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Tratamiento farmacológico de la Epilepsia. Dr. Horacio Sentíes Madrid.
Epilépticos famosos. <ul><li>Julio César (100-44 A.C.) </li></ul><ul><li>Juana de Arco (1412-1431) </li></ul><ul><li>Pedro...
Autorretrato: Vicent van Gogh. Musée d’Orsay. Suicidio en julio 1890.
Generalidades. <ul><li>Afecta a 2.5 millones en EUA. </li></ul><ul><li>>40 formas identificadas. </li></ul><ul><li>Alt. al...
Historia.   <ul><li>Charcot   1851   </li></ul><ul><ul><li>Localización cerebral: paciente epiléptico.  </li></ul></ul><ul...
Generalidades. <ul><li>Clasificación.  </li></ul><ul><ul><li>Parciales. </li></ul></ul><ul><ul><li>Generalizadas. </li></u...
Generalidades. <ul><li>Crisis.  </li></ul><ul><ul><li>Alt. transitoria de conducta por descarga neuronal desordenada, sinc...
Generalidades. <ul><li>Clasificación*.  </li></ul><ul><ul><li>Parciales: inicio focal.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sim...
Clasificación internacional de las crisis. <ul><li>Generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Ausencias </li></ul></ul><ul><ul><...
Clasificación internacional de las crisis. <ul><li>Parciales. </li></ul><ul><ul><li>Simples </li></ul></ul><ul><ul><ul><li...
Clasificación internacional de las crisis. <ul><li>Parciales secundariamente generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Con prob...
Clasificaci ón clínica y electroencefalográfica de la   International League Against Epilepsy (ILAE),1981 . <ul><li>I. Par...
VideoEEG: CPC movimientos clónicos palpebrales.
VideoEEG:  status epilepticus  parcial simple.
VideoEEG: crisis gelástica.
VideoEEG: crisis gelástica.
VideoEEG: CPS, aura (náusea, sensación abd. ascendente), sialorrea, chupeteo, « mueca », automatismos MsTs, afasia motora.
VideoEEG: CPC, « mueca ».
VideoEEG: crisis parcial, parpadeo, chupeteo, automatismos MTD.
VideoEEG: CPC, desviación cefálica y ocular a la izq. + ruptura de contacto.
VideoEEG: CPC, automatismos mano der.
VideoEEG: CPC automatismos mano der, chupeteo y ruptura de contacto.
VideoEEG: crisis nocturnas: epilepsia frontal autosómica dominate.
VideoEEG: CPC sec. generalizada.
VideoEEG: CPS rolándica.
VideoEEG: crisis rolándica sec. generalizada.
VideoEEG: CPS posición distónica mano der.
VideoEEG: CPC sec. generalizada (clónica).
VideoEEG: crisis parcial sec. generalizada.
Clasificaci ón clínica y electroencefalográfica de la   International League Against Epilepsy (ILAE),1981. <ul><li>II. Gen...
Modificaci ón de la  Clasificaci ón de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. <ul><li>2...
Modificaci ón de la  Clasificaci ón de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. <ul><li>3...
Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>Focales. </li></ul><ul><ul><li>Idiopáticas ligadas a la edad. </li></ul></ul...
Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>Generalizados. </li></ul><ul><ul><li>Idiopáticos ligados a la edad. </li></u...
Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>Generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Criptogénicas o sintomáticas. </li></ul...
Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>No determinada si focal o generalizada </li></ul><ul><li>Síndromes especiale...
Sx. West.
Atónica.
Generalidades. <ul><li>Epidemiología y etiología. </li></ul><ul><ul><li>Parciales: 60-70%.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li...
Mecanismo epilepsia:  parciales
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>John Hughlings Jackson. </li></ul><ul><ul><li>Concepto moderno de epilepsia </li...
John Hughligns Jackson (1835-1911).
Hans Berger.
Primer EEG de Berger.
Primer registro de EEG por Berger.
Sistema utilizado por Berger:  EEG-Ableitenadeln.
Primera publicación sobre el EEG de Berger: 22-abril 1929.
Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la funció...
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>Elevación glutamato. </li></ul><ul><ul><li>Agonistas NMDA, AMPA-kainato: crisis....
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>EEG: estudia poblaciones neuronales. </li></ul><ul><li>Potenciales de campo. </l...
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>EEG 1960s. </li></ul><ul><ul><li>Puntas interictales “interictal spike”.  </li><...
Grafoelementos elementales. 1 seg. 100  V
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>Modelos  in vitro. </li></ul><ul><ul><li>1980s: preparaciones de cortes cerebral...
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>Modelo kindling. </li></ul><ul><ul><li>Estimulación eléctrica de baja intensidad...
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>Status epilepticus .  </li></ul><ul><ul><li>Circuito patológico: sinapsis excita...
Mecanismos  epilepsia  EEG superficie Interictal Silente Ictal Depresión postictal Registro ext. Registro int. Tónica Clón...
Hx. AE. <ul><li>Hasta el momento actual se han desarrollado >30 AE. </li></ul><ul><li>2500a intentando desarrollar el AE i...
Elección AE. <ul><li>Tipo de crisis. </li></ul><ul><ul><li>Parciales o generalizadas.  </li></ul></ul><ul><li>Sx.  </li></...
 
Hipócrates. <ul><li>Epilepsia: La “enfermedad sagrada” </li></ul><ul><li>Teoría de los humores. </li></ul><ul><ul><li>Epil...
Hipócrates 400 AC.
Roma. <ul><li>Soranus. </li></ul><ul><ul><li>Discípulo de la medicina griega. </li></ul></ul><ul><ul><li>AE: adelgazadores...
Antiepiléticos. <ul><li>Anticomicial:  antiguo nombre dado a los AE. </li></ul><ul><li>Crisis epilépticas: signo de “mal a...
Tumba de Julio César: Foro romano. Julio César  (100-44 A.C.)
Lugar de discursos previos a los comicios: Foro romano.
Explanada donde se llevaban a cabo los Comicios: Foro romano.
Edad Media. <ul><li>Creencia en la posesión demoníaca.  </li></ul><ul><li>Peregrinación a Roma: Sta. Bibia. </li></ul><ul>...
Puente Carolus IV, Praga .
Peregrinación St. Vito (Gilles).
Desarrollo de los AE. <ul><li>1857.  </li></ul><ul><ul><li>Sir Charles Locock (1799-1875). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>...
Sir Samuel Wilkes (1824-1911). Hospital St. Guy. E. colat. (ataxia, afasia, halitosis, pérdida ponderal, demencia) a dosis...
Hôpital Pitié-Salpêtrière: detección primeros casos de intoxicación por bromuros.
Abreviaturas internacionales AE 1a generación. Etosuximida Metsuximida Fensuximida ESM MSM PSM Acetazolamida ACZ Benzodiac...
Abreviaturas internacionales AE 2a generación. Antiepiléptico AE Pregabalina PGB Vigabatrina VGB Zonisamida ZNS Levetirace...
Abreviaturas internacionales AE: otros. Sultiame STM Antiepiléptico AE Trimetadiona No establecida Progabida PRO Feneturid...
Abreviaturas internacionales AE futuros. Retigabina RTG Harkoserida (Lacosamida) HRK Estiripentol STP Remacemida REM Ralit...
Desarrollo de AE. <ul><li>1912.  </li></ul><ul><ul><li>Alfred Hauptmann.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Clínica de Neurol...
Desarrollo AE. <ul><li>Antes de 1965.  </li></ul><ul><ul><li>AE relacionados en estructura a PB. </li></ul></ul><ul><ul><u...
Desarrollo AE. <ul><li>1937-1940. </li></ul><ul><ul><li>Merritt & Putnam. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Escuela de Medici...
Houston Merritt (1902-1979): neurólogo.
Tracy J. Putman (1894-1975): neurocirujano.
Circuito de Merritt y Putman para obtener el umbral de crisis.  Modificación del método usado por Ernst Spiegel: corriente...
Desarrollo AE. <ul><li>1965-1990. </li></ul><ul><ul><li>BZD. </li></ul></ul><ul><ul><li>Iminoestilbenos. </li></ul></ul><u...
Desarrollo de VPA. <ul><li>B.S. Burton 1882: síntesis. </li></ul><ul><li>Serendipia.  </li></ul><ul><ul><li>Meunier (asist...
Desarrollo AE. <ul><li>A partir 1990. </li></ul><ul><ul><li>Derivado de dicarbamatos –tranquilizantes- (meprobamato). </li...
Desarrollo de AE. <ul><li>1a generación. </li></ul><ul><li>1912  PB. </li></ul><ul><li>1938  PHT. </li></ul><ul><li>1947  ...
Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la funció...
Restauración del balance por AE. Excitación Inhibición Disminuyen excitación. PHT VPA CBZ FBM LTG TPM OXC ZNS LEV Aumentan...
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>Inhibición disparo de alta frec. </li></ul><ul><ul><li>Disminución habilidad de ...
Inactivación del canal de Na +  por AE.
Inactivación del canal de Na +  por AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>PHT. </li></ul><ul><li>CBZ. </li></ul><ul...
Mecanismo epilepsia:  parciales . <ul><li>GABAérgico. </li></ul><ul><ul><li>GABA  A  postsináptico.  </li></ul></ul><ul><u...
Mecanismo GABAérgico de AE.
Mecanismo GABAérgico de AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>Barbitúricos. </li></ul><ul><li>BZD. </li></ul><ul><l...
Mecanismo  epilepsias generalizadas.
Mecanismo  epilepsia: generalizadas. <ul><li>Disparo recíproco de corteza y tálamo. </li></ul><ul><li>Ausencias. </li></ul...
Crisis de ausencia: punta-onda 3Hz.
VideoEEG: descarga punta-onda subclínica.
Mecanismo epilepsia: generalizadas. <ul><li>Ausencias. </li></ul><ul><ul><li>Reverberancia. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li...
Reducción de corriente de Ca ++  voltaje- dependiente por AE.
Reducción de corriente de Ca ++  voltaje- dependiente por AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>ESM  ( tipo T). </l...
Acción antiglutamatérgica de AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>NMDA: ninguno. </li></ul><ul><li>AMPA-kainato:  ...
Acción antiglutamatérgica de AE.
Mecanismo epilepsia: genética. <ul><li>Herencia autosómica dominante o recesiva. </li></ul><ul><li>Epilepsia mioclónica ju...
Mecanismo epilepsia: genética. <ul><li>Mutaciones de canales iónicos voltaje-dependientes: trast. episódicos. </li></ul><u...
Mecanismo epilepsia: genética. <ul><li>Epilepsia generalizada con crisis febriles (GEFS+) </li></ul><ul><ul><li>Mutación s...
Acción en canales iónicos de K + . <ul><li>Estabilizador membrana. </li></ul><ul><ul><li>Hiperpolarizantes. </li></ul></ul...
Acción antiglicinérgica. <ul><li>Antag. glicina:  HRK.   </li></ul>
Mecanismos acción. <ul><li>CBZ:  Molécula y metabolito epoxi: AE. </li></ul><ul><ul><li>Canales Na +  (pre y postsináptico...
Mecanismos acción. <ul><li>VPA: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales K +  / Ca ++  depe...
Mecanismos acción. <ul><li>PHT: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++  tipo L. </l...
Mecanismos acción. <ul><li>BZD: </li></ul><ul><ul><li>GABAérgico: GABA- A  (Cl - ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fijación sit...
Mecanismos acción. <ul><li>PB:  </li></ul><ul><ul><li>GABAérgico postsináptico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>GABA- A : C...
Mecanismos acción.  <ul><li>FBM: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>GABAérgico sin unión GABA...
Mecanismos acción. <ul><li>LTG:   </li></ul><ul><ul><li>Canales Na +* . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ . </li></...
Mecanismos acción. <ul><li>VGB:   </li></ul><ul><ul><li>Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa  </li></ul><...
Mecanismos acción. <ul><li>TGB: </li></ul><ul><ul><li>Inhibición específica y reversible de recaptura de GABA.  </li></ul>...
Mecanismos acción. <ul><li>TPM: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + .  </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca  ++ . </li></u...
Mecanismos acción. <ul><li>ESM: </li></ul><ul><ul><li>Na + /K +  ATPasa. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>[ ] alta. </li></u...
Mecanismos acción. <ul><li>GBP:  mecanismos putativos. </li></ul><ul><ul><li>GABAérgico </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aná...
Mecanismos acción. <ul><li>LEV: </li></ul><ul><ul><li>Unión memb. específica, pero de significado incierto. </li></ul></ul...
Mecanismos acción. <ul><li>ZNS: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na ++ . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++  tipo T. </...
Mecanismos acción. <ul><li>PGB*. </li></ul><ul><ul><li>Unión proteína   2   canales Ca ++  voltaje dependiente. </li></u...
PGB: unión a subunidad   2-   de  canales de Ca ++  voltaje-dependientes. I II III IV   1 extracelular II-III   2 Si...
 
Unión de PGB a   2-    Presináptica Postsináptica Canal de Ca 2+  dependiente de voltaje Sitio de Unión de Neurotransmi...
Mecanismo de acción: AE 1a generación. Na + -K* ATPasa Dopamina T Si  Paradójico Si  ESM T  dosis altas AMPA kainato I. li...
Mecanismo de acción: AE 2a generación. I. recaptura GAT1 TGB I. GABA transaminasa VGB Canales H Si I. liberación Princ. LT...
