Your SlideShare is downloading. ×
  • Like
  • Save
Pharmacotherapy anticoagulation 56 01 24
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×

Now you can save presentations on your phone or tablet

Available for both IPhone and Android

Text the download link to your phone

Standard text messaging rates apply

Pharmacotherapy anticoagulation 56 01 24

  • 7,987 views
Published

Anticoagulation Therapy in Thrombotic Disorders …

Anticoagulation Therapy in Thrombotic Disorders
ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. อรัมษ์ เจษฎาญานเมธา
ภ.บ., Pharm.D., Ph.D.

แหล่งข้อมูล
เอกสารประกอบการสอนของอาจารย์อรัมษ์ เจษฎาญาณเมธา update ปี 56
กราบขอบพระคุณ ผู้ใช้นามแฝง "เด็กชายสมันตภัทร แฟนคลับอาจารย์กวง"
https://www.facebook.com/groups/130351363675246/

Published in Health & Medicine
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
No Downloads

Views

Total Views
7,987
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1

Actions

Shares
Downloads
0
Comments
1
Likes
28

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. 1|pageการใช้ยาต้านปัจจัยการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในแข็งตัวของเลือดในภาวะภาวะผิดปกติจากผิดปกติจากการเกิดการเกิดลิ่มเลือดลิ่มเลือดภายภายในร่างกายในร่างกายAAnnttiiccooaagguullaattiioonn TThheerraappyy iinn TThhrroommbboottiicc DDiissoorrddeerrssผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. อรัมษ์ เจษฎาญานเมธาภ.บ., Pharm.D., Ph.D.เป้าหมายเพื่อให้ผู้เรียนได้รับความรู้เบื้องต้นเกี่ยวกับ พยาธิสรีรวิทยาของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกาย (thrombotic disorders) เภสัชวิทยา และหลักการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือด (anticoagulants) รวมถึงพัฒนาทักษะในการให้คาปรึกษาและดูแลผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟาริน(warfarin)วัตถุประสงค์เชิงพฤติกรรมเมื่อสิ้นสุดการศึกษาบทเรียนนี้แล้ว ผู้เรียนจะมีความสามารถดังต่อไปนี้1. อธิบายถึงพยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกายได้2. อธิบายถึงเภสัชวิทยาของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins, warfarin, direct thrombininhibitors และ direct factor Xa inhibitors ได้3. ระบุประโยชน์ในการรักษาของยาต้านการแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ warfarin ได้4. อธิบายถึงการเลือกยา ขนาดยาเริ่มต้น ขนาดที่คงไว้ซึ่งผลในการรักษา และการตรวจติดตามผลการรักษาของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ warfarin ได้5. ระบุถึงผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และwarfarin พร้อมทั้งเสนอแนะวิธีแก้ไขผลไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นได้6. ระบุถึงอันตรกิริยาระหว่างยากับยา และยากับอาหารของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟาริน พร้อมทั้งเสนอแนะวิธีแก้ไขได้7. ให้คาปรึกษาแก่ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟารินได้8. ตระหนักถึงบทบาทสาคัญของเภสัชกรในการให้บริบาลทางเภสัชกรรมแก่ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือด
  • 2. page|22พยาธิสรีรวิทยาของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกาย(Pathophysiology of Thrombotic Disorders)Hemostasisเมื่อเกิดบาดแผลหรือการทาลายเนื้อเยื่อ เช่น หลอดเลือดฉีกขาด จะเกิดการสร้างลิ่มเลือดขึ้นอย่างรวดเร็วเพื่อป้องกันการสูญเสียเลือด และรักษาสมดุลของระบบไหลเวียนเลือดภายในร่างกาย เรียกกระบวนการนี้ว่าhemostasis ประกอบด้วย การเกิด platelet adhesion กับโปรตีน เช่น คอลลาเจน หรือ von Willebrand factorภายในชั้น subendothelium ตามด้วยการปลดปล่อยสารอื่นๆ จากเกล็ดเลือดออกมากระตุ้นเกล็ดเลือดอื่นๆ ณบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ ผลสุดท้ายเกล็ดเลือดที่ถูกกระตุ้นจะกิดการเกาะกลุ่มที่เรียกว่า plateletaggregation ได้เป็น platelet plug ขึ้น ณ บริเวณที่มีการเริ่มต้นทาลายเนื้อเยื่อ การเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดนี้จะเกิดขึ้นเร็วมาก จึงช่วยป้องกันการสูญเสียเลือดโดยปิดกั้นบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อได้อย่างรวดเร็ว เมื่อเนื้อเยื่อถูกทาลายและมีการกระตุ้นเกล็ดเลือดก็จะเกิดการกระตุ้นกระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulationcascade) ขึ้นในเวลาเดียวกัน โดยมีการกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด (coagulation factors หรือ clottingfactors) ซึ่งโดยปกติไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ (inactive) ให้ออกฤทธิ์ (active) ได้ ผลจากกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้ ในที่สุดนาไปสู่การสร้างเส้นใยไฟบริน (fibrin strand) ขึ้นปกคลุมเกล็ดเลือดที่เกาะกลุ่มกันอยู่ให้มีความคงทนยิ่งขึ้น ลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นนี้ เรียก hemostatic plug เป็นกลไกในทางสรีรวิทยาของร่างกายเพื่อป้องกันการสูญเสียเลือดออกจากร่างกาย กระบวนการแข็งตัวของเลือดจากการกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้แบ่งได้เป็นintrinsic และ extrinsic pathway ดังแสดงในรูปที่ 1รูปที่ 1. กระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulation cascade) จากการกระตุ้น intrinsic หรือ extrinsic pathway เมื่อเกิดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อจะเกิดการกระตุ้น extrinsic pathway โดยการปลดปล่อย tissue factor ออกมาจาก endothelium ซึ่งกระตุ้นให้ factor VII เปลี่ยนเป็นfactor VIIa และเข้าสู่ common pathway ในขณะที่การสัมผัสของโปรตีนในเลือดกับพื้นผิวเกล็ดเลือด หรือโปรตีนคอลลาเจนจะก่อให้เกิดการกระตุ้นintrinsic pathway จนได้ factor IXa ก่อนเข้าสู่ common pathway เช่นกัน
  • 3. 3|pageเมื่อ coagulation cascade ถูกกระตุ้นขึ้น ร่างกายก็มีกระบวนการที่จะจากัดการแข็งตัวของเลือดไว้เฉพาะบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเท่านั้น กระบวนดังกล่าวได้แก่ (1) การมีสารต้านการทางานของ coagulation factors ต่างๆ เช่นantithrombin (AT) III ซึ่งสามารถรวมตัวกับปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดที่ถูกกระตุ้นแล้ว เช่น thrombin (factor IIa), factorsIXa, Xa, XIa, และ XIIa ในการออกฤทธิ์ของ ATIII นั้นจาเป็นต้องรวมตัวกับ heparin-like molecules ซึ่งปรากฏอยู่บนผิวของendothelial cells จึงจะยับยั้งการทางานของ coagulation factors ได้อย่างรวดเร็ว (2) ในกระแสเลือดยังมีโปรตีนที่มีฤทธิ์เป็นantithrombotic คือ protein C และ protein S สารทั้งสองโดยปกติจะไม่ active จนกว่าจะถูกกระตุ้นโดยการทางานของthrombin Activated protein C และ S สามารถทาลาย factors Va และ VIIIa ที่ทาหน้าที่เร่งกระบวนการสร้างไฟบรินดังนั้น activated protein C และ S จึงจัดเป็นสารต้านการเกิดลิ่มเลือดตามธรรมชาติของร่างกาย (3) อีกกระบวนการหนึ่งซึ่งยับยั้งการเกิดลิ่มเลือด คือ plasminogen-plasmin system ซึ่งจะถูกกระตุ้นโดย plasminogen activator จาก endothelialcells เมื่อ plasminogen ถูกเปลี่ยนเป็น plasmin จะย่อยสลายไฟบรินที่เกิดขึ้นจึงจากัดการเกิดลิ่มเลือดไว้ ณ บริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเท่านั้นThrombosisภายใต้สภาวะที่มีความผิดปกติ เช่น การเกิดพยาธิสภาพในส่วนต่างๆ ของระบบหัวใจและหลอดเลือด อาจมีการสร้างลิ่มเลือดขึ้นภายในหัวใจและหลอดเลือดของร่างกายได้ กระบวนการเกิดลิ่มเลือดในภาวะที่ผิดปกติเช่นนี้เรียกว่า thrombosis ลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้น เรียกว่า thrombus (ในรูปพหูพจน์ คือ thrombi) โดยกระบวนการเกิดลิ่มเลือดที่ผิดปกตินี้อาจเกิดขึ้นภายในห้องหัวใจ (cardiac thrombosis) หลอดเลือดดา (vein thrombosis) หรือ หลอดเลือดแดง (arterial thrombosis) ก็ได้ จากการศึกษาพบว่า ลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้นภายในหัวใจและหลอดเลือดแดงของร่างกาย จะมีส่วนประกอบคล้ายคลึงกัน กล่าวคือ ประกอบด้วย เกล็ดเลือด เม็ดเลือดแดง (erythrocytes) เม็ดเลือดขาว (leukocytes) และเส้นใยไฟบริน ส่วนลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้นภายในหลอดเลือดดานั้น กลับพบองค์ประกอบส่วนใหญ่เป็นเม็ดเลือดแดง และเส้นใยไฟบริน โดยพบเกล็ดเลือดในสัดส่วนที่น้อยมาก ชี้ให้เห็นว่าพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดลิ่มเลือดที่ผิดปกติในหลอดเลือดดาแตกต่างออกไปจากหลอดเลือดแดง และภายในห้องหัวใจไม่ว่าลิ่มเลือดที่ผิดปกตินี้จะเกิดขึ้นที่ใด พยาธิสภาพที่เป็นผลตามมาจากการเกิดลิ่มเลือดเหล่านี้ คือ การอุดตัน(obstruction หรือ occlusion) ของหลอดเลือด ณ บริเวณที่เกิดลิ่มเลือด หรือ การอุดตันหลอดเลือด ณ บริเวณที่ห่างไกลออกไป ซึ่งเกิดขึ้นจากการหลุดลอยของลิ่มเลือดไปยังหลอดเลือดส่วนอื่นๆ ของร่างกาย เรียกลิ่มเลือดที่หลุดลอยไปอุดตันในหลอดเลือดส่วนอื่นนี้ว่า thromboembolus (พหูพจน์คือ thromboemboli) และเรียกกระบวนการเกิดลิ่มเลือดที่หลุดลอยไปอุดตันหลอดเลือดยังส่วนอื่นนี้ว่า thromboembolismเมื่อเกิด thrombus หรือ thromboembolus อุดตันหลอดเลือดแดง จะก่อให้เกิดความบกพร่องในการไหลเวียนของเลือดไปสู่อวัยวะเป้าหมาย เช่น เมื่อเกิด thrombus ขึ้นที่หลอดเลือดหัวใจทาให้เกิด acute coronary syndromesจากการขาดเลือดไปเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจ นอกจากนี้อาจเกิดลิ่มเลือดในห้องหัวใจ (cardiac thrombi) ในภาวะที่มีความผิดปกติของลิ้นหัวใจ หรือผนังภายในห้องหัวใจก็ได้ ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่มีลิ้นหัวใจตีบตันจาก rheumatic heartdisease ผู้ป่วยภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะแบบ atrial fibrillation จะเกิดการสร้างลิ่มเลือดที่ผิดปกติขึ้นที่พื้นผิวของเนื้อเยื่อหัวใจ ลิ่มเลือดอาจหลุดลอยไปตามระบบไหลเวียนเลือดและอุดตัน ณ หลอดเลือดแดงที่ไปยังขา (พบบ่อยที่สุด ร้อยละ 70-75) สมอง (พบร้อยละ 10) ทาให้เกิดภาวะสมองขาดเลือดจากการอุด
  • 4. page|44ตันของหลอดเลือดสมอง (เรียก cardioembolic stroke) ได้ อวัยวะภายในช่องท้อง (พบร้อยละ 10) เช่น ลาไส้ ไตม้าม เป็นต้น หรือหลอดเลือดที่แขน (พบร้อยละ 7-8)ในกรณีของ thrombosis ที่เกิดขึ้นภายในหลอดเลือดดา การอุดตันทาให้เลือดไม่สามารถไหลเวียนกลับเข้าสู่หัวใจได้ ทาให้เกิดอาการบวม และอักเสบของอวัยวะที่เลือดดาคั่งค้างอยู่ ตัวอย่างเช่น การเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดาขนาดใหญ่ซึ่งอยู่ลึกในเนื้อเยื่อ (deep vein thrombosis หรือ DVT) จะทาให้ผู้ป่วยมีอาการปวดและบวม ของแขนหรือขา ณ ส่วนถัดไปจากจุดที่มีการอุดตันของหลอดเลือดได้ และลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นนี้อาจหลุดลอยเข้าสู่หัวใจและไปติดอยู่ในหลอดเลือด pulmonary artery ขนาดกลางหรือขนาดใหญ่ภายในปอดได้ เรียกพยาธิสภาพที่เกิดขึ้นนี้ว่าpulmonary embolism หรือ PE ซึ่งจัดเป็นภาวะที่มีอันตรายรุนแรงถึงชีวิต จาเป็นต้องมีการรักษาอย่างเร่งด่วนเนื่องจากผู้ป่วยอาจหยุดหายใจ (respiratory failure) และเสียชีวิตได้อย่างรวดเร็ว พบว่ามากกว่าร้อยละ 95 ของ PEเกิดจากการเกิด thromboemboli ที่มีต้นกาเนิดจากหลอดเลือดดาที่ขา เช่น popliteal, femoral และ iliac veins ด้วยเหตุนี้ การป้องกันหรือรักษาภาวะที่มีลิ่มเลือดผิดปกติเกิดขึ้นจึงมีความสาคัญมากเพื่อลดอัตราการตายหรือทุพพลภาพของผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด thromboembolismRisk factors ของการเกิด thrombosis: Virchow’s triadA. Stasis of blood flowAtrial fibrillationLeft ventricular dysfunction หรือ heart failureImmobilization และ prolonged inactivityภาวะที่มี Venous obstructon เช่น tumor, obesityB. Abnormalities of clotting components (Hypercoagulable state)ภาวะ protein C หรือ protein S deficiencyภาวะ antithrombin III deficiencyAntiphospholipid antibody syndromeการใช้ยาจาพวก estrogenโรคมะเร็งการตั้งครรภ์C. Abnormalities of surfaces in contact with blood (Endothelial injury)Vascular injury หรือ traumaHeart valve disease หรือ heart valve replacementAtherosclerosisIndwelling catheters เช่น venous catheterAcute myocardial infarction
  • 5. 5|pageการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อติดตามการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดA. Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)เป็นการทดสอบการทางานของ coagulation factors ใน intrinsic pathway ซึ่งได้แก่ ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดทุกตัว ยกเว้น factor VII การวัดค่า aPTT ใช้ในการติดตามการรักษาด้วย unfractionated heparin (UFH) ซึ่งยับยั้งปัจจัยใน intrinsic และ common pathwayในการตรวจวัดค่า aPTT จะผสมพลาสมาที่มีเกล็ดเลือดน้อย (platelet poor plasma) ของผู้ป่วยกับ แคลเซียมคลอไรด์ และน้ายาทดสอบประกอบด้วย partial thromboplastin ซึ่งเป็น phospholipids จากถั่วเหลืองหรือเนื้อเยื่อสัตว์ร่วมกับสารกระตุ้น เช่น kaolin, silica, celite เมื่อผสมพลาสมากับน้ายา สารกระตุ้นจะทาให้ factor XIIเปลี่ยนเป็น XIIa ซึ่งจะกระตุ้น factor XI เป็น XIa จากนั้น factor XIa จะเปลี่ยน factor IX เป็น IXa โดยการทางานร่วมกับ calcium และ phospholipids ตัว factor IXa จะกระตุ้น factor X เป็น Xa ซึ่งจะเปลี่ยน prothrombin เป็นthrombin ตามลาดับ เมื่อ thrombin เปลี่ยน fibrinogen เป็น fibrin จะสังเกตเห็นการแข็งตัวของพลาสมาเป็นก้อน(สามารถใช้เครื่องตรวจวัดการแข็งตัวของเลือดเรียก coagulometer แทนการสังเกตุด้วยตาได้)ค่า aPTT จากพลาสมาของคนปกติ อยู่ในช่วง 30-40 วินาที แต่ค่านี้อาจผันแปรขึ้นกับเครื่องมือ ผู้ตรวจวัดน้ายาที่ใช้ของแต่ละห้องปฏิบัติการ ดังนั้น ในการรายงานค่า aPTT จึงมักต้องรายงานค่า aPTT ของผู้ป่วย เปรียบเทียบกับพลาสมาควบคุม (ค่าเฉลี่ยของพลาสมาปกติที่วัดในแต่ละห้องปฏิบัติการ) โดยทั่วไปเมื่อผู้ป่วยได้รับ UFH จะตั้งเป้าหมายค่า aPTT ของผู้ป่วยเป็น 1.5-2.5 เท่าของค่า aPTT ของพลาสมาควบคุมB. Prothrombin Time (PT)เป็นการทดสอบการทางานของ coagulation factors ใน extrinsic และ common pathway ซึ่งได้แก่ factor IIa,Xa, VIIa, Va และ fibrinogen ใช้ในการตรวจวัดผลการรักษาด้วยยา warfarin ซึ่งยับยั้งการสร้าง vitamin K-dependent clotting factors ได้แก่ prothrombin, factor VII, IX และ Xในการตรวจวัด PT จะผสม platelet poor plasma กับน้ายาซึ่งประกอบด้วย tissue thromboplastin (tissuefactor ใน extrinsic pathway) และ แคลเซียมคลอไรด์ Tissue thromboplastin จะเปลี่ยน factor VII เป็น VIIa ซึ่งกระตุ้น factor X เป็น Xa และเข้าสู่ common pathway และในที่สุดการเปลี่ยน fibrinogen เป็น fibrin และการแข็งตัวของพลาสมาค่า PT จากพลาสมาของคนปกติมีค่าอยู่ในช่วง 10-15 วินาทีโดยประมาณ อย่างไรก็ตาม ค่า PT ที่วัดได้ก็ผันแปรขึ้นกับเครื่องมือ ผู้ตรวจวัด น้ายาที่ใช้ (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง tissue thromboplastin) ของแต่ละห้องปฏิบัติการ ดังนั้นในการรายงานค่า PT จึงต้องรายงานค่า PT ของผู้ป่วย เปรียบเทียบกับพลาสมาควบคุมเช่นเดียวกับ aPTT เช่นกัน เมื่อผู้ป่วยได้รับยา warfarin ค่า PT เป้าหมายอยู่ในช่วง 2-3 เท่าของค่าควบคุมเป็นส่วนใหญ่
  • 6. page|66C. International Normalized Ratio (INR)การใช้ค่า PT เพื่อติดตามผลการรักษาด้วยยา warfarin นั้นมีข้อจากัด เนื่องจาก สาร tissue thromboplastin ที่ใช้ในแต่ละห้องปฏิบัติการมีความไว (sensitivity) ในการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดไม่เท่ากัน เพราะว่าสาร tissuethromboplastin อาจถูกสกัดมาจากแหล่งต่างๆ กันได้ เช่น สมองคน สมองกระต่ายหรือวัว ทาให้การรายงานค่า PT มีความแตกต่างและไม่สามารถสร้างค่ามาตรฐานของการติดตามผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin ได้ ด้วยเหตุนี้ องค์การอนามัยโลกจึงได้จัดหาthromboplastin มาใช้เป็นมาตรฐาน (reference thromboplastin) สาหรับเปรียบเทียบความไวของ thromboplastin จากแหล่งต่างๆ กันต่อผลของยา warfarin ในการยับยั้งการสร้าง coagulation factors เรียกค่าความไวต่อการลดลงของ coagulation factors เมื่อเปรียบเทียบกับ thromboplastin มาตรฐานนี้ว่า ค่า internationalsensitivity index (ISI) ถ้า tissue thromboplastin ใดมีค่า ISI เท่ากับ 1 แสดงว่ามีความไวต่อการลดลงของcoagulation factors เทียบเท่ากับ thromboplastin มาตรฐาน แต่ถ้ามีค่า ISI มากกว่าก็จะมีความไวต่อการลดลงของcoagulation factors น้อยลงไปตามค่า ISI ที่เพิ่มขึ้น ในปัจจุบันแนะนาให้ใช้ thromboplastin ที่มีค่า ISI น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1.7 (Hirsch et al, 2003)เมื่อทราบค่า ISI ของ thromboplastin ที่ใช้ในห้องปฏิบัติการจะสามารถนามาใช้คานวณค่า internationalnormalized ratio (INR) เพื่อสามารถเปรียบเทียบผลของยา warfarin ต่อความเร็วในการแข็งตัวของเลือดจากค่าPT ได้โดยใช้มาตรฐานเดียวกันทั่วโลก ค่า INR สามารถคานวณได้ดังนี้INR = (PT/PTcontrol)ISIเมื่อ PT ค่า prothrombin time ของผู้ป่วยในหน่วยวินาทีPTcontrol หมายถึง ค่า prothrombin time เฉลี่ยของพลาสมาควบคุม (คนปกติ) ในหน่วยวินาทีISI คือ international sensitivity indexผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin เป้าหมาย INR ส่วนใหญ่อยู่ในช่วง 2.0-3.0 ขึ้นกับข้อบ่งใช้ของ warfarin ในผู้ป่วยแต่ละรายรูปที่ 2. ผลของ thromboplastin ISI ต่อค่า PT ratioและ INR ตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยเพียง 1 ราย เมื่อใช้tissue thromboplastin ที่มีค่า ISI ต่างๆ กัน ค่า PT ratioแตกต่างกันไปตามความไวของ thromboplastin แต่ค่า INRจะเท่ากันจากการ normalization ด้วยค่า ISI
  • 7. 7|pageD. Heparin Anti-factor Xa Levelเป็นการตรวจวัด activity ของ factor Xa เพื่อใช้อ้างอิงถึงระดับของสารจาพวก heparins เช่น UFH หรือ low-molecular-weight heparin (LMWH) ที่ปรากฏอยู่ในพลาสมา เนื่องจากถ้ามีระดับความเข้มข้นของยา heparins อยู่มากก็จะยับยั้งการทางานของ factor Xa ได้มากขึ้นตามความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นในการวัด anti-factor Xa activity จะผสม platelet poor plasma ของผู้ป่วยกับน้ายาซึ่งประกอบด้วย factor Xaและ Antithrombin III หากในพลาสมาของผู้ป่วยมีสารพวก heparins อยู่ (UFH หรือ LMWH) ก็จะรวมตัวกับ factorXa และยับยั้งการทางานของ factor Xa ได้ โดยหากมีระดับของ heparins อยู่มากในพลาสมาก็จะทาให้เหลือ factor Xaที่ออกฤทธิ์ได้น้อยลง ซึ่งสามารถวัดระดับของ active factor xa ที่เหลืออยู่นี้ด้วยการเติมสารตั้งต้น (substrate) ของfactor Xa ซึ่งสารตั้งต้นนี้เมื่อถูกตัดสายโมเลกุลด้วย factor Xa จะได้ผลิตภัณฑ์ที่มีสี (chromogenic) ซึ่งสามารถตรวจความเข้มของสีได้ด้วยเครื่อง spectrophotometer ห้องปฏิบัติการจะรายงานผล anti-factor Xa activity เป็นระดับheparin ในหน่วย units/ml ถ้าค่า anti-factor Xa activity มีค่าสูงแสดงว่า มีระดับของสารจาพวก heparins สูง ทาให้เลือดแข็งตัวได้ช้าลงFactor Xa + Substrate --------------> Product* (colored)*สามารถวัดความเข้มของสีได้ ซึ่งแปรผันตรงกับระดับ factor xa ที่ไม่ถูกยับยั้งด้วย heparinsโดยปกติการวัด anti-factor Xa activity จะวัด ณ จุดที่เป็น peak effect ของยา กล่าวคือ เมื่อผู้ป่วยได้รับcontinuous IV UFH จะวัดหลังได้รับยาไปแล้ว 6 ชั่วโมง หากต้องการค่า aPTT ประมาณ 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุมระดับ anti-factor Xa activity เป้าหมายจะประมาณ 0.3-0.7 units/ml สาหรับ LMWH จะวัดระดับ anti-factor Xaactivity หลังให้ยาโดยฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังไปแล้ว 4 ชั่วโมงซึ่งเป็น peak effect ของยา และโดยทั่วไปในการรักษาภาวะthrombosis หรือ thromboembolism ด้วย LMWH จะตั้งเป้าหมาย anti-factor Xa ไว้ที่ 0.4-1.1 units/ml หากให้ยาวันละ 2 ครั้ง และที่ 1.0-2.0 units/ml ถ้าให้ยาในขนาดต่อวันเท่าเดิมแต่ให้วันละครั้งเมื่อให้ยา IV UFH แก่ผู้ป่วย โดยปกติแล้วแพทย์จะสั่งตรวจวัดค่า aPTT เพราะห้องปฏิบัติการส่วนใหญ่จะไม่ตรวจวัด anti-factor Xa activity ซึ่งค่าใช้จ่ายในการตรวจสูงกว่าและห้องปฏิบัติการหลายแห่งไม่สามารถทาได้ แต่สาหรับผู้ป่วยที่ได้รับ LMWH นั้น ค่า aPTT จะไม่มีการเปลี่ยนแปลงมากนัก เนื่องจากค่า aPTT จะไวต่อการยับยั้งการทางานของ thrombin แต่ LMWH จะยับยั้ง factor Xa เป็นหลัก จึงไม่สามารถใช้ aPTT ในการติดตามการออกฤทธิ์ของLMWH ได้ แต่เนื่องจาก LMWH มีเภสัชจลนศาสตร์ที่ค่อนข้างผันแปรน้อยสาหรับผู้ป่วยแต่ละราย ทาให้การตรวจติดตามระดับ anti-factor Xa ในผู้ป่วยทุกรายไม่มีความจาเป็น (รายละเอียดกล่าวในส่วนถัดไป) ยกเว้น ในกรณีที่ผู้ป่วยมี chronic kidney disease หรือ ผู้ป่วยที่อ้วนมากๆ (น้าหนักมากกว่า 150 กิโลกรัม) จาเป็นต้องตรวจวัด heparinanti-factor xa level เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวมีความเสี่ยงต่อการเกิด overanticoagulation ได้เมื่อใช้ยา LMWH
  • 8. page|88Unfractionated Heparin (UFH)เภสัชวิทยาUnfractionated heparins (UF) เป็นสารกลุ่ม polysaccharides มีโครงสร้างทางเคมีเป็น glycosaminoglycans ที่พบการเติมหมู่ sulfate ในตัวโมเลกุลปริมาณมาก จึงมีความเป็นประจุลบบนโมเลกุลสูง เมื่อสกัดแยก UFH ออกมาจากเนื้อเยื่อจะได้สารที่เป็นส่วนผสมของ heparins ที่มีความยาวของสายโพลิเมอร์แตกต่างกันออกไป โดยมีขนาดโมเลกุลอยู่ในช่วง 3, 000 จนถึง 30, 000 ดาลตัน (ขนาดโมเลกุลเฉลี่ย คือ 15, 000 ดาลตัน ประกอบด้วย 45glucosamine units) สารจาพวก heparins ออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดแบบ indirect กล่าวคือ heparin ต้องรวมตัวกับ antithrombin III (AT) ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบได้อยู่แล้วภายในกระแสเลือด ในภาวะปกติ AT สามารถยับยั้งการทางานของ thrombin และ clotting factors หรือ clotting enzymes อื่นๆ ได้ช้ามาก แต่เมื่อมี heparin รวมตัวกับ AT จะก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางโครงสร้าง (conformational change) ของ AT มีผลทาให้ AT เข้ารวมตัวกับclotting enzyme ได้อย่างรวดเร็วขึ้น เกิดเป็น ternary complex ระหว่าง heparin-AT-clotting enzyme มีผลยับยั้งการทางานของ clotting enzyme จึงป้องกันการแข็งตัวของเลือด (รูปที่ 3) โดย AT จะสร้างโคเวเลนต์บอนด์กับ clottingenzyme จึงเป็นการยับยั้งแบบผันกลับไม่ได้ ในขณะที่ heparin จะแยกตัวออกจาก complex และสามารถรวมตัวกับAT อื่นๆ และออกฤทธิ์ยับยั้ง clotting enzymes อื่นๆ ได้อีกรูปที่ 3. กลไกการยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด (clottingenzyme) โดยยา heparin เมื่อไม่มี heparin สาร AT จะออกฤทธิ์ยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดได้อย่างช้าๆ แต่เมื่อรวมตัวกับheparin จะเกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางโครงสร้างของ AT ให้สามารถรวมตัวกับ clotting enzyme ได้รวดเร็วขึ้น โดยเกิด ternarycomplex ระหว่าง heparin, AT และ clotting enzyme จากนั้นจะเกิดการแยกตัวของ heparin ออกจาก complex และ heparin สามารถออกฤทธิ์ได้ใหม่ ในขณะที่ AT จะสร้าง covalent bond กับ clotting enzyme จึงเป็นการรวมตัวแบบไม่สามารถผันกลับได้ (irreversible)เนื่องจาก UFH เป็นสารผสมของ heparins ที่มีขนาดของโมเลกุลแตกต่างกันออกไปตามความยาวของสายโพลิเมอร์ ทาให้ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด และคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์แตกต่างกันออกไปตามขนาดของโมเลกุลด้วย จากการศึกษาทางเภสัชวิทยาพบว่า การยับยั้ง thrombin (อีกชื่อหนึ่ง คือ factor IIa) heparin ใช้ส่วนของสายโมเลกุลจานวน 5 units เรียก pentasaccharide รวมตัวกับ AT และใช้ส่วนอื่นๆ ของสายโมเลกุล รวมตัวกับclotting enzyme โดยเป็น non-specific charge effect พบว่า UFH ที่มีสายโมเลกุลสั้นกว่า 18 units จะไม่สามารถรวมตัวกับ AT และ thrombin ได้พร้อมๆ กัน ทาให้ไม่มีฤทธิ์ยับยั้ง thrombin เมื่อสายโมเลกุลสั้น ซึ่งแตกต่างจากการยับยั้ง factor Xa ที่ใช้เพียงส่วนของ pentasaccharide เท่านั้น ในการรวมตัวกับ AT และ factor Xa (รูปที่ 4) ดังนั้น UFHที่มีสายโมเลกุลสั้นจึงอาจยับยั้ง factor Xa ได้โดยไม่สามารถยับยั้ง thrombin ได้ นอกจาก thrombin และ factor Xa
  • 9. 9|pageรูปที่ 4. เปรียบเทียบการออกฤทธิ์ heparin/AT complex ในการยับยั้งthrombin และ factor Xaรูปที่ 5. การยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดโดย heparin/ATcomplexแล้ว heparin/AT complex สามารถยับยั้ง factor IXa, XIa และ XIIa ได้อีกด้วย และมีผลยับยั้งการกระตุ้น factor Vและ factor VIII โดย thrombin (รูปที่ 5)เมื่อได้รับ UFH เข้าสู่กระแสเลือดในขนาดที่ใช้ในการรักษา จะมีโมเลกุลของ heparins เพียง 1 ใน 3 ของที่ได้รับเท่านั้นที่มี pentasaccharide sequence ซึ่งสามารถรวมตัวกับ AT และออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดผ่าน AT ได้แต่เมื่อได้รับในขนาดสูงกว่าขนาดที่ใช้ในการรักษา พบว่า heparin จะออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยกลไกอื่นๆที่ไม่ผ่าน AT เช่น การรวมตัวของ heparin กับ heparin cofactor II ซึ่งสามารถยับยั้ง thrombin ได้เช่นกัน นอกจากนี้heparin สามารถรวมตัวกับ factor IX ได้โดยตรง จึงยับยั้งกระบวนการกระตุ้น factor X และ thrombin ตามลาดับดังนั้น ในขนาดสูงจะทาให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ คือ ภาวะเลือดออกง่ายได้ยา UFH สามารถให้ได้ 2 ทาง คือ เข้าชั้นเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง (subcutaneous route; SC) และเข้าสู่หลอดเลือดดาโดยตรง (intravenous route; IV) โดยให้อย่างต่อเนื่อง (continuous IV infusion) พบว่าเมื่อให้ยาในขนาดเท่ากัน การให้ยาทาง SC จะมีค่าอรรถชีวประโยชน์ (bioavailability) ของยาต่ากว่าเมื่อให้ทาง IV อีกทั้งระยะเวลาในการเริ่มต้นออกฤทธิ์เมื่อให้ SC จะช้ากว่าเมื่อให้ IV ประมาณ 1 ชั่วโมง จากการศึกษาทางคลินิกพบว่า เมื่อให้ยา UFH ทาง continuousIV infusion จะทาให้ฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดเกิดขึ้นเร็วกว่า และมีสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีระดับยาในช่วงของการรักษา (therapeutic range) มากกว่าเมื่อให้ยาทาง SC ในขนาดเท่าๆ กัน (Hull et al., 1986) นอกจากนี้ การให้ยาทางIV ยังสามารถปรับขนาดยาได้ง่ายกว่าการให้ทาง SC ดังนั้น ในปัจจุบันการให้ยา UFH เพื่อหวังผลในการรักษาภาวะผิดปกติที่มีลิ่มเลือดเกิดขึ้นภายในร่างกายมักให้แบบ continuous IV infusion จากเหตุผลดังกล่าวมาเมื่อเข้าสู่กระแสเลือด สาร heparins ซึ่งมีประจุลบบนตัวโมเลกุลค่อนข้างสูง จะเข้ารวมตัวกับโปรตีนที่พบในเลือด และเซลล์ชนิดต่างๆ เช่น เซลล์เยื่อบุหลอดเลือด (endothelial cells) เซลล์เม็ดเลือดขาว (macrophage) เกล็ด
