kívüli kezelés
  25. 25. CALGB 10403: ≈Indukció IIKonszolidáció (II) Hoeltzer• 56 nap összességében• 7 nappal az Indukció 29 napját követően, vagy a kiterjesztett Indukció 15 napja után, vagy sejtszám elérése után indul 1000 – ANC 750, plt 75,000 az 1. mg/m2 napi indulásnál 75 mg/m2 – Hasonló kontroll vérkép követelmény a 29 napi kemoterápia indulásánál 60 mg/m2 – Az elkezdett terápia megszakítása csak neutropaeniás láz vagy igazolt infekcó esetén• CNS 3 miatti 15. és 22. napi it. MTX elhagyása• AraC (Cytarabine): iv. bólus vagy sc. otthon a beteg vagy a gondozó által• Mercaptopurine (MP) per os – Lefekvéskor, vagy vacsora előtt egy órával adandó – Tej, és citrusfélék kerülése 36. napon és Fvs: > 750 / 2000/µl (?) Thr: > 50 000/ 75000(?)
  26. 26. CALGB 10403: ≈ Hoeltzer 13. hét.Átmeneti Fenntartó (III)• Capizzi methotrexate: – fokozódó methotrexat leukovorin nélkül minden 10. napon (9-11 nap a hétvégék nélkül) x 5 dózis – 100 mg/m2 – Jó tolerancia esetén 50 mg/m2/dózis emelés• Specifikus CBC követelmények – Lsd. protokoll (9.4.3) alatti specifikus utasítások az myelosupresszió miatt, kontroll vérkép ismétlése, gyógyszeradás – Ne egészítsük ki a kihagyott MtX dózisokat• PEG L-Asp adása az első és harmadik dózis Vcr és Mtx utáni napon• Cotrimoxazole nem adható azokon a napokon, amikor a Mtx• 56 nap összességében
  27. 27. ≈HoeltzerCALGB 10403: reindukcióKésleltetett Intenzifikáció (IV)• Előzetes csontvelő a DI kezdése előtt• 56 nap összességében• Kontroll vérkép kritériumok a 1. és 29. nap kezdéséhez: – ANC 750, Thr: 75,000 10 mg/m2 – Elkezdett terápia csak neutropaeniás láz és igazolt infekció esetén – A terápia újra folytatása felépülést 30 mg/m2 követően, ahonnan félbemaradt• Cytarabine: sc. vagy iv. bólusban• Szakaszos dexamethasone dozírozás: 7 napig, majd 7 nap szünet, ismét 7 napig 1000 mg/m2• Thioguanin (TG) per os – Idő előtt, néhány napig tart 75 mg/m2 – Lefekvés előtt vagy a vacsora előtt 1 órával adandó – Citrusfélék és tej kerülése 60 mg/m2
  28. 28. CALGB 10403.Fenntartó (V)• Csontvelő 6 havonta – Elsődleges az első, második és ötödik kezelsében• Sugárterápia az első kezelés alatt (ha indikált)• Csak a Mtx és MP szakítható 50 mg/m2 meg myelosupresszióban – TPMP státusz ellenőrzés (thiopurine methyltransferase)• A következetesen emelkedő ANC érdekében (>1500) 20 mg/m2 – Mtx és MP dózisa emelhető felfelé• 12 hetes kezelések ismétlődnek• Terápia vége – Nők: 2 évvel az átmeneti fenntartó kezdetétől – Férfiak: 3 évvel az átmeneti fenntartó kezdetétől
  29. 29. CALGB 10403: Indukciós terápia Módosító javaslat: +1 PEG v: 2PEG=8 L-ASP
  30. 30. HELYETT: P mM: iv. MTX:x 2000 mg/m2 – BCP-ALL 5000 mg/m2 – T-ALL
  31. 31. Tolerálható ? C10403 Intergroup trial - előzetes eredmények: PEG-Asp hypersensitivitás: 11% coagulopathia: 20% pancreatitis: 3%DFCI 9101: 1-9 yrs 10-18 yrs NH2 N NThrombosis: 2% 15% Cl N N HO O FTerápia-rezisztens esetek sorsa? HOImanitib ! 2. generációs TK-inhibitorok?Rituximab? Alemtuzumab?FLAG-IDA? Clofarabine? Nelarabine?Bortezomib? HSCT!
  32. 32. Köszönöm a figyelmet!

×