Mecanismo de acción: AE 2a generación. Si T Si Si ZNS Leve A. C.  2  I. liberación PGB SV2A Si N Si LEV I. liberación mo...
Mecanismo de acción: AE futuros. Glic. Si HRK Si NMDA no competitivo Si ? Si ? LSG Si RLT NMDA no competitivo STP Si NMDA ...
Mecanismo de acción: AE futuros. AMPA TLP Si STL Si RUF I. recaptura dopamina y NE. IMAO B Si I. liberación Si SFM SV2A ST...
Mecanismo de acción: AE futuros. Antag.   2 ATM NMDA CGX-1007 Antag. PID AMPA NS-1209 Si ELB-139 Glic.  A. C. Otros K + C...
Comparación AE 1a y 2a generación. Ausentes Significativas Alt. hormonales Elevado Bajo Costo Menor Mayor Familiaridad, ex...
Hidantoínas: PHT. <ul><li>Tx. parciales y generalizadas. </li></ul><ul><li>No útil en ausencias. </li></ul><ul><li>Hx.  </...
PHT. <ul><li>Estructura:  </li></ul><ul><ul><li>5-fenil u otro sustituto aromático necesario para Tx. CCTCG.  </li></ul></...
PHT. C C O NH C NH O
PHT. <ul><li>SNC:  </li></ul><ul><ul><li>Elimina fase tónica pero puede empeorar o alargar la clónica. </li></ul></ul><ul>...
PHT. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>Liberación rápida y LP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LP: 1v/d. </li>...
Sx. hidantoínico fetal
PHT. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>T1/2: 6-24 hrs ([ ] 10  g/ml).  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aument...
PHT. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>Llega a cerebro igual que a plasma.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En...
PHT. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>IV.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Arritmias con o sin hipotensión arterial...
PHT. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>E. colat. alérgicos serios: exantema, aplasia medular, hepatotoxicidad. </li...
Hiperplasia gingival sec. a PHT.
Hiperplasia gingival sec. a PHT. NEJM 2000;34(2):235.
PHT. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Endocrinológicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhib. liberación vasopresi...
Exantema sec. a PHT.
PHT. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Lupus-like. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Abs. antihistona. </li></ul></ul>...
PHT. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Neuropatía perif: 30%.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gralm. subclínica. </...
PHT. <ul><li>[ ] plasmática: </li></ul><ul><ul><li>Tx 10-20  g/ml.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>>20: nistagmus.  </li>...
PHT. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>Medicamentos metab. por CYP 2C9/10: aumentan [ ] de PHT. </li></ul></ul>...
PHT. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>PHT aumenta eliminación teofilina. </li></ul></ul><ul><ul><li>PB.  </li>...
PHT. <ul><li>Usos: </li></ul><ul><ul><li>Tx. crisis parciales y tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>No útil en aus...
Otras hidantoínas. <ul><li>MPH: </li></ul><ul><ul><li>Metabolito activo: más sedante, menos anticonvulsivo.  </li></ul></u...
Otras hidantoínas. <ul><li>ETH: </li></ul><ul><ul><li>Tx. parciales y tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Menor ef...
Barbitúricos: PB. <ul><li>Eficaz, baja toxicidad, barato. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis de modelo de electrochoque, ...
PB. C C NH C C NH CH 3 CH 2 O O O
PB. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>GABA A . </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis altas: disminuye el disparo sosteni...
PB. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>Absorción VO: completa, lenta. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pico [ ] en h...
PB. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Sedación: el más frec.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tolerancia. </li></ul>...
PB. <ul><li>[ ] plasmática: </li></ul><ul><ul><li>Dosis adulto 1mg/Kg: niveles 10  g/ml.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>...
PB. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>Inducción CYP por PB. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta su [ ] hasta 40%...
Barbitúricos: MPB. <ul><li>N-metil-PB. </li></ul><ul><ul><li>N-demetilado en hígado a PB. </li></ul></ul><ul><li>Mayor act...
Deoxibarbitúricos: PRM. <ul><li>Tx. parciales y tónico-clónicas. </li></ul><ul><li>Estructura: </li></ul><ul><ul><li>Congé...
PRM. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Sedación, vértigo, mareo, náusea, vómito, ataxia, diplopía, nistagmus, sensa...
PRM. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>PHT aumenta conversión de PRM a PB. </li></ul></ul><ul><li>Usos: </li></...
Iminostilbenos: CBZ. <ul><li>Hx. </li></ul><ul><ul><li>Aprobado como AE en EUA: 1974. </li></ul></ul><ul><li>Usos: </li></...
CBZ. N C NH 2 O 2 anillos benceno separados por uno azepina unido a un grupo carboxiamida.
CBZ. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na ...
CBZ. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>Solubilidad acuosa limitada. </li></ul></ul><ul><ul><li>VO: absorción ...
CBZ. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Ag. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estupor, coma, irritabilidad, convulsione...
CBZ. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Retención agua (a largo plazo).  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hiponatremia...
CBZ. <ul><li>[ ] plasmática. </li></ul><ul><ul><li>[ ] Tx: 6-12  g/ml*. </li></ul></ul><ul><ul><li>E. colat: [ ] >9  g/m...
CBZ. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>CPS, CPC, tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No en ausencias o miocl...
OXC. <ul><li>10,11 dihidro-10-oxCBZ. </li></ul><ul><ul><li>Ceto-análogo de CBZ. </li></ul></ul><ul><ul><li>Prodroga: metab...
OXC. N NH 2 O O
Succinimidas: ESM. <ul><li>Tx. ausencias. </li></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>MSM.  </li></ul></ul><ul><ul...
Succinimidas: ESM. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Disminuye corriente T Ca ++  en neuronas talámicas ventrobasal...
ESM. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Gastrointestional.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Náusea, vómito y anorexia...
ESM. <ul><li>[ ] plasmática. </li></ul><ul><ul><li>Dosis 1mg/Kg: 2  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tarda  4-6d en alcan...
VPA. <ul><li>Tx. ausencias, tónico-clónicas, mioclónicas. </li></ul><ul><li>Descubierto por serendipia.  </li></ul><ul><ul...
VPA. CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CHCOOH
VPA. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe disparo repetitivo sostenido por despolarización de neuronas cortical...
VPA. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción rápida y completa.  </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: ...
VPA. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Gastrointestinal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Náusea, vómito, anorexia: 1...
VPA. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Aumento transaminasas hepáticas: hasta el 40%.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><...
VPA. <ul><li>[ ] plasmática Tx: 30-100  g/ml. </li></ul><ul><ul><li>A partir de 30-50  g/ml: saturación de albúmina. </l...
VPA. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Ausencias, parciales, CCTCG, mioclónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Profilaxis m...
Oxazolidinedionas: Trimetadiona. <ul><li>Ausencias. </li></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Alquilo posición 5...
Trimetadiona. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción rápida.  </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: 0....
Trimetadiona. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Sedación, hemeralopsia (visión borrosa con la luz brillante, “deslu...
BZD. <ul><li>Sedantes, ansiolíticos, AE. </li></ul><ul><li>CZP, CLB y CLP: uso Cr. </li></ul><ul><li>DZP y LZP: Tx.  statu...
BZD. <ul><li>Mecanismos. </li></ul><ul><ul><li>Aumentan acción GABA en receptor GABA A  (aumenta conducción Cl - ). </li><...
GABA. H 2 N COOH
BZD. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción adecuada.  </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: 1-4hrs.  ...
BZD. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>Metab.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DZP: N-demetildiacepam. </li></...
BZD. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>CZP E. colat. más frec: mareo, letargo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>50%. ...
BZD. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>CZP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños: ausencias, mioclónicas.  </li></ul></u...
BZD. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>DZP.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx  status epilepticus .  </li></ul></ul></u...
GBP. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales que secundariam. se generalizan o no. </li></ul></ul><ul><li>Estructura...
GBP. NH 2 COOH
GBP: propiedades químicas NH 2 COOH GBP H 2 N COOH GABA
GBP. <ul><li>Mecanismos. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe la extensión tónica por electrochoque*. </li></ul></ul><ul><ul><li>I...
GBP. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción.  </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin metab.  </li></ul></ul><...
LTG. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y generalizadas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><...
LTG. NH 2 NH 2 Cl Cl N N 3,5 diamino-6-diclorofenil-1,2,4-triazina
LTG. <ul><li>Mecanismos. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe extensión tónica por electrochoque. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhib...
LTG. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático: con...
LTG. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Mareo, ataxia, visión borrosa, diplopía, náusea, vómito, exantema. </li></ul...
Exantema sec. a LTG.
LTG. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales o generalizadas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CCTCG. </li></ul></ul><...
LEV. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><li>...
LEV. N H NH 2 O O
LEV. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas por k...
LEV. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción rápida y completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pico de [ ]...
LEV. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>No dosis dependiente. </li></ul></ul><ul><ul><li>Somnolencia, astenia, mareo...
TGB. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y CCTCG. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Deriv...
TGB. S H 2 C CH 2 N COOH N
TGB. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis límbicas y sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. </...
TGB. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión imp. a PP. </li>...
TGB. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Mareo, somnolencia, temblor. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Leve-moderados. ...
TPM. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y generalizadas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><...
TPM. O O O O O CH 2 OSO 2 NH 2 CH 2 CH 2 H 2 C H 2 C
TPM. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul>...
TPM. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 10-20%. </li...
TPM. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Somnolencia, fatiga, pérdida ponderal, nerviosismo. </li></ul></ul><ul><ul><...
TPM. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y generalizadas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Eficacia similar a CBZ y VP...
FBM. <ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Dicarbamato. </li></ul></ul>
FBM. O O O NH 2 NH 2 O
FBM. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul>...
FBM. <ul><li>Toxicidad.  </li></ul><ul><ul><li>A. aplásica: 10 casos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hepatotoxicidad: 18 casos...
ZNS. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y sec. generalizadas tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura...
ZNS. O N CH 2 SO 2 NH 2
ZNS. <ul><li>Estructura: derivado de sulfonamidas. </li></ul><ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe extensión tón...
ZNS. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción casi completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 40%. ...
ZNS. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo, fatiga. </li></ul></ul><ul><ul><...
VGB. <ul><li>Estructura: gamma-vinil-GABA. </li></ul>COOH NH 2
VGB. <ul><li>Mecanismo de acción. </li></ul><ul><ul><li>Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa  </li></ul><...
VGB. <ul><li>Toxicidad.  </li></ul><ul><ul><li>Defecto campimétrico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>30%. </li></ul></ul></...
PGB <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Unión proteína   2   canales Ca ++  voltaje dependiente. </li></ul></ul><ul...
PGB: propiedades químicas H 2 N COOH H CH 3 CH 3 PGB (CI-1008) <ul><li>AA </li></ul><ul><li>Estructuralmente, mas no funci...
AE Anexos. <ul><li>ACZ. </li></ul><ul><ul><li>Mecanismo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe anhidrasa carbónica. </li><...
AE Anexos. <ul><li>Bromuros. </li></ul><ul><ul><li>Antiguos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinación de sales de Na + , K +...
AE Anexos. <ul><li>RTG. </li></ul><ul><ul><li>Apertura de canales K + . </li></ul></ul><ul><li>REM. </li></ul><ul><ul><li>...
Tx  Epilepsia
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    1. 1. Tratamiento farmacológico de la Epilepsia. Dr. Horacio Sentíes Madrid.
    2. 2. Epilépticos famosos. <ul><li>Julio César (100-44 A.C.) </li></ul><ul><li>Juana de Arco (1412-1431) </li></ul><ul><li>Pedro el Grande (1672-1725) </li></ul><ul><li>Napoleón Bonaparte (1769-1821) </li></ul><ul><li>Harriet Tubman (1820-1913) </li></ul><ul><li>Lewis Carroll (1832-1888) </li></ul><ul><li>Alfred Nobel (1833-1896) </li></ul><ul><li>Van Gogh (1853-1890) </li></ul>
    3. 3. Autorretrato: Vicent van Gogh. Musée d’Orsay. Suicidio en julio 1890.
