Neurotransmision 2 Light
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    Neurotransmision 2 Light Neurotransmision 2 Light Presentation Transcript

    • Neurotransmisi ón 2.
    • Criterios para considerar una sustancia como neurotransmisor.
      • Sintetizada y almacenada en ax ó n presináptico.
      • Liberada por estimulación presináptica (despolarización y liberación dependiente de Ca ++ ).
        • Recuperación de la sustancia del perfusado durante estimulación del nervio, pero no en ausencia de la estimulación.
      • Producción de respuesta postsináptica (receptores específicos).
        • Respuesta modificada por drogas (usualm. antag).
      * Los que no cumplen todos los criterios son denominad os neurotransmisores putativos (ej. NO: no almacenado en neuronas ni liberado por exocitosis, difunde a través de la memb).
    • Hipótesis de Dale.
      • Cada neurona contiene un solo tipo de neurotransmisor.
        • Hipótesis errónea.
        • 2 neurotransmisores en la misma sinapsis: co-transmisores.
          • Incluso pueden provenir de la misma vesícula .
            • Ej. dopamina y NE.
          • Encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP, somatostatina, purinas (ATP, adenosina), moléculas pequeñas (NO) presentes en las mismas neuronas que contienen una de las clásicas aminas biogénicas*.
            • Encefalinas: neuronas ganglionares simpáticas y céls. cromafines de la médula suprarrenal.
            • VIP: neuronas colinérgicas que inervan g. exócrinas.
            • Neuropéptido Y: terminales nerviosas simpáticas.
        • 2 neurotransmisores distintos no pueden unirse al mismo receptor.
          • Excepto glutamato en NMDA: coagonista D-serina.
      *Bartfai et al. 1988. *Lundberg et al. 1996.
    • Conceptos.
      • Neuroconducción: Paso de un impulso a través de un axón o fibra muscular.
      • Neurotransmisión: Paso de un impulso a través de una sinapsis o unión neuroefectora.
    • Neuroconducción, propagación del potencial de acción.
    • Neurotransmisión: sinapsis.
    • Pasos en la neurotransmisión: Conducción axonal.
      • Conducción axonal*.
        • Potencial de reposo -70mV.
          • K + intracel. elevado (40v), gran permeabilidad.
          • Na + y Cl - extracel. elevados, poca permeabilidad.
          • Gradiente mantenido por ATPasa Na + -K + .
      *Hodgkin y Huxley.
    • Memb. semipermeable: canal Na + y Cl - .
    • Memb. semipermeable: canal Na + y Cl - .
    • Carga eléctrica memb. celular.
    • Interacciones de K + y Na + con el agua
    • Canal iónico.
    • Canal iónico.
    • Canal iónico.
    • Canal iónico (Receptor nicotínico).
    • Canal Na + .
    • Canal Na + .
    • Canales iónicos Na + , K + , Cl-. Na-K ATPasa.
    • Canales Na + , K + , Na-K ATPasa.
    • Na + -K + ATPasa 3:2
    • Na + -K + ATPasa.
    • Pasos en la neurotransmisión: conducción axonal.
      • Conducción axonal*.
        • Despolarización.
          • Al alcanzar el umbral.
          • 1a fase: entrada rápida de Na + x canales de Na + sensibles a voltaje.
          • 2a fase: a) inactivación del canal de Na + x péptido hidrofóbico que cierra mecánicam. el canal al cambiar su configuración. b) apertura de canales de K + con salida de éste.
          • En corazón el Ca ++ prolonga la despolarización x entrada de Ca ++ (canales L –”long lasting”-).
        • Edo. refractario.
          • Post. a despolarización.
        • Mielina.
          • Conducción saltatoria en nodos de Ranvier.
    • Gráfica canales Na + y K + .
    • Canales voltaje-dependientes Na + y K + .
    • Canal Na + .
    • Oligodendrocito: mielinización.
    • Conducción saltatoria, axón mielinizado.
    • Mielina, nodo Ranvier.
    • Nodo de Ranvier.
    • Alteraciones en los pasos de la neurotransmisión.
      • Batracotoxina:
        • Alcaloide.
        • Rana Sudamérica.
        • Parálisis: aumento selectivo permeabilidad canal Na + .
          • Despolarización persistente.
      • Toxina escorpión.
        • Péptido.
        • Despolarización persistente x inhibición del proceso de inactivación.
    • Ranas venenosas. Parque Nacional Corcovado Costa Rica. Rana venenosa verde. Rana venenosa granulada. Rana venenosa del Golfo Dulce
    • Pasos en la neurotransmisión: transmisión.
      • Almacenamiento del neurotransmisor.
        • Vesículas.
          • Transporte desde cpo. cel. hasta el axón.
          • En reposo liberación de pequeña cantidad de neurotransmisor: produce respuesta postsináptica ( miniature end-plate potentials –mepps-).
            • Mantenimiento del tono muscular, actividad y recambio enzimático, densidad de receptores).
      • Liberación.
        • Debido al potencial de acción.
        • Ca ++ promueve la fusión vesículas-memb.
        • Exocitosis de las vesículas o formación de poro transitorio.
        • Sinapsinas y Rab 3: movilización vesicular.
    • DNA.
    • Cromosoma, DNA, Nucleosomas.
    • Ribosoma, RNAt.
    • Microtúbulos, neurofilamentos.
    • Transporte axonal.
    • Transporte axonal.
    • Síntesis, transporte y liberación del neurotransmisor.
    • Síntesis, transporte y liberación del neurotransmisor.
    • Transporte axonal, Nodo Ranvier.
    • Unión vesícula-membrana.
      • En zonas activas.
      • Participación de 20-40 proteínas.
      • En vesícula: sinaptotagmina, sinaptobrevina, Rab-3, s inapsina, sinaptofisina .
          • Sinaptobrevina: unión SNAP-25 y sintaxina 1.
            • Inicio del proceso de fusión.
          • Sinaptotagminas: exocitosis mediada por Ca ++ .
          • Rab-3: unión a prot. G.
            • Regulan formación del poro fusión.
    • Unión vesícula-membrana.
      • . Membrana Axonal: SNAP-25, RIM, neurexina y sintaxinas
          • Veneno viuda negra:  -latrotoxina y pez piedra .
            • Acción sobre neurexina.
              • Liberación súbita y masiva Ach: parálisis espástica.
              • Posteriorm. depleción Ach: parálisis flácida.
      • Sinapsina, sinaptofisina, sinaptogirina, RIM, neurexina: papel menos bien definido.
          • Participan en fusión y exocitosis.
    • Proteínas en vesícula.
    • Unión vesícula-membrana axonal.
    • Unión vesícula-membrana axonal.
    • Vesículas fusionadas.
    • Pasos en la neurotransmisión: transmisión.
      • Receptores.
        • En soma y dendritas.
        • Pre y postsinápticos.
          • Presinápticos: en terminal axónica.
            • Heteroreceptores: responden a neurotransmisores, neuromoduladores y neurohormonas de neuronas adyacentes.
            • NE:  2A y  2C, inhibición liberación NE.
            • Ach: M2, M4, inhibición liberación Ach.
            • Nicotínicos aumentan liberación de neurotransmisores en neuronas motoras.
            • Adenosina, dopamina, glutamato, GABA, encefalinas: neuromoduladores alt. canales iónicos inhiben presinápticos.
    • Pasos en la Neurotransmisión: transmisión.
      • Unión de neurotransmisor a receptor.
        • Aumenta permeabilidad de Na + y Ca ++ (excitación).
          • Potencial excitatorio postsináptico (EPSP).
        • Aumenta permeabilidad de Cl - : hiperpolarización (inhibición).
          • Potencial inhibitorio postsináptico (IPSP).
        • Aumenta permeabilidad de K + : salida de K + : hiperpolarización (inhibición).
          • Potencial inhibitorio postsináptico (IPSP).
    • Pasos en la Neurotransmisión: transmisión.
      • Unión de neurotransmisor a receptor.
        • La respuesta depende más de la frecuencia de apertura de los canales que del tiempo que permanecen abiertos (1 miliseg).
        • Proteínas ligan iones en canales.
          • Receptor nicotínico, glutamato, 5HT3, purinas: Na + (excitatorios).
          • Receptor GABA A y glicina: Cl - (inhibitorios).
        • Las proteínas del receptor y el canal entran en función entre sí mediante proteínas G .
    • Canal iónico y proteína G.
    • Canal iónico y proteína G.
    • Regiones M1-M4 de subunidad  , receptor Ach.
    • Proteína G. G  -GTP, G  -  .
    • Mecanismo postsinápticos Proteínas G.
    • Proteína G (Gs y Gi), adenilatociclasa.
    • Proteína G» PLC–– PIP2, DAG» PKC e IP3» Canal Ca.
    • Fosforilación y desfosforlización canales iónicos.
    • Proteínas G y modulación genética: adenilato c.» PKA» creb» DNA
    • Proteínas G, activación de 2dos mensajeros.
    • Pasos en la neurotransmisión: transmisión.
      • Postsinapsis.
        • 2dos mensajeros.
          • Activación o inhibición adenilatociclasa.
          • Aumento Ca ++ intracel. x liberación desde depósitos internos x IP3.
        • EPSP.
          • Liberación Ca ++ : aumento tono, secreción glandular.
        • IPSP.
          • En neuronas y m. liso.
          • No en m. esquelético.
        • Propagación del potencial de acción.
          • Depende de la suma de potenciales.
    • Pasos en la neurotransmisión: transmisión.
      • Destrucción o disipación del neurotransmisor:
        • Enzimas: AchE.
        • Difusión del neurotransmisor.
        • Recaptura: aminas adrenérgicas*.
        • Transporte activo al int. de neuronas y glia: AA.
        • Hidrólisis x peptidasas: péptidos*.
      • Función no-electrogénica.
        • Funciones tróficas.
      *También x difusión.
    • Transmisión colinérgica.
      • Acción Ach.
        • Unión neuromuscular.
        • Preganglionar simpático y parasimpático.
        • Postganglionar parasimpático.
        • Postganglionar simpático en g. sudoríparas y SNC.
    • Transmisión colinérgica.
      • Colina acetil-transferasa (CAT).
        • Cataliza paso final en síntesis de Ach (acetilación de colina con acetilCoA).
          • AcetilCoA proviene de la vía de piruvato o x síntesis x la acetato tiocinasa en mitocondrias.
          • Colina proviene de la recaptura mediante un transportador en memb. presináptica.
            • Tasa limitante en la producción de Ach.
            • Depende de Na + extracel.
            • Inhibida por hemicolinio.
          • Síntesis en pericarion y transportada a la terminal axónica.
          • Fármacos con acción sobre esta enz. no tienen utilidad terapéutica.
    • Transmisión colinérgica.
      • Almacenamiento Ach.
        • Vesículas.
          • Electro-lúcidas (40-50nm).
          • Densas (80-150nm).
          • Contienen Ach y ATP (10:1).
          • Líquido: Ca ++ , Mg ++ , vesiculina (carga negativa, secuestra Ca ++ o Ach), VIP (ocasionalm).
          • Memb: ATPasa (bombeo protones, entrada Ca ++ ), proteincinasa (captura Ca ++ ), calmodulina, proteína fijadora de atractilosido (acarreador ATP), sinapsina (exocitosis).
          • Transportador de Ach (ATPasa dependiente).
            • Inhibición reversible no-competitiva x vesamicol.
            • Gen: mismo locus que CAT.
          • 1000-50,000 moléculas Ach x vesícula.
          • Una terminal: 300,000 vesículas.
          • Una molécula induce un cambio de potencial de 3x10 -7 .
      Cierta cantidad Ach libre en citoplasma
    • Transmisión colinérgica.
      • Liberación Ach.
        • Fatt y Katz: despolarización espