Neurotransmision 2 Light

5,890 views
5,748 views

Published on

0 Comments
2 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
5,890
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
77
Comments
0
Likes
2
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Neurotransmision 2 Light

  1. 1. Neurotransmisi ón 2.
  2. 2. Criterios para considerar una sustancia como neurotransmisor. <ul><li>Sintetizada y almacenada en ax ó n presináptico. </li></ul><ul><li>Liberada por estimulación presináptica (despolarización y liberación dependiente de Ca ++ ). </li></ul><ul><ul><li>Recuperación de la sustancia del perfusado durante estimulación del nervio, pero no en ausencia de la estimulación. </li></ul></ul><ul><li>Producción de respuesta postsináptica (receptores específicos). </li></ul><ul><ul><li>Respuesta modificada por drogas (usualm. antag). </li></ul></ul>* Los que no cumplen todos los criterios son denominad os neurotransmisores putativos (ej. NO: no almacenado en neuronas ni liberado por exocitosis, difunde a través de la memb).
  3. 3. Hipótesis de Dale. <ul><li>Cada neurona contiene un solo tipo de neurotransmisor. </li></ul><ul><ul><li>Hipótesis errónea. </li></ul></ul><ul><ul><li>2 neurotransmisores en la misma sinapsis: co-transmisores. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incluso pueden provenir de la misma vesícula . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ej. dopamina y NE. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP, somatostatina, purinas (ATP, adenosina), moléculas pequeñas (NO) presentes en las mismas neuronas que contienen una de las clásicas aminas biogénicas*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Encefalinas: neuronas ganglionares simpáticas y céls. cromafines de la médula suprarrenal. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>VIP: neuronas colinérgicas que inervan g. exócrinas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neuropéptido Y: terminales nerviosas simpáticas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>2 neurotransmisores distintos no pueden unirse al mismo receptor. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excepto glutamato en NMDA: coagonista D-serina. </li></ul></ul></ul>*Bartfai et al. 1988. *Lundberg et al. 1996.
  4. 4. Conceptos. <ul><li>Neuroconducción: Paso de un impulso a través de un axón o fibra muscular. </li></ul><ul><li>Neurotransmisión: Paso de un impulso a través de una sinapsis o unión neuroefectora. </li></ul>
  5. 5. Neuroconducción, propagación del potencial de acción.
  6. 6. Neurotransmisión: sinapsis.
  7. 7. Pasos en la neurotransmisión: Conducción axonal. <ul><li>Conducción axonal*. </li></ul><ul><ul><li>Potencial de reposo -70mV. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>K + intracel. elevado (40v), gran permeabilidad. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Na + y Cl - extracel. elevados, poca permeabilidad. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gradiente mantenido por ATPasa Na + -K + . </li></ul></ul></ul>*Hodgkin y Huxley.
  8. 8. Memb. semipermeable: canal Na + y Cl - .
  9. 9. Memb. semipermeable: canal Na + y Cl - .
  10. 10. Carga eléctrica memb. celular.
  11. 11. Interacciones de K + y Na + con el agua
  12. 12. Canal iónico.
  13. 13. Canal iónico.
  14. 14. Canal iónico.
  15. 15. Canal iónico (Receptor nicotínico).
  16. 16. Canal Na + .
  17. 17. Canal Na + .
  18. 18. Canales iónicos Na + , K + , Cl-. Na-K ATPasa.
  19. 19. Canales Na + , K + , Na-K ATPasa.
  20. 20. Na + -K + ATPasa 3:2
  21. 21. Na + -K + ATPasa.
  22. 22. Pasos en la neurotransmisión: conducción axonal. <ul><li>Conducción axonal*. </li></ul><ul><ul><li>Despolarización. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Al alcanzar el umbral. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>1a fase: entrada rápida de Na + x canales de Na + sensibles a voltaje. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>2a fase: a) inactivación del canal de Na + x péptido hidrofóbico que cierra mecánicam. el canal al cambiar su configuración. b) apertura de canales de K + con salida de éste. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>En corazón el Ca ++ prolonga la despolarización x entrada de Ca ++ (canales L –”long lasting”-). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Edo. refractario. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Post. a despolarización. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mielina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Conducción saltatoria en nodos de Ranvier. </li></ul></ul></ul>
  23. 23. Gráfica canales Na + y K + .
  24. 24. Canales voltaje-dependientes Na + y K + .
  25. 25. Canal Na + .
  26. 26. Oligodendrocito: mielinización.
  27. 27. Conducción saltatoria, axón mielinizado.
  28. 28. Mielina, nodo Ranvier.
  29. 29. Nodo de Ranvier.
  30. 30. Alteraciones en los pasos de la neurotransmisión. <ul><li>Batracotoxina: </li></ul><ul><ul><li>Alcaloide. </li></ul></ul><ul><ul><li>Rana Sudamérica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Parálisis: aumento selectivo permeabilidad canal Na + . </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Despolarización persistente. </li></ul></ul></ul><ul><li>Toxina escorpión. </li></ul><ul><ul><li>Péptido. </li></ul></ul><ul><ul><li>Despolarización persistente x inhibición del proceso de inactivación. </li></ul></ul>
  31. 31. Ranas venenosas. Parque Nacional Corcovado Costa Rica. Rana venenosa verde. Rana venenosa granulada. Rana venenosa del Golfo Dulce
  32. 32. Pasos en la neurotransmisión: transmisión. <ul><li>Almacenamiento del neurotransmisor. </li></ul><ul><ul><li>Vesículas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transporte desde cpo. cel. hasta el axón. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>En reposo liberación de pequeña cantidad de neurotransmisor: produce respuesta postsináptica ( miniature end-plate potentials –mepps-). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mantenimiento del tono muscular, actividad y recambio enzimático, densidad de receptores). </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Liberación. </li></ul><ul><ul><li>Debido al potencial de acción. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ca ++ promueve la fusión vesículas-memb. </li></ul></ul><ul><ul><li>Exocitosis de las vesículas o formación de poro transitorio. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sinapsinas y Rab 3: movilización vesicular. </li></ul></ul>
  33. 33. DNA.
  34. 34. Cromosoma, DNA, Nucleosomas.
  35. 35. Ribosoma, RNAt.
  36. 36. Microtúbulos, neurofilamentos.
  37. 37. Transporte axonal.
  38. 38. Transporte axonal.
  39. 39. Síntesis, transporte y liberación del neurotransmisor.
  40. 40. Síntesis, transporte y liberación del neurotransmisor.
  41. 41. Transporte axonal, Nodo Ranvier.