    4. 4. Generalidades. <ul><li>Afecta a 2.5 millones en EUA. </li></ul><ul><li>>40 formas identificadas. </li></ul><ul><li>Alt. alerta. </li></ul><ul><ul><li>Lesión, interferencia con educación y empleo. </li></ul></ul><ul><li>Tx. sintomático, no etiológico. </li></ul><ul><ul><li>No efecto antiepileptogénico. </li></ul></ul><ul><li>Tx. largo plazo. </li></ul><ul><ul><li>E. colat. </li></ul></ul><ul><ul><li>Falta de cumplimiento. </li></ul></ul>
    5. 5. Historia. <ul><li>Charcot 1851 </li></ul><ul><ul><li>Localización cerebral: paciente epiléptico. </li></ul></ul><ul><li>Bravais 1827 </li></ul><ul><ul><li>Epilepsia marco anatomo-clínico. </li></ul></ul>Jean-Martin Charcot (1825-1893)
    6. 6. Generalidades. <ul><li>Clasificación. </li></ul><ul><ul><li>Parciales. </li></ul></ul><ul><ul><li>Generalizadas. </li></ul></ul><ul><li>3 mecanismos de acción del Tx. </li></ul><ul><ul><li>Limitar descarga repetitiva de neuronas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inactivaci ón canales Na + voltaje dependientes. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GABAérgico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Presináptico. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Postsináptico. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inactivación canales T Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Crisis de ausencia (poco frec). </li></ul></ul></ul></ul>
    7. 7. Generalidades. <ul><li>Crisis. </li></ul><ul><ul><li>Alt. transitoria de conducta por descarga neuronal desordenada, sincrónica y rítmica. </li></ul></ul><ul><li>Epilepsia. </li></ul><ul><ul><li>Trast. funcional cerebral caracterizado por crisis periódicas e impredecibles. </li></ul></ul><ul><ul><li>Epilambanein verbo irregular griego: “Siendo presa de fuerzas desde el exterior ”. </li></ul></ul><ul><li>Crisis no epiléptica. </li></ul><ul><ul><li>Provocada: electrochoque, sustancias. </li></ul></ul><ul><li>Crisis epiléptica. </li></ul><ul><ul><li>No provocada. </li></ul></ul><ul><li>Origen: corteza. </li></ul>
    8. 8. Generalidades. <ul><li>Clasificación*. </li></ul><ul><ul><li>Parciales: inicio focal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Simple: conserva alerta. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Compleja: PEA. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>L. temporal: 80%. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Generalizadas: ambos hemisferios. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ausencia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tónico-clónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mioclónica </li></ul></ul></ul><ul><li>Manifestación clínica de acuerdo al sitio epileptógeno. </li></ul><ul><li>Otra clasificación por Sx**. </li></ul><ul><ul><li>De acuerdo a etiología, edad, inicio, otros factores. </li></ul></ul><ul><ul><li>>40 Sx. </li></ul></ul><ul><li>El tipo de crisis es una determinante para el Tx. </li></ul>*ILAE 1981. **ILAE 1989.
    9. 9. Clasificación internacional de las crisis. <ul><li>Generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Ausencias </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Típicas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Atípicas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mioclónicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Clónicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Tónicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Tónico-clónicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Atónicas </li></ul></ul>International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
    10. 10. Clasificación internacional de las crisis. <ul><li>Parciales. </li></ul><ul><ul><li>Simples </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con signos motores </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con signos somato-sensitivos o sensoriales </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con signos vegetativos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con signos psiquiátricos </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Complejas </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inicio parcial simple seguido de problemas de la conciencia y/o automatismos. </li></ul></ul></ul>International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
    11. 11. Clasificación internacional de las crisis. <ul><li>Parciales secundariamente generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Con problemas de la conciencia desde el inicio de la crisis +/- automatismos. </li></ul></ul>International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
    12. 12. Clasificaci ón clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981 . <ul><li>I. Parcial (focal, local). </li></ul><ul><ul><li>Simple (sin alt. conciencia). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Motores. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sensitivos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Autonómicos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Psiquiátricos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Compleja (L. temporal, psicomotora) (alt. conciencia). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inicio parcial simple, después alt. conciencia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con automatismos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alt. conciencia desde el inicio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alt. conciencia aislada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sin automatismos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Parcial sec. generalizada (tónica, clónica, T-C). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Simple sec. generalizada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Compleja sec. generalizada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Simple, después compleja, después sec. generalizada . </li></ul></ul></ul>Epilepsia 1981;22:489-501
    13. 13. VideoEEG: CPC movimientos clónicos palpebrales.
    14. 14. VideoEEG: status epilepticus parcial simple.
    15. 15. VideoEEG: crisis gelástica.
    16. 16. VideoEEG: crisis gelástica.
    17. 17. VideoEEG: CPS, aura (náusea, sensación abd. ascendente), sialorrea, chupeteo, « mueca », automatismos MsTs, afasia motora.
    18. 18. VideoEEG: CPC, « mueca ».
    19. 19. VideoEEG: crisis parcial, parpadeo, chupeteo, automatismos MTD.
    20. 20. VideoEEG: CPC, desviación cefálica y ocular a la izq. + ruptura de contacto.
    21. 21. VideoEEG: CPC, automatismos mano der.
    22. 22. VideoEEG: CPC automatismos mano der, chupeteo y ruptura de contacto.
    23. 23. VideoEEG: crisis nocturnas: epilepsia frontal autosómica dominate.
    24. 24. VideoEEG: CPC sec. generalizada.
    25. 25. VideoEEG: CPS rolándica.
    26. 26. VideoEEG: crisis rolándica sec. generalizada.
    27. 27. VideoEEG: CPS posición distónica mano der.
    28. 28. VideoEEG: CPC sec. generalizada (clónica).
    29. 29. VideoEEG: crisis parcial sec. generalizada.
    30. 30. Clasificaci ón clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981. <ul><li>II. Generalizadas (convulsivas y no-convulsivas). </li></ul><ul><ul><li>Ausencia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Miocl ónica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tónica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Atónica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Clónica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tónico-clónica. </li></ul></ul><ul><li>III. No clasificada (datos incompletos). </li></ul>Epilepsia 1981;22:489-501
    31. 31. Modificaci ón de la Clasificaci ón de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. <ul><li>2.1 Generalizada idiop ática. </li></ul><ul><ul><li>Neonatal familiar benigna (N). </li></ul></ul><ul><ul><li>Convulsiones neonatales benignas (N). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mioclónica benigna infantil (C). </li></ul></ul><ul><ul><li>Infantil de ausencia (C). </li></ul></ul><ul><ul><li>Juvenil de ausencia (C, A). </li></ul></ul><ul><ul><li>Juvenil mioclónica (C, A). </li></ul></ul><ul><ul><li>Tónico-clónica al despertar (C, A). </li></ul></ul><ul><ul><li>Tónico-clónica aleatorizada (C, A). </li></ul></ul><ul><li>2.2 Generalizada sintomática. </li></ul><ul><ul><li>Sx. de West (espasmos infantiles) (I). </li></ul></ul><ul><ul><li>Sx. De Lennox-Gastaut (C). </li></ul></ul><ul><li>2.3 Generalizada idiop ática o sintomática. </li></ul><ul><ul><li>Mioclónica benigna infantil (I). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mioclónica severa infantil (I). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mioclono-astática (I). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mioclónica progresiva (C, A). </li></ul></ul>Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.
    32. 32. Modificaci ón de la Clasificaci ón de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. <ul><li>3 . Ambas focales y generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Neonatales (N). </li></ul></ul><ul><li>4. Situacionales. </li></ul><ul><ul><li>Febriles (I, C). </li></ul></ul><ul><ul><li>Relacionadas al alcohol (A). </li></ul></ul><ul><ul><li>Relacionadas a drogas (A). </li></ul></ul><ul><ul><li>Eclampsia (A). </li></ul></ul><ul><ul><li>Refleja (precipitantes espec íficos) (C, A). </li></ul></ul>Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.
    33. 33. Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>Focales. </li></ul><ul><ul><li>Idiopáticas ligadas a la edad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Benigna de la infancia con paroxismos rolándicos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Benigna de la infancia con paroxismos occipitales </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Primaria de la lectura </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Sintomáticas </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síndrome de Kojewnikow (parcial continua) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lobares (T, F, P, O) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Criptogénicas </li></ul></ul>ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
    34. 34. Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>Generalizados. </li></ul><ul><ul><li>Idiopáticos ligados a la edad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Convulsiones neonatales familiares benignas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Convulsiones neonatales benignas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mioclónica benigna de la infancia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ausencias de la infancia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ausencias de la adolescencia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mioclónica juvenil </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con crisis Gran Mal del despertar </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Otras (modalidades específicas de disparo) </li></ul></ul></ul>ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
    35. 35. Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>Generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Criptogénicas o sintomáticas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síndrome de West </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síndrome de Lennox-Gastaut </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síndrome de Doose (mioclono-astáticas) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ausencias mioclónicas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Sintomáticas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sin etiología específica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Encefalopatía mioclónica precoz </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Encefalopatía infantil precoz con brote-supresión (Síndrome de Ohtahara) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Etiología específica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mioclónicas progresivas </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Diversa </li></ul></ul></ul></ul>ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
    36. 36. Clasificación de los Sx. epilépticos. <ul><li>No determinada si focal o generalizada </li></ul><ul><li>Síndromes especiales </li></ul><ul><ul><li>Crisis situacionales </li></ul></ul><ul><ul><li>Crisis aislada, estado de mal aislado </li></ul></ul>ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
    37. 37. Sx. West.
    38. 38. Atónica.
    39. 39. Generalidades. <ul><li>Epidemiología y etiología. </li></ul><ul><ul><li>Parciales: 60-70%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesión cortical: neoplasia, malformación, TCE, EVC. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Evidentes en IRM. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>50% CP y CP sec. generalizadas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Generalizadas: 30-40%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Genética. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Epilepsia mioclónica juvenil de Janz. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>La más frec: 10%. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ausencia, mioclónica, tónico-clónica. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inicio en adolescencia. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Herencia no mendeliana*. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Varios genes involucrados. </li></ul></ul></ul></ul></ul>*Pese a ello existen casos con familiares afectados.
    40. 40. Mecanismo epilepsia: parciales
    41. 41. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>John Hughlings Jackson. </li></ul><ul><ul><li>Concepto moderno de epilepsia </li></ul></ul><ul><ul><li>Parciales: “Descargas de la sustancia gris, ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales”. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sec. generalizadas: Tejido cerebral nl invadido por la actividad ictal iniciada en un foco anormal. </li></ul></ul></ul><ul><li>EEG 1930s. </li></ul><ul><li>Alt. función sináptica. </li></ul>
    42. 42. John Hughligns Jackson (1835-1911).
    43. 43. Hans Berger.
    44. 44. Primer EEG de Berger.
    45. 45. Primer registro de EEG por Berger.
    46. 46. Sistema utilizado por Berger: EEG-Ableitenadeln.
    47. 47. Primera publicación sobre el EEG de Berger: 22-abril 1929.
    48. 48. Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.
    49. 49. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>Elevación glutamato. </li></ul><ul><ul><li>Agonistas NMDA, AMPA-kainato: crisis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Antag: AE. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En modelos usando electrochoque o pentilenetetrazol. </li></ul></ul></ul><ul><li>Disminución GABA. </li></ul><ul><ul><li>Antag. GABA A : crisis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistas GABA: AE. </li></ul></ul>
    50. 50. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>EEG: estudia poblaciones neuronales. </li></ul><ul><li>Potenciales de campo. </li></ul><ul><li>Potenciales neuronales individuales. </li></ul><ul><li>Potenciales de sinapsis y canales iónicos individuales. </li></ul>
    51. 51. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>EEG 1960s. </li></ul><ul><ul><li>Puntas interictales “interictal spike”. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Paciente asintomático. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cambio en despolarización. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Gran despolarización membranal + potencial acción. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sec. a corriente excitatoria sináptica incrementada por corrientes membranales voltaje-dependientes. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Generación v/s inhibición crisis. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ayuda a localización del foco epileptógeno. </li></ul></ul></ul>
    52. 52. Grafoelementos elementales. 1 seg. 100  V
    53. 53. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>Modelos in vitro. </li></ul><ul><ul><li>1980s: preparaciones de cortes cerebrales con sinapsis preservadas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipocampales. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alternando constituyentes iónicos: Ca ++ , Mg ++ (cero), K + (elevado). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Reducción de inhibición sináptica del 20%: actividad epileptiforme. </li></ul></ul><ul><ul><li>Volumen del espacio extracel. </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales iónicos: Na + , Ca ++ , K + . </li></ul></ul>
    54. 54. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>Modelo kindling. </li></ul><ul><ul><li>Estimulación eléctrica de baja intensidad, periódica, breve. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Amígdala y otras estructuras límbicas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Crisis eléctrica, asintomática. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ausencia de pérdida neuronal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estimulación repetida. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>10-20: intensificación progresiva de crisis hasta CCTCG. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumento en sensibilidad a la estimulación eléctrica de por vida. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>100-200: crisis espontáneas (epilepsia). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ratón deleción gen para el receptor de tirosin-cinasa (TrkB). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prevención del fenómeno kindling. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Blanco para Tx. (inhibidores moleculares). </li></ul></ul></ul>
    55. 55. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>Status epilepticus . </li></ul><ul><ul><li>Circuito patológico: sinapsis excitatorias recurrentes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ác. kaínico o pilocarpina: convulsivantes químicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estimulación eléctrica sostenida. </li></ul></ul><ul><ul><li>Desarrollo de crisis espontáneas semanas después. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Papel de crisis febriles infantiles complicadas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Pérdida neuronal en hipocampo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Esclerosis hipocampal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Hx. de crisis febriles*. </li></ul></ul></ul></ul>*VanLandingham, 1994.