  • 10. page|1010รูปที่ 6. การรวมตัวของ heparin กับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ที่พบในกระแสเลือด เมื่อ heparin เข้าสู่กระแสเลือด จะเข้ารวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ที่พบในกระแสเลือด โดยเป็นการรวมตัวแบบไม่จาเพาะเจาะจง (non-specific binding) เฉพาะการรวมตัวกับ antithrombin IIIเท่านั้นที่จาเป็นต้องใช้ pentasaccharide sequenceเลือด (platelet) ผลคือ เมื่อ heparin รวมตัวกับโปรตีนเหล่านี้จะถูกทาลาย และไม่สามารถออกฤทธิ์ยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดได้ เป็นเหตุผลหนึ่งที่ทาให้ค่าอรรถชีวประโยชน์ของ UFH ค่อนข้างต่าและผันแปรในผู้ป่วยแต่ละรายจึงไม่สามารถทานายการตอบสนองในการรักษาของผู้ป่วยแต่ละคนต่อยา UFH ได้การกาจัดยา UFH ในร่างกายเกิดขึ้นโดย 2 กระบวนหลัก โดยกระบวนหนึ่งเป็นการกาจัดยาอย่างรวดเร็ว แต่เกิดการอิ่มตัวได้ง่าย (rapid saturable elimination) เกิดขึ้นจากการรวมตัวของยากับโปรตีนในเลือด กับเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดหรือเซลล์เม็ดเลือดขาว macrophage แล้วก่อให้เกิดการทาลายของยาขึ้น ส่วนอีกกระบวนการหนึ่งกาจัดยาได้ช้ากว่า แต่ไม่เกิดการอิ่มตัว ได้แก่ การกาจัดยาทางไต ดังนั้น เมื่อให้ยาในขนาดของการรักษา ยาส่วนใหญ่ถูกกาจัดโดยกระบวนการแรกซึ่งเกิดขึ้นเร็วแต่เกิดการอิ่มตัวได้ง่าย จึงทาให้ค่าครึ่งชีวิต (half-life) ของยายาวนานขึ้นเมื่อขนาดยาที่ได้รับสูงขึ้น แต่เมื่อได้รับยาในขนาดสูงขึ้นๆ กระบวนการแรกอิ่มตัว และกระบวนการที่สอง (กาจัดยาผ่านทางไต) จึงเริ่มมีบทบาทในการกาจัดยาเพิ่มขึ้น โดยมีอัตราการกาจัดยาแบบ first-order จึงทาให้อัตราการกาจัดยาเป็นสัดส่วนกับขนาดยาที่ผู้ป่วยได้รับ มีผลทาให้ค่าครึ่งชีวิตของยาคงที่ (รูปที่ 6) ด้วยเหตุนี้การทานายค่าครึ่งชีวิตของยา UFH เมื่อให้เข้าสู่ร่างกายในขนาดที่ใช้ในการรักษาจึงกระทาได้ยาก เนื่องจากมีความผันแปรของผู้ป่วยแต่ละคนในการกาจัดยาจากกระบวนการแรก ทาให้การใช้ยา UFH กับผู้ป่วยคนหนึ่งๆ จาเป็นต้องตรวจติดตามความเร็วในการแข็งตัวของเลือด เพื่อให้มั่นใจว่าระดับยาในกระแสเลือดอยู่ในช่วงการรักษา ไม่สูงเกินไปจนเกิดภาวะเลือดออกง่ายและไม่ต่าเกินไปจนไม่สามารถป้องกันการเกิดลิ่มเลือดได้รูปที่ 7. ค่าครึ่งชีวิตของยา UFH เมื่อให้ในขนาดที่แตกต่างกัน เมื่อให้ยาในขนาดต่าๆ หรือขนาดในการรักษา การกาจัดยาเกิดจากทั้งกระบวนการที่อิ่มตัวและกระบวนการกาจัดยาผ่านไต ค่าครึ่งชีวิตขึ้นกับขนาดยาที่ได้รับ แต่เมื่อได้รับยาในขนาดยาสูงมากๆ การกาจัดยาผ่านไตจะเป็นกระบวนการหลักในการกาจัดยา จึงทาให้ค่าครึ่งชีวิตของยาคงที่
  • 11. 11|pageการประยุกต์ใช้ทางคลินิกและขนาดของยา UFHการป้องกันภาวะ deep vein thrombosis (DVT)ให้ UFH ในขนาดต่าโดยให้เข้าชั้นใต้ผิวหนัง (minidose subcutaneous heparin) ในขนาด 5000 Units ทุก 8-12ชั่วโมง ในประเทศสหรัฐอเมริกา ผู้ป่วยนอนเตียงมักได้รับ SC UFH ขนาดต่าเพื่อป้องกัน DVT เกือบทุกราย แต่ในประเทศไทย ซึ่งมีอุบัตการณ์ DVT ต่าในผู้ป่วยนอนตียงทั่วไป จึงไม่ได้ใช้ minidose heparin เป็น routine practice ในการป้องกัน DVTการรักษาภาวะ DVT, PE หรือ thrombosis ที่เกิดขึ้นแล้วให้ UFH ทางหลอดเลือดดา ขนาดที่ให้เป็นไปตาม weight-based dosing nomogram (ตารางที่ 1) โดยมีเป้าหมายการรักษาให้ได้ระดับ anti-factor Xa activity ของ heparin ในเลือดประมาณ 0.3-0.7 units/ml ซึ่งมีค่าประมาณ 1.5-2.5 เท่าของค่า aPTT ควบคุม (ค่าขึ้นกับแต่ละห้องปฏิบัติการ)การรักษาภาวะ thrombosis ในผู้ป่วย acute coronary syndromesสาหรับผู้ป่วย ACS การให้ UFH ได้รับความนิยมลดน้อยลง เนื่องจาก ประสิทธิภาพไม่ดีเท่า LMWH(enoxaparin) และยุ่งยากกว่า เนื่องจากต้องปรับขนาดยาให้ได้ therapeutic aPTT แนวทางปฏิบัติจาก AHA/ACCแนะนาให้ใช้ UFH ได้ใน unstable angina/non-ST-elevation MI และ ST-elevation MI แต่แนะนาให้ใช้ยา enoxaparinมากกว่า UFH ในกรณีที่เลือกใช้ UFH ให้ในขนาด 60 u/kg IV bolus (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 4000 u) ตามด้วย continuousinfusion 12 u/kg/h (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 1000 u/h) โดยปรับขนาดยาตามค่า aPTT ให้อยู่ในช่วง 1.5-2.0 เท่าของค่าควบคุมสาหรับห้องปฏิบัติการนั้น (ประมาณ 50-70 วินาที) หรือ ระดับ anti-factor Xa activity ของ heparin ไม่เกิน0.6 units /mlแนวทางปฏิบัติเดิม ปี ค.ศ. 2004 ไม่แนะนาให้ใช้ anticoagulant สาหรับผู้ป่วย ST-elevation MI ที่ได้รับ fibrinnon-specific thrombolytic drugs เช่น streptokinase เนื่องจาก เสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกง่าย อย่างไรก็ตามแนวทางปฏิบัติล่าสุด ปี ค.ศ. 2008 ได้แนะนาให้ผู้ป่วยที่ได้รับ thrombolytics ทั้งที่เป็น fibrin-specific และ non-fibrin-specific (เช่น streptokinase) ให้ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดร่วมด้วย โดยแนะนาให้ใช้ได้ทั้ง UFH,enoxaparin และ fondaparinux เมื่อเลือกใช้ UFH ขนาดยาที่แนะนาเท่ากับขนาดที่ใช้ในผู้ป่วย unstable angina/non-ST-elevation MIโดยทั่วไป ระยะเวลาในการให้ UFH แก่ผู้ป่วย ACS แนวทางปฏิบัติจาก ACC/AHA แนะนาให้เป็นเวลา 48 ชั่วโมงหากไม่มีข้อบ่งใช้อื่นๆ ที่จาเป็นไม่ควรให้นานเกิน 48 ชั่วโมง เนื่องจาก การได้รับยา UFH เนิ่นนานออกไป อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด heparin-induced thrombpcytopenia (HIT) ได้การป้องกัน thrombosis ระหว่างการทา coronary angioplastyในระหว่างการทา percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) อาจเกิดภาวะ thrombosis อุดตันในหลอดเลือดที่ได้รับการทา angioplasty ได้ ดังนั้นในกระบวนการทา PTCA ผู้ป่วยจึงมักได้รับ IV UFH ในขนาด10,
  • 12. page|1212000 units IV bolus ตามด้วยการให้ IV bolus ซ้าๆ ในขนาดที่น้อยลงตามค่าของ activated clotting time (ACT) ซึ่งใช้ในการติดตามผลการป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดย IV UFH เมื่อใช้ในขนาดสูง ปัจจุบันแนะนาให้ใช้ IV UFH โดยปรับขนาดตามน้าหนักตัว (weight-adjusted-dosing) คือ 100 to 175 units/kg ตามด้วย maintenance dose ในขนาด 10 to15 units/kg/h โดยปรับขนาดให้ค่า ACT อยู่ในช่วง 300-350 วินาที หากค่า ACT ต่ากว่านี้ พบว่า เกิดภาวะthrombosis ระหว่างหรือหลังทา PTCA เสร็จใหม่ๆ ได้สูง ในบางกรณีที่ผู้ป่วยได้รับ abciximab และ aspirin หรือclopidogrel ร่วมด้วย การได้รับ IV UFH ขนาดสูงแบบนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกได้ จึงแนะนาให้ลดขนาดยาลง โดยให้ IV UFH ในขนาด 70 units/kg IV bolus และให้ยา IV bolus ซ้าๆ ตามความจาเป็นเพื่อให้ค่า ACTมากกว่า 200 วินาที และแนะนาให้นา arterial sheaths ออกจากร่างกายผู้ป่วยเมื่อค่า ACT ลดลงมาอยู่ในช่วง 150-180 วินาทีแล้ว การให้ IV UFH หลังเสร็จสิ้นกระบวนการ PTCA แล้วไม่มีความจาเป็น โดยผู้ป่วยควรได้รับ aspirinร่วมกับ clopidogrelการป้องกัน thrombosis ในผู้ป่วย atrial fibrillation (AF)การใช้ IV UFH เพื่อป้องกัน ischemic stroke หรือ systemic thromboembolism ในผู้ป่วย AF มีการศึกษาอยู่ค่อนข้างน้อย ข้อบ่งใช้ของ IV UFH ในผู้ป่วย AF รวมถึงการป้องกัน thrombosis ระหว่างก่อนและหลังการทาหัตถการ(perioperative procedure) ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออก ในผู้ป่วย AF ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดthromboembolism และได้รับยา warfarin อยู่แล้วในการทา cardioversion สาหรับผู้ป่วย AF ที่มีอาการมานานกว่า 48 ชั่วโมง หรือ ไม่รู้ว่ามีอาการมานานเท่าไรแนะนาให้เริ่ม IV UFH พร้อมๆ กับ warfarin จนเมื่อ INR อยู่ใน therapeutic range อย่างน้อย 48 ชั่วโมงจึงให้หยุด IVUFH และผู้ป่วยต้องได้รับยา warfarin อย่างน้อย 3 สัปดาห์ก่อนและ 4 สัปดาห์หลังทา cardioversion อีกหนทางหนึ่งคือ การตรวจหา thrombus ในห้องหัวใจโดย transesophageal echocardiography หากไม่พบ thrombus สามารถทาcardioversion ได้เลย ในกรณีเช่นนี้ควรเริ่ม IV UFH (aPTT 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม) ก่อนทา cardioversion และหลังจากทา cardioversion ผู้ป่วยควรได้รับยา warfarin อีก 4 สัปดาห์การให้ IV UFH แก่ผู้ป่วย AF ที่เกิด acute ischemic stroke นั้นมีการศึกษาที่ไม่สามารถสรุปยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยได้อย่างชัดเจน ดังนั้น American Heart Association และ American Stroke Assoication จึงไม่แนะนาให้ IV UFH แก่ผู้ป่วยที่เกิด acute ischemic stroke ถึงแม้ว่าจะมีภาวะ AF ก็ตาม ภาวะแทรกซ้อนหนึ่งซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ คือ hemorrhagic transformation หากได้รับ anticoagulant ในช่วงแรกๆ ของ acute ischemic strokeผลไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา UFH และการตรวจติดตามการรักษา1. ภาวะเลือดออก (hemorrhage) โดยมีอุบัติการณ์ประมาณร้อยละ 5-20 ของผู้ที่ได้รับยา ผู้ที่ได้รับยาในขนาดสูงจะมีโอกาสเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าเมื่อขนาดยาที่ใช้ต่ากว่า ตาแหน่งที่พบภาวะเลือดออกได้บ่อย คือเนื้อเยื่ออ่อน ทางเดินอาหาร โพรงจมูก ช่องปาก ดังนั้น ในผู้ป่วยที่ได้รับยา UFH การตรวจติดตาม aPTT รวมทั้งอาการและอาการแสดงของภาวะเลือดออกเช่น petichiae, bruising, gum bleed, การถ่ายดา, ระดับ hemoglobin และhematocrit จึงเป็นสิ่งจาเป็น
  • 13. 13|page2. ภาวะเกล็ดเลือดต่า (thrombocytopenia) เรียก heparin-induced thrombocytopenia (HIT) มักเกิดขึ้นในช่วง5-15 วันหลังได้รับยา แต่อาจเกิดขึ้นเร็วกว่านี้ได้หากผู้ป่วยได้รับยา UFH มาก่อนหน้า จะพบการลดลงของเกล็ดเลือดมากกว่าร้อยละ 50 ของปริมาณเกล็ดเลือดก่อนได้รับยา การวินิจฉัยยืนยัน HIT ต้องอาศัยการตรวจพบ antibodyเรียก HIT antibody ซึ่งจาเพาะเจาะจงกับ epitope ที่เกิดขึ้นจากการรวมตัวของ UFH กับ platelet factor 4 (PF4) ซึ่งถูกปลดปล่อยออกมาโดยเกล็ดเลือดเมื่อเกล็ดเลือดถูกกระตุ้น ปกติ PF4 จะไม่ antigenic แต่เมื่อรวมตัวกับ UFH จะเกิดconformational change ซึ่งทาให้ส่วนที่เป็น antigenic epitope ถูกเปิดเผยออกมา และกระตุ้นการสร้าง HIT antibodyได้เมื่อเกิดการรวมตัวของ UFH กับ PF4 และ HIT antibody จะได้ complex ที่สามารถรวมตัวกับ Fc receptor ของเกล็ดเลือด มีผลทาให้เกิด platelet activation และ aggregation ได้ ดังนั้น พบว่าในภาวะ HIT นอกจากเกล็ดเลือดของผู้ป่วยจะต่าลงแล้ว ยังอาจเกิดภาวะ overt thrombosis ได้อีกด้วย วิธีแก้ไข คือ หยุดยา heparin ทันที และในผู้ป่วยที่เกิด thrombosis หรือเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis เช่น ผู้ป่วยหลังผ่าตัด ผู้ป่วย DVT ผู้ป่วย ผู้ป่วยภาวะ sepsis เป็นต้นควรให้ยา lepirudin ซึ่งเป็น direct thrombin inhibitor โดยให้ loading dose ในขนาด 0.4 mg/kg IV bolus ตามด้วยmaintenance dose ในขนาด 15 mg/kg/h และปรับขนาดยาตามการตอบสนองเพื่อให้ได้ค่า aPTT ในช่วง 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม ควรให้ lepirudin จนกว่าปริมาณเกล็ดเลือดจะสูงขึ้นมาเป็นปกติ หรือมากกว่า 150000 ต่อมิลลิลิตร3. ภาวะกระดูกอ่อนหรือพรุน (osteopenia หรือ osteoporosis) เกิดจาก UFH สามารถยับยั้งการทางานของosteoblast และกระตุ้นการทางานของ osteoclast ได้ ผลไม่พึงประสงค์นี้เกิดขึ้นเมื่อได้รับยาในระยะยาวเท่านั้นตารางที่ 1 Unfractionated Heparin Weight-based Dosing Nomogram เริ่มให้โดย 80 units/kg IV bolus ตามด้วย continuous IVinfusion ที่อัตรา 18 units/kg/h หลังจากนั้น 6 ชั่วโมงวัดค่า aPTTค่า aPTT ที่ตรวจได้ (x control) Rebolusในขนาดหยุดให้เป็นเวลา ปรับขนาดโดย เวลาที่ควรตรวจ aPTT ครั้งต่อไป<35 (<1.2 x control) 80 u/kg 0 เพิ่ม 4 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง35-45 (1.2-1.5 x control) 40 u/kg 0 เพิ่ม 2 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง46-70 (1.5-2.3 x control) 0 0 0 ทุกเช้า71-90 (2.3-3.0 x control) 0 0 ลด 2 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง>90 (>3 x control) 0 60 นาที ลด 3 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมงดัดแปลงจาก Raschke et al. Arch intern Med. 1996; 156: 1645-1649.หมายเหตุ ในการนา nomogram นี้ไปใช้จาเป็นต้องทราบก่อนว่า ค่าควบคุมของห้องปฏิบัติการแต่ละแห่งเป็นเท่าไร และค่า anti-factor Xa activityที่เทียบเท่ากับระดับ heparin 0.3-0.7 units/ml ได้ค่า aPTT เป็นเท่าไร เนื่องจากจะแตกต่างกันไปตามน้ายาและเครื่องมือที่ใช้ในแต่ละห้องปฏิบัติการ จากการศึกษาของ Raschke พบว่า aPTT ระหว่าง 46-70 วินาทีมีค่า anti-factor Xa activity เท่ากับ 0.3-0.7 units/ml
  • 14. page|1414การใช้ยาต้านฤทธิ์ UFHหากเกิดภาวะเลือดออกรุนแรงขณะได้รับยา UFH หรือ ต้องการยับยั้งการออกฤทธิ์ของ UFH อย่างเร่งด่วน สามารถให้ยาต้านฤทธิ์ของ UFH ได้ คือ IV protamine sulfate ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีประจุบวกบนโมเลกุลสูงสกัดจาก fish sperm สามารถรวมตัวกับ heparin อย่างรวดเร็วและทาให้ heparin หมดฤทธิ์ โดย 1 มิลลิกรัมของ protamine จะรวมตัวกับ UFH ได้ประมาณ100 units ดังนั้นหากผู้ป่วยรายหนึ่งเกิดภาวะเลือดออกทันทีหลังได้รับยา IV UFH 5000 units สามารถต้านฤทธิ์ได้ด้วย IVprotamine 50 มิลลิกรัม แต่หากผู้ป่วยได้รับ continuous IV UFH ให้คานวณปริมาณ IV protamine ที่ต้องใช้ตามคาแนะนาของAmerican College of Chest Physicians คือ IV protamine sulfate 30 มิลลิกรัมสาหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา IV UFH ในอัตรา 1250units/h เมื่อให้ IV protamine sulfate ควรให้อย่างช้าๆ โดยปกติแนะนาให้ยาขนาด 50 มิลลิกรัม ใช้เวลาประมาณ 10 นาที หากให้เร็วไปอาจเกิดผลไม่พึงประสงค์ เช่น ความดันเลือดต่า หัวใจเต้นช้า และอาการหายใจลาบากได้ ต้องระวัง hypersensitivityreaction ในผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ปลา หรือ เคยได้รับยา protamine zinc insulinLow-Molecular-Weight Heparin (LMWH)เภสัชวิทยาLMWHs เป็นสารพวก polysulfated glycosaminoglycans เช่นเดียวกับ UFH แต่มีขนาดโมเลกุลสั้นกว่า UFH ได้จากการนา UFH ไปตัดสายโมเลกุลให้สั้นลงด้วยกระบวนการทางเคมี หรือใช้เอ็นซัยม์ในการตัด (chemical หรือenzymatic depolymerization) ได้สายโมเลกุลที่มีขนาดประมาณ 1 ใน 3 ของ UFH โดยมีน้าหนักโมเลกุลเฉลี่ย 4500-5000 Dalton (อยู่ในช่วง 2000-9000 Dalton เฉลี่ยประมาณ 15 monomers ต่อโมเลกุล) เนื่องจากขนาดโมเลกุลมีความแตกต่างกันบ้างและได้จากการเตรียม UFH ด้วยวิธีที่แตกต่างกันทาให้ LMWHs แต่ละตัวมีความแตกต่างกันในด้านเภสัชจลนศาสตร์ และฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดบ้าง จึงไม่ควรถือว่ายาแต่ละตัวสามารถใช้แทนกันได้ภายในกลุ่ม (not interchangeable ระหว่างยาในกลุ่ม)ตารางที่ 2 LMWHs และวิธีการเตรียมLMWHs (ชื่อการค้า) วิธีการเตรียมNadroparin calcium (Fraxiparin®) Nitrous acid depolymerizationEnoxaparin sodium (Lovenox®) Benzylation followed by alkaline depolymerizationDalteparin (Fragmin®) Nitrous acid depolymerizationTinzaparin (Innohep®) Enzymatic depolymerization with heparinase
  • 15. 15|pageรูปที่ 8. เปรียบเทียบการกระจายของขนาดโมเลกุลของunfractionated heparins และ low-molecular-weightheparinsพบว่า LMWH ที่มีสายโมเลกุลสั้นลงมีคุณสมบัติแตกต่างจาก UFH ในการรวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ในเลือดจึงทาให้แตกต่างในทางเภสัชจลนศาสตร์และพลศาสตร์อีกด้วย ได้แก่A. LMWH ร้อยละ 50-75 มีสายโมเลกุลสั้นเกินกว่าที่จะสามารถยับยั้ง thrombin ได้ (จะยับยั้ง thrombin ได้ต้องมีอย่างน้อย 18 monomers) เนื่องจากไม่สามารถรวมตัวกับ antithrombin III และ thrombin ได้พร้อมกัน ในขณะที่ฤทธิ์ยับยั้ง factor Xa ยังคงอยู่ เนื่องจากใช้เพียง pentasaccharide sequence เท่านั้น ไม่จาเป็นต้องใช้ส่วนอื่นของสายheparin ในการยับยั้ง factor Xa ดังนั้น เมื่อเปรียบเทียบกับ UFH พบว่า UFH มีอัตราส่วนของฤทธิ์ anti-factor Xa ต่อantithrombin เป็น 1:1 ในขณะที่ LMWH มีอัตราส่วน 2:1 ถึง 4:1 ขึ้นกับขนาดของสายโมเลกุลของยา LMWH แต่ละตัวB. การที่ LMWH รวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ในเลือดได้น้อยลงทาให้ยามีค่าอรรถชีวประโยชน์สูงขึ้น เมื่อให้เข้าสู่เนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนังพบยา LMWH มีค่า bioavailability เกือบร้อยละ 100 โดยมี peak anti-factor Xa เกิดขึ้นในช่วง 3-5 ชั่วโมง และมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวขึ้นแต่คงที่ (ประมาณ 3-6 ชั่วโมง) โดยไม่ขึ้นกับขนาดของยา พบว่าการกาจัดของยาเกิดขึ้นทางไตเป็นหลัก ด้วยเหตุนี้ทาให้ความสัมพันธ์ของขนาดยา LMWHs ที่ให้กับการตอบสนองต่อยาสามารถทานายได้แน่นอนขึ้นกว่า UFHC. LMWH รวมตัวกับ PF4 ของเกล็ดเลือดได้น้อยลง ทาให้อุบัติการณ์ของการเกิด HIT น้อยลงเมื่อเทียบกับUFHD. LMWHs รวมตัวกับ osteoblasts และ osteroclastได้น้อยลง จึงทาให้อัตราการเกิด bone loss น้อยลง เมื่อเทียบกับ UFHการประยุกต์ใช้ทางคลินิกและขนาดของยา LMWHsLMWHs มักให้ในขนาด fixed dose เมื่อใช้เพื่อป้องกันภาวะ thrombosis และให้โดยปรับขนาดยาตามน้าหนักตัวจริง (total body weight) เมื่อใช้เพื่อการรักษา ยา LMWHs ทุกตัวที่ใช้อยู่ในปัจจุบันจะบริหารยาโดยฉีดเข้าชั้นเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังการรักษาผู้ป่วยที่ DVT หรือ PE ที่เกิดขึ้นแล้วDalteparin : 200 anti-Xa units/kg วันละครั้ง หรือ 100 anti-Xa units/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมงEnoxaparin: 1 mg/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง หรือ 1.5 mg/kg วันละครั้ง (enoxaparin 1 mg = 100 anti-factor Xa units)
  • 16. page|1616Nadroparin: 86 anti-Xa units/kg วันละครั้งTinzaparin: 175 anti-Xa units/kg SQ วันละครั้งการป้องกันภาวะ DVTDalteparin: 2500-5000 anti-Xa units วันละครั้งEnoxaparin: 30 mg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง (สาหรับ hip และ knee surgery) หรือ 40 mg วันละครั้ง(สาหรับ abdominal surgery)Nadroparin: 40 anti-Xa units/kg วันละ 3 ครั้ง ทุก 8 ชั่วโมงArdeparin: 50 anti-Xa IU/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมงการรักษาภาวะ thrombosis ในผู้ป่วย ACSสาหรับผู้ป่วย non-ST-elevation ACS ยา enoxaparin เป็น LMWH ที่แนะนาให้ใช้มากกว่า UFH เนื่องจากประสิทธิภาพดี ไม่มีความจาเป็นต้องตรวจติดตาม aPTT ขนาดที่แนะนา คือ โดยอาจให้ loading dose ขนาด 30มิลลิกรัม เข้าทางหลอดเลือดดา อีก 15 นาทีต่อมา ตามด้วย maintenance dose ในขนาด 1 มิลลิกรัมต่อน้าหนักตัว 1กิโลกรัม ฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง ทุกๆ 12 ชั่วโมง (ให้วันละ 2 ครั้ง) โดยให้ทุกวันจนกว่าจะออกจากโรงพยาบาลแต่ไม่เกิน 8 วัน (ถ้าผู้ป่วยอยู่โรงพยาบาลนานเกิน 8 วัน ก็ให้หยุดยาหลังได้ยาครบ 8 วัน)ผู้ป่วย ST-elevation MI ไม่ว่าจะได้รับยาละลายลิ่มเลือดชนิดใด (fibrin-specific หรือ non-fibrin-specific) หรือไม่ได้รับยาละลายลิ่มเลือดก็ตาม ยา enoxaparin เป็นยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดตัวหนึ่ง ที่ AHA/ACC แนะนาให้ใช้ร่วมกับยาละลายลิ่มเลือดได้ (นอกเหนือจาก UFH และ fondaparinux) โดยขนาดยาที่แนะนาในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า75 ปี เป็นขนาดเดียวกับที่ใช้ในผู้ป่วย non-ST-elevation ACS แต่หากผู้ป่วยมีอายุมากกว่า หรือ เท่ากับ 75 ปี ขึ้นไปไม่แนะนาให้ loading dose และให้ maintenance dose ในขนาดที่ต่าลง คือ 0.75 มิลลิกรัมต่อน้าหนักตัว 1 กิโลกรัมฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง ทุกๆ 12 ชั่วโมง (ให้วันละ 2 ครั้ง) โดยให้ไม่เกิน 8 วันเช่นกันการตรวจติดตามการใช้ยา (drug therapy monitoring)การติดตามการรักษาด้วย LMWHs โดยทั่วไปไม่ได้แนะนาให้ตรวจผลทางห้องปฏิบัติการใดๆ ยกเว้นในผู้ป่วยบางกลุ่ม เช่น ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง หรือ ผู้ป่วยที่อ้วนมาก ซึ่งการศึกษาถึงขนาดยาที่เหมาะสมยังไม่เพียงพอ จึงอาจจาเป็นต้องตรวจติดตามผลทางห้องปฏิบัติการสาหรับผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ตัวอย่างเช่น การตรวจ anti-factor Xaactivity ซึ่งมีใช้กันอยู่ค่อนข้างมาก และแนะนาโดย College of American Pathologists อย่างไรก็ตามผลการศึกษาทางคลินิกพบว่า ระดับของ anti-factor xa level กับการเกิดภาวะเลือดออกยังไม่แสดงความสัมพันธ์ซึ่งกันและกันอย่างเด่นชัด และในบางการศึกษาการตรวจติดตาม anti-factor Xa level ไม่ได้ช่วยลดอัตราการเกิดภาวะเลือดออกจากการใช้ LMWHs อีกด้วย ดังนั้น การตรวจวัด anti-factor Xa levels เป็นประจาเมื่อใช้ LMWHs จึงไม่แนะนาให้กระทาโดยทั่วไป ยกเว้นในผู้ป่วยโรคไตหรืออ้วน ซึ่งเมื่อได้รับยาในขนาดที่ปรับตามน้าหนักตัวแล้วอาจเกิดoveranticoagulation ได้
  • 17. 17|pageเมื่อให้ LMWHs โดยการฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง พบว่าฤทธิ์ anti-factor Xa activity จะขึ้นสูงสุดเมื่อให้ยาผ่านไปประมาณ 4 ชั่วโมง จึงเป็นเวลาที่แนะนาให้เจาะตรวจ anti-factor Xa activity อย่างไรก็ตาม ยา LMWHs แต่ละตัวมีความแตกต่างในเภสัชจลนศาสตร์อยู่บ้าง ดังนั้น ช่วงเวลาสูงสุดของ anti-factor Xa activity อาจจะแตกต่างกันเล็กน้อยหากให้ยา LMWHs เพื่อรักษาภาวะ thrombosis ในขนาดยาที่ปรับตามน้าหนัก โดยแบ่งให้วันละ 2 ครั้ง ระดับanti-factor Xa ที่แนะนา คือ 0.6-1.0 units/ml แต่เมื่อบริหารยาวันละครั้ง ระดับ anti-factor Xa ที่ควรตั้งเป้าหมายไว้ยังไม่แน่ชัด แต่น่าจะสูงกว่า 1.0 units/ml โดยหนังสืออ้างอิงบางเล่มแนะนาให้ใช้ช่วง 1.0-2.0 units/mlWarfarin: Oral Vitamin K Antagonistเภสัชวิทยายาวาร์ฟารินยับยั้งวงจรการเปลี่ยนแปลง vitamin K epoxide ไปเป็น active vitamin K โดยตับ (hepatic cyclicinterconversion of vitamin K epoxide to active vitamin K) โดยยับยั้งการทางานของ vitamin K epoxide reductaseและ vitamin K reductase ซึ่งเอ็นไซม์ทั้งสองจาเป็นต่อกระบวนการรีดิวซ์ vitamin K epoxide เป็น vitamin K1(phytonadione) และ จาก vitamin K1 เป็น vitamin K hydroquinone (vitamin KH2) ตามลาดับ Vitamin KH2 เป็นcofactor ที่สาคัญในกระบวนการcarboxylation ของ glutamate residue ณ ตาแหน่ง N-terminal ของ vitamin K-dependent proteins ซึ่งรวมถึง clotting enzymes เช่น factor II, VII, IX, และ Xยาวาร์ฟาริน อยู่ในรูป racemic mixture กล่าวคือ ประกอบด้วยยา 2 isoforms คือ R- และ S-enantiomers ซึ่งมีความแตกต่างกันในแง่ความแรงของการออกฤทธิ์ และ การถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกาย ตัว S-form จะออกฤทธิ์ยับยั้ง vitamin K reductase ได้แรงกว่า R-form 4-5 เท่า แต่ตัว R-form นั้นถูกทาลายโดยกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาที่ตับได้ช้ากว่า S-form ทาให้ระดับของ R-form นั้นสูงกว่า S-form ประมาณ 2 เท่า (Daly & King, 2003)โดยทั่วไปแล้วพบว่า เมื่อผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟาริน ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดประมาณร้อยละ 60-70 เกิดจากตัวS-form และร้อยละ 30-40 เกิดจากฤทธิ์ของ R-formรูปที่ 9. กลไกการออกทธิ์ของยาวาร์ฟารินในการยับยั้งการแข็งตัวของเลือด vitamin KH2 ทาหน้าที่เป็น cofactor ในการเติมหมู่ carboxyl แก่glutamate residue ของโปรตีนหลายชนิดรวมทั้ง clotting enzymesกระยวนการสังเคราะห์ clotting enzymes ดังกล่าวเกิดขึ้นในตับ ยาวาร์ฟารินยับยั้งวงจรการเปลี่ยนแปลงของ vitamin K (cyclicinterconversion of vitamin K) โดยยับยั้ง vitamin K epoxide reductaseได้ดี จึงทาให้การเปลี่ยนแปลงของ vitamin K epoxide ไปเป็น vitaminK1 เกิดขึ้นได้น้อยลง วาร์ฟารินออกฤทธิ์ยับยั้ง vitamin K reductase ได้เช่นกัน แต่หากร่างกายได้รับ vitamin k1 จากอาหารในปริมาณมากก็สามารถเปลียนแปลงไปเป็น vitamin KH2 ได้ เนื่องจาก วาร์ฟารินยับยั้ง vitamin K reductase ได้น้อยกว่า
  • 18. page|1818S-form WarfarinMajor: CYP2C9Minor:CYP2C8, 2C18, 2C197-OH metabolite4’-OH metaboliteR-form WarfarinCYP3A4CYP1A210-OH metabolite6-OH metabolite8-OH metaboliteS-form WarfarinMajor: CYP2C9Minor:CYP2C8, 2C18, 2C197-OH metabolite4’-OH metaboliteS-form WarfarinMajor: CYP2C9Minor:CYP2C8, 2C18, 2C197-OH metabolite4’-OH metaboliteR-form WarfarinCYP3A4CYP1A210-OH metabolite6-OH metabolite8-OH metaboliteCYP2C9 เป็นเอ็นไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงวาร์ฟาริน S-form ได้ 6- และ 7-hydroxy metabolites ในขณะดียวกันเอ็นไซม์อื่นๆ ที่ทาหน้าที่ hydroxylation เช่น CYP2C8, CYP2C18 และ CYP2C19 ก็สามารถเปลี่ยนแปลงวาร์ฟาริน S-form ไปเป็น 4’-hydroxy metabolite ได้เช่นกัน ในร่างกายพบ 7-hydroxy metabolite เป็นสารกึ่งกลางส่วนใหญ่ที่เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟาริน S-form สาหรับวาร์ฟาริน R-form นั้น พบว่า CYP3A4 เป็นเอ็นไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงได้ 10-hydroxy metabolite นอกจากนี้ CYP1A2 ยังเปลี่ยนวาร์ฟาริน R-form ไปเป็น6- และ 8-hydroxy metabolite อีกด้วย ตัว hydroxyl metabolites ของวาร์ฟาริน S- และ R-form จะถูกเปลี่ยนแปลงต่อไปโดยกระบวนการคอนจูเกชันด้วย UDP-glucuronyltransferses และ sulfotransferase ก่อนขับออกทางอุจจาระรูปที่ 10. การเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟารินภายในร่างกายเมื่อได้รับยาวาร์ฟาริน clotting enzymes ที่จาเป็นต้องอาศัย vitamin K ในการสร้างก็จะค่อยๆ มีระดับลดลงในร่างกาย ทาให้กระบวนการแข็งตัวของเลือดเกิดขึ้นช้าลง clotting enzyme จะมีระดับลดลงรวดเร็วเพียงใดนั้นขึ้นอยู่กับค่าครึ่งชีวิตของ clotting enzyme นั้นๆ ตารางที่ 3 แสดงค่าครึ่งชีวิตของ vitamin K-dependent clotting enzymeการยับยั้งการแข็งตัวของเลือดปัจจัยที่มีความสาคัญมาก คือ factor II และ factor X ซึ่งเป็น final commonfactors ของทั้ง intrinsic และ extrinsic pathway ซึ่งปัจจัยทั้งสองมีค่าครึ่งชีวิตของการกาจัดออกจากร่างกายค่อนข้างยาวนาน ดังนั้น เมื่อได้รับยาวาร์ฟารินฤทธิ์ในการยับยั้งการแข็งตัวของเลือดที่เกิดขึ้นก่อนจึงเกิดจากการลดลงของfactor VII ซึ่งมีค่าครึ่งชีวิตของการกาจัดยาเพียง 4-6 ชั่วโมง และทาให้ค่า INR เพิ่มขึ้นเล็กน้อย อย่างไรก็ตามฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดยังไม่เพียงพอต่อการรักษา เนื่องจากต้องรอให้ factor II และ X ลดลงก่อน โดยทั่วไปใช้เวลาประมาณ 5-7 วันหลังได้รับยาวาร์ฟารินในขนาดที่เหมาะสม ด้วยเหตุนี้ เมื่อต้องการฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดอย่างรวดเร็ว จาเป็นต้องเริ่มยา UFH หรือ LMWH ให้กับผู้ป่วยซึ่งยาทั้งสองออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้เพียงพอ (adequate anticoagulation) อย่างรวดเร็ว
  • 19. 19|pageตารางที่ 3 ค่าครึ่งชีวิตในการกาจัดออกจากร่างกายของปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดที่จาเป็นต้องใช้ vitamin K ในการสังเคราะห์ปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด(Clotting factors)ค่าครึ่งชีวิตในการกาจัดออกจากร่างกาย (Elimination Half-life) (ชั่วโมง)Factor II 40-70Factor X 30-40Factor IX 20-30Factor VII 4-6Clinical application และ dosing ของยาวาร์ฟารินยาวาร์ฟารินมีที่ใช้ในทางคลินิกหลายข้อบ่งใช้ ที่สาคัญได้แก่ (1) การป้องกันภาวะ venous thrombosis ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง เช่น ผู้ป่วยหลัง hip surgery และ major gynecologic surgery เป็นต้น (2) การรักษา DVT หรือ PE ที่เกิดขึ้นแล้ว (3) การป้องกันและรักษาภาวะ thromboembolism ที่เกิดขึ้นหรืออาจเกิดขึ้นกับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงเช่น ผู้ป่วย atrial fibrillation, mitral valve stenosis, cardiac valve replacement, post-myocardial infarction,cardioembolic ischemic stroke, systemic embolizationWarfarin dosing อาจแบ่งได้เป็น 2 ระยะ คือ initial phase และ maintenance phase ในช่วงแรกๆ ยังไม่ทราบว่าขนาดยาที่ทาให้ผู้ป่วยอยู่ใน therapeutic INR เป็นเท่าไร มักเริ่มให้ยาวาร์ฟารินแก่ผู้ป่วยในขนาด 3-5 มิลลิกรัมต่อวัน รับประทานวันละครั้ง และมักต้องตรวจ INR ค่อนข้างบ่อย (เช่นทุก 1-2 วัน) เพื่อปรับขนาดยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วย หลังจากนั้นทราบขนาดของยาที่ทาให้ INR อยู่ใน therapeutic range แล้ว การตรวจ INR ก็จะห่างลง แต่ต้องตรวจเป็นระยะๆ ตามความเหมาะสม โดยปกติยาวาร์ฟารินจะทาให้เริ่มเห็นการเปลี่ยนแปลงของ INR ในเวลา 24ชั่วโมง และผู้ป่วยมักถึง therapeutic INR ในระยะเวลา 4-7 วันหลังเริ่มยา ถ้าหากมีความจาเป็นเร่งด่วนและต้องการให้เกิดผลต้านการแข็งตัวของเลือดเลยทันที ให้เริ่มยา IV UFH (aPTT เป้าหมาย 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม) หรือLMWHs แก่ผู้ป่วยซึ่งออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้อย่างรวดเร็ว โดยเริ่มให้ยาวาร์ฟารินในวันแรกที่เริ่มheparins ผู้ป่วยควรอยู่ใน therapeutic INR อย่างน้อย 2 วันก่อนหยุดให้ heparins และควรให้ heparins อย่างน้อย 4วันในกรณีที่ไม่ต้องการผลต้านการแข็งตัวของเลือดอย่างเร่งด่วน เช่น ผู้ป่วยอยู่ใน atrial fibrillation มาระยะหนึ่งแล้วต้องการเริ่มยาวาร์ฟาริน สามารถเริ่มยาวาร์ฟารินแก่ผู้ป่วยโดยไม่จาเป็นต้องนอนในโรงพยาบาล โดยเริ่มให้ในขนาด 3-5 มิลลิกรัมต่อวัน และนัดผู้ป่วยกลับมาตรวจ INR ภายใน 5-7 วันขนาดของวาร์ฟารินที่เริ่มให้กับผู้ป่วยมักอยู่ในช่วง 3-5 มิลลิกรัม ทั้งนี้ขนาดยาต่า เช่น 2-3 มิลลิกรัม อาจพิจารณาใช้กับผู้ป่วยที่มีความไวต่อผลของยาวาร์ฟาริน ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยสูงอายุ (มากกว่า 70 ปี) ผู้ป่วยที่มีน้าหนักน้อยกว่า 45 กิโลกรัม ผู้ป่วยที่มีภาวะทุพโภชนาการ (จะพบhypoalbuminemia) ผู้ป่วยโรคตับ ผู้ป่วยหลังผ่าตัด หรือผู้ป่วยอื่นๆ ที่พิจารณาแล้วว่ามีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกสูง เป็นต้น ในอดีตมีการปฏิบัติโดยเริ่มให้ยาวาร์ฟารินขนาดสูงในช่วงแรกๆ ของการเริ่มยา (เรียก warfarin loading dose) เช่น ให้ warfarin ในขนาด 10 มิลลิกรัมในช่วง 2-3 วันแรก เพื่อให้ถึง therapeutic INR อย่างรวดเร็ว การศึกษาพบว่า loading dose ไม่มีความจาเป็น และอาจทาให้เกิด overanticoagulation กับผู้ป่วยได้ นอกจากนี้การให้วาร์ฟารินขนาดสูงอาจมีผลลดระดับprotein S และ
  • 20. page|2020protein C ซึ่งโปรตีนทั้งสองออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดในภาวะปกติ โดยโปรตีนทั้งสองเป็นต้องอาศัย vitamin Kในการสังเคราะห์เช่นกัน และมีค่าครึ่งชีวิตค่อนข้างสั้น (protein C 8 ชั่วโมง และ protein S 30 ชั่วโมง) ดังนั้น หากได้รับยาวาร์ฟารินในขนาดสูง อาจมีผลลดระดับ protein S และ protein C อย่างรวดเร็วจนเกิดภาวะเลือดแข็งตัวเร็วเกินได้ และก่อให้เกิดภาวะ skin necrosis ได้ ด้วยเหตุผลนี้ การให้วาร์ฟารินขนาดสูงเพื่อเป็น loading dose จึงไม่เป็นที่แนะนาโดยแนวทางปฏิบัติในปัจจุบันอีกต่อไปการให้ยาวาร์ฟารินในขนาด 10 มิลลิกรัมต่อวัน อาจช่วยให้ระดับ INR สูงขึ้นอย่างรวดเร็วกว่าการเริ่มในขนาดที่ต่ากว่า แต่ระดับ INR ที่สูงขึ้นนี้ ไม่ได้หมายความว่า ผู้ป่วยได้รับการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอย่างมีประสิทธิภาพ ทั้งนี้เนื่องจาก ค่า INR ที่สูงขึ้นอย่างรวดเร็วนี้เกิดขึ้นจากการลดลงของ factor VII ซึ่งมีค่าครึ่งชีวิตค่อนข้างสั้น คือ 5 ชั่วโมงแต่ฤทธิ์ในการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดของยาวาร์ฟารินแท้จริงอยู่ที่การลดลงของ factor II หรือ prothrombin ซึ่งมีค่าครึ่งชีวิตค่อนข้างยาวนาน ประมาณ 60 ชั่วโมง ดังนั้น ผลในการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดของยาวาร์ฟารินจะไม่สูงสุดจนกว่าจะผ่านไปแล้ว 4-5 วัน เนื่องจากต้องรอการสลายไปของ factor II นั่นเองการศึกษาโดย Harrison และคณะ กับ Crowther และคณะ สาหรับผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาล การให้ยาวาร์ฟารินในขนาดเริ่มต้น คือ 5 มิลลิกรัมต่อวัน จะทาให้ผู้ป่วยมีค่า INR ≥ 2 ในเวลา 4-5 วัน โดยพบการเกิดภาวะ INRสูงเกินได้น้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการให้ยาเริ่มต้นในขนาด 10 มิลลิกรัมต่อวัน แต่ในอีกการศึกษาหนึ่งรายงานโดยKovacs และคณะ (2003) เป็นการศึกษาเพื่อเปรียบเทียบการให้ยาวาร์ฟารินในขนาดเริ่มต้น 5 หรือ 10 มิลลิกรัมต่อวัน ในช่วง 2 วันแรก ก่อนปรับขนาดยาตามผล INR ในวันที่ 3 และ 5 สาหรับผู้ป่วยนอกที่ได้รับการวินิจฉัยด้วยโรคลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดาเฉียบพลัน ผลการศึกษากลับพบว่า การให้ยาในขนาด 10 มิลลิกรัมต่อวัน ในช่วง 2 วันแรกทาให้ผู้ป่วยถึงระดับ INR ในช่วงการรักษาเร็วกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาในขนาดเริ่มต้น 5 มิลลิกรัมต่อวัน อย่างมีนัยสาคัญทางสถิติ ข้อแตกต่างหนึ่งที่สาคัญของการศึกษาโดย Kovacs และคณะ กับการศึกษาทั้งสองที่กล่าวมาแล้วก่อนหน้า คือ ในการศึกษาของ Kovacs และคณะ ผู้ป่วยที่อยู่ในการศึกษาจะเป็นผู้ป่วยที่ไม่ได้นอนโรงพยาบาล เป็นผู้ป่วยโรคลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดาที่ได้รับการรักษาแบบผู้ป่วยนอก เป็นที่ทราบกันดีว่า ผู้ป่วยนอนโรงพยาบาลนั้น มักเป็นผู้ป่วยที่มีความไวต่อการออกฤทธิ์ของยาวาร์ฟารินมากกว่าผู้ป่วยนอก เนื่องจาก ในการศึกษาของHarrison และคณะ กับ Crowther และคณะ กลุ่มผู้ป่วยตัวอย่างมีทั้งผู้ป่วยนอกและนอนโรงพยาบาล ดังนั้น อาจเป็นเหตุผลสาคัญที่ทาให้เกิดความแตกต่างในผลของการศึกษาดังกล่าวได้ ด้วยเหตุนี้ หากเป็นผู้ป่วยนอนโรงพยาบาลขนาดเริ่มต้นแนะนาให้ในขนาด 3-5 มิลลิกรัมต่อวัน ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจว่าผู้ป่วยจะมีการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินมากน้อยเพียงใด ในขณะที่หากเป็นผู้ป่วยนอก อาจพิจารณาเริ่มให้ยาวาร์ฟารินในช่วง 2 วันแรกที่ขนาด 5-10มิลลิกรัมต่อวัน แล้วปรับขนาดยาวาร์ฟารินตามค่า INR ในวันที่ 3Target INR และ ระยะเวลาของการรักษาด้วยยาวาร์ฟารินการควบคุมให้ INR อยู่ใน therapeutic range มีความสาคัญมากต่อประสิทธิภาพ และความปลอดภัยของยาวาร์ฟาริน การศึกษาทางคลินิกพบ INR เหนือ therapeutic range เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออด ในขณะที่INR ต่ากว่า therapeutic range นาไปสู่ภาวะแทรกซ้อนจาก thromboembolism โดยทั่วไปช่วงเป้าหมาย INR ของผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟาริน คือ 2.0-3.0 ในบางกรณีช่วงเป้าหมายอาจเพิ่มขึ้นเป็น 2.5-3.5 ได้ เช่น ผู้ป่วย mitral valvereplacement ผู้ป่วยที่ได้รับการเปลี่ยนลิ้นหัวใจแบบ single-leaflet หรือ cage-ball valve (ปัจจุบันใช้น้อยมาก) หรือ
  • 21. 21|pageตารางที่ 4 เป้าหมาย INR สาหรับแต่ละข้อบ่งใช้ข้อบ่งใช้ของยาวาร์ฟาริน ช่วงเป้าหมายของ INR ระยะเวลาของการรักษาProphylaxis of VTE for high risk surgery 2-3 ขึ้นกับดุลพินิจทางคลินิกTreatment of VTEFirst episode 2-3 3-6 เดือนHigh-risk of recurrence 2-3 ตลอดชีวิตThrombosis associated with anti-phospholipid antibody 2-3 ตลอดชีวิตTreatment of pulmonary embolismFirst episode 2-3 3-6 เดือนHigh-risk of recurrence 2-3 ตลอดชีวิตPrevention of systemic embolismAcute MI 2-3 ขึ้นกับดุลพินิจทางคลินิกValvular heart disease 2-3 ตลอดชีวิตAtrial fibrillation 2-3 ตลอดชีวิตCardioversion for therapy of AF 2-3 3 สัปดาห์ ก่อนและ 4 สัปดาห์หลังทา cardioversionBioprosthetic heart valve 2-3 3 เดือนMechanical heart valves (bileaflet เช่น St Jude valve)*- Aortic position 2-3 ตลอดชีวิต- Mitral position 2.5-3.5 ตลอดชีวิต* ปัจจุบันลิ้นหัวใจเทียมชนิดอื่นๆ เช่น single-leaflet, cage-ball valve มีที่ใช้น้อยมาก เนื่องจาก thrombogenicity สูง จึงมีเป้าหมาย INR อยู่ในช่วง2.5-3.5 ไม่ว่าจะเป็น mitral หรือ aortic valve สาหรับ bileaflet valve เป้าหมาย INR ขึ้นกับตาแหน่งลิ้นที่เปลี่ยนผู้ป่วยที่เกิด thromboembolism ขณะได้รับยาวาร์ฟารินและเป้าหมาย INR เป็น 2-3 อยู่แล้ว เป็นต้น ทุกครั้งที่เภสัชกรพบผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟารินไม่ควรคาดเดาถึงเป้าหมายที่แพทย์ตั้งไว้สาหรับผู้ป่วย เนื่องจากผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อภาวะเลือดออกสูง แพทย์อาจตั้งเป้าหมายที่ต่าลงกว่าเดิมสาหรับผู้ป่วยเฉพาะรายได้ ดังนั้นควรสอบถามแพทย์โดยตรงถึง target INRผู้ป่วย DVT หรือ PE ควรได้รับการรักษาด้วยยาวาร์ฟาริน (target INR 2.0-3.0) เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 3เดือน และอาจเพิ่มระยะเวลารักษาเป็นมากกว่าหรือเท่ากับ 6 เดือน หากเป็น DVT ที่ส่วนต้นๆ ของอวัยวะ (proximalvein thrombosis) และไม่สามารถหาสาเหตุของการเกิด thrombosis ได้ (idiopathic DVT) ผู้ป่วยที่เป็นซ้า (recurrentDVT) และสาหรับผู้ป่วยบางรายจาเป็นต้องได้ยาตลอดชีวิต เช่น ผู้ป่วยที่เกิด idiopathic proximal vein thrombosis ขึ้นมากกว่า 1 ครั้ง ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติเกี่ยวกับปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด หรือผู้ป่วยที่มีมะเร็งเป็นปัจจัยเสี่ยงของthrombosis เป็นต้นสาหรับผู้ป่วยที่มีประวัติ acute myocardial infarction และไม่มีปัจจัยเสี่ยงสาหรับ thromboembolism อื่นๆ (เช่นตรวจพบลิ่มเลือดภายในห้องหัวใจ หรือ เกิด systemic embolism ขึ้น) การได้รับยาวาร์ฟารินเพื่อป้องกันการตาย การเกิด recurrent myocardial infarction หรือการเกิด stroke ไม่เป็นที่แนะนา ถึงแม้การศึกษาทางคลินิกจะพบว่า การให้
  • 22. page|2222วาร์ฟาริน (target INR 2.0-3.0) ร่วมกับ aspirin และการให้วาร์ฟาริน (target INR 3.0-4.0) มีประสิทธิภาพดีกว่าการใช้ aspirin เดี่ยวๆ แต่มีผลเพิ่มภาวะเลือดออกให้สูงขึ้น อีกทั้งจาเป็นต้องตรวจติดตาม INR ด้วย สาหรับการให้ aspirinร่วมกับวาร์ฟาริน (target INR <2) พบว่าประสิทธิภาพไม่แตกต่างกัน แต่เพิ่มอัตราการเกิดภาวะเลือดออก นอกจากนี้การให้วาร์ฟาริน (target INR 2.0-3.0) ยังไม่มีการเปรียบเทียบกับโดยตรงกับการใช้ aspirin เดี่ยวๆ จึงไม่สามารถทราบได้ว่าจะมีประสิทธิภาพดีกว่าการใช้ aspirin เดี่ยวๆ ดังนั้น บนพื้นฐานข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันสาหรับผู้ป่วย acutemyocardial infarction ที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยงสาหรับ thromboembolism อื่นๆ ยา antithromboticที่แนะนาให้ใช้ คือ aspirinหรือ aspirin ร่วมกับ clopidogrelการติดตามการรักษาและปรับขนาดยาวาร์ฟารินเมื่อผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟาริน การติดตามผลการรักษามักกระทาค่อนข้างบ่อยในช่วงแรกๆ เช่น ทุก 2-3 วันเมื่อผู้ป่วยมีระดับ INR ในช่วงการรักษาแล้วติดต่อกันอย่างน้อย 2 ครั้งที่มายังคลินิกจึงอาจลดความถี่ของการติดตามลงเป็นทุก 4 สัปดาห์ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีปัจจัยที่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระดับ INR ได้หลากหลาย ที่สาคัญเช่น การไม่ยึดติดกับแผนการรักษา (non-adherence) ดังนั้น การติดตามผู้ป่วยยังคงต้องกระทาอย่างสม่าเสมอและถ้าเป็นไปได้อย่างน้อยทุกๆ 4 สัปดาห์ปัจจัยที่อาจมีผลต่อขนาดยาวาร์ฟารินและค่า INR1. อายุ ผู้ป่วยสูงอายุจะไวต่อการออกฤทธิ์ของยาวาร์ฟาริน ดังนั้น ขนาดยาที่ใช้อาจน้อยกว่าผู้ป่วยที่อายุน้อย2. การยึดติดกับแผนการรักษาของผู้ป่วย (Drug adherence)3. อาหาร (Diet) อาหารที่มี vitamin K ปริมาณสูง เช่น ผักใบเขียว จะลดผลต้านการแข็งตัวของเลือดโดยยาวาฟาร์ริน4. เครื่องดื่มที่มีอัลกอฮอล์ (alcoholic Drink) การดื่มอัลกอฮอล์ในปริมาณมากๆ ครั้งเดียวจะมีผลยับยั้งการเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟารินในร่างกาย จึงมีผลเพิ่มฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้ และทาให้ INR มีระดับสูงขึ้นในทางตรงข้าม ผู้ป่วยที่ดื่มเครื่องดื่มอัลกอฮอล์อย่างสม่าเสมอ กลับพบการเหนี่ยวนาให้ทาลายยาวาร์ฟารินเพิ่มขึ้นดังนั้น จึงมีผลลดฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้ ทาให้ INR มีค่าลดน้อยลง5. ภาวะโรค (Disease states)- hypothyroidism ทาให้ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของยาวาร์ฟารินลดลงได้ เนื่องจากในภาวะhypothyroidism มีการทาลาย clotting enzymes โดยตับลดน้อยลง ดังนั้น อาจจาเป็นต้องเพิ่มขนาดของยาวาร์ฟารินขึ้น- ภาวะดังต่อไปนี้ มีผลเพิ่มฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยยาวาร์ฟารินได้ ได้แก่ hyperthyroidismเนื่องจากเพิ่มการทาลาย clotting factors, อาการของโรคหัวใจล้มเหลว (chronic heart failure) แย่ลง เนื่องจาก ลดblood flow ไปยังตับทาให้การเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินที่ตับลดน้อยลง, โรคตับ (liver disease) จากการลดลงของการเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินที่ตับ และลด protein binding ของยาวาร์ฟารินกับอัลบูมิน, อาการไข้ (fever) จากการเพิ่มการทาลาย clotting factors, ภาวะท้องเสีย (diarrhea) ที่สร้างขึ้นโดยเชื้อ normal flora ลดน้อยลง
  • 23. 23|pageตารางที่ 5 ยาที่มีผลลดฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยวาร์ฟารินกลไกของอันตรกิริยาระหว่างยา ยาที่มีผลลดค่า INRเพิ่มการสังเคระห์ clotting factors estrogen, vitamin Kลดการทาลาย (catabolism) ของ clotting factors methimazole, PTUเหนี่ยวนาการเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินที่ตับให้เพิ่มขึ้น(induction of warfarin metabolism)alcohol (chronic use), barbiturates, carbamazepine, dicloxacillin, griseofulvin,nafcillin, phenytoin, rifampinลดการดูดซึมยาวาร์ฟาริน cholestyramine, colestipol, sucralfateยังไม่สามารถอธิบายกลไกได้ azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporin, mesalamineตารางที่ 6 ยาที่มีผลเพิ่มฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยวาร์ฟารินกลไกของอันตรกิริยาระหว่างยา ยาที่มีผลเพิ่มค่า INRเพิ่มการทาลาย (catabolism) ของ clotting factors thyroid hormonesลดการสังเคระห์ clotting factors cefamandole, cefotetan, cefmetazone, cefoperazonemoxalactam, vitamin Eลดการสังเคราะห์ vitamin K โดย GI flora broad spectrum antibioticsยับยั้งการเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินที่ตับ(Inhibition of warfarin metabolism)acute alcohol use, allopurinol, , amiodarone, azithromycincimetidine, ciprofloxacin, clarithromycindisulfiram, erythromycinfluconazole, fluoxetine, fluorouracil, fluvoxamineisoniazid ,itraconazole, ketoconazolemetronidazole, miconazole, norfloxacin, ofloxain, omeprazolephenytoin, propafenonesulfamethoxazole, sulfasoxazoleยังไม่สามารถอธิบายกลไกได้ acetaminophen, androgens, ascorbic acidCorticosteroids, gemfibrozil, statinsยาต่อไปนี้สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกได้โดยไม่มีผลเปลี่ยนแปลง INR ได้แก่ aspirin,clopidrogrel, ticlopidine, NSAIDs6. อันตรกิริยาต่อกันระหว่างยา (Drug interactions) กลุ่มยาหลักที่เกิดอันตรกิริยากับยาวาร์ฟาริน ได้แก่antibiotics/antimicrobials/antifungals, analgesics, anticonvulsants, antiarrhythmics, alcohol ตารางที่ 5 และ 6 แสดงยาที่มีผลลดหรือเพิ่มฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยยาวาร์ฟาริน และกลไกการเกิดอันตรกิริยา7. จ่ายยาให้กับผู้ป่วยผิดพลาด (Dispensing errors) เช่น เมื่อจ่ายยาให้กับผู้ป่วยผิดขนาด โดยหน้าซองขนาดถูกต้อง หากไม่ตรวจเม็ดยาผู้ป่วยอาจเข้าใจว่ามีการเปลี่ยนขนาดให้กับผู้ป่วยได้ ดังนั้นเวลาให้คาปรึกษาหรือตรวจเช็คยาก่อนจ่ายจะพิจารณาจากเฉพาะหน้าซองยาไม่ได้ นอกจากนี้ยังอาจเกิดจากการสั่งยาผิดขนาดโดยไม่ตั้งใจโดยแพทย์ การเขียนซองยาผิดพลาดและจัดยาโดยไม่ตรวจเช็คหน้าซองกับใบสั่งยาว่าสอดคล้องกัน เป็นต้น
  • 24. page|2424การปรับขนาดยาวาร์ฟาริน เมื่อค่า INR < 5โดยทั่วไป การปรับขนาดยาวาร์ฟาริน แนะนาให้ใช้เม็ดยาเพียงขนาดเดียวมากกว่าการใช้เม็ดยา 2 ขนาด (เช่นเม็ดยาขนาด 2 และ 3 มิลลิกรัม) เนื่องจากก่อให้เกิดความสับสนและรับประทานยาผิดขนาดได้ง่าย เพื่อให้ได้ขนาดต่อสัปดาห์ที่ต้องการ อาจให้ผู้ป่วยหักเม็ดยารับประทาน หรือ รับประทานมากกว่า 1 เม็ดก็ได้ ควรหลีกเลี่ยงการให้รับประทานสลับวันโดยไม่ได้ระบุวันของการรับประทานยาที่แน่นอนแก่ผู้ป่วย เช่น รับประทาน 1 เม็ด สลับ 1 เม็ดครึ่งหรือ การรับประทานสลับวันคี่วันคู่ เนื่องจาก ผู้ป่วยสับสนได้ง่าย ซึ่งบางคลินิกอาจแก้ไขปัญหาความสับสนโดยจัดทาปฏิทินการรับประทานยาแก่ผู้ป่วย อีกวิธีการหนึ่งที่แนะนา คือ ระบุขนาดยาที่รับประทานของแต่ละวันอย่างชัดเจนเช่น รับประทาน 1 เม็ดทุกวัน ยกเว้นวันจันทร์ และวันศุกร์ รับประทาน 1 เม็ดครึ่ง เป็นต้นHorton & Bushwick (1999) ได้ยกตัวอย่างการปรับขนาดยา โดยเพิ่มการรับประทานยาเฉพาะวันและใช้เม็ดยาเพียงขนาดเดียว แสดงในตารางที่ 7 การปรับขนาดยาวาร์ฟารินโดยคานวณจากขนาดต่อสัปดาห์นี้ สามารถกระทาได้เนื่องจากยาวาร์ฟารินมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานทาให้ผลต่อ INR ค่อนข้างน้อยถึงแม้ขนาดยาไม่เท่ากันในแต่ละวันอย่างไรก็ตาม ควรเลี่ยงการปรับขนาดยาต่อสัปดาห์โดยให้หยุดรับประทาน 1-2 วัน เนื่องจากมีผลต่อค่า INR ในวันต่อๆ มาได้ ตัวอย่างเช่น รับประทานยาวาร์ฟาริน 1 เม็ดทุกวัน จันทร์ถึงศุกร์ ยกเว้นเสาร์และอาทิตย์ เนื่องจากหากตรวจ INR ในวันจันทร์หรืออังคาร อาจพบการลดลงของ INR ต่ากว่าช่วงการรักษาได้ นอกจากนี้ ถ้าเป็นไปได้ ควรปรับขนาดยาให้มีความแตกต่างในแต่ละวันน้อยที่สุดเท่าที่จะกระทาได้ เช่น ควรสลับ 3 กับ 4.5 มิลลิกรัมต่อวันมากกว่า 5 กับ 2.5 มิลลิกรัมต่อวัน เนื่องจากมีความแตกต่างของขนาดยาในแต่ละวันน้อยกว่า เพื่อให้ระดับ INR คงที่สม่าเสมอกว่า เป็นต้นตารางที่ 7. ตัวอย่างการปรับขนาดยาวาร์ฟารินโดยใช้เม็ดยาขนาด 5 มิลลิกรัม และขนาดที่เปลี่ยนแปลงไปต่อสัปดาห์วันอาทิตย์(เม็ด)วันจันทร์(เม็ด)วันอังคาร(เม็ด)วันพุธ(เม็ด)วันพฤหัส(เม็ด)วันศุกร์(เม็ด)วันเสาร์(เม็ด)ขนาดต่อสัปดาห์(มิลลิกรัม)ขนาดที่ปรับต่อสัปดาห์(%)1 0.5 1 0.5 1 0.5 1 27.5 -201 0.5 1 1 1 0.5 1 30 -151 0.5 1 1 1 1 1 32.5 -51 1 1 1 1 1 1 35 01 1.5 1 1 1 1 1 37.5 +51 1.5 1 1 1 1.5 1 40 +151 1.5 1 1.5 1 1.5 1 42.5 +20ดัดแปลงจาก Horton JD & Bushwick BM. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation. Amer Fam Physician. 1999; 59: 635-646.
  • 25. 25|pageตารางที่ 8 การปรับขนาดยาวาร์ฟารินตามระดับค่า INR ที่วัดได้*ระดับค่า INR ที่วัดได้(ช่วงเป้าหมาย 2.0-3.0)การปรับขนาดยา ระดับค่า INR ที่วัดได้(ช่วงเป้าหมาย 2.5-3.5)<1.5  ขนาดต่อสัปดาห์ 10-20% <2.01.5-1.9  ขนาดต่อสัปดาห์ 5-15% 2.0-2.52.0-3.0 คงขนาดยาเดิม 2.6-3.53.1-3.5  ขนาดต่อสัปดาห์ 5-15% 3.6-4.03.6-4.0 หยุดยา 0-1 วัน,  ขนาดต่อสัปดาห์ลง 10-20% 4.1-4.5>4.0 หยุดยา 0-2 วัน,  ขนาดต่อสัปดาห์ลง 20-50%** >4.5หมายเหตุ*ในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟารินมาแล้วระยะหนึ่ง และทราบขนาดยาที่ทาให้ INR อยู่ใน therapeutic range แล้ว หาก INR มีการเปลี่ยนแปลงไปจากเดิมมาก ควรหาสาเหตุของการเปลี่ยนแปลง INR ก่อนทุกครั้ง ไม่ว่าจะเป็น การรับประทานยา อาหาร ภาวะโรค อัลกอฮอล์ ถ้าพบสาเหตุที่ทาให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ INR และ หากเป็นสาเหตุที่แก้ไขได้อาจไม่จาเป็นต้องปรับขนาดยา แต่ถ้าไม่พบสาเหตุของการเปลี่ยนแปลง INR ก็พิจารณาปรับขนาดยาตามตาราง**โดยทั่วไปการปรับขนาดยาวาร์ฟารินมักไม่ปรับขนาดเกินร้อยละ 20 ของขนาดต่อสัปดาห์ อย่างไรก็ตาม ในภาวะที่ INR ผู้ป่วยสูงขึ้นมากโดยไม่มีสาเหตุใดๆ ระบุได้ชัดเจน การปรับขนาดลงมากกว่าร้อยละ 20 ของขนาดต่อสัปดาห์ย่อมทาได้ หรือ ในกรณีที่ได้รับยาที่อันตรกิริยากับวาร์ฟาริน อาจทาให้ต้องปรับขนาดยาวาร์ฟารินลงมากกว่าร้อยละ 20 ของขนาดต่อสัปดาห์เช่นกัน ทั้งนี้ควรติดตาม INR อย่างใกล้ชิดด้วยการดูแลผู้ป่วยเมื่อค่า INR สูงเกินเป้าหมาย (elevated INR) และ/หรือ มีภาวะเลือดออกภาวะแทรกซ้อนที่สาคัญของการใช้ยาวาร์ฟาริน คือ ภาวะเลือดออก ซึ่งโอกาสเกิดสูงขึ้นตามค่า INR ที่สูงขึ้นเมื่อพบว่าผู้ป่วยมีระดับ INR สูงกว่าเป้าหมาย จาเป็นต้องพิจารณาว่าผู้ป่วยเกิดภาวะเลือดออกหรือไม่ ในขณะเดียวกันหากผู้ป่วยมีภาวะเลือดออก ก็จาเป็นต้องตรวจดูว่าค่า INR เป็นเท่าไรขณะเกิดภาวะเลือดออก เพื่อให้วางแผนในการรักษาได้เหมาะสมต่อไป ผู้ป่วยบางรายอาจเกิดภาวะเลือดออกโดยระดับ INR อยู่ในช่วงเป้าหมายของการรักษาได้ ซึ่งกรณีเช่นนี้มักมีสาเหตุที่เป็นรอยโรคก่อให้เกิดภาวะเลือดออกอยู่ด้วย เช่น เป็นแผลในทางเดินอาหารเป็นต้น แต่เมื่อค่า INR สูงๆ ผู้ป่วยอาจเกิด spontaneous bleeding โดยไม่มีรอยโรคมาก่อนได้ ตารางที่ 9 สรุปแนวทางในการดูแลผู้ป่วยที่มีระดับ INR สูงเกินเป้าหมาย และ/หรือ มีภาวะเลือดออก แนะนาโดย American College of ChestPhysicians 2008ภาวะดื้อต่อยาวาร์ฟาริน (warfarin resistance) หมายถึง ภาวะที่ไม่มีการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินอาจเกิดขึ้นได้ เมื่อผู้ป่วยได้รับไวตามินเคในขนาดสูงๆ และ ก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันได้ ดังนั้น ถ้า INR ไม่เกิน 9 การให้ไวตามินเคจึงไม่แนะนา ยกเว้นผู้ป่วยที่ต้องได้รับการทาหัตถการที่เสี่ยงต่อภาวะเลือดไหลไม่หยุด หรือผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะเลือดออก เช่น ประวัติเลือดออกในทางเดินอาหาร ผู้ป่วยไตวายเรื้อรัง ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง ผู้ป่วยเพิ่งได้รับการผ่าตัด พิจารณาให้ไวตามินเคโดยการรับประทานได้ แต่ถ้า INR สูงกว่า 9พิจารณาให้ไวตามินเค 5-10 มิลลิกรัมในรูปรับประทาน ตรวจเช็ค INR ใน 24 ชั่วโมง และสามารถให้ไวตามินเพิ่มเติมได้ ถ้า INR ยังไม่ลดลงมา เมื่อผู้ป่วยมีภาวะเลือดออกที่จาเป็นต้องลด INR ลงอย่างรวดเร็ว การรักษาพิจารณาให้ไวตามินเคทางหลอดเลือดดา พร้อมกับ freash frozen plasma ซึ่งประกอบด้วยปัจจัยที่จาเป็นต่อการแข็งตัวของเลือดเช่น factor II, VII, IX และ X
  • 26. page|2626ตารางที่ 9 คาแนะนาในการดูแลผู้ป่วยเมื่อพบค่า INR สูงเกินเป้าหมาย (elevated INR) หรือ เมื่อมีภาวะเลือดออกภาวะ คาแนะนาในการดูแลผู้ป่วยINR > เป้าหมายแต่ < 5.0,ไม่พบ significant bleeding*- หยุดยา 0-1 วัน- เริ่มยาวาร์ฟารินที่ขนาดต่าลงกว่าเดิมเมื่อ INR กลับลงมาอยู่ใน therapeutic range- หาก INR สูงกว่า therapeutic range ไม่มากนัก อาจไม่จาเป็นต้องปรับลดขนาดยาลงINR  5.0 แต่ < 9.0 และไม่พบ significant bleeding- หยุดยา 1-2 วัน- เริ่มยาวาร์ฟารินที่ขนาดต่าลงกว่าเดิมเมื่อ INR กลับลงมาอยู่ใน therapeutic range- ในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออก สามารถให้ vitamin K1 ในขนาด 1-2.5 mg PO- ถ้าต้องการ rapid reversal ของผลต้านการแข็งตัวของเลือดของยาวาร์ฟาริน เช่น ต้องผ่าตัดด่วน สามารถให้ vitamin K1 ในขนาด  5 mg โดยการรับประทาน ซึ่งจะทาให้ INR ลดลงภายใน 24 ชั่วโมง หากค่า INRไม่ลดลง อาจให้ vitamin K1 ในขนาด 1-2 มิลลิกรัม ซ้าได้INR  9.0 และไม่พบsignificant bleeding- หยุดยาวาร์ฟาริน- ให้ยา vitamin K1 ขนาด 2.5-5 mg โดยการรับประทาน ระดับของ INR จะลดลงมาค่อนข้างมากภายใน24-48 ชั่วโมง สามารถให้ vitamin K1 เพิ่มเติมได้ถ้าจาเป็น เช่น ต้องการ rapid reversal หรือ ในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออก- เริ่มยาวาร์ฟารินที่ขนาดต่าลงกว่าเดิมเมื่อ INR กลับลงมาอยู่ใน therapeutic rangeตรวจพบ major bleeding#ที่ระดับค่า INRs เท่าไรก็ตาม- หยุดยาวาร์ฟาริน- ให้ vitamin K1 ขนาด 10 mg โดย slow IV infusion และสามารถให้ซ้าได้ทุก 12 ชั่วโมง ในกรณีเร่งด่วนอาจให้ fresh frozen plasma (FFP), prothromin complex concentrate หรือ recombinant factor VIIa เสริมได้พบภาวะเลือดออกที่อันตรายถึงชีวิต (life-threateningbleeding)- หยุดยาวาร์ฟาริน ให้ prothromin complex concentrate หรือ recombinant factor VIIa พร้อมกับ vitaminK1 10 mg โดย slow IV infusion สามารถให้ vitamin K1 ซ้าได้ตามความจาเป็น* Significant bleeding หมายถึง ผู้ป่วยจาเป็นต้องได้รับการประเมินจากแพทย์ หรือ มีระดับ hematocrit ลดงลงมากกว่าร้อยละ 3 หรือ ระดับhemoglobin ลดลงมากกว่า 1.2 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร#Major bleeding หมายถึง ภาวะเลือดออกที่ผู้ป่วยจาเป็นต้องได้รับการประเมินและรักษาตัวในโรงพยาบาล และต้องได้รับการให้เลือดอย่างน้อย 2units เช่น ภาวะเลือดออกในทางเดินอาหาร ตรวจพบเลือดในอุจจาระ ปัสสาวะเป็นเลือด ไอเป็นเลือดLife-threatening bleeding หมายถึง ภาวะเลือดออกที่นาไปสู่ cardiopulmonary arrest การผ่าตัด หรือ การตรวจรักษาประกอบการถ่ายภาพของหลอดเลือด (angiographic intervention) หรือ การเจ็บป่วยที่มีผลแบบถาวร (irreversible sequelae) เช่น myocardial infarction, ภาวะ massivehemothorax หรือ neurologic deficit จากการเกิด intracerebral hemorrhage เป็นต้นดัดแปลงจาก Ansell J, et al. The Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. American College of Chest PhysiciansEvidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 160S–198S.การให้คาปรึกษาผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟารินข้อมูลเกี่ยวกับยาและการบริหารยา- ชื่อยา- ลักษณะเม็ดยา เช่น สี และความแรงของยา- ข้อบ่งใช้ของยา (วัตถุประสงค์ของการใช้ยา)- ขนาดยาที่ได้รับ และวิธีการรับประทานยา: ต้องเน้นถึงความสาคัญของการรับประทานยาตรงเวลา โดยไม่เปลี่ยนแปลงขนาดยารับประทานเอง
  • 27. 27|page- การปฏิบัติเมื่อลืมรับประทานยา: หากลืมรับประทานยาไม่เกิน 12 ชั่วโมงให้รับประทานยาทันทีที่นึกได้ แต่หากลืมนานกว่า 12 ชั่วโมง (เหลือน้อยกว่า 12 ชั่วโมงที่จะถึงเวลารับประทานยามื้อถัดไป) ก็จะให้ข้ามยามื้อที่ลืมนั้นไปและรับประทานยามื้อต่อไปตามปกติ ไม่ต้องเพิ่มขนาดยาเป็น 2 เท่า และควรจดบันทึกวันที่ลืมรับประทานยาไว้ แล้วแจ้งให้บุคลากรทางการแพทย์ทราบ- ระยะเวลาของการรักษาด้วยยาวาร์ฟาริน- การเก็บรักษายา: เก็บยาให้พ้นจากแสงแดด และความชื้น ไม่ควรเปลี่ยนภาชนะบรรจุเอง และเก็บยาให้พ้นมือเด็กผลไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นได้- อาการและอาการแสดงของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดในร่างกาย เช่น อาการปวดบวมของแขนหรือขา หายใจหอบเหนื่อย พูดไม่ชัด ชาหรือไร้ความรู้สึกของแขนหรือขา และ ข้อควรปฏิบัติเมื่อเกิดปัญหาขึ้น (อย่าขู่ผู้ป่วยจนเกินไป!!!!!)- อาการและอาการแสดงของภาวะเลือดออกผิดปกติ และข้อควรปฏิบัติเมื่อเกิดปัญหาขึ้น: แจ้งให้ผู้ป่วยทราบว่าถ้ามีอาการเลือดออกมากผิดปกติ เช่น เลือดออกตามไรฟัน ไอ อาเจียน ปัสสาวะ อุจจาระเป็นเลือดหรือถ่ายดาประจาเดือนออกมากกว่าปกติ มีจ้าเลือดหรือรอยช้าเป็นจ้าๆ ตามตัวให้หยุดยาแล้วมาพบแพทย์ทันที- การปฏิบัติตัวเมื่อเกิดบาดแผล: ถ้าแผลไม่ใหญ่ ควรแนะนาให้ผู้ป่วยใช้นิ้วหรือผ้าสะอาดกดที่ปากแผลแน่นๆเพื่อให้เลือดหยุดไหล หากเลือดไม่หยุดไหลภายใน 5 นาทีต้องรีบมาพบแพทย์ทันที แต่หากเป็นบาดแผลลึกหรือกว้างให้ใช้ผ้าสะอาดกดบาดแผลเพื่อห้ามเลือด แล้วรีบมาโรงพยาบาลทันที- การปฏิบัติตัวเพื่อหลีกเลี่ยงกิจกรรมที่ก่อให้เกิดอันตรายสูง เช่น การปีนป่ายที่สูง การทางานกับเครื่องมือหรือเครื่องจักรกลที่มีอันตราย- ความสาคัญของการป้องกันการตั้งครรภ์ขณะได้รับยา เนื่องจากยามีผลทาให้เกิดทารกพิการแต่กาเนิดได้ความสาคัญของการตรวจติดตามการรักษา- แจ้งให้ผู้ป่วยทราบถึงความสาคัญของการตรวจ INR เพื่อปรับขนาดยาให้ได้ผลในการรักษา และป้องกันภาวะเลือดออกง่าย- แจ้งให้ผู้ป่วยทราบถึงเป้าหมายของ INR ของผู้ป่วย หากมีสมุดประจาตัวผู้ป่วยรับยาวาร์ฟาริน ควรจดเป้าหมาย INR ลงในสมุดให้กับผู้ป่วย อธิบายให้เข้าใจว่า การที่ค่า INR อยู่ในระดับที่สูง หรือ ต่ากว่าเป้าหมายหมายความว่าอย่างไรและจะเกิดผลอะไรได้บ้าง- แจ้งให้ผู้ป่วยได้ทราบว่า ในช่วงแรกๆ อาจมีการตรวจเลือดทุก 1-2 สัปดาห์เพื่อปรับขนาดยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วย จากนั้นการตรวจเลือดมักจะกระทาทุก 1-3 เดือน ขึ้นกับดุลพินิจของแพทย์- ควรแนะนาให้ผู้ป่วยนาสมุดติดตัวมาด้วยทุกครั้ง และจดบันทึกค่า INR ลงในสมุดประจาตัวให้กับผู้ป่วยทุกครั้งที่มาตรวจเลือด
  • 28. page|2828อันตรกิริยาต่อกันระหว่างยา- ความสาคัญของอันตรกิริยาระหว่างยาที่อาจเกิดขึ้นได้- ทุกครั้งที่ไปพบบุคลากรทางการแพทย์ควรแจ้งให้ทราบว่ารับประทานยาวาร์ฟารินอยู่ หรือ แสดงบัตรหรือสมุดประจาตัวผู้ป่วยวาร์ฟารินแก่บุคลากรทางการแพทย์ทุกครั้งที่ไปใช้บริการเพื่อหลีกเลี่ยงการสั่งใช้ยาที่มีอันตรกิริยาต่อกัน เพื่อหลีกเลี่ยงการสั่งใช้ยาที่มีอันตรกิริยาต่อกันหรือให้การรักษาที่อาจเป็นอันตรายได้- ปรึกษาแพทย์และเภสัชกรทุกครั้งก่อนหาซื้อยาหรือสมุนไพรใดๆ ก็ตามมารับประทานเอง และไม่ควรซื้อยามารับประทานเองจากร้านที่ไม่มีเภสัชกร- หากได้รับยาใหม่ควรแจ้งให้แพทย์หรือเภสัชกรที่ดูแลอยู่รับทราบทันทีอาหาร และผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร- ไม่ควรเปลี่ยนแปลงการรับประทานอาหารในแต่ละวันมากนัก โดยเฉพาะอย่างยิ่งปริมาณของผักใบเขียวน้ามันพืช น้ามันปลา ถั่วเหลือง หรืออาหารอื่นๆ ที่มีปริมาณ vitamin K อยู่มาก เนื่องจากอาจมีผลต่อการออกฤทธิ์ของยาวาร์ฟารินได้- เลี่ยงการใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่มี vitamin เป็นองค์ประกอบ- ไม่ควรซื้อผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร หรือ สมุนไพรมารับประทานเองโดยไม่ปรึกษาแพทย์ หรือเภสัชกร- แจ้งให้บุคลากรทางการแพทย์ทราบ หากมีการเปลี่ยนแปลงของอาหารที่รับประทานการดื่มเครื่องดื่มที่มีอัลกอฮอล์เป็นส่วนผสม- ถ้าหยุดดื่มเครื่องดื่มที่มีอัลกอฮอล์ได้ควรหยุดดื่ม- ถ้าไม่หยุดดื่ม ควรดื่มในปริมาณที่เหมาะสม ไม่มากจนเกินไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งการดื่มปริมาณมากๆ ในครั้งเดียวจะมีผลต่อการออกฤทธิ์ของยา- แจ้งให้บุคลากรทางการแพทย์ทราบหากมีการเปลี่ยนแปลงการดื่มเครื่องดื่มที่มีอัลกอฮอล์เป็นส่วนผสมภาวะโรค- แจ้งให้ผู้ป่วยทราบว่า โรคบางอย่างอาจมีผลต่อการออกฤทธิ์ของยาได้ ดังนั้น ควรแจ้งแพทย์หรือเภสัชกรเมื่อเกิดปัญหาเหล่านี้เกิดขึ้น เช่น อาการท้องเสีย อาการไข้- โรคประจาตัวของผู้ป่วยที่อาจมีผลลต่อการออกฤทธิ์ของยา เช่น อาการของโรคหัวใจล้มเหลวที่แย่ลง
  • 29. 29|pageรูปที่ 11. ตัวอย่างสมุดประจาตัวผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟาริน (จากยา Befarin®)
  • 30. page|3030
  • 31. 31|page
  • 32. page|3232
  • 33. 33|pageOral Direct Thrombin and Factor Xa InhibitorsOral direct thrombin inhibitorsทรอมบินเป็นปัจจัยแข็งตัวของเลือดที่อยู่ใน common pathway มีฤทธิ์หลากหลาย รวมถึง การเปลี่ยนไฟบริโนเจนเป็นไฟบริน การกระตุ้นปัจจัยแข็งตัวของเลือดตัวอื่นๆ และ การกระตุ้นเกล็ดเลือด ดังนั้น การยับยั้งทรอมบินจึงเป็นเป้าหมายสาคัญในการยับยั้งการแข็งตัวของเลือด ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ที่ได้รับการพัฒนา คือยาที่ยับยั้งการออกฤทธิ์ของทรอมบินด้วยการเข้าจับโดยตรง (direct thrombin inhibitors; DTIs) แตกต่างจากยาunfractionated heparin (UFH) ซึ่งยับยั้งทรอมบินผ่านการออกฤทธิ์ของ antithrombin ยากลุ่ม DTIs สามารถยับยั้งได้ทั้งทรอมบินอิสระที่ละลายอยู่ในเลือดและที่รวมตัวอยู่กับไฟบริน (fibrin-bound thrombin) ซึ่งทรอมบินที่รวมตัวอยู่กับไฟบรินจะไม่ถูกยับยั้งโดย UFH เนื่องจาก heparin-antithrombin complex ไม่สามารถเข้ารวมตัวกับทรอมบินที่เกาะอยู่กับไฟบรินได้ ดังนั้น ยากลุ่ม DTIs จึงมีข้อดีในแง่การยับยั้งการขยายตัวของลิ่มเลือดจากการกระตุ้นโดยทรอมบินที่เกาะอยู่กับไฟบรินได้ดีกว่า UFH นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม DTIs ในระยะยาวไม่จาเป็นต้องได้รับการตรวจติดตามการแข็งตัวของเลือดเป็นประจาเหมือนยา warfarin เนื่องจาก สามารถให้ยาในขนาดที่กาหนดและก่อให้เกิดการตอบสนองใกล้เคียงกันในผู้ป่วยแต่ละรายยากลุ่ม DTIs ที่ได้รับการพัฒนามาก่อนหน้า เช่น hirudin, lepirudin และ bivalirudin เป็นยาที่ต้องให้โดยการฉีดจึงไม่สามารถใช้ในการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดในระยะยาวได้ ยากลุ่ม DTIs ที่สามารถให้โดยการรับประทาน ได้แก่ximelagatran ซึ่งมีการศึกษาทางคลินิกตั้งแต่ ค.ศ. 1999 โดยทาการศึกษาส่วนใหญ่ในผู้ป่วยลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดา ในร่างกาย ximelagatran ถูกเปลี่ยนเป็น melagatran ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งทรอมบิน ximelagatran ออกฤทธิ์ได้เร็ว ไม่มีอันตรกิริยาระหว่างยา และ ไม่จาเป็นต้องตรวจติดตามการแข็งตัวของเลือด อย่างไรก็ตาม การศึกษาทางคลินิกพบ ximelagatran มีพิษต่อตับและทาให้เอ็นซัยม์ตับสูงขึ้นมากกว่าสามเท่าของค่าสูงสุดของค่าปกติ ทาให้ยาไม่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา และ ถูกถอนออกจากตลาดในประเทศอื่นๆโดยสมัครใจจากบริษัทผู้พัฒนายาDabigatran etexilateDabigatran etexilate เป็นยาในกลุ่ม DTIs ชนิดรับประทานที่มีรายงานการศึกษาทางคลินิกสนับสนุนการใช้ในผู้ป่วย AF เมื่อเข้าสู่ร่างกาย dabigatran etexilate ซึ่งเป็น double-prodrug จะถูกเปลี่ยนเป็น dabigatran ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งทรอมบินการดูดซึมของ dabigatran etexilate เกิดขึ้นได้ดีในภาวะที่เป็นกรด ผลิตภัณฑ์ยา dabigatran etexilate จึงมีการนากรด tartaric มาเป็นส่วนประกอบเพื่อเพิ่มการดูดซึม ซึ่งก่อให้เกิดปัญหาที่พบได้ คือ อาการระคายเคืองกระเพาะอาหาร (dyspepsia) การดูดซึม dabigatran etexilate จะลดลงร้อยละ 20-25 เมื่อให้ร่วมกับยาที่กดการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร แต่ไม่มีผลเปลี่ยนแปลงประสิทธิภาพของยา
  • 34. page|3434รูปที่ 12. โครงสร้างของ dabigatran etexilate (ก) และ dabigatran (ข)ยา dabigatran etexilate เป็น substrate ของ P-glycoprotein ดังนั้น การให้ยาที่มีผลต่อการทางานของ P-glycoprotein จะมีผลต่อปริมาณการดูดซึมยาผ่านผนังลาไส้ได้ ยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง P-glycoprotein เช่น amiodarone,cyclosporine, itraconazole, ketoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tacrolimus และ verapamil อาจเพิ่มระดับของยา dabigatran ในกระแสเลือดและเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกได้ จึงควรลดขนาดยา dabigatranetexilate ลง หรือ หลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกันDabigatran มีค่าครึ่งชีวิตในร่างกายประมาณ 14-17 ชั่วโมง (ตารางที่ 10) จึงสามารถให้ได้วันละ 1-2 ครั้ง ถูกกาจัดโดยขับออกจากร่างกายทางไตเป็นหลักในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลง (ร้อยละ 80) จึงจาเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีภาวะไตบกพร่อง (CrCl <50 มิลลิลิตรต่อนาที) และไม่แนะนาให้ใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตบกพร่องรุนแรง ( CrCl <15มิลลิลิตรต่อนาที) ยา dabigatran ไม่ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอ็นซัยม์ cytochrome P450 (CYP) และไม่มีผลเหนี่ยวนาหรือยับยั้ง CYPเภสัชจลนศาสตร์ของยา dabigatran มีลักษณะเป็นเส้นตรง (linear pharmacokinetics) โดยความเข้มข้นสูงสุดของยาในกระแสเลือด (Cmax) และ พื้นที่ใต้กราฟระหว่างเวลาและความเข้มข้นของยา (area under the time-concentration curve) เป็นสัดส่วนโดยตรงกับขนาดยาที่ให้ ในอาสาสมัครสุขภาพดี พบว่า ระยะเวลาในการแข็งตัวของเลือดที่เนิ่นนานออกไป (โดยเพิ่ม thrombin time, INR และ aPTT) เป็นสัดส่วนกับความเข้มข้นของยา dabigatranในกระแสเลือด แต่การติดตามการแข็งตัวของเลือดเป็นประจาเมื่อได้รับ dabigatran นั้นไม่จาเป็น เนื่องจาก เภสัชจลนศาสตร์และการตอบสนองต่อยาแปรผันและทานายได้ตามขนาดยาOral Factor Xa InhibitorsFactor Xa ออกฤทธิ์กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของ prothrombin ไปเป็น thrombin (รูปที่ 13) การยับยั้ง factor Xaจึงส่งผลยับยั้งการเกิดลิ่มเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ ยากลุ่ม UFH, low-molecular-weight heparins และpentasaccharides (เช่น fondaparinux, idraparinux) สามารถยับยั้ง factor Xa ผ่าน antithrombin จึงจัดเป็น indirectfactor Xa inhibitors สาหรับยายับยั้ง factor Xa ตัวใหม่ๆ นั้น ออกฤทธิ์ยับยั้ง factor Xa โดยเข้าจับโดยตรง (directfactor Xa inhibitors) สามารถยับยั้ง factor Xa ที่อยู่ในรูปอิสระในเลือด ที่เกาะอยู่กับไฟบริน และที่อยู่ใน
  • 35. 35|pageprothrombinase complex ซึ่งออกฤทธิ์เปลี่ยนแปลง prothrombin เป็น thrombin แต่ผลดีในทางคลินิกของการยับยั้งfactor Xa โดยตรงนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง factor Xa โดยตรงที่ได้รับการพัฒนาจนถึงขั้นการทดลองทางคลินิกมีหลายตัวด้วยกัน otamixaban เป็นยาที่ให้โดยการฉีด ส่วน apixaban, rivaroxaban และ edoxaban ให้โดยการรับประทาน ตารางที่ 1 แสดงข้อมูลเปรียบเทียบ dabigatran etexilate และ direct factor Xa inhibitors ทั้งสามตัวApixabanApixaban มีขนาดโมเลกุลขนาดเล็ก เมื่อให้โดยการรับประทานจะมีค่า bioavailability มากกว่าร้อยละ 50 ของขนาดยาที่ได้รับ โดยมีระดับความเข้มข้นสูงสุดในเลือดที่ 1-3 ชั่วโมงหลังให้ยา และมีค่าครึ่งชีวิตในร่างกายประมาณ8-13 ชั่วโมง ในอาสาสมัครสุขภาพดีApixaban ถูกกาจัดออกจากร่างกายโดยหลายวิถีทาง โดยขับออกทางไตร้อยละ 25 ถูกเปลี่ยนแปลงโดยCYP3A4 และขับออกทางอุจจาระร้อยละ 55 การได้รับยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง CYP3A4 เช่น ketoconazole จึงเพิ่มระดับความเข้มข้นของยา apixaban ได้ การศึกษาในมนุษย์ไม่พบ apixaban เกิดอันตรกิริยากับยา digoxinRivaroxabanRivaroxaban เป็นยาที่มีค่า bioavailability ค่อนข้างดี (มากกว่าร้อยละ 80) เมื่อให้โดยการรับประทาน การดูดซึมเกิดขึ้นรวดเร็ว โดยความเข้มข้นสูงสุดในกระแสเลือดเกิดขึ้นประมาณ 2-4 ชั่วโมงหลังให้ยา ยามีค่าครึ่งชีวิต 7-13ชั่วโมง ยาถูกกาจัดผ่านทางไตร้อยละ 66 (ร้อยละ 33 ในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลง) ที่เหลือถูกกาจัดโดยระบบเอ็นซัยม์ CYPและ non-CYP pathway ก่อนขับออกทางไตอีกร้อยละ 33Rivaroxaban ถูกขับออกโดย P-glycoprotein ในลาไส้ การได้รับยาที่มีผลยับยั้งการทางานของ P-glycoproteinเช่น ketoconazole และ ritonavir จะเพิ่มระดับความเข้มข้นของยาในกระแสเลือดได้ จึงไม่ควรใช้ร่วมกันEdoxabanEdoxaban เป็น direct Factor Xa inhibitor ที่มีค่า oral bioavailability ร้อยละ 50 โดยการดูดซึมมุถูกรบกวนโดยอาหาร มีค่าครึ่งชีวิต 9-11 ชั่วโมง โดยร้อยละ 35 ของยาถูกกาจัดออกทางไตในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลง โดยถูกเปลี่ยนแปลงผ่านทาง CYP 3A4 ได้น้อยกว่าร้อยละ 4 แต่กระบวนการเปลี่ยนแปลงยาจะขึ้นอยู่กับ P-glycoproteinค่อนข้างมาก ดังนั้น ต้องระวังการใช้ edoxaban ร่วมกับ ยาที่ออกฤทธิ์เป็น P-glycoprotein inducers หรือ inhibitorsเช่น verapamil, quinidine, หรือ dronedarone) จะต้องลงขนาดยาลง หรือ เลี่ยงการใช้ร่วมกัน
  • 36. page|3636รูปที่ 13. ตาแหน่งการออกฤทธิ์ของ oral direct thrombin and Factor Xa inhibitorsตารางที่ 10 เปรียบเทียบยา dabigatran, apixaban, rivaroxaban และ edoxaban*ลักษณะ Dabigatran etexilate Apixaban Rivaroxaban Edoxabanเป้าหมายออกฤทธิ์ Thrombin Factor Xa Factor Xa Factor Xaค่า bioavailability 6.5% ~66% 80% ~50%ค่าครึ่งชีวิต (ชั่วโมง) 12-14 8-13 7-13 9-11การกาจัดยาผ่านทางไต 80% ~25% 66% (ครึ่งหนึ่งในรูปที่ไม่ออกฤทธิ์)35%การกาจัดยาผ่าน CYP ไม่ CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4อันตรกิริยาระหว่างยาที่อาจเกิดขึ้นได้rifampicin, amiodarone, P-glycoprotein inhibitorsยาที่ยับยั้ง CYP3A4 ยาที่ยับยั้ง CYP3A4 และ P-glycoprotein inhibitorsP-glycoprotein inhibitorsความถี่ในการให้ยา วันละ 1-2 ครั้ง วันละ 2 ครั้ง วันละ 1-2 ครั้ง วันละ 1 ครั้งการตรวจติดตามการแข็งตัวของเลือดเป็นประจาไม่จาเป็น ไม่จาเป็น ไม่จาเป็น ไม่จาเป็นสถานภาพยาในปัจจุบัน อนุมัติจาหน่ายในยุโรปและสหรัฐอเมริกาในข้อบ่งใช้เพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองอุดตันในผู้ป่วย atrialfibrillation และ ป้องกันหลอดเลือดดาอุดตันในผู้ป่วยผ่าตัดเปลี่ยนเข่าหรือสะโพกอนุมัติจาหน่ายในยุโรปในข้อบ่งใช้เพื่อป้องกันหลอดเลือดดาอุดตันในผู้ป่วยผ่าตัดเปลี่ยนเข่าหรือสะโพก และ อนุมัติจาหน่ายในสหรัฐอเมริกาในข้อบ่งใช้เพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองอุดตันในผู้ป่วย atrialfibrillationอนุมัติจาหน่ายในยุโรปและสหรัฐอเมริกาในข้อบ่งใช้เพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองอุดตันในผู้ป่วย atrial fibrillationและ ป้องกันหลอดเลือดดาอุดตันในผู้ป่วยผ่าตัดเข่าหรือสะโพก และ รอการอนุมัติจาหน่ายในสหรัฐอเมริกาในข้อบ่งใช้ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดเพื่อป้องกัน cardiovascularevents ในผู้ป่วย acutecoronary syndromesอนุมัติจาหน่ายในญี่ปุ่นในข้อบ่งใช้เพื่อป้องกันหลอดเลือดดาอุดตันในผู้ป่วยผ่าตัดเปลี่ยนหัวเข่าหรือสะโพก* ดัดแปลงจาก Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Ann RevMed. 2011;62:41-57.
  • 37. 37|pageแบบฝึกหัดกรณีศึกษาที่ 1ผู้ป่วยชายไทย อายุ 54 ปี admitted ด้วยภาวะ Non-ST elevation acute coronary syndromes (R/O MI)PMH: Hypertension x 10 yrs, DM x 5 yrs, Dyslipidemia, GoutALL: NKDAMeds PTA: Aspirin, Enalapril, Amlodipine, Glimepiride, Metformin, Simvastatin, AllopurinolVS: BP 150/96, P 86, RR 20, T 37PE: weight 70 kg, height 176 cmCurrent routine orders: D5S/2, Aspirin, Enalapril, Atenolol, SSI, Allopurinol, Simvastatin1. ให้เติมข้อมูลลงในตารางโดยใช้ข้อมูลของผู้ป่วยรายนี้ยา Dosing Duration of Therapy Monitoring ParametersIV UFHEnoxaparin2. เมื่อผู้ป่วยได้รับ IV UFH ไปแล้ว 6 ชั่วโมง ได้มีการเจาะลือดเพื่อตรวจ aPTT อีก 11 ชั่วโมงต่อมา ท่านได้รับรายงานผล aPTT ตอนเช้าจากแพทย์โดยค่า aPTT ที่วัดได้มีค่าเท่ากับ 86 วินาที โดยในขณะนี้ ผู้ป่วยได้รับยา IV UFH (500 units/ml) ในขนาด 120 microdrops/hour ให้ท่านแนะนาการปรับขนาดยากรณีศึกษาที่ 2ผู้ป่วยหญิงไทย อายุ 42 ปี ประวัติ metastatic breast CA admitted ด้วย deep vein thrombosis confirmed with venous ultrasonographyALL: NKDAMeds PTA: s/p CAF x 3 cycles with partial responseVS: BP 128/78, P 76, RR 18, T 37PE: weight 45 kg, height 155 cm1. ให้เติมข้อมูลลงในตารางโดยใช้ข้อมูลของผู้ป่วยรายนี้ยา Dosing Duration of TherapyIV UFHEnoxaparin2. เมื่อผู้ป่วยได้รับ IV UFH ไปแล้ว 6 ชั่วโมง ได้มีการเจาะลือดเพื่อตรวจ aPTT อีก 11 ชั่วโมงต่อมา ท่านได้รับรายงานผล aPTT ตอนเช้าจากแพทย์โดยค่า aPTT ที่วัดได้มีค่าเท่ากับ 42 วินาที โดยในขณะนี้ ผู้ป่วยได้รับยา IV UFH (500 units/ml) ในขนาด 90 microdrops/hour ให้ท่านแนะนาการปรับขนาดยา
  • 38. page|3838กรณีศึกษาที่ 3ผู้ป่วยหญิง อายุ 43 ปี s/p MVR 2 weeks ago, discharged home with warfarin 3 mg PO AM (target INR = 2.5-3.5), HCTZ 25 mg AM,atenolol 25 mg AM, paracetamol PRNALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 1.90, Other labs are within normal limit- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INRกรณีศึกษาที่ 4ผู้ป่วยชาย อายุ 39 ปี s/p AVR 2 weeks ago, discharged home with warfarin 2.5 mg PO AM (D/C INR = 2.2), furosemide 20 mg AM, digoxin0.125 mg AM, KCl 10 mEq AM, paracetamolALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 1.4 (goal INR 2.0-3.0) , Other labs are within normal limit- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INRกรณีศึกษาที่ 5ผู้ป่วยชาย อายุ 46 ปี ประวัติ hypertension, s/p AVR 2 weeks ago, discharged home with warfarin 3 mg PO AM (target INR = 2.5),furosemide, paracetamol, enalaprilALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 1.67, Other labs are within normal limit- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INR
  • 39. 39|pageกรณีศึกษาที่ 6ผู้ป่วยชาย อายุ 46 ปี s/p MVR 2 weeks ago, discharged home with warfarin 5 mg PO AM (target INR = 2.5-3.5), HCTZ 25 mg AM, digoxin0.125 mg AM, paracetamolALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 3.6 , Other labs are within normal limit- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INRกรณีศึกษาที่ 7ผู้ป่วยชาย อายุ 61 ปี s/p AVR 2 weeks ago, discharged home with warfarin 4 mg PO AM (target INR = 2.0-3.0), Furosemide 20 mg AM,paracetamol, simvastatin, omeprazoleALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 6.8, Other labs are within normal limit- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INRกรณีศึกษาที่ 8ผู้ป่วยชาย อายุ 46 ปี h/o hypertension, chronic heart failure, aortic insufficiency, s/p AVRMeds: enalapril, digoxin, simvastatin, warfarin (target INR 2-3)ALL: NKDAวันนี้ (8/3/49) ผู้ป่วยมรับยาที่คลินิกตามแพทย์นัด ผล INR ในช่วง 3 เดือนที่ผ่านมาดังต่อไปนี้Date Warfarin Dose INR obtained12/1/49 3 mg OD, 4.5 mg on Tue, Fri 3.5310/2/49 3 mg OD 2.748/3/49 3 mg OD 3.18จากการสอบถามพบผู้ป่วยดื่มเบียร์ฉลองกับเพื่อนอย่างหนัก และเบื่ออาหารในช่วง 2-3 วันที่ผ่านมาให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INR
  • 40. page|4040กรณีศึกษาที่ 9ผู้ป่วยหญิง อายุ 48 ปี ประวัติ HTN, AF, s/p MVR 2 weeks ago, discharged home with warfarin 3 mg PO AM (D/C INR = 2.6), atenolol 50 mgAM, furosemide 20 mg AM, KCl 10 mEq AM, paracetamol PRN, amiodarone 600 mg/day (สาหรับ post-operative AF เริ่มหลังผ่าตัด)ALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 4.9 (goal INR 2.5-3.5) , Other labs are within normal limit- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการปรับขนาดยา warfarin และการตรวจติดตาม INRกรณีศึกษาที่ 10ผู้ป่วยหญิง อายุ 65 ปี ประวัติ DM, HTN, HF, AF discharged home 1 week ago with warfarin 4 mg PO AM (D/C INR = 2.7), atenolol 25 mgAM, furosemide 20 mg AM, Amoxicillin/clavulanic acid 1 cap TID(for empiric therapy of leg wound)ALL: NKDAวันนี้ผู้ป่วยกลับมาที่คลินิกตามนัด- Today’s INR = 7.9 (goal INR 2.0-3.0), Other labs are within normal limit- BP 128/80, RR 20, P 80, T 37, stool occult blood negative, negative hematuria- ปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการดูแลผู้ป่วยรายนี้กรณีศึกษาที่ 11ผู้ป่วยหญิง อายุ 61 ปี ประวัติ DM, HTN, dyslipidemia, s/p mitral valve replacement 3 months ago มาพบแพทย์ตามนัดALL: NKDAประวัติการได้รับยา warfarin และ INR (goal INR range 2.5-3.5)Date Warfarin Dose INR obtained21/2/xx 5 mg 1/2 tab OD 2.5220/3/xx 5 mg 3/4 tab OD 3.43ยาที่ได้รับวันนี้ (20/3/xx) warfarin 5 mg 3/4 tab AM, paracetamol, furosemide, aspirin, digoxin, simvastatin, glibenclamideให้ท่านประเมิน แนะนาการดูแลผู้ป่วยรายนี้
  • 41. 41|pageกรณีศึกษาที่ 12ผู้ป่วยชาย อายุ 56 ปี ประวัติ HTN, s/p mitral valve replacement 1 year ago มาพบแพทย์ตามนัดALL: NKDAประวัติการได้รับยา warfarin และ INR (goal INR range 2.5-3.5)Date Warfarin Dose INR obtained20/3/xx 3 mg 3/4 tab AM 1.3217/4/xx 3 mg 1 tab AM 1.98 (today’s INR)ยาที่ได้รับวันนี้ (17/4/xx) warfarin 3 mg 1.5 tab AM, paracetamol, furosemide, aspirin, digoxin, simvastatin, glibenclamideให้ท่านประเมิน แนะนาการดูแลผู้ป่วยรายนี้กรณีศึกษาที่ 13ผู้ป่วยชาย อายุ 43 ปี ประวัติ IHD, HTN, AI, s/p aortic valve replacement 7 months ago มาพบแพทย์ตามนัดALL: NKDAประวัติการได้รับยา warfarin และ INR (goal INR range 2.0-3.0)Date Warfarin Dose INR obtained6/3/xx 5 mg 1.75 tab AM 1.6120/3/xx 5 mg 2 tab AM 1.2217/4/xx 5 mg 2.5 tab AM 2.24ยาที่ได้รับวันนี้ (17/4/xx) warfarin 5 mg 2.5 tab AM, furosemide, aspirin, digoxin, simvastatin, enalapril, atenolol ผู้ป่วยปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการดูแลผู้ป่วยรายนี้กรณีศึกษาที่ 14ผู้ป่วยชาย อายุ 43 ปี ประวัติ mitral stenosis, s/p mitral valve replacement 5 months ago มาพบแพทย์ตามนัดALL: NKDAประวัติการได้รับยา warfarin และ INR (goal INR range 2.5-3.5)Date Warfarin Dose INR obtained22/2/xx 5 mg 1 tab AM 3.5320/3/xx 5 mg 1 tab AM ยกเว้นวันพุธ 1/2 tab AM 2.82ยาที่ได้รับวันนี้ (17/4/xx) warfarin 5 mg 1.5 tab AM, furosemide, digoxin, simvastatin ผู้ป่วยปฏิเสธการใช้ยาอื่นๆให้ท่านประเมิน แนะนาการดูแลผู้ป่วยรายนี้
  • 42. page|4242กรณีศึกษาที่ 1518 มิถุนายน 25xxท่านปฏิบัติงานที่ห้องให้คาปรึกษาในคลินิกผู้ป่วยนอกวาร์ฟาริน (ไม่ได้อยู่ในห้องจ่ายยา)ที่โรงพยาบาล ท่านได้รับมอบหมายให้ปฏิบัติงานดูแลผู้ป่วยที่คลินิกร่วมกับแพทย์ผู้ป่วยชาย (หญิง) ไทย มาพบท่านที่ห้องให้คาปรึกษา หลังจากพบแพทย์แล้ว เวชระเบียนผู้ป่วยนอกมีข้อมูลดังนี้18/6/54 VS: T 37.5, BP 130/80, RR 20, P 75 Narak Samur RN.Male (female) 40 y/o s/p mitral valve replacement (St. Jude) x 2 wksCC: c/o some pain at sternal site, wound dry and healing, no bruise or petichiae, denies DOE, Chest clear, no murmurPMH: Mitral valve stenosis , s/p mitral valve replacement x 2 wksHypertension x 2 yrsMeds: Warfarin 3 mg PO AMFurosemide 20 mg PO AMParacetamol 500 mg PO PRNAddi-K 750 mg PO AMLABs: PT 2.1 PTcontrol 12 INR 3.0 K 4.1 BUN 10 Scr 1.0A/P:good wound healing, minimal pain at sternal site,  dyspneaat therapeutic INRwill continue present medsf/u in 4 wksJarak Khuntarodpai MD.Pharmacy Noteโจทย์ ท่านพบผู้ป่วยในห้องให้คาปรึกษา นิสิตจะพูดคุยกับผู้ป่วยอย่างไรบ้าง หลังจากให้คาปรึกษาเสร็จแล้ว ถ้าท่านต้องเขียน note สั้นๆ ต่อจากแพทย์นิสิตจะเขียน note ว่าอย่างไรบ้าง
  • 43. 43|pageกรณีศึกษาที่ 16จากใบสั่งยาต่อไปนี้ ให้ท่านแนะนาในการใช้ยาแก่ผู้ป่วยซึ่งได้รับยา warfarin เป็นครั้งแรก พร้อมทั้งเขียนบันทึกการให้บริบาลทางเภสัชกรรมHN 55000047ชื่อผู้ป่วย นาง (นาย) เขียว บุญมี อายุ 50 ปี Diagnosis Permenent AF, HTN, DMRxWarfarin 5 mg 1/2 tab HS #15f/u in 2 weeksMD.PATIENT MEDICATION RECORD
  • 44. page|4444กรณีศึกษาที่ 17ผู้ป่วยชาย (หรือหญิง) ไทย อายุ 56 ปี ได้รับยา warfarin เพื่อป้องกัน recurrent deep vein thrombosis (target range 2.0-3.0) ที่บริเวณน่อง วันนี้มาตรวจติดตามค่า INR ตามนัดพบPMH: recurrent DVT, HTNCurrent meds:Warfarin 3 mg PO AMHCTZ 25 mg PO AMPE: BP 130/74, P 65, RR 20, 37.4LAB: INR = 3.7ให้ท่าน สัมภาษณ์ผู้ป่วย ก่อนพิจารณาปรับขนาดยา warfarin นัดวันตรวจติดตาม INR พร้อมทั้งเขียนบันทึกการให้บริบาลทางเภสัชกรรมPATIENT MEDICATION RECORD
  • 45. 45|pageบรรณานุกรมAmerican Heart Association/American College of Cardiology. Foundation guide to warfarin therapy. Circulation. 2003; 107: 1692-1711.Ansell J, et al. The Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. American College of Chest Physicians Evidence-BasedClinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 160S–198S.Crowther MA, Ginsberg JB, Kearon C, Harrison L, Johnson J, Massicotte MP, et al. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarinloading doses. Arch Intern Med 1999;159:46-8.Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation ofwarfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126: 133-136.Hirsch J. et al. Parenteral Anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest 2008; 133:141S–159S.Horton JD & Bushwick BM. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation. American family Physician. 1999; 59: 635-646.Jaffer A & Bragg L. Practical tips for warfarin dosing and monitoring. Clev Clin J Med. 2003; 70: 361-371.Kovacs MJ, Rodger M, Anderson DR, Morrow B, Kells G, Kovacs J, et al. Comparison of 10-mg and 5-mg warfarin initiation nomogramstogether with low-molecular weight heparin for outpatient treatment of acute venous thromboembolism. Ann Intern Med 2003;138:714-9.Raschke R, Reilly BM, Srinivas S, et al. The weight based heparin dosing nomogram versus a standard care nomogram: a randomizedcontrolled trial. Ann Intern Med. 1993; 119: 874–881.