  42. 42. Unión vesícula-membrana. <ul><li>En zonas activas. </li></ul><ul><li>Participación de 20-40 proteínas. </li></ul><ul><li>En vesícula: sinaptotagmina, sinaptobrevina, Rab-3, s inapsina, sinaptofisina . </li></ul><ul><ul><ul><li>Sinaptobrevina: unión SNAP-25 y sintaxina 1. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inicio del proceso de fusión. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sinaptotagminas: exocitosis mediada por Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rab-3: unión a prot. G. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Regulan formación del poro fusión. </li></ul></ul></ul></ul>
  43. 43. Unión vesícula-membrana. <ul><li>. Membrana Axonal: SNAP-25, RIM, neurexina y sintaxinas </li></ul><ul><ul><ul><li>Veneno viuda negra:  -latrotoxina y pez piedra . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Acción sobre neurexina. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Liberación súbita y masiva Ach: parálisis espástica. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Posteriorm. depleción Ach: parálisis flácida. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Sinapsina, sinaptofisina, sinaptogirina, RIM, neurexina: papel menos bien definido. </li></ul><ul><ul><ul><li>Participan en fusión y exocitosis. </li></ul></ul></ul>
  44. 44. Proteínas en vesícula.
  45. 45. Unión vesícula-membrana axonal.
  46. 46. Unión vesícula-membrana axonal.
  47. 47. Vesículas fusionadas.
  48. 48. Pasos en la neurotransmisión: transmisión. <ul><li>Receptores. </li></ul><ul><ul><li>En soma y dendritas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pre y postsinápticos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Presinápticos: en terminal axónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Heteroreceptores: responden a neurotransmisores, neuromoduladores y neurohormonas de neuronas adyacentes. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>NE:  2A y  2C, inhibición liberación NE. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ach: M2, M4, inhibición liberación Ach. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Nicotínicos aumentan liberación de neurotransmisores en neuronas motoras. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Adenosina, dopamina, glutamato, GABA, encefalinas: neuromoduladores alt. canales iónicos inhiben presinápticos. </li></ul></ul></ul></ul>
  49. 49. Pasos en la Neurotransmisión: transmisión. <ul><li>Unión de neurotransmisor a receptor. </li></ul><ul><ul><li>Aumenta permeabilidad de Na + y Ca ++ (excitación). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Potencial excitatorio postsináptico (EPSP). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta permeabilidad de Cl - : hiperpolarización (inhibición). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Potencial inhibitorio postsináptico (IPSP). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta permeabilidad de K + : salida de K + : hiperpolarización (inhibición). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Potencial inhibitorio postsináptico (IPSP). </li></ul></ul></ul>
  50. 50. Pasos en la Neurotransmisión: transmisión. <ul><li>Unión de neurotransmisor a receptor. </li></ul><ul><ul><li>La respuesta depende más de la frecuencia de apertura de los canales que del tiempo que permanecen abiertos (1 miliseg). </li></ul></ul><ul><ul><li>Proteínas ligan iones en canales. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Receptor nicotínico, glutamato, 5HT3, purinas: Na + (excitatorios). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Receptor GABA A y glicina: Cl - (inhibitorios). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Las proteínas del receptor y el canal entran en función entre sí mediante proteínas G . </li></ul></ul>
  51. 51. Canal iónico y proteína G.
  52. 52. Canal iónico y proteína G.
  53. 53. Regiones M1-M4 de subunidad  , receptor Ach.
  54. 54. Proteína G. G  -GTP, G  -  .
  55. 55. Mecanismo postsinápticos Proteínas G.
  56. 56. Proteína G (Gs y Gi), adenilatociclasa.
  57. 57. Proteína G» PLC–– PIP2, DAG» PKC e IP3» Canal Ca.
  58. 58. Fosforilación y desfosforlización canales iónicos.
  59. 59. Proteínas G y modulación genética: adenilato c.» PKA» creb» DNA
  60. 60. Proteínas G, activación de 2dos mensajeros.
  61. 61. Pasos en la neurotransmisión: transmisión. <ul><li>Postsinapsis. </li></ul><ul><ul><li>2dos mensajeros. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Activación o inhibición adenilatociclasa. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento Ca ++ intracel. x liberación desde depósitos internos x IP3. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>EPSP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Liberación Ca ++ : aumento tono, secreción glandular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>IPSP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En neuronas y m. liso. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No en m. esquelético. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Propagación del potencial de acción. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Depende de la suma de potenciales. </li></ul></ul></ul>
  62. 62. Pasos en la neurotransmisión: transmisión. <ul><li>Destrucción o disipación del neurotransmisor: </li></ul><ul><ul><li>Enzimas: AchE. </li></ul></ul><ul><ul><li>Difusión del neurotransmisor. </li></ul></ul><ul><ul><li>Recaptura: aminas adrenérgicas*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Transporte activo al int. de neuronas y glia: AA. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hidrólisis x peptidasas: péptidos*. </li></ul></ul><ul><li>Función no-electrogénica. </li></ul><ul><ul><li>Funciones tróficas. </li></ul></ul>*También x difusión.
  63. 63. Transmisión colinérgica. <ul><li>Acción Ach. </li></ul><ul><ul><li>Unión neuromuscular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Preganglionar simpático y parasimpático. </li></ul></ul><ul><ul><li>Postganglionar parasimpático. </li></ul></ul><ul><ul><li>Postganglionar simpático en g. sudoríparas y SNC. </li></ul></ul>
  64. 64. Transmisión colinérgica. <ul><li>Colina acetil-transferasa (CAT). </li></ul><ul><ul><li>Cataliza paso final en síntesis de Ach (acetilación de colina con acetilCoA). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AcetilCoA proviene de la vía de piruvato o x síntesis x la acetato tiocinasa en mitocondrias. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Colina proviene de la recaptura mediante un transportador en memb. presináptica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tasa limitante en la producción de Ach. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Depende de Na + extracel. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibida por hemicolinio. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síntesis en pericarion y transportada a la terminal axónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fármacos con acción sobre esta enz. no tienen utilidad terapéutica. </li></ul></ul></ul>
  65. 65. Transmisión colinérgica. <ul><li>Almacenamiento Ach. </li></ul><ul><ul><li>Vesículas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Electro-lúcidas (40-50nm). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Densas (80-150nm). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contienen Ach y ATP (10:1). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Líquido: Ca ++ , Mg ++ , vesiculina (carga negativa, secuestra Ca ++ o Ach), VIP (ocasionalm). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Memb: ATPasa (bombeo protones, entrada Ca ++ ), proteincinasa (captura Ca ++ ), calmodulina, proteína fijadora de atractilosido (acarreador ATP), sinapsina (exocitosis). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transportador de Ach (ATPasa dependiente). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibición reversible no-competitiva x vesamicol. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Gen: mismo locus que CAT. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>1000-50,000 moléculas Ach x vesícula. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Una terminal: 300,000 vesículas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Una molécula induce un cambio de potencial de 3x10 -7 . </li></ul></ul></ul>Cierta cantidad Ach libre en citoplasma
  66. 66. Transmisión colinérgica. <ul><li>Liberación Ach. </li></ul><ul><ul><li>Fatt y Katz: despolarización espontánea en unión neuromuscular a frec. de 1 Hz. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Quanta: se producen 100 ó más junto con c/potencial acción músc. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Exocitosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibida por toxina botulinum y tetanus ( Clostridium ). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cadena ligera y pesada unidas por puente disulfuro. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transporte por endocitosis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cadena ligera (proteasa dependiente de Zn ++ ). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Hidrolisa el complejo SNARE (útil en exocitosis). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Botulinum: digiere prots. de memb. (sintaxina y SNAP-25) y de vesícula (sinaptobrevina): parálisis flácida . </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Usos terapéuticos. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tetanus: transporte retrógrado a motoneuronas y de ahí a neuronas inhibitorias (bloqueado la exocitosis en ellas): parálisis espástica. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> -latrotoxina (viuda negra), pez piedra: liberación súbita y masiva de vesículas x unión a neuroexina. </li></ul></ul></ul></ul>
  67. 67. Sx. Meige.