    56. 56. Mecanismos epilepsia EEG superficie Interictal Silente Ictal Depresión postictal Registro ext. Registro int. Tónica Clónica punta onda lenta Despolarización paroxística
    57. 57. Hx. AE. <ul><li>Hasta el momento actual se han desarrollado >30 AE. </li></ul><ul><li>2500a intentando desarrollar el AE ideal. </li></ul>
    58. 58. Elección AE. <ul><li>Tipo de crisis. </li></ul><ul><ul><li>Parciales o generalizadas. </li></ul></ul><ul><li>Sx. </li></ul><ul><li>Edad. </li></ul><ul><li>Medicamentos concomitantes. </li></ul><ul><li>Características individuales. </li></ul><ul><li>Eficacia. </li></ul><ul><ul><li>Libre de crisis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Buena respuesta: disminución en un 50% en la frecuencia de crisis o de cada tipo de crisis. </li></ul></ul><ul><li>Efectividad. </li></ul><ul><ul><li>Óptima relación entre eficacia y tolerabilidad / seguridad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tolerabilidad: mínimos E. colat. (reacciones alérgicas, alt. hematológicas, hepáticas, neuropsiquiátricas) y teratogenicidad. </li></ul></ul></ul><ul><li>Adecuado perfil farmacocinético. </li></ul><ul><ul><li>Buena disponibilidad. </li></ul></ul><ul><ul><li>Adecuada absorción. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin unión a p. p. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin metab. hepático. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induzca su propio metab (autoinducción). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye interacciones. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Fácil admón: 1-2v/d, LP. </li></ul></ul><ul><ul><li>Antiepileptogénico. </li></ul></ul>
    59. 60. Hipócrates. <ul><li>Epilepsia: La “enfermedad sagrada” </li></ul><ul><li>Teoría de los humores. </li></ul><ul><ul><li>Epilepsia causada por la “Flema densa”: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Obstruía el paso del aire en los ventrículos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sialorrea: producto de la combinación del aire ventricular + “flema densa”. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>AE: sustancias para eliminar “la flema densa”. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Purgantes: vinagre, Veretrum album. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Catárticos: Convolvulus scamonnia . </li></ul></ul></ul>
    60. 61. Hipócrates 400 AC.
    61. 62. Roma. <ul><li>Soranus. </li></ul><ul><ul><li>Discípulo de la medicina griega. </li></ul></ul><ul><ul><li>AE: adelgazadores de la “flema densa”. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Orégano, Hyssopus officinalis , Thymus serypyllum . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ejercicio diario, regulación del sueño, evitar OH. </li></ul></ul></ul>
    62. 63. Antiepiléticos. <ul><li>Anticomicial: antiguo nombre dado a los AE. </li></ul><ul><li>Crisis epilépticas: signo de “mal agüero” en la antigua Roma. </li></ul><ul><ul><li>Crisis durante elecciones o comicios: anulación. </li></ul></ul><ul><ul><li>Máxime si se trataba de Julio César. </li></ul></ul>
    63. 64. Tumba de Julio César: Foro romano. Julio César (100-44 A.C.)
    64. 65. Lugar de discursos previos a los comicios: Foro romano.
    65. 66. Explanada donde se llevaban a cabo los Comicios: Foro romano.
    66. 67. Edad Media. <ul><li>Creencia en la posesión demoníaca. </li></ul><ul><li>Peregrinación a Roma: Sta. Bibia. </li></ul><ul><ul><li>Patrona de los epilépticos. </li></ul></ul>
    67. 68. Puente Carolus IV, Praga .
    68. 69. Peregrinación St. Vito (Gilles).
    69. 70. Desarrollo de los AE. <ul><li>1857. </li></ul><ul><ul><li>Sir Charles Locock (1799-1875). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Obstetra de la reina Victoria. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Creencia que epilepsia era secundaria a libido excesiva o a la masturbación (onanismo). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Leyó un reporte de un médico alemán de la impotencia transitoria producida en si mismo por Br. potasio (10g x3). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Trató a 14/15 mujeres con epilepsia catamenial con Br. potasio. </li></ul></ul></ul>
    70. 71. Sir Samuel Wilkes (1824-1911). Hospital St. Guy. E. colat. (ataxia, afasia, halitosis, pérdida ponderal, demencia) a dosis >20g x3. Misma descripción por Frederik Peterson en América. Ambos describieron el exantema “acné” por bromuros a dosis >30g x3.
    71. 72. Hôpital Pitié-Salpêtrière: detección primeros casos de intoxicación por bromuros.
    72. 73. Abreviaturas internacionales AE 1a generación. Etosuximida Metsuximida Fensuximida ESM MSM PSM Acetazolamida ACZ Benzodiacepinas Diacepam Loracepam Clobazam Clonacepan Cloracepato Nitracepam BZD DZP LZP CLB CZP CLP NTZ Ácido valproico VPA Carbamacepina CBZ Primidona PRM Difenilhidantoína Mefetoína Etotoína PHT MPH ETH Fenobarbital Mefobarbital PB MPB Antiepiléptico AE
    73. 74. Abreviaturas internacionales AE 2a generación. Antiepiléptico AE Pregabalina PGB Vigabatrina VGB Zonisamida ZNS Levetiracetam LEV Oxcarbacepina OXC Tiagabina TGB Topiramato TPM Lamotrigina LTG Gabapentina GBP Felbamato FBM
    74. 75. Abreviaturas internacionales AE: otros. Sultiame STM Antiepiléptico AE Trimetadiona No establecida Progabida PRO Feneturida PTR Fenacemida PAC Beclamida No establecida Barbexaclona No establecida Hormona adrenocorticotrópica ACTH
    75. 76. Abreviaturas internacionales AE futuros. Retigabina RTG Harkoserida (Lacosamida) HRK Estiripentol STP Remacemida REM Ralitolina RLT Losigamone LSG Flunarizina FLN Antiepiléptico AE
    76. 77. Desarrollo de AE. <ul><li>1912. </li></ul><ul><ul><li>Alfred Hauptmann. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Clínica de Neurología y Psiquatría Friburgo Alemania. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PB (Luminal, Bayer & Co): primer agente orgánico sintético. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Descubrimiento fortuito: observación clínica incidental. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Disminución de la agitación postictal. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>CCTCG. </li></ul></ul><ul><ul><li>CPC y CPS: en menor grado. </li></ul></ul><ul><ul><li>No efecto en ausencias. </li></ul></ul>
    77. 78. Desarrollo AE. <ul><li>Antes de 1965. </li></ul><ul><ul><li>AE relacionados en estructura a PB. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hidantoínas y succimidas . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PHT: síntesis: H. Blitz, 1908. </li></ul></ul></ul><ul><li>Pba. pentilenetetrazol. </li></ul><ul><ul><li>Útil para detectar AE v/s crisis mioclónicas </li></ul></ul>
    78. 79. Desarrollo AE. <ul><li>1937-1940. </li></ul><ul><ul><li>Merritt & Putnam. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Escuela de Medicina de Harvard, Boston Massachusetts. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pba. de electrochoque en animales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Útil para identificar AE v/s crisis parciales y CCTCG. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PHT*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dr. Dox (asistente del Dr.Glen Bywater) Parke-Davis: envió 19 compuestos a Putman. El 1o en probarse fue PHT. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Modelos animales: 1937-38. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumentaba el umbral de 10-15mA a 50mA. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Uso en humanos: 1940 ** </li></ul></ul></ul></ul>* Difenilhidantoína posteriorm. llamada fenitoína. **JAMA 1940;114:480-4.
    79. 80. Houston Merritt (1902-1979): neurólogo.
    80. 81. Tracy J. Putman (1894-1975): neurocirujano.
    81. 82. Circuito de Merritt y Putman para obtener el umbral de crisis. Modificación del método usado por Ernst Spiegel: corriente alterna directa al cráneo y paladar duro del gato.
    82. 83. Desarrollo AE. <ul><li>1965-1990. </li></ul><ul><ul><li>BZD. </li></ul></ul><ul><ul><li>Iminoestilbenos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Rel. químicam. con clorpromacina. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Serendipia: mejoría de crisis concomitantes en pacientes psicóticos. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ác. carboxílico de cadena ramificada. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>VPA. </li></ul></ul></ul>
    83. 84. Desarrollo de VPA. <ul><li>B.S. Burton 1882: síntesis. </li></ul><ul><li>Serendipia. </li></ul><ul><ul><li>Meunier (asistente de Carraz) 1963: u só como vehículo de otros AE (quelinas). </li></ul></ul>
    84. 85. Desarrollo AE. <ul><li>A partir 1990. </li></ul><ul><ul><li>Derivado de dicarbamatos –tranquilizantes- (meprobamato). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>FBM*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Derivado de feniltriazina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LTG </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Análogo cíclico GABA. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>GBP. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Monosacárido sulfamato sustituido. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>TPM. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Derivado ác. nipecótico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>TGB. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Derivado pirrolidina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LEV. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Derivado sufonamida. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>ZNS. </li></ul></ul></ul>*Sintetizado en 1950’s, laboratorios Wallace. Usado como AE en 1992.
    85. 86. Desarrollo de AE. <ul><li>1a generación. </li></ul><ul><li>1912 PB. </li></ul><ul><li>1938 PHT. </li></ul><ul><li>1947 MPH. </li></ul><ul><li>1954 PRM. </li></ul><ul><li>1960 ESM. </li></ul><ul><li>1968 DZP. </li></ul><ul><li>1974 CBZ. </li></ul><ul><li>1975 CZP. </li></ul><ul><li>1978 VPA. </li></ul><ul><li>2a generación. </li></ul><ul><li>1993 FBM. </li></ul><ul><li>1993 GBP. </li></ul><ul><li>1994 LTG. </li></ul><ul><li>1996 TPM. </li></ul><ul><li>1997 TGB. </li></ul><ul><li>1999 LEV. </li></ul><ul><li>2000 OXC. </li></ul><ul><li>2000 ZNS. </li></ul><ul><li>2003 PGB. </li></ul>
    86. 87. Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.
    87. 88. Restauración del balance por AE. Excitación Inhibición Disminuyen excitación. PHT VPA CBZ FBM LTG TPM OXC ZNS LEV Aumentan inhibición. PB BZD VPA FBM TPM ZNS TGB VGB GBP
    88. 89. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>Inhibición disparo de alta frec. </li></ul><ul><ul><li>Disminución habilidad de recuperación de canales Na + desde la inactivación. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento del periodo refractario. </li></ul></ul></ul>
    89. 90. Inactivación del canal de Na + por AE.
    90. 91. Inactivación del canal de Na + por AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>PHT. </li></ul><ul><li>CBZ. </li></ul><ul><li>VPA. </li></ul><ul><li>Nuevos AE. </li></ul><ul><li>FBM. </li></ul><ul><li>LTG. </li></ul><ul><li>OXC. </li></ul><ul><li>TPM. </li></ul><ul><li>ZNS. </li></ul><ul><li>GBP. </li></ul><ul><ul><ul><li>[ ] alta: PRM, PB, BZD. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enlentecen el retorno al estado de reposo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Indirectam. disminuyen la liberación otros neurotransmisores (glutamato más que GABA). </li></ul></ul></ul>
    91. 92. Mecanismo epilepsia: parciales . <ul><li>GABAérgico. </li></ul><ul><ul><li>GABA A postsináptico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Canales Cl - : hiperpolarización. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Barbitúricos, BZD. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. Crisis parciales y CCTCG. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. status epilepticus : inhiben disparos de alta frec. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TGB. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>inhibe transportador GABA: GAT-1. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Disminuye recaptura neuronal y glial de GABA. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gamma-vinil-GABA. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibe irreversiblem. la GABA transaminasa (enz. que degrada GABA). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GBP. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumenta 3v liberación GABA. </li></ul></ul></ul></ul>
    92. 93. Mecanismo GABAérgico de AE.
    93. 94. Mecanismo GABAérgico de AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>Barbitúricos. </li></ul><ul><li>BZD. </li></ul><ul><li>VPA. </li></ul><ul><li>Nuevos AE. </li></ul><ul><li>GBP. </li></ul><ul><li>FBM. </li></ul><ul><li>TPM. </li></ul><ul><li>ZNS. </li></ul><ul><ul><li>Estimulación síntesis o liberación ( GBP ). </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición recaptura ( TGB ) o degradación ( VGB ). </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistas receptores GABA- A : PB, PRM, BZD, FBM, TPM . Hipotético: VPA . </li></ul></ul>
    94. 95. Mecanismo epilepsias generalizadas.
    95. 96. Mecanismo epilepsia: generalizadas. <ul><li>Disparo recíproco de corteza y tálamo. </li></ul><ul><li>Ausencias. </li></ul><ul><ul><li>Las más estudiadas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tálamo o tallo cerebral: teoría centroencefálica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estimulación de baja frec. estructuras talámicas de la línea media: descargas punta-onda. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Electrodos intracerebrales: punta-onda en tálamo y neocorteza. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>EEG: punta-onda 3Hz bilat. </li></ul></ul><ul><ul><li>Registro intracel: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Punta: potencial acción. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Onda lenta: inhibición prolongada. </li></ul></ul></ul>
    96. 97. Crisis de ausencia: punta-onda 3Hz.
    97. 98. VideoEEG: descarga punta-onda subclínica.
    98. 99. Mecanismo epilepsia: generalizadas. <ul><li>Ausencias. </li></ul><ul><ul><li>Reverberancia. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excitación sináptica recíproca. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Propiedades de neuronas talámicas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Corrientes canales T Ca ++ voltaje-dependientes de gran amplitud. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Amplificación de oscilaciones talámicas: 3Hz. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>ESM, VPA. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición corrientes T Ca ++ . </li></ul></ul></ul>
    99. 100. Reducción de corriente de Ca ++ voltaje- dependiente por AE.
    100. 101. Reducción de corriente de Ca ++ voltaje- dependiente por AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>ESM ( tipo T). </li></ul><ul><li>VPA (tipo T). </li></ul><ul><li>Nuevos AE. </li></ul><ul><li>FBM. </li></ul><ul><li>GBP. </li></ul><ul><li>LTG. </li></ul><ul><li>TPM. </li></ul><ul><li>ZNS. </li></ul><ul><li>LEV. </li></ul><ul><li>PGB. </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>Diferentes tipos y subtipos de receptores y corrientes de Ca ++ : L, T, N, P, Q. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Tipo T: ETX , PB (dosis supraterapéutica). Tipo L: PHT, GBP (putativo). </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bloqueo de recaptura o modulación de proteínas de unión (calmodulina): PHT : ambos. </li></ul></ul></ul>
    101. 102. Acción antiglutamatérgica de AE. <ul><li>Tradicionales. </li></ul><ul><li>NMDA: ninguno. </li></ul><ul><li>AMPA-kainato: PB . </li></ul><ul><li>Nuevos AE. </li></ul><ul><li>NMDA: FBM . </li></ul><ul><li>AMPA-kainato: TPM . </li></ul>
    102. 103. Acción antiglutamatérgica de AE.
    103. 104. Mecanismo epilepsia: genética. <ul><li>Herencia autosómica dominante o recesiva. </li></ul><ul><li>Epilepsia mioclónica juvenil de Janz*. </li></ul><ul><li>Ausencias*. </li></ul><ul><li>Predisposición a epilepsia post. TCE. </li></ul><ul><li>11 genes implicados en Sx. de epilepsia idiopática. </li></ul><ul><ul><li><1% del total de epilepsias. </li></ul></ul><ul><ul><li>Casi todos codifican canales iónicos voltaje-dependientes. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Canales Na + , K + , GABA, Ach. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Fenotipos diferentes. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desde crisis febriles hasta retraso mental. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fenotipos iguales con mutaciones genéticas diferentes. </li></ul></ul></ul>*Dos o más genes.
    104. 105. Mecanismo epilepsia: genética. <ul><li>Mutaciones de canales iónicos voltaje-dependientes: trast. episódicos. </li></ul><ul><ul><li>Epilepsia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Migraña hemipléjica familiar. </li></ul></ul><ul><ul><li>Arritmias cardiacas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Parálisis muscular periódica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ataxia cerebelosa episódica. </li></ul></ul>
    105. 106. Mecanismo epilepsia: genética. <ul><li>Epilepsia generalizada con crisis febriles (GEFS+) </li></ul><ul><ul><li>Mutación subunidad  canal Na + voltaje-dependiente (SCN1B). </li></ul></ul><ul><li>Parciales. </li></ul><ul><ul><li>Gen mutante Cr. 20q13.2. </li></ul></ul><ul><ul><li>Autosómica dominante. </li></ul></ul><ul><ul><li>Parcial compleja L. Frontal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Gen cercano: crisis neonatales familiares benignas. </li></ul></ul><ul><li>Generalizadas. </li></ul><ul><ul><li>Mutación gen mitocondrial que codifica RNAt. </li></ul></ul><ul><ul><li>MERFF, epilepsia mioclónica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Epilepsia mioclónica juvenil poligénica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Entre ellos: gen 6p. </li></ul></ul></ul>
    106. 107. Acción en canales iónicos de K + . <ul><li>Estabilizador membrana. </li></ul><ul><ul><li>Hiperpolarizantes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Locales (hipocampo): CBZ, OXC. </li></ul></ul><ul><ul><li>Globales (centrales y periféricos): en desarrollo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>RTG. </li></ul></ul></ul>
    107. 108. Acción antiglicinérgica. <ul><li>Antag. glicina: HRK. </li></ul>
    108. 109. Mecanismos acción. <ul><li>CBZ: Molécula y metabolito epoxi: AE. </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + (pre y postsinápticos). </li></ul></ul><ul><ul><li>Facilitación corrientes K + hipocampo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Bloqueo NMDA (?). </li></ul></ul><ul><li>OXC: </li></ul><ul><ul><li>Prodroga: reducción a 10-OH-CBZ (MHD): responsable de efecto AE. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mismos mecanismos que CBZ. </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ . </li></ul></ul>
    109. 110. Mecanismos acción. <ul><li>VPA: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales K + / Ca ++ dependientes (?). </li></ul></ul><ul><ul><li>GABAérgico local ( sustancia nigra ). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye el umbral de excitación del asa caudado-tálamo-cortical. </li></ul></ul></ul>
    110. 111. Mecanismos acción. <ul><li>PHT: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ tipo L. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición unión Ca ++ /calmodulina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición recaptura Ca ++ en terminales nerviosas. </li></ul></ul><ul><ul><li>GABAérgico postsináptico (GABA- A ) (?). </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta actividad Na + -K + ATPasa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye AMPc y GMPc post. a estimulación neuronal repetitiva. </li></ul></ul>
    111. 112. Mecanismos acción. <ul><li>BZD: </li></ul><ul><ul><li>GABAérgico: GABA- A (Cl - ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fijación sitio alostérico del receptor. </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Na + y Ca ++ : DZP. </li></ul></ul>
    112. 113. Mecanismos acción. <ul><li>PB: </li></ul><ul><ul><li>GABAérgico postsináptico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>GABA- A : Cl - . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Fijación en sitio alostérico del receptor. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Antiglutamatérgica postsináptico (mecanismo no precisado). </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ tipo T. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>A [ ] alta. </li></ul></ul></ul><ul><li>PRM: </li></ul><ul><ul><li>Metabolizado a PB y Fenilmetilmelanamida </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>FB notable efecto AE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>FMM efecto AE leve. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Potenciación PRM-PB. </li></ul></ul>
    113. 114. Mecanismos acción. <ul><li>FBM: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>GABAérgico sin unión GABA- A (?). </li></ul></ul><ul><ul><li>Modulación NMDA: unión glicina del receptor. </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ . </li></ul></ul>
    114. 115. Mecanismos acción. <ul><li>LTG: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na +* . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ . </li></ul></ul>*Inhibición de la liberación sináptica de glutamato
    115. 116. Mecanismos acción. <ul><li>VGB: </li></ul><ul><ul><li>Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enz. de degradación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Escapes terapéuticos. </li></ul></ul></ul>
    116. 117. Mecanismos acción. <ul><li>TGB: </li></ul><ul><ul><li>Inhibición específica y reversible de recaptura de GABA. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bloq. GAT1 (transportador neuronal y glial) por bloq. de sus iones Na + . </li></ul></ul></ul>
    117. 118. Mecanismos acción. <ul><li>TPM: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na + . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ . </li></ul></ul><ul><ul><li>Antag. AMPA/kainato (previa a despolarización NDMA). </li></ul></ul><ul><ul><li>GABA- A : aumenta duración corriente Cl - . </li></ul></ul><ul><ul><li>Potencia hiperpolarización por corriente K +. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición leve anhidrasa carbónica. </li></ul></ul>
    118. 119. Mecanismos acción. <ul><li>ESM: </li></ul><ul><ul><li>Na + /K + ATPasa. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>[ ] alta. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alta hidrosolubilidad: integración memb. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ tipo T en células talámicas de relevo (?) </li></ul></ul><ul><ul><li>GABAérgico paradójico (disminuye tasa GABA). </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción en neurotransmisión dopaminérgica (?). </li></ul></ul>
    119. 120. Mecanismos acción. <ul><li>GBP: mecanismos putativos. </li></ul><ul><ul><li>GABAérgico </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Análogo estructural de GABA sin acción agonista sobre receptores. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento síntesis GABA: estimula GAD. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ tipo L. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Unión a proteína memb. con fuerte analogía a subunidad de canal L (?). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Subunidad  2  canales Ca ++. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Atenuación de potenciales Na + dependientes (no bloqueo clásico). </li></ul></ul><ul><ul><li>Atenuación glutamatérgica: múltiples vías (?). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición de la liberación de monoaminas. </li></ul></ul>
    120. 121. Mecanismos acción. <ul><li>LEV: </li></ul><ul><ul><li>Unión memb. específica, pero de significado incierto. </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ tipo N*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión a proteína vesicular SV2A**. </li></ul></ul><ul><ul><li>Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. </li></ul></ul>*Inhibición de la liberación de neurotransmisores. **Lynch et al, 2004.
    121. 122. Mecanismos acción. <ul><li>ZNS: </li></ul><ul><ul><li>Canales Na ++ . </li></ul></ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ tipo T. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alt. unión de ligandos del receptor GABA- A . </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición anhidrasa carbónica. </li></ul></ul>
    122. 123. Mecanismos acción. <ul><li>PGB*. </li></ul><ul><ul><li>Unión proteína  2  canales Ca ++ voltaje dependiente. </li></ul></ul>*3 estudios en epilepsia (1052 pacientes).
    123. 124. PGB: unión a subunidad  2-  de canales de Ca ++ voltaje-dependientes. I II III IV   1 extracelular II-III   2 Sitio de unión  Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002; 42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther . 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.
    124. 126. Unión de PGB a  2-  Presináptica Postsináptica Canal de Ca 2+ dependiente de voltaje Sitio de Unión de Neurotransmisores Subunidad  2  Transportador de Neurotransmisores  Noradrenalina  Glutamato  Sustancia P Modula la liberación de neurotransmisores: Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002;42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.
    125. 127. Mecanismo de acción: AE 1a generación. Na + -K* ATPasa Dopamina T Si Paradójico Si ESM T dosis altas AMPA kainato I. liberación No bien precisado Princ. Dosis altas PB PRM Diacepam Princ. DZP BZD Ca ++ dependientes T Hipotético A. GABA transaminasa I. succinil semialdehido DH S. Nigra Si VPA L I. Ca ++ calmod. I. recaptura Post-sináptico? Princ. PHT Hipocampo NMDA? Princ. CBZ Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE
    126. 128. Mecanismo de acción: AE 2a generación. I. recaptura GAT1 TGB I. GABA transaminasa VGB Canales H Si I. liberación Princ. LTG Si NMDA glicina ? No GABA A Si FBM Hipocampo Si NMDA? Princ. OXC Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE
    127. 129. Mecanismo de acción: AE 2a generación. Si T Si Si ZNS Leve A. C.  2  I. liberación PGB SV2A Si N Si LEV I. liberación monoaminas Canales H L  2  Múltiples vías? I. GABA---glutamato Liberación No clásico GBP Si Si AMPA kainato Si Si TPM Otros Glic. K + Ca ++ Glut GABA Na + AE
    128. 130. Mecanismo de acción: AE futuros. Glic. Si HRK Si NMDA no competitivo Si ? Si ? LSG Si RLT NMDA no competitivo STP Si NMDA no competitivo Si REM Si Si RTG y ICA24273  2  I. liberación FLN Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE
    129. 131. Mecanismo de acción: AE futuros. AMPA TLP Si STL Si RUF I. recaptura dopamina y NE. IMAO B Si I. liberación Si SFM SV2A STM SV2A Si BTM Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE
    130. 132. Mecanismo de acción: AE futuros. Antag.  2 ATM NMDA CGX-1007 Antag. PID AMPA NS-1209 Si ELB-139 Glic. A. C. Otros K + Ca ++ Glut GABA Na + AE
    131. 133. Comparación AE 1a y 2a generación. Ausentes Significativas Alt. hormonales Elevado Bajo Costo Menor Mayor Familiaridad, experiencia, cobertura por seguros disponibilidad Uso poco frecuente Uso frecuente Niveles séricos Pocas Importantes Interacciones Mejor perfil Limitaciones Farmacocinética Poca experiencia Probada Teratogenicidad Moderados Importantes E. colat. Similar, en estudio Similar, conocida Eficacia 2a generación 1a generación Característica
    132. 134. Hidantoínas: PHT. <ul><li>Tx. parciales y generalizadas. </li></ul><ul><li>No útil en ausencias. </li></ul><ul><li>Hx. </li></ul><ul><ul><li>Síntesis: Biltz, 1908. </li></ul></ul><ul><ul><li>Descubrimiento efecto AE: 1938. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Buscando un agente relacionado estructuralm. al PB con menor efecto sedante. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Modelo electrochoque. </li></ul></ul></ul>
    133. 135. PHT. <ul><li>Estructura: </li></ul><ul><ul><li>5-fenil u otro sustituto aromático necesario para Tx. CCTCG. </li></ul></ul><ul><ul><li>5-C asimetría. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Poca dif. en actividad entre isómeros. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>5-alquilo: sedación. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No existente en PHT. </li></ul></ul></ul>
    134. 136. PHT. C C O NH C NH O
    135. 137. PHT. <ul><li>SNC: </li></ul><ul><ul><li>Elimina fase tónica pero puede empeorar o alargar la clónica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No inhibe crisis clónicas inducidas por pentilenetetrazol. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Toxicidad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Signos excitatorios. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niveles letales: rigidez decerebración. </li></ul></ul></ul><ul><li>Mecanismo Acción: </li></ul><ul><ul><li>Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] 5 a 10v mayor: aumentan respuesta a GABA, disminuyen actividad espontánea, toxicidad. </li></ul></ul>
    136. 138. PHT. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>Liberación rápida y LP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LP: 1v/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Cinética no-lineal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metab. de 1er orden hasta saturación enz. Posteriorm. cambio a cinética de orden-0. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Incremento de niveles exponencial. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 90% (principalm. albúmina). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fracción libre aumenta: neonato, hipoalbuminemia, uremia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Medir PHT libre. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Competencia con VPA: aumento niveles de PHT. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático CYP: 95%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP 2C9/10 (el más imp.), 2C19. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Polimorfismos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Derivado para-OH-fenil: inactivo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye metab. de warfarina: hemorragias. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta metab. anticonceptivos orales (CYP3A4). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>CBZ, OXC, PB, PRM: inducen CYP3A4. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>PHT teratogénico. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Menos 5% excreción orina sin cambios. </li></ul></ul>
    137. 139. Sx. hidantoínico fetal
    138. 140. PHT. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>T1/2: 6-24 hrs ([ ] 10  g/ml). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta a [ ] más alta de manera no-lineal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>x saturación de la hidroxilación o inhib. de ésta x metabolitos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hidrosolubilidad limitada. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fosfenitoína: Pro-droga hidrosoluble. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Conversión a PHT por fosfatasas hepáticas y eritrocitarias. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>T ½: 8-15’. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Unión PP (albúmina): 95-99%. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Desplaza a PHT de PP. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. crisis parciales y generalizadas: IV, IM. </li></ul></ul></ul></ul>
    139. 141. PHT. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>Llega a cerebro igual que a plasma. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En LCR igual que la fracción libre en plasma. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>IM. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción lenta e impredecible. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Se precipita en el sitio de inyección, por ello no utilizar esta vía. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>VO. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lenta, incompleta, variable, [ ] máx. 3-12hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción lenta: evita fluctuación. </li></ul></ul></ul>
    140. 142. PHT. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>IV. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Arritmias con o sin hipotensión arterial. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Más frec. en ancianos o Hx. cardiopatía. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Disminuye si admon. <50mg/min o fosfenitoína <150mg/min. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Depresión SNC. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>VO. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alt. cerebelosa y vestibular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Nistagmus, ataxia, diplopía, vértigo </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis altas: atrofia cerebelosa, alt. conducta (hiperactividad, confusión, mareo, alucinaciones) aumento en convulsiones, alt. gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia, A. megaloblástica, hirsutismo. </li></ul></ul></ul>
    141. 143. PHT. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>E. colat. alérgicos serios: exantema, aplasia medular, hepatotoxicidad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Elevación moderada transaminasas por inducir síntesis enzimática: no requiere suspensión. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hiperplasia gingival: 20%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Por alt. metab. colágena (excepto en adoncia). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E. colat. más común en niños y adolescentes. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye por higiene bucal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta con la dosis y duración. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>>H que M. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No es indicación de suspensión. </li></ul></ul></ul>
    142. 144. Hiperplasia gingival sec. a PHT.
    143. 145. Hiperplasia gingival sec. a PHT. NEJM 2000;34(2):235.
    144. 146. PHT. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Endocrinológicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhib. liberación vasopresina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hiperglucemia y glucosuria. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhib. secreción insulina. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Osteomalacia, hipocalcemia, FA elevada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Alt. metab. vit. D, inhibe absorción intestinal Ca ++ . </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta metab. vit. K y disminuye [ ] prots. dependientes de vit K. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Imp. en metab. Ca ++ en hueso. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Por ello no siempre responden a admon. vit. D. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hipersensibilidad </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Exantema morbiliforme: 2-5%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sx. Stevens-Johnson. </li></ul></ul></ul>
    145. 147. Exantema sec. a PHT.
    146. 148. PHT. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Lupus-like. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Abs. antihistona. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hematológica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neutropenia, leucopenia, aplasia serie roja, trombocitopenia leve. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>A. aplásica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>A. megaloblástica por alt. absorción folatos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Linfadenopatía: pseudolinfoma. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Disminución IgA. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de madres que toman PHT en embarazo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Vit. K: profilaxis. </li></ul></ul></ul></ul>
    147. 149. PHT. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Neuropatía perif: 30%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gralm. subclínica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Gastrointestinal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Náusea, vómito, epigastralgia, anorexia. </li></ul></ul></ul>
    148. 150. PHT. <ul><li>[ ] plasmática: </li></ul><ul><ul><li>Tx 10-20  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>>20: nistagmus. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>>30: ataxia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>>40: letargo. </li></ul></ul></ul>Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.
    149. 151. PHT. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>Medicamentos metab. por CYP 2C9/10: aumentan [ ] de PHT. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, HAIN, cimetidina, algunas sulfas (sulfisoxazol), salicilatos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TBT (compite en unión PP). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye PHT. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Por aumentar su metab. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PHT disminuye la [ ] de CBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Teofilina disminuye DFH x aumentar su metab. y disminuir su absorción. </li></ul></ul></ul>
    150. 152. PHT. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>PHT aumenta eliminación teofilina. </li></ul></ul><ul><ul><li>PB. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta metab. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye inactivación por competencia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye absorción. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PHT aumenta PB. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>OH disminuye inactivación PHT. </li></ul></ul>
    151. 153. PHT. <ul><li>Usos: </li></ul><ul><ul><li>Tx. crisis parciales y tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>No útil en ausencias. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis 5-6mg/Kg. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar dosis semanal ó c/2s si dosis >300mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rara vez tolerados más de 600mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Niños: 4-8mg/Kg/d, una dosis al día, dividida. </li></ul></ul><ul><ul><li>IV: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li><50mg/min. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sol. salina: disminuye irritación x su alcalinidad, evita precipitación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bolo: 15-20mg/Kg (18-20mg/kg adultos, 15-18mg/kg ancianos): nivel plasmático: 20-30  g/ml. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>IM. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No por mala absorción y daño tisular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Otros usos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>N. trigémino. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Preferible CBZ, GBP, PGB. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Arritmias. </li></ul></ul></ul>
    152. 154. Otras hidantoínas. <ul><li>MPH: </li></ul><ul><ul><li>Metabolito activo: más sedante, menos anticonvulsivo. </li></ul></ul><ul><ul><li>VO: absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 95hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático. </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede aumentar las ausencias. </li></ul></ul><ul><ul><li>Exantema (10%), fiebre, linfadenopatía, A. aplásica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, hepatotoxic, PAN, LEG. </li></ul></ul><ul><ul><li>Menos frec: ataxia, hiperplasia gingival, epigastralgia e hirsutismo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis adultos: 200-600mg/d. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis niños: 100-400mg/d. </li></ul></ul>
    153. 155. Otras hidantoínas. <ul><li>ETH: </li></ul><ul><ul><li>Tx. parciales y tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Menor efectividad que PHT. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. adjunto a otros AE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 5 hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin E. colat. de PHT. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis: 2-3g en 4-6 dosis divididas. </li></ul></ul><ul><ul><li>E. colat: exantema, malestar gastrointest, mareo, linfadenopatía. </li></ul></ul>
    154. 156. Barbitúricos: PB. <ul><li>Eficaz, baja toxicidad, barato. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis de modelo de electrochoque, crisis clónicas por pentilenetetrazol y por kindling. </li></ul></ul><ul><ul><li>PB: disminuye crisis a dosis por debajo de las requeridas para hipnosis. </li></ul></ul><ul><li>Estructura: </li></ul><ul><ul><li>Ác. barbitúrico 5-fenil-5-etilo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor eficacia anticonvulsiva: un gpo. fenil en posición del 5-C. </li></ul></ul><ul><ul><li>5.5-difenil: menor potencia. Sin efecto hipnótico. </li></ul></ul><ul><ul><li>5.5 dibencil: causa convulsiones. </li></ul></ul>
    155. 157. PB. C C NH C C NH CH 3 CH 2 O O O
    156. 158. PB. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>GABA A . </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis altas: disminuye el disparo sostenido. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uso en status epilepticus . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pentobarbital: disminuye crisis y aumenta hipnosis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhib. canales Ca ++ vía GABA con mayor potencia. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Presinápticos disminuyen liberación glutamato. </li></ul></ul></ul></ul>
    157. 159. PB. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>Absorción VO: completa, lenta. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pico [ ] en horas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 40-60%. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión todos los tejidos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incluyendo cerebro. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Eliminación renal: 25%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>pH dependiente. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático: 75%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP 2C9 (el más imp.), 2C19 y 2E1. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>CYP 2C, 3A (anticonceptivos orales 3A4). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uridin-difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metab inactivo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 100hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mayor en neonatos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Menor en niños. </li></ul></ul></ul>
    158. 160. PB. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Sedación: el más frec. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tolerancia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Dosis altas: nistagmus, ataxia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperactividad e irritabilidad: niños. </li></ul></ul><ul><ul><li>Agitación y confusión: ancianos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Exantema escarlatiforme y morbiliforme: 1-2%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dermatitis exfoliativa: rara. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hipoprotrombinemia y hemorragia. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neonatos de madres que toman el medicamento en embarazo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. Vit K. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>A. megaloblástica por def. folatos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Osteomalacia. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. Vit. D. </li></ul></ul></ul>
    159. 161. PB. <ul><li>[ ] plasmática: </li></ul><ul><ul><li>Dosis adulto 1mg/Kg: niveles 10  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5-7  g/ml niños. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tx. crisis: 10-35  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>Profilaxis crisis febriles: 15  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>>30  g/ml: sedación, ataxia, nistagmus. </li></ul></ul><ul><ul><li>>60  g/ml: intox. </li></ul></ul><ul><ul><li>>30-40  g/ml: sólo si es tolerado y contribuye al control de crisis. </li></ul></ul>
    160. 162. PB. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>Inducción CYP por PB. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta su [ ] hasta 40% con uso de VPA. </li></ul></ul><ul><ul><li>Interacción con PHT. </li></ul></ul><ul><li>Usos: </li></ul><ul><ul><li>CCTCG y parciales. </li></ul></ul><ul><ul><li>1-5mg/Kg (60-250mg). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis doble los 1os 4d para alcanzar niveles Tx. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sedación. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños 3-5mg/kg en 2 dosis divididas. </li></ul></ul></ul>
    161. 163. Barbitúricos: MPB. <ul><li>N-metil-PB. </li></ul><ul><ul><li>N-demetilado en hígado a PB. </li></ul></ul><ul><li>Mayor actividad con uso Cr. por acúmulo de PB. </li></ul><ul><li>Absorción VO incompleta. </li></ul><ul><ul><li>Doble dosis que PB. </li></ul></ul><ul><li>Guía: [ ] plasmática de PB. </li></ul><ul><li>Resto igual a PB. </li></ul>
    162. 164. Deoxibarbitúricos: PRM. <ul><li>Tx. parciales y tónico-clónicas. </li></ul><ul><li>Estructura: </li></ul><ul><ul><li>Congénere de PB. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Menos potente. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metab. activo: PB. </li></ul></ul><ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: 3hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 5-15hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>2 metab. activos: PB y PEMA (fenil-etil-malonamida) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>PEMA: T ½: 16hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: PRM y PEMA. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>PB: solo la mitad. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>PEMA y PB: 60%. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal sin cambios: 40%. </li></ul></ul>
    163. 165. PRM. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Sedación, vértigo, mareo, náusea, vómito, ataxia, diplopía, nistagmus, sensación de intox. </li></ul></ul><ul><ul><li>Raro: exantema, leucopenia, trombocitopenia, Lupus-like, linfadenopatía, psicosis ag, A. megaloblástica, osteomalacia, hemorragia neonatal. </li></ul></ul><ul><li>[ ] plasmática: </li></ul><ul><ul><li>1mg/Kg de PRM: 1  g/ml PRM: 2  g/ml PB. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] PEMA: intermedia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Guía por [ ] de PB. </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxic. >10  g/ml PRM. </li></ul></ul>
    164. 166. PRM. <ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>PHT aumenta conversión de PRM a PB. </li></ul></ul><ul><li>Usos: </li></ul><ul><ul><li>Parciales, tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>No en mioclónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis adulto : 750-1500mg/d en dosis divididas, </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Iniciar 100-125mg y aumentar gradualm. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Dosis niños: 8, 10, 25mg/Kg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis disminuye si uso de PHT concomitante. </li></ul></ul><ul><li>Otros usos: temblor esencial familiar. </li></ul>
    165. 167. Iminostilbenos: CBZ. <ul><li>Hx. </li></ul><ul><ul><li>Aprobado como AE en EUA: 1974. </li></ul></ul><ul><li>Usos: </li></ul><ul><ul><li>Parciales y tónico-clónicas: 1a elección. </li></ul></ul><ul><ul><li>N. trigémino: Blom, 1960. </li></ul></ul><ul><ul><li>Enf. bipolar. </li></ul></ul><ul><ul><li>Secreción inapropiada de ADH bloqueo de receptores renal. </li></ul></ul><ul><li>Estructura: </li></ul><ul><ul><li>Derivado de iminostilbeno. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Compuesto tricíclico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Carbamilo en posición 5: actividad anticonvulsiva. </li></ul></ul></ul>
    166. 168. CBZ. N C NH 2 O 2 anillos benceno separados por uno azepina unido a un grupo carboxiamida.
    167. 169. CBZ. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ. </li></ul></ul>
    168. 170. CBZ. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><ul><li>Solubilidad acuosa limitada. </li></ul></ul><ul><ul><li>VO: absorción errática y lenta. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx. 4-8hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pede ser hasta 24hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Distribución en todos los tejidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 75%. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] LCR igual a plasmática libre. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático: conjugación e hidroxilación. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP 3A4 (el más imp.). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induce CYP 2C y 3A, UGT (anticonceptivos orales 3A4). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induce su propio metab. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>[ ] en plasma y cerebro del 50%. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Eliminación urinaria. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 10-20hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye a 9hrs con PHT o PB. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metabolito: T1/2 menor. </li></ul></ul></ul>
    169. 171. CBZ. <ul><li>Toxicidad: </li></ul><ul><ul><li>Ag. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estupor, coma, irritabilidad, convulsiones, depresión resp. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Cr. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mareo, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Otros E. colat. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Náusea, vómito. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hematológica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>A. aplásica: 1/200,000. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Leucopenia transitoria: 10% (resolución 4m). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Leucopenia persistente: 2% (suspender). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Agranulocitosis. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Trombocitopenia transitoria. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Alérgicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Exantema, eosinofilia, linfadenopatía, esplenomegalia. </li></ul></ul></ul>
    170. 172. CBZ. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Retención agua (a largo plazo). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hiponatremia: más en ancianos con cardiopatía. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hipotiroidismo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Bradicardia, crisis de Stokes-Adams, ICCV. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolerancia a neurotoxicidad. </li></ul></ul><ul><ul><li>Elevación transitoria de transaminasas: 5-10%. </li></ul></ul><ul><ul><li>Teratogénico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Carcinogénico en ratas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No en humanos. </li></ul></ul></ul>
    171. 173. CBZ. <ul><li>[ ] plasmática. </li></ul><ul><ul><li>[ ] Tx: 6-12  g/ml*. </li></ul></ul><ul><ul><li>E. colat: [ ] >9  g/ml. </li></ul></ul><ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>PHT, VPA, PB: aumenta metab. CBZ. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP 3A4. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>CBZ: aumenta metab. de PHT. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta paso de PRM a PB. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye la [ ] de VPA, LTG, TGB, TPM. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye la [ ] de haloperidol. </li></ul></ul><ul><ul><li>Su metab. se inhibe x propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, HAIN. </li></ul></ul>Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.
    172. 174. CBZ. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>CPS, CPC, tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Dolor neuropático. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>N. trigémino. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>N. glosofaríngeo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dolor tabético. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>70% respuesta sostenida. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>5-20% suspenden por E. colat. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>[ ] plasmática para crisis: guía para tx. neuralgia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tx. enf. bipolar*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis: 10mg/kg. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>200mg x2. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar 600-1200mg/d adultos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños: 20-30mg/Kg dividida en 3-4 dosis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Evita fluctuaciones en [ ] plasmática. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>N. trigémino: 200mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumentar hasta 1200mg/d. </li></ul></ul></ul></ul>*También útiles VPA, LTG, GBP.
    173. 175. OXC. <ul><li>10,11 dihidro-10-oxCBZ. </li></ul><ul><ul><li>Ceto-análogo de CBZ. </li></ul></ul><ul><ul><li>Prodroga: metab. activo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>1.5mg OXC se convierte a 1mg CBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Derivado 10-mono-hidroxi (MHD*) por reducción citosólica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Metab. por conjugación. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Evita hidroxilación responsable de la producción del 10-11 epóxido de la CBZ (responsable de E. colat). </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Excreción renal. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mismo mecanismo acción que CBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Menos potente inductor enz. que CBZ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sustitución de OXC por CBZ: aumenta niveles de PHT, VPA. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sin autoinducción. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Induce metab. de anticonceptivos orales (3A4/5). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>No reduce el efecto de warfarina. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Usos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Adultos: monotx. o Tx. adjunto crisis parciales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños 4-16a: Tx. adjunto crisis parciales. </li></ul></ul></ul>*Mono-hidroxi derivado.
    174. 176. OXC. N NH 2 O O
    175. 177. Succinimidas: ESM. <ul><li>Tx. ausencias. </li></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>MSM. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sustitutos fenilo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eficaz v/s crisis por electrochoque máximo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>ESM. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sustitutos alquilo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>El más activo v/s crisis clónicas por pentilenetetrazol. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>No útil para extensión tónica de extremidades por electrochoque o kindling. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>El más selectivo v/s ausencias. </li></ul></ul></ul>
    176. 178. Succinimidas: ESM. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Disminuye corriente T Ca ++ en neuronas talámicas ventrobasales en ratas y cobayos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tálamo produce puntas “spike” de gran amplitud de 3Hz en ausencias. </li></ul></ul></ul><ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx. 3hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión a PP: pobre. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] LCR similar a plasma. </li></ul></ul><ul><ul><li>Vol. distribución: 0.7L/kg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático: 75%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enzs. microsomales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>CYP ? </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metabolito: hidroxietilo: 40%; inactivo; sufre glucoronización. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Excreción urinaria sin cambios: 25 %. </li></ul></ul><ul><ul><li>T1/2: 40-50hrs adultos, 30hrs niños. </li></ul></ul>
    177. 179. ESM. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Gastrointestional. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Náusea, vómito y anorexia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>SNC. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mareo, letargo, euforia, vértigo, cefalea, singultus. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tolerancia. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fotofobia, parkinsonismo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agitación, ansiedad, inquietud, agresividad, inhabilidad concentrarse, alt. conductuales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mayor si Hx. alt. psiquiátrica. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Alérgicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Exantema, Stevens-Johnson, Lupus-like. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hematológica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eosinofilia, leucopenia (gralm. transitoria aunque reportes muerte por aplasia medular), trombocitopenia, A. aplásica, pancitopenia. </li></ul></ul></ul>
    178. 180. ESM. <ul><li>[ ] plasmática. </li></ul><ul><ul><li>Dosis 1mg/Kg: 2  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tarda 4-6d en alcanzar sus niveles tx: 40-100  g/ml). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor a 160 puede tolerarse incluso sin toxic. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Tx. ausencias. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis niños 3-6a : 250mg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis adultos y niños >6a: 500mg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentar 250mg c/s. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis dividida previene náusea y mareo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis mantenimiento: 20mg/Kg/d. </li></ul></ul><ul><ul><li>Cuidado si dosis >1500 en adultos ó 700-1000 en niños. </li></ul></ul>
    179. 181. VPA. <ul><li>Tx. ausencias, tónico-clónicas, mioclónicas. </li></ul><ul><li>Descubierto por serendipia. </li></ul><ul><ul><li>Uso como vehículo de otros AE. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Ác. n-dipropilacético ó 2-propilpentanóico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ác. carboxílico de cadena ramificada simple. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Antag. Crisis por pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul><li>9 átomos C: somnolencia. </li></ul></ul>
    180. 182. VPA. CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CHCOOH
    181. 183. VPA. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe disparo repetitivo sostenido por despolarización de neuronas corticales o medular en ratones. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Utilidad en crisis parciales y CCTCG. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Prolonga la recuperación canal Na + desde la inactivación. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye levem. corriente T Ca ++ en neuronas talámicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Utilidad en ausencias. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>GABAérgico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta actividad enz. que sintetiza GABA. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>GABA transaminasa. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe enz. que degrada GABA. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Succinil semialdehido deshidrogenasa. </li></ul></ul></ul></ul>
    182. 184. VPA. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción rápida y completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: 1-4hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Puede retrasarse x alimentos o presentación LP. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Vol. distribución: 0.2L/kg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 90%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No linear. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>[ ] LCR igual a plasmática libre. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transportador dentro y fuera del LCR. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático: 95%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>UGT y  -oxidación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP 2C9, 2C19 en menor proporción. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metab. activos: ác. 2-propil-2-pentenoido y ác. 2-propil-4-pentenoico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>El primero: acumulación significativa en plasma y cerebro. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal sin cambios: 5%. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 15hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye con otros AE. </li></ul></ul></ul>
    183. 185. VPA. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Gastrointestinal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Náusea, vómito, anorexia: 16%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>SNC. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sedación, ataxia, temblor. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Raros. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Desaparecen al disminuir dosis. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Exantema, alopecia, aumento apetito y aumento ponderal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ocasionales. </li></ul></ul></ul>
    184. 186. VPA. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Aumento transaminasas hepáticas: hasta el 40%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hepatitis fulminante. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Fatal. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>1/10,000. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Esteatosis microvesicular. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Más frec. en niños <2a que reciben otros AE, salicilatos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Pancreatitis, hiperamonemia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Teratogenicidad: defectos tubo neural. </li></ul></ul>
    185. 187. VPA. <ul><li>[ ] plasmática Tx: 30-100  g/ml. </li></ul><ul><ul><li>A partir de 30-50  g/ml: saturación de albúmina. </li></ul></ul><ul><li>Interacciones. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe drogas metabolizadas por CYP2C9. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DFH, PB. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumenta niveles PB: 40% </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe UGT. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe metab. de LTG y loracepam. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Unión imp. a albúmina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desplazamiento de DFH. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>CZP + VPA: status epilepticus de ausencia (raro). </li></ul></ul>
    186. 188. VPA. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Ausencias, parciales, CCTCG, mioclónicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Profilaxis migraña*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis inicial: 15mg/Kg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentar c/s 5-10mg/Kg/d. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis máx: 60mg/Kg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis dividida si dosis total >250mg. </li></ul></ul>*También útiles: TPM, GBP, LTG, CBZ.
    187. 189. Oxazolidinedionas: Trimetadiona. <ul><li>Ausencias. </li></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Alquilo posición 5. </li></ul></ul><ul><ul><li>Parametadiona: etilo en vez de metilo en posición 5. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Resto igual a trimetadiona. </li></ul></ul></ul><ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhib. corriente T Ca ++ en neuronas talámicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. activo. </li></ul></ul>
    188. 190. Trimetadiona. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: 0.5-2hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: pobre. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático enzs. microsomales. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dimetadiona: activo, excreción renal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T1/2: 6-13d. </li></ul></ul>
    189. 191. Trimetadiona. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Sedación, hemeralopsia (visión borrosa con la luz brillante, “deslumbrado”), mareo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dermatitis exfoliativa, exantema. </li></ul></ul><ul><ul><li>Discrasias sanguíneas, neutropenia moderada (20%), A. aplásica, pancitopenia. </li></ul></ul><ul><ul><li>LEG, MG, linfadenopatía, hepatitis, nefrosis. </li></ul></ul><ul><li>[ ] plasmática. </li></ul><ul><ul><li>Dosis 1mg/Kg: 0.6  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimetadiona 12  g/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>Se requieren semanas para alcanzar [ ] plasmática. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] Tx: 700  g/ml trimetadiona. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Ausencias que no responden a otros fármacos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Por su toxic. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Dosis adultos: 900-2400mg. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis niños: 20-40mg/Kg (300-900mg). </li></ul></ul>
    190. 192. BZD. <ul><li>Sedantes, ansiolíticos, AE. </li></ul><ul><li>CZP, CLB y CLP: uso Cr. </li></ul><ul><li>DZP y LZP: Tx. status epilepticus . </li></ul><ul><li>Actividad v/s crisis por pentilenetetrazol. </li></ul><ul><ul><li>Menos imp. v/s crisis por electrochoque. </li></ul></ul><ul><li>CZP v/s crisis por kindling y crisis por estimulación amigdalina. </li></ul><ul><ul><li>CZP actividad para todas las convulsiones excepto tónico-clónicas. </li></ul></ul>
    191. 193. BZD. <ul><li>Mecanismos. </li></ul><ul><ul><li>Aumentan acción GABA en receptor GABA A (aumenta conducción Cl - ). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta frecuencia pero no duración de la apertura de canales Cl - . </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>[ ] alta: disminuye disparo de alta frecuencia sostenido </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis usadas en status epilepticus. </li></ul></ul></ul>
    192. 194. GABA. H 2 N COOH
    193. 195. BZD. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO: absorción adecuada. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] máx: 1-4hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Liposolubles. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Paso rápido a tejidos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>DZP: redistribución rápida. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½: 1 hr. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DZP: 99%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>CZP: 85%. </li></ul></ul></ul>
    194. 196. BZD. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>Metab. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DZP: N-demetildiacepam. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Menos activo. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>También producido por descarboxilación de CLP. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>DZP y N-demetilDZP: hidroxilación a oxacepam. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Metab. activo. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>CZP: reducción gpo. N. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Derivados 7-aminos: inactivos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LZP: conjugación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DemetilDZP: 60hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>CZP: 1d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LZP: 14hrs. </li></ul></ul></ul>
    195. 197. BZD. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>CZP E. colat. más frec: mareo, letargo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>50%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incoordinación, ataxia: menos frec. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipotonía, disartria, vértigo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alt. conducta (niños): agresión, hiperactividad, irritabilidad, dif. [ ]. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anorexia o hiperfagia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento secreción salival y bronquial. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento crisis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Status epilepticus por suspensión abrupta. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>DZP, LZP, CZP: depresión resp. y cardiaca. </li></ul></ul><ul><li>[ ] plasmática. </li></ul><ul><ul><li>Poco valor. </li></ul></ul><ul><ul><li>CZP [ ] Tx. 5-70ng/ml. </li></ul></ul><ul><ul><li>N desmetilDZP por metab. del CLP: 0.5-1.9  g/ml. </li></ul></ul>
    196. 198. BZD. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>CZP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños: ausencias, mioclónicas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tolerancia 1-6m. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis inicial adulto: <1.5mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis inicial niño: 0.01-0.03mg/Kg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis divididas: 2-3v/d disminuyen E. colat. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento niños c/3d: 0.25-0.5mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento adulto c/3d: 0.5-1mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis máx. adulto: 20mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis máx niño: 0.2mg/Kg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>0.05mg/Kg/d aumenta [ ] 25ng/ml. </li></ul></ul></ul>
    197. 199. BZD. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>DZP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx status epilepticus . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>T ½ corta: mejor loracepam. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IV no >5mg/min. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis usual: 5-10mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Puede repetirse c/10-15’. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis máx: 20mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Puede repetirse este régimen c/2-4hrs pero no >100mg/d. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>CLP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Parciales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis adulto : 22.5mg/d dividido en 3 dosis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis niño: 15mg/d dividido en 2 dosis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No aumentar >7.5mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis máx. adulto: 90mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis máx. niño: 60mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No en <9a. </li></ul></ul></ul>
    198. 200. GBP. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales que secundariam. se generalizan o no. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>GABA unido a un anillo ciclohexano lipofílico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ác. acético aminometilciclohexano. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pasa BHE. </li></ul></ul></ul>
    199. 201. GBP. NH 2 COOH
    200. 202. GBP: propiedades químicas NH 2 COOH GBP H 2 N COOH GABA
    201. 203. GBP. <ul><li>Mecanismos. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe la extensión tónica por electrochoque*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis clónicas por pentilenetetrazol*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo AE desconocido. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta 3v liberación no-vesicular de GABA por mecanismo desconocido**. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Unión a prot. de memb. en corteza con secuencia de AA idéntica a la subunidad  2  del canal Ca ++ tipo L voltaje-dependiente. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>No afecta corrientes de Ca ++ L, T, N en céls. del ganglio de raíz dorsal. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>No reduce consistentem. el disparo repetitivo y sostenido de los potenciales de acción. </li></ul></ul></ul></ul>*Eficacia similar a VPA. Mejor espectro que PHT y CBZ. **Honmou et al. 1995.