  68. 68. Lactrodectus mactans.
  69. 69. Distonía. <ul><li>3er trastorno neurológico de movs. anormales. </li></ul><ul><ul><li>Después de E. Parkinson y temblor esencial. </li></ul></ul><ul><ul><li>Afecta 300,000 personas en EUA. </li></ul></ul><ul><li>Contracción involuntaria músc. </li></ul><ul><ul><li>Postura anl. y dolorosa. </li></ul></ul><ul><li>Cualquier parte del cuerpo. </li></ul><ul><ul><li>MsTs, MsPs, tronco, cuello, párpados, cara, cuerdas vocales. </li></ul></ul><ul><li>Clasificación. </li></ul><ul><ul><li>Generalizada. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tarea-específica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ej: distonía mano. </li></ul></ul></ul>
  70. 70. León Fleisher. <ul><li>Pianista. </li></ul><ul><li>Distonía mano der. durante 35a. </li></ul><ul><ul><li>Experto en obras para la mano izquieda. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ej: concierto para la mano izquierda de Ravel*. </li></ul></ul></ul><ul><li>NIH: toxina botulínica. </li></ul><ul><ul><li>Rehabilitación funcional. </li></ul></ul><ul><li>Fundación para la investigación médica contra la distonía. </li></ul><ul><ul><li>Fundada por Frances Belzberg, 1976. </li></ul></ul><ul><ul><li>32,000 miembros. </li></ul></ul><ul><ul><li>Subdivisión: Músicos con distonía. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fundada por Glen Estrin (corno francés) y Steven Frucht M.D, 2000. </li></ul></ul></ul>*Dedicado por Ravel a Paul Wigenstein, hermano del Ludwig el filósofo. Perdió el brazo der. en la 1a guerra mundial.
  71. 74. Transmisión colinérgica. <ul><li>Acetilcolinesterasa (AchE). </li></ul><ul><ul><li>Hidroliza Ach en <1miliseg. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Evitando difusión lat. y activación de receptores adyacentes. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>[ ] en la terminal postsináptica de la unión neuromusc. </li></ul></ul><ul><ul><li>Síntesis x nervio y músc. </li></ul></ul><ul><ul><li>Otras funciones: neuritogénesis, adhesión cel, sinaptogénesis, ensamblaje de amiloide, activación receptores dopamina, hematopoyesis, trombopoyesis. </li></ul></ul>
  72. 75. Transmisión colinérgica. <ul><li>Butirilcolinesterasa (BuChE). </li></ul><ul><ul><li>Pseudocolinesterasa. </li></ul></ul><ul><ul><li>En glia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintetizada en hígado. </li></ul></ul><ul><ul><li>Función vestigial: hidrólisis esteres provenientes de plantas. </li></ul></ul>
  73. 76. Terminal colinérgica.
  74. 77. Síntesis y metabolismo Ach.
  75. 78. Transmisión colinérgica. <ul><li>La transmisión en variable en difs. sitios x cantidad de AchE, receptores, otros factores. </li></ul><ul><li>Ganglio cervical sup. </li></ul><ul><ul><li>100,000 céls. en pocos mm 3. </li></ul></ul><ul><ul><li>Red compleja formada por parte pre y postsináptica. </li></ul></ul><ul><li>M. esquelético. </li></ul><ul><ul><li>Contracción: 10- 17 mol de Ach para lograr un potencial. </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibras aisladas, sitio de unión neuromuscular pequeño. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores nicotínicos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Apertura canal Na + 1mseg: paso de 50,000 moléculas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Supersensibilidad post-denervación x aumentar el # de receptores. </li></ul></ul></ul>
  76. 79. Transmisión colinérgica. <ul><li>Autonómica. </li></ul><ul><ul><li>Receptores muscarínicos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prot. G. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>M. liso y sist. de conducción cardiaco: actividad intrínseca. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fluctuaciones rítmicas del potencial de reposo: entrada Na + y Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ca ++ intracel: contracción. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>En seno auricular y AV efecto inhibidor x aumentar la permeabilidad de K + . </li></ul></ul></ul><ul><li>Ganglios autonómicos. </li></ul><ul><ul><li>Receptores nicotínicos. </li></ul></ul><ul><li>Presinápticos. </li></ul><ul><ul><li>Autoreceptores M2 y M4; feedback -. </li></ul></ul><ul><ul><li>Plexo mientérico y SA: terminales simpáticas y parasimpáticas yuxtapuestas. </li></ul></ul><ul><ul><li>NE: inhibe liberación de ACh (  2A,  2C), y Ach la de NE en heteroreceptores. </li></ul></ul><ul><ul><li>Otros receptores inhibidores (a través de heteroreceptores) de la liberación de Ach: adenosina A1, H3 histamina, opioides. </li></ul></ul><ul><ul><li>Liberadores de Ach: receptores  2. </li></ul></ul><ul><li>Vasodilatación x liberar NO que relaja m. liso. </li></ul>
  77. 80. Transmisión colinérgica. <ul><li>Acción extraneuronal. </li></ul><ul><ul><li>Céls. epiteliales. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vía aérea, gastrointestinal, epidermis, glándulas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Céls. inmunológicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mononucleares, macrófagos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Función: regulación. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mitosis, locomoción, automaticidad, actividad ciliar, contacto intercelular, función de barrera, respiración, secreción, regulación de función linfocítica. </li></ul></ul></ul>
  78. 81. Transmisión colinérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Respuesta similar a muscarina y nicotina ( Amanita muscaria, Nicotiana tabacum ). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sir Henry H. Dale. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tubocuranina: bloq. nicotínicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Atropina: bloq. muscarínicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Nicotínicos: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentan permeabilidad de Na + y Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pentámero conformado x 1 a 4 subunidades con canal int. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Al menos 2 subunidades  . </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Adulto:  . </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Embrión:  . </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Diferencia en selectividad, recambio de receptores y localización. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Localización: unión neuromuscular, g. autonómicos, médula adrenal, SNC. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Muscarínicos: mediante prot. G. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Más lenta. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excitatoria o inhibitoria. </li></ul></ul></ul>
  79. 82. Transmisión colinérgica. <ul><li>Subtipos nicotínico:  y  . </li></ul><ul><ul><li>8 subtipos de  ) . </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> 8 en gallinas, no en mamíferos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>3 subtipos de  (  ). </li></ul></ul><ul><ul><li>La diversidad de subunidades permite una gran diversidad de subtipos de receptores. </li></ul></ul><ul><ul><li>El mejor estudiado: grandes cantidades purificadas de Torpedo, existencia de agonistas y antag. específicos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dominio N-terminal extracel. larga. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>4 dominios transmemb. hidrofóbicos (TM1-TM4). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Asa entre TM3 y TM4. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>C-terminal extracel. corta. </li></ul></ul></ul>
  80. 83. Transmisión colinérgica. <ul><li>Subtipos nicotínico. </li></ul><ul><ul><li>M. esquelético. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Adulto:  . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Embrión:  . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonistas: Ach, nicotina, succinilcolina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antag: atracurio, vecuronio, d-tubocuranina, pancuronio,  -conotoxina,  -bungarotoxina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>N. periférico: médula adrenal, g. autonómicos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonistas: Ach, nicotina, epibatidina, dimetilfenilpiperacinio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antag: trimetafan, mecamilamina. </li></ul></ul></ul>
  81. 84. Transmisión colinérgica. <ul><li>Subtipos nicotínico. </li></ul><ul><ul><li>SNC. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incluye también entrada de Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonistas: citisina, anatoxina A. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonistas: mecamilamina, dehidro-  -eritrodina, erisodina, lofotoxina, metilicaconitina,  -conotoxina,  -bungarotoxina. </li></ul></ul></ul>
  82. 85. Transmisión colinérgica. <ul><li>Subtipos muscarínicos: 5 subtipos. M1 a M5, en todos los órganos. </li></ul><ul><ul><li>Todos en SNC: cognición, conducta, sensibilidad, motricidad, funciones autonómicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>M1: corteza, hipocampo, estriado, glándulas salivales y gástricas, g. autonómicos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento en memoria y aprendizaje, aumento actividad epiléptica, aumento en secreciones y despolarización g. autonómicos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>M2: SNC, miocardio, m. liso y terminales nerviosas autonómicas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición sistemas de conducción cardiaca, contracción m. liso, disminución transmisión ganglionar, inhibición nervio periférico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>M3: SNC, m. liso, glándulas y corazón. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contracción (especialm. vesical), aumento secreciones, aumento recaptura nutrientes, depósito de lípidos, inhibición de liberación dopamina, síntesis NO. </li></ul></ul></ul>
  83. 86. Transmisión colinérgica. <ul><li>Subtipos muscarínicos. </li></ul><ul><ul><li>M4: SNC (prosencéfalo). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición liberación de neurotransmisores en SNC y SNP, analgesia, actividad cataléptica, liberación dopamina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>M5: SNC (neuronas dopaminérgicas en s. nigra y tegmento ventral) y SNP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mediación de vasodilatación arterial y arteriolar cerebral, liberación dopamina, “craving” drogas. </li></ul></ul></ul>
  84. 87. Transmisión colinérgica. <ul><li>Subtipos muscarínicos: </li></ul><ul><ul><li>M1, M3 y M5: activan prot. G11 y G13: estimula fosfolipasa C: hidroliza 4,5 fosfatidilinositol de memb. dando </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>1)Polifosfatos inositol (IP3): libera Ca ++ intracel. dando contracción de m.liso y secreción. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>2) DAG: activa protein cinasa C y Ca ++ : fosforilación protéica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>M1, M3 y M5: activación fosfolipasa A: liberación Ac. Araquidónico, adenilatociclasa autócrina y parácrina: aumento AMPc. </li></ul></ul><ul><ul><li>M2 y M4: activan proteína Gi y Go: inhibición adenilatociclasa, activación canal K + , inhibición canal Ca ++ : crono e inotrópico -. </li></ul></ul>
  85. 88. Transmisión adrenérgica. <ul><li>E. </li></ul><ul><ul><li>Médula adrenal. </li></ul></ul><ul><li>NE. </li></ul><ul><ul><li>Simpático postganglionar. </li></ul></ul><ul><ul><li>SNC. </li></ul></ul><ul><li>Dopamina. </li></ul><ul><ul><li>Extrapiramidal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mesolímbico y mesocortical. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipotálamo-hipofisiario. </li></ul></ul>
  86. 89. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Síntesis: </li></ul><ul><ul><li>Tirosina 3-hidroxilasa Dopa descarboxilasa Dopamina  -hidroxilasa NE feniletanolamina N-metil transferasa E. </li></ul></ul><ul><ul><li>PNMT sólo en médula suprarrenal y algunas vías tallo cerebral. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hidroxilasa. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Paso limitante. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Feedback- x compuestos catecol. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gen hidroxilasa aumenta su expresión post. a estímulo nervioso. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Deficiencia: rigidez, hipocinesia, niveles bajos de metabolitos de dopamina y NE en LCR, hipotensión ortostática, ptosis palpebral, eyaculación retrógrada, dopamina plasmática elevada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. dihidroxifenilserina (descarboxilasa LAA aromática sintetiza NE a partir de esta sustancia, mas no E). </li></ul></ul></ul></ul>
  87. 90. Síntesis catecolaminas.
  88. 91. Síntesis de catecolaminas.
  89. 92. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Almacenamiento en 2 tipos vesículas. </li></ul><ul><ul><li>Pared densa: gránulos cromafines en médula adrenal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con cromograninas (vasostatina-I y II, cromofungina, procromacina, cromacina I y II –fragmentos de cromogranina A-: antibacteriano y antifúngico), ác. ascórbico, ATP, dopamina  -hidroxilasa, encefalina, neuropéptido Y. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Pared delgada: NE, ATP, dopamina  -hidroxilasa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tirosin hidroxilasa y descarboxilasa: acción en citoplasma. </li></ul></ul><ul><ul><li>50% dopamina: se convierte a NE en vesículas. </li></ul></ul><ul><ul><li>50% dopamina: se deamina a Ac. 3-4 hidroxifenilacético (DOPAC) y éste se O -metila a Ac. Homovaníllico. </li></ul></ul>
  90. 93. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Médula suprarrenal: NE (20%) y E (80%) x PNMT que metila NE en citoplasma. </li></ul><ul><ul><li>Síntesis de PNMT es inducida por glucocorticoides (a través del sistema porta intra-adrenal). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Respuesta a estrés. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>También estimulan la actividad de la tirosina hidroxilasa y dopamina  -hidroxilasa. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>PNMT también se sintetiza en cerebro, corazón, pulmón: síntesis extra-adrenal de E. </li></ul></ul>
  91. 94. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Metab. NE. </li></ul><ul><ul><li>Recaptura (el princ: 87%), ruptura enz, difusión (8%) a la circulación. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Recaptura 1: x transportador memb. de monoaminas (dopamina, NE, E, 5HT, meta-iodobencilguanidaina –marcaje tumores cromafines-). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>NET. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>NE. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>En todo tejido inervado x el simpático, médula adrenal, hígado y placenta. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Na ++ dependiente. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>DAT. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Dopamina. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>En estómago, páncreas y riñón. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Un 2do transportador para recaptura en el int. de vesícula. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>70% de NE recaptura se almacena en vesículas. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Translocasa de protones ATP dependiente: x c/molécula de amina recapturada, salida de 2 iones H + . </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  92. 95. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Reserpina. </li></ul><ul><ul><li>Inhibe el almacenamiento en vesículas: depleción de catecolaminas en terminales nerviosas y cerebro. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe recaptura de NE. </li></ul></ul><ul><li>Cocaína y antidepresivos tricíclicos: bloq. NET. </li></ul><ul><li>Cocaína: DAT. </li></ul><ul><li>Fluoxetina: transportador de 5HT. </li></ul><ul><li>Efedrina, tiramina. </li></ul><ul><ul><li>Aminas de acción indirecta: desplazan NE de la terminal nerviosa hacia el espacio extracel. aumentando su acción postsináptica y aumentan liberación de vesículas x competir con su recaptura vesicular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tienen taquifilaxia (repetida admon. disminuye su efecto) x que el pool del neurotransmisor es limitado (la NE en vesículas es sustituida por estas aminas menos potentes). </li></ul></ul>
  93. 96. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Metab. NE. </li></ul><ul><ul><li>Recaptura 2: extraneuronal (glia, hígado, miocardio). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hepática y renal (60%). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contribuye con el 5%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>3 transportadores. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>ENT u OCT3 (en cerebro, hígado, corazón, vasos, riñón, placenta, retina): poca afinidad x catecolaminas, Na ++ independiente. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>OCT1 (en hígado, intestino, riñón no en humano) y OCT2 (riñón, cerebro): transporte de 5HT, histamina, colina, espermina, guanidina, creatinina. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No se inhibe con cocaína o imipramina, si con isocianinas y corticosterona. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Poca importancia fisiológica. </li></ul></ul></ul>
  94. 97. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Liberación. </li></ul><ul><ul><li>Ach preganglionar: receptor nicotínico en céls. cromafines. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Entrada Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Bloq. canal tipo N de Ca ++ : hipotensión arterial. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Exocitosis: E, ATP, péptidos neuroactivos o sus precursores, cromograninas, descarboxilasa. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Liberación NE en terminales nerviosas simpáticas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Poro fusión: memb. axonal (sintaxina, SNAP-25) con memb. vesicular (sinaptobrevina). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Interacción con prots. de fusión sensibles a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas NSF solubles de unión (SNAPs). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>De ahí la designación de la sintaxina, SNAP-25 y sinaptobrevina como SNAREs (receptores SNAP). </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  95. 98. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Unión presináptica. </li></ul><ul><ul><li>Auto y heteroreceptores. </li></ul></ul><ul><ul><li>Recaptura de NE, neuropéptido Y y ATP (co-transmisores). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2A y  2C: los princ. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2B: en sitios seleccionados. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuropéptido Y: receptores Y2. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Adenosina: receptores P1. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Heteroreceptores: M2, M4, 5HT, PgE2, histamina, encefalina, dopamina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Feedback -. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excepto receptores  2, angiotensina II, Ach nicotínicos: estimulación de la liberación. </li></ul></ul></ul>
  96. 99. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Eliminación. </li></ul><ul><ul><li>Recaptura 1 y 2. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab: monoamino-oxidasa (MAO), catecol- O -metiltransferasa (COMT), sulfontransferasas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>MAO: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>En terminal nerviosa. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>En superf. ext. mitocondrial. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>MAO-A: sincitiotrofoblasto placentario, hígado, SNC –locus coeruleus-. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibidores: fenelcina, tranilcipromina, isocarboxacida. Dar dieta libre en tiramina (tiramina induce liberación NE: crisis hipertensiva). </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibidores reversibles: moclobemida (Tx. depresión). </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>MAO-B: plaquetas, linfocitos, hígado, osteocitos alrededor de vasos, SNC –N. rafé, hipotálamo post, glia-. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibidores: selegilina, rasagilina (Tx. Parkinson). </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>COMT: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>En hígado, cerebro (neuronas post-sinápticas y glia), riñón (céls. epiteliales del túbulo proximal). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>En citoplasma. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dopamina, NE, E. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhib. COMT (entacapone y tolcapone): Tx. Parkinson. </li></ul></ul></ul></ul>
  97. 100. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Eliminación. </li></ul><ul><ul><li>Metab. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>E y NE COMT metanefrina y normetanefrina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>NE MAO DOPGAL reductasa DOPEG. DOPGAL deshidrogenasa DOMA (Ac. Vanillilmandélico*). DOPEG-MOPEG-Ac. Vanillilmandélico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dopamina pasa a Ac. Homovaníllico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mediciones séricas y urinarias útiles en Dx. Feocromocitoma. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhib. MAO (pargilina y nialamida): aumentan NE, dopamina y 5HT en cerebro. </li></ul></ul></ul>*Nombre común aunque incorrecto.
  98. 101. Terminal noradrenérgica.
  99. 102. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Ahlquist: primero en proponer la existencia de más de 1 tipo de receptor adrenérgico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> y  de acuerdo a si producían contracción o relajación del m. liso (excepción intestino:  y  inhiben). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li> : E>NE>isoproterenol. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonista  1: fenilefrina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonista  2: clonidina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li> : isoproterenol>E>NE. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonista  1: dobutamina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonista  2: terbutalina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonista  : BRL 37344. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Antag.  : ej. fenoxibenzamina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antag.  1: ej. prazocina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antag.  2: ej. yohimbina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Antag.  : ej. propranolol </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antag.  1: ej. metoprolol. </li></ul></ul></ul>
  100. 103. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Subtipos  : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> 1: miocardio (inotrópico y cronotrópico +), céls. yuxtaglomerulares (aumento renina). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2 : m. liso (relajación), otros sitios (m. esquelético –glucogenolisis-, hígado –glucogenolisis, gluconeogénesis-) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 3: tej. adiposo (lipólisis, termogénesis). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2: NE y E igualm. potentes en m. liso; E 10-50v más potente que NE en otros sitios. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 3: 10v más sensible a NE que a E. Resistente a bloq. con propranolol. Polimorfismos: obesidad, DMNID (agonistas en Tx. de estas enfs). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Los 3 subtipos en tejido adiposo blanco y café. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Los 3 subtipos comparten 60% secuencia de AA. </li></ul></ul></ul>
  101. 104. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Subtipos  :  1 (A,B,D).  2 (A,B,C). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> 1: vasos (contracción), genitourinario (contracción), intestino (relajación), hígado (glucogenolisis, gluconeogénesis), corazón (inotrópico +, arritmias). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 1A: corazón, hígado, corteza, cerebelo, próstata, pulmón, conductos deferentes, vasos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 1B: riñón, bazo, pulmón, corteza, vasos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 1D: plaquetas, corteza, próstata, hipocampo, aorta, coronarias. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2: islotes  páncreas (disminución secreción), plaquetas (agregación), terminales nerviosas (inhibición de liberación NE), vasos (contracción). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2A: plaquetas, corteza, locus coeruleus , médula espinal, neuronas simpáticas, g. autonómicos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2B: hígado, riñón, vasos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2C: corteza. </li></ul></ul></ul></ul>
  102. 105. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Subtipos  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Los 3 subtipos de  1 comparten entre sí 75% secuencia de AA. Lo mismo los  2. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 1 y  2 comparten entre sí solo 30-40% secuencia de AA. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Feedback-  2: presinápticos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efecto excitatorio:  1 postsinápticos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Clonidina mayor potencia en  que en  1. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2: postsinápticos en cerebro reducen flujo sanguíneo, efecto antihipertensivo (ej. clonidina). </li></ul></ul></ul>
  103. 106. Terminal noradrenérgica.
  104. 107. Terminal dopaminérgica.
  105. 108. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: mecanismos de acción </li></ul><ul><ul><li>Prots. G (canal iónico y 2do mensajero). </li></ul></ul><ul><ul><li> : estimulan adenilatociclasa vía Gs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AMPc--proteincinasa A--fosforilación protéica ; </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Proteincinasa: tetrámero R2 (reguladores), C2 (catalizadores). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>AMPc disocia entre R y C activando C. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ejs: aumenta glucogenolisis y disminuye glucogenosis dando hiperglucemia. Triglicérido lipasa aumenta ác. grasos libres. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Activación canales Ca ++ (tipo L) en m. esquelético y corazón. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ino y cronotropismo + x fosforilación de troponina y fosfolambano e incrementa entrada de Ca ++ . </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2: Gs y Gi: taquicardia transitoria seguida de bradicardia prolongada. </li></ul></ul></ul>
  106. 109. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: mecanismos de acción. </li></ul><ul><ul><li> 2: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhiben adenilatociclasa vía Gi (en ocasiones la estimulan vía Gs). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Activan canales de K + vía prots Gi. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhiben canales de Ca ++ (tipos L y N) vía prot. Go: contracción m. liso. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aceleración intercambio Na + -K + . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estimulación fosfolipasa C  2 y A2: movilización ác. araquidónico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento de hidrólisis de IP3: aumento Ca ++ . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Activación de protein-cinasas mitogéno-activadas (MAPKs): activación de tirosin-cinasa. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2A: inhibe liberación NE de terminales nerviosas simpáticas y suprime el flujo simpático cerebral: hipotensión. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2A: antinoceptivo, sedación, hipotermia, hipotensión, acción conductual. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2C: estriado dorsal y ventral, hipocampo: modulación dopaminérgica y respuestas conductuales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2B: vasoconstricción. </li></ul></ul></ul>
  107. 110. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: mecanismos de acción. </li></ul><ul><ul><li> 1: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentan Ca ++ intracel. vía prot. Gq (fosfolipasa C  , IP3), sistemas de calmodulina (CaM cinasas). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Regulación glucogenolisis hepática: inhibición glucógeno sintasa. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>El aumento de Ca ++ : </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Fosforilación cadena ligera de miosina contrae m. esquelético. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Relaja m. liso gastrointestinal x activación de canales K + dependientes de Ca ++ . </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> 1A: contracción arterial: mesentérica, mamaria, esplénica, hepática, omental, renal, pulmonar y coronaria de epicardio. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> 1A: contracción venosa: vena cava, safena y pulmonar. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> 1D: contracción aorta. </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  108. 111. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: mecanismos de acción. </li></ul><ul><ul><li> 1: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estimula fosfolipasa A2 vía prot. Gq: liberación ác. araquidónico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>COX y lipo-oxigenasa: Pg y leucotrienos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fosfolipasa D: vía prot. Gq. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Hidrolisa fosfatidilcolina en ác. fosfatídico (2do. mensajero: libera Ca ++ y sufre metab. a DAG. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Efector para el factor ADP-ribosilante (ARF). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Activación MAPKs y cinasa IP3: crec. y prolif. celular (miocitos cardiacos y m. liso vascular). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 1B: crec. y estructura cardiacos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 1B: conducta exploratoria hacia lo novedoso. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Vulnerabilidad a las adicciones. </li></ul></ul></ul></ul>
  109. 112. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Localización. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2 y  2 presinápticos: feedback. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2: inhibición de liberación NE y otros neurotransmisores. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2 y  2 postsinápticos: en neuronas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2 postsinápticos: vasos, m. liso, adipocitos, céls. epiteliales (intestino, riñón, endocrinas). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> 2 postsinápticos: corazón (median contracción), vasos, m. liso (median relajación). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2 y  2: plaquetas, leucocitos (activados por E). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> y  terminales nerviosas simpáticas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 2A: pre y postsináptico en cerebro. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> A: m. liso prostático. </li></ul></ul></ul>
  110. 113. Transmisión adrenérgica. <ul><li>Receptores: </li></ul><ul><ul><li>Refractariedad a catecolaminas: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desensibilización o taquifilaxia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonistas promueven fosforilación del receptor vía prot. G cinasas, proteincinasa A y C. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonistas promueven internalización del receptor (down regulation). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> -arrestina: translocación de prots. citosólicas al receptor. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Interrumpiendo la señal a la prot. G y aumentando su desensibilización. </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  111. 114. Relación de S.N. y Endocrino. <ul><li>Aristóteles: Teoría de los humores. </li></ul><ul><li>Ambos sistemas se integran en hipotálamo. </li></ul><ul><li>SNA: ajustes rápidos. </li></ul><ul><li>S. endocrino: ajustes lentos. </li></ul>
  112. 115. Consideraciones farmacológicas: Ach. <ul><li>Toxina clostridium, escorpión, viuda negra, pez piedra. </li></ul><ul><li>Toxina botulínica A. </li></ul><ul><ul><li>Tx. estrabismo, blefaroespasmo, distonías, parálisis espástica, cosmética (arrugas). </li></ul></ul><ul><li>Hemicolinio: bloq. recaptura colina: disminución síntesis Ach. </li></ul><ul><li>Vesamicol: bloq. transporte Ach a sus vesículas evitando su liberación. </li></ul>
  113. 116. Consideraciones farmacológicas: Ach. <ul><li>Liberadores de Ach: acción limitada. </li></ul><ul><ul><li>Ach y otros colinomiméticos: aminas cuaternarias: no cruzan la memb. axonal. </li></ul></ul><ul><li>Receptor nicotínico de unión neuromusc. y de g. autonómicos son difs. en subunidades*. </li></ul><ul><ul><li>Dimetilfenilpiperazinio: estimula g. autonómicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Feniltrimetilamonio: estimula unión neuromusc. </li></ul></ul><ul><ul><li>Trimetafan: bloq. g. autonómicos competitivam. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hexametonio: bloq. g. autonómicos no-competitivam. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tubocuranina: bloq. g. autonómicos (predominantem.) y unión neuromusc. </li></ul></ul><ul><ul><li>Succinilcolina (despolarizante): bloq. neuromusc. selectivo. </li></ul></ul>*Además receptores muscarínicos en g. autonómicos y médula suprarrenal.
  114. 117. Consideraciones farmacológicas: Ach. <ul><li>Toxinas nicotínicas. </li></ul><ul><ul><li> -neurotoxinas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Veneno víbora Elapidae. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonista nicotínico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li> -bungarotoxina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Acción selectiva sobre el músc. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alto rango de inhibición de receptores neuronales selectivos: subunidades  7 y  9. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Fasciculinas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhiben AchE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Veneno víbora Viperidae y caracoles cazadores de peces. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Toxinas selectivas para receptores nicotínicos. </li></ul></ul></ul>
  115. 118. Bungarus multicinctus.
  116. 119. Conus sp: uso de dardos venenosos.
  117. 120. Consideraciones farmacológicas: Ach. <ul><li>Toxinas muscarínicas. </li></ul><ul><ul><li>MT1 a MT4. </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistas parciales y antagonistas. </li></ul></ul><ul><li>Atropina bloq. todas las respuestas muscarínicas (excitatorias o inhibitorias) provocadas por Ach y colinomiméticos. </li></ul><ul><li>Agonistas muscarínicos (con efecto bloqueador). </li></ul><ul><ul><li>Pirenzepina: M1. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tripitramina: M2. </li></ul></ul><ul><ul><li>Darifenacina: M3. </li></ul></ul>
  118. 121. Consideraciones farmacológicas: Ach. <ul><li>AntiAchE. </li></ul><ul><ul><li>Aumento de Ach. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nicotínicos: despolarización de la placa neuromusc. y parálisis flácida. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Muscarínicos: estimulación postganglionar, contracción y secreción o inhibición por hiperpolarización. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>En ganglios: despolarización y aumento en la transmisión. </li></ul></ul></ul></ul>
  119. 122. Consideraciones farmacológicas: NE. <ul><li>Cocaína, imipramina. </li></ul><ul><ul><li>Inhibición recaptura NE por NET. </li></ul></ul><ul><li>Reserpina: Bloq. transportador vesicular dando destrucción de NE, dopamina, 5HT y otras aminas x MAO. </li></ul><ul><li>Def.  -hidroxilasa: ausencia de E y NE: hipotensión ortostática. </li></ul><ul><ul><li>Tx. levodopa. </li></ul></ul><ul><li> -Metiltirosina (metirosina): inhibe tirosina hidroxilasa: bloq. síntesis NE. </li></ul><ul><ul><li>Tx. feocromocitoma. </li></ul></ul>
  120. 123. Consideraciones farmacológicas: NE. <ul><li>Metildopa: inhibe descarboxilasa aromática L-AA: descarboxilada e hidroxilada a un falso neurotransmisor (  -metilNE). </li></ul><ul><ul><li>Tx. HAS. </li></ul></ul><ul><li>Bretilio, guanadrel, guanetidina: evita liberación NE. </li></ul><ul><ul><li>Aunque la liberan transitoriam. por desplazarlas de sus sitios de almacenamiento. </li></ul></ul><ul><li>Anfetamina, efedrina, tiramina: efecto simpaticomimético breve y rápido x desplazar neurotransmisor de la terminal. </li></ul>
  121. 124. Consideraciones farmacológicas: NE. <ul><li>Fenilefrina: agonista  1. </li></ul><ul><li>Clonidina: agonista  2. </li></ul><ul><li>Isoproterenol: agonista  1 y  2. </li></ul><ul><li>Dobutamina: agonista  1. </li></ul><ul><li>Terbutalina: agonista  2. </li></ul><ul><ul><li>Relativam. selectivo: broncodilatador con poca acción cardiaca. </li></ul></ul>
  122. 125. Consideraciones farmacológicas: NE. <ul><li>Metoprolol y atenolol: antagonistas  1 </li></ul><ul><ul><li>Acción predominante cardiaca, menor acción bronquiolar. </li></ul></ul><ul><li>Prazocin: antagonista  1 (pred.  2B y  2C). </li></ul><ul><li>Yohimbina: antagonista  2. </li></ul>
  123. 126. Consideraciones farmacológicas: NE. <ul><li>Entacapone, tolcapone. </li></ul><ul><ul><li>Inhibidores COMT. </li></ul></ul><ul><ul><li>Entacapone: periférico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolcapone: cerebral. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuyen la toxicidad de levodopa en neuronas dopaminérgicas y aumenta su acción en pacientes con Parkinson. </li></ul></ul><ul><li>IMAO no selectivos: tranilcipromina. </li></ul><ul><ul><li>Potencia efectos de tiramina. </li></ul></ul><ul><li>IMAO selectivos. </li></ul><ul><ul><li>Inhiben MAO-A o MAO-B. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Selegilina: IMAO-B: Tx. Parkinson. </li></ul></ul></ul>
  124. 127. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Moduladores en el SNA: purinas, eicosanoides, NO, péptidos. </li></ul><ul><li>Efectos tróficos: mantenimiento de la sinapsis o expresión de un receptor en particular. </li></ul><ul><li>Evidencia de su acción. </li></ul><ul><ul><li>Persistencia de respuestas a pesar del uso de antagonistas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Detección en las fibras nerviosas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Recuperada por microdiálisis, sangre venosa o perfusado post. a estímulo eléctrico. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Liberación bloq. por tetrodotoxina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Efecto al aplicar la sustancia, inhibición por antagonistas, abs neutralizantes, desensibilización selectiva, ratón knockout que no expresa el cotransmisor. </li></ul></ul>
  125. 128. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Problemas en su identificación. </li></ul><ul><ul><li>No todos cumplen dichos criterios. </li></ul></ul><ul><ul><li>Origen en fibras nerviosas, neuronas intrínsecas, nervios que inervan vasos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sinergismo con neurotransmisores conocidos y desconocidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismos compensatorios o redundancia del neurotransmisor. </li></ul></ul>
  126. 129. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>ATP. </li></ul><ul><ul><li>En vesículas con Ach. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cotransmisor parasimpático postganglionar: ej. vejiga. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>En gránulos con neuropéptido Y y catecolaminas en nervios y médula adrenal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. a adenosina. </li></ul></ul><ul><li>Encefalinas, sust P, taquininas, somatostatina, GnRH, CCK, galanina, VIP, neuropéptido Y, péptido rel. al gen de calcitonina, péptido activador de la adenilatociclasa pituitaria, cromograninas. </li></ul><ul><li>Receptores prot. G huérfanos descubiertos en el proyecto del genoma humano: receptores para péptidos desconocidos y cotransmisores. </li></ul><ul><li>Papel en la patogénesis de la DMNID. </li></ul>
  127. 130. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>ATP. </li></ul><ul><ul><li>Receptores ATP: P2X y P2Y. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>P2Y: acción vía prots. G. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>P2X. Canales iónicos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>En ratón: sacudida (P2X) y contracción (NE en  1). </li></ul></ul><ul><ul><li>6-OH-dopamina: destruye terminales adrenérgicas: inhibe ambas fases. </li></ul></ul><ul><ul><li>Metab. por nucleotidasas extracelulares: ADP, AMP y adenosina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Automodulación presináptica: receptores P2 y receptores para adenosina. </li></ul></ul>
  128. 131. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Adenosina. </li></ul><ul><ul><li>A partir de ATP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ectoenzs, nucleotidasas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Feedback: inhibición de liberación de neurotransmisores. </li></ul></ul><ul><ul><li>Liberación desde citoplasma hacia receptores extracel. en céls adyacentes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Recaptura, metab. rápido a inosina o nucleótidos de adenina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores: P1, A1, A2A, A2B, A3. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Acción vía prots. G. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metilxantinas (cafeína, teofilina) bloq. receptores. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptor actúa mediante proteína G excepto P2X que es un canal iónico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores en cerebro, céls. sanguíneas y tejs. </li></ul></ul>
  129. 132. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Neuropéptido Y. </li></ul><ul><ul><li>Familia junto a polipéptido pancreático, péptido YY. </li></ul></ul><ul><ul><li>En SNC y SNP. </li></ul></ul><ul><ul><li>Co-liberado con NE y ATP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En simpático (especialm. en vasos). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>En SNC regula ingesta de agua y comida, ánimo, control autónomo central. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mantenimiento tono vascular: sinergismo con NE y ATP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efecto directo, potenciación y modulación de cotransmisores simpáticos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Subtipo postsináptico princ. receptor: Y1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Subtipo presináptico princ. receptor: Y2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibición liberación Ach, péptido rel. gen calcitonina, sust. P, NE, dopamina, GABA, glutamato, 5HT, GnRH, vasopresina, oxitocina, neuropéptido Y (auto-receptores: feedback -). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibición canales Ca ++ , activación canales K + , regulación de liberación de vesículas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estimulación liberación: NE, dopamina. </li></ul></ul></ul>
  130. 133. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>VIP. </li></ul><ul><ul><li>Descubierto por Hökfelt et al. </li></ul></ul><ul><ul><li>Parasimpático. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sinergismo con Ach. </li></ul></ul><ul><ul><li>Relajación esfínteres. </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción en tráquea, gastrointestinal y g. sudoríparas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Salivación (nervio de la cuerda lingual). </li></ul></ul>
  131. 134. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Ox. nítrico (NO). </li></ul><ul><ul><li>Factor relajante derivado del endotelio. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>También hay factor constrictor derivado del endotelio (dependiente de la actividad de la COX) y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Vasodilatador. </li></ul></ul><ul><ul><li>Se libera x inflamación y productos plaq. (5HT, bradicinina, histamina, trombina, purinas). </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción en coronarias. </li></ul></ul><ul><ul><li>Nitrovasodilatadores: conversión o liberación NO. </li></ul></ul><ul><ul><li>Difunde a m. liso, dando relajación x activar guanilatociclasa. </li></ul></ul>
  132. 135. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Ox. nítrico (NO). </li></ul><ul><ul><li>Inotrópico -. </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción en m. liso gastrointestinal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alt. en su liberación: contribuye a aterosclerosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Da hipotensión x endotoxemia o citocinas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Síntesis a partir de L arginina y O2 x sintasa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>3 isoformas sintasa: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>1: constitucional, en endotelio, aumenta Ca ++ intracel. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>2: en neuronas, Ca ++ dependiente </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>3: endotoxinas bacterianas y citocinas, Ca ++ independiente. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Esteroides inhiben formas inducibles mas no las constitucionales en endotelio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibidores sintasa: Tx. potencial choque séptico y enfs. neurodegenerativas. </li></ul></ul></ul>
  133. 136. Otros neurotransmisores: cotransmisores. <ul><li>Endotelinas. </li></ul><ul><ul><li>Almacén en endotelio. </li></ul></ul><ul><ul><li>Contracción m. liso. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Revierten la acción de NO (mantenimiento de homeostasis vascular). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Receptor ligado a prot. G. </li></ul></ul></ul><ul><li>Superóxido. </li></ul><ul><ul><li>Vasoconstricción x secuestrar NO. </li></ul></ul>

×