    202. 204. GBP. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin metab. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excreción renal sin cambios. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T1/2 7-8hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>No afecta [ ] plasmática de CBZ, PHT, PB o VPA. </li></ul></ul><ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Somnolencia, mareo, ataxia, fatiga. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolerancia en 2s. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales: 900-1800mg/d en 3 dosis divididas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Iniciar con 300mg y aumentar 300mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tx. adjunto. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Un estudio doble-ciego: monotx. eficacia similar a CBZ*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Pacientes con insuf. hepática, alergias cutáneas, SIDA, porfiria, ancianos con fármacos concomitantes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tx. profiláctico de migraña, dolor neuropático, trast. bipolar. </li></ul></ul>*Chadwick et al. 1998.
    203. 205. LTG. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y generalizadas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Derivado de feniltriazina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Antifolato. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Creencia incorrecta que reducción de folatos tiene efecto AE*. </li></ul></ul></ul>* National Hospital, Londres. Dr. Edward H. Reynolds, Lancet 1967;1:1086-88. *Homes OR & Obbens EAMT. Br Med J 1970;2:644-8.
    204. 206. LTG. NH 2 NH 2 Cl Cl N N 3,5 diamino-6-diclorofenil-1,2,4-triazina
    205. 207. LTG. <ul><li>Mecanismos. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe extensión tónica por electrochoque. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis parciales y generalizadas por kindling. </li></ul></ul><ul><ul><li>No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul><li>Bloquea el disparo repetitivo y sostenido en neuronas de médula espinal en ratones. </li></ul></ul><ul><ul><li>Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe liberación glutamato a través de canales de Na ++ . </li></ul></ul>
    206. 208. LTG. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático: conjugación. </li></ul></ul><ul><ul><li>T 1/2 15-30 hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>PHT, CBZ, PB: disminuye a LTG. </li></ul></ul><ul><ul><li>VPA: aumenta LTG. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición de su glucoronidación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>LTG: reduce VPA (25%). </li></ul></ul><ul><ul><li>LTG: aumenta 10-11 epoxi-CBZ </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Toxicidad por CBZ. </li></ul></ul></ul>
    207. 209. LTG. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Mareo, ataxia, visión borrosa, diplopía, náusea, vómito, exantema. </li></ul></ul><ul><ul><li>Stevens-Johnson, CID. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Raros. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Exantema serio en niños: 0.8%. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Exantema serio en adultos: 0.3%. </li></ul></ul></ul></ul>
    208. 210. Exantema sec. a LTG.
    209. 211. LTG. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales o generalizadas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CCTCG. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lennox-Gastaut. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Múltiple tipo de crisis, retraso mental, farmaco-resistente. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Monotx. o adjunto (add-on). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Similar en monotx. que CBZ y PHT*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eficacia como adjunto en CCTCG, ataques de caída en niños con Lennox-Gastaut**. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eficacia en ausencias***. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Uso concomitante con inductores enzs.(CBZ, PHT, PB, PRM). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Iniciar 50mg/d x 2s. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar a 50mg x2 x2s. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Posteriorm. aumentar 100mg/d c/s hasta 300-500mg/d en 2 dosis divididas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Uso concomitante con VPA. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Iniciar 25-50mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar 25mg/d x 2s. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Posteriorm. aumentar 25-50mg/d c/1-2s hasta 100-150mg/d en 2 dosis divididas. </li></ul></ul></ul>*Brodie et al. 1995; Steiner et al. 1999. **Motte et al. 1997. ***Frank et al. 1999.
    210. 212. LEV. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Pirrolidina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>S-enantiómero de  -etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida. </li></ul></ul></ul>
    211. 213. LEV. N H NH 2 O O
    212. 214. LEV. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antiepileptogénico? </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ineficaz v/s crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo AE desconocido. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Unión a proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A)*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sólo se encuentra en SNC. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Canales Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. </li></ul></ul></ul>*Lynch et al. 2004.
    213. 215. LEV. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción rápida y completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pico de [ ] plasmática: 1hr. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin unión a PP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li><10%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metab. por hidrólisis (24%). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metabolito inactivo: grupo acetamida. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sin alt. de CYP. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sin interacciones con AE, anticonceptivos o anticoagulantes. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Farmacocinética. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lineal: entre 500-5000mg en adultos, 20-60mg/kg/d en niños. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Predecible: no requiere medir niveles plasmáticos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Estado estable: 2d. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 7 hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal 95%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>66% sin cambios. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ajustar si dep. Cr <80ml/min. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar después de diálisis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>No interacción con anticonceptivos orales, digoxina o warfarina. </li></ul></ul>
    214. 216. LEV. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>No dosis dependiente. </li></ul></ul><ul><ul><li>Somnolencia, astenia, mareo, alt. ánimo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia, leucopenia (3.2%), neutropenia (2.4%). </li></ul></ul><ul><ul><li>Exantema: muy raro. </li></ul></ul><ul><li>Dosis. </li></ul><ul><ul><li>Niños: 10mg/kg x2 hasta 60mg/kg/d. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incremento c/2s. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Adultos 1-3g/d. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales refractarias. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. adjunto. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Monotx. </li></ul></ul></ul>
    215. 217. TGB. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y CCTCG. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Derivado de ác. nipecótico. </li></ul></ul>
    216. 218. TGB. S H 2 C CH 2 N COOH N
    217. 219. TGB. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis límbicas y sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis por electrochoque. </li></ul></ul><ul><ul><li>CA1 hipocampo: aumenta duración de corriente en sinapsis inhibitorias. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe al transportador de GABA (GAT-1). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe recaptura neuronal y glial. </li></ul></ul></ul>
    218. 220. TGB. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión imp. a PP. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP3A. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½ 8hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uso concomitante con inductores enzs (CBZ, PHT, PB, PRM). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Disminuye T ½ a 2-3hrs. </li></ul></ul></ul></ul>
    219. 221. TGB. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Mareo, somnolencia, temblor. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Leve-moderados. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta crisis de ausencias. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales con o sin generalización, refractarias. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. adjunto. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No como monotx. </li></ul></ul></ul>
    220. 222. TPM. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y generalizadas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Monosacárido sulfamato sustituido. </li></ul></ul>
    221. 223. TPM. O O O O O CH 2 OSO 2 NH 2 CH 2 CH 2 H 2 C H 2 C
    222. 224. TPM. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas tónico-clínicas por kindling. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye corrientes Na + en céls. granulares cerebelosas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperpolarización por corrientes K + . </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta acción postsináptica de GABA- A . </li></ul></ul><ul><ul><li>Antag. AMPA-kainato. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibidor leve de anhidrasa carbónica. </li></ul></ul>
    223. 225. TPM. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción rápida. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 10-20%. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hidroxilación, hidrólisis, conjugación: 5%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP 450 3A4/5. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal sin cambios. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduce niveles de estradiol. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar dosis de anticonceptivos. </li></ul></ul></ul>
    224. 226. TPM. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Somnolencia, fatiga, pérdida ponderal, nerviosismo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Urolitiasis. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición anhidrasa carbónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Alt. memoria verbal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alt. en el gusto para bebidas carbonatadas. </li></ul></ul>
    225. 227. TPM. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y generalizadas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Eficacia similar a CBZ y VPA*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Monotx: parciales refractarias**. </li></ul></ul><ul><ul><li>Monotx: generalizadas refractaria¨***. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ataques de caída y CCTCG en Sx. Lennox-Gastaut****. </li></ul></ul>*Privitera et al. 2003. **Sachdeo et al. 1997. ***Biton et al. 1999. ****Sachdeo et al. 1999.
    226. 228. FBM. <ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Dicarbamato. </li></ul></ul>
    227. 229. FBM. O O O NH 2 NH 2 O
    228. 230. FBM. <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe respuesta NMDA. </li></ul></ul><ul><ul><li>Potencia GABA en toda la cél. y en neuronas hipocampo ratas. </li></ul></ul>
    229. 231. FBM. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>A. aplásica: 10 casos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hepatotoxicidad: 18 casos. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Sx. Lennox-Gastaut*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tx. parciales y secundariam. generalizadas**. </li></ul></ul>*The Felbamate Study Group in patients with Lennox-Gastaut Syndrome, 1993. **Sachdeo et al. 1992.
    230. 232. ZNS. <ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y sec. generalizadas tónico-clónicas. </li></ul></ul><ul><li>Estructura. </li></ul><ul><ul><li>Derivado sulfonamida. </li></ul></ul>
    231. 233. ZNS. O N CH 2 SO 2 NH 2
    232. 234. ZNS. <ul><li>Estructura: derivado de sulfonamidas. </li></ul><ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe extensión tónica por electrochoque. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas por kindling. </li></ul></ul><ul><ul><li>No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No útil v/s mioclónicas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na + voltaje-dependientes. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe disparo sostenido de neuronas espinales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe corriente T Ca ++ . </li></ul></ul>
    233. 235. ZNS. <ul><li>Farmacocinética. </li></ul><ul><ul><li>VO absorción casi completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión PP: 40%. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. hepático. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CYP3A: glucurónido de sulfamoilacetil fenol. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½ 63 hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal sin cambios: 85%. </li></ul></ul><ul><ul><li>CBZ, PHT, PB: disminuyen a ZNS. </li></ul></ul><ul><ul><li>LTG: aumenta a ZNS. </li></ul></ul><ul><ul><li>ZNS: poco efecto sobre los otros AE. </li></ul></ul>
    234. 236. ZNS. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo, fatiga. </li></ul></ul><ul><ul><li>Urolitiasis: 1%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición anhidrasa carbónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Reacción alérgica cruzada a sulfas. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales refractarias. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. adjunto. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No como monotx. </li></ul></ul></ul>
    235. 237. VGB. <ul><li>Estructura: gamma-vinil-GABA. </li></ul>COOH NH 2
    236. 238. VGB. <ul><li>Mecanismo de acción. </li></ul><ul><ul><li>Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enz. de degradación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Escapes terapéuticos. </li></ul></ul></ul>
    237. 239. VGB. <ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Defecto campimétrico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>30%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Irreversible. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Depresión, psicosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>En animales microvacuolización mielina. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Parciales y secundariam. generalizadas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sx. West. </li></ul></ul>
    238. 240. PGB <ul><li>Mecanismo. </li></ul><ul><ul><li>Unión proteína  2  canales Ca ++ voltaje dependiente. </li></ul></ul><ul><li>Toxicidad. </li></ul><ul><ul><li>Exantema papular, xerostomía. </li></ul></ul><ul><ul><li>Neutropenia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alt. digestivas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento ponderal, anorexia, hipoglucemia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disf. eréctil. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sedación, mareo, ataxia, visión borrosa, temblor, parestesias, alt. memoria. </li></ul></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Epilepsia 3 estudios: 1052 pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dolor neuropático. </li></ul></ul><ul><ul><li>Trast. generalizado de ansiedad. </li></ul></ul><ul><ul><li>Trast. del sueño ? </li></ul></ul>
    239. 241. PGB: propiedades químicas H 2 N COOH H CH 3 CH 3 PGB (CI-1008) <ul><li>AA </li></ul><ul><li>Estructuralmente, mas no funcionalmente, relacionada con GABA. </li></ul><ul><li>Cruza con facilidad la barrera hemato-encefálica. </li></ul><ul><ul><li>Pese a ser hidrosoluble. </li></ul></ul>H 2 N COOH GABA
    240. 242. AE Anexos. <ul><li>ACZ. </li></ul><ul><ul><li>Mecanismo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe anhidrasa carbónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Toxicidad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mínima en dosis moderadas por periodos limitados. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Usos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Limitados por tolerancia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Crisis de ausencia. </li></ul></ul></ul>
    241. 243. AE Anexos. <ul><li>Bromuros. </li></ul><ul><ul><li>Antiguos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinación de sales de Na + , K + y amonio. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reemplazan a iones Cl - intracel. por su menor tamaño. </li></ul></ul><ul><ul><li>[ ] Tx: 10-15mEq/L. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 12d. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal exclusiva. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta toxicidad. </li></ul></ul><ul><ul><li>Usos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eficaces en crisis generalizadas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>De los pocos utilizables en porfiria intermitente. </li></ul></ul></ul>
    242. 244. AE Anexos. <ul><li>RTG. </li></ul><ul><ul><li>Apertura de canales K + . </li></ul></ul><ul><li>REM. </li></ul><ul><ul><li>Estructura. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>1,2 difenil-2-propilamina, desglicinilo. </li></ul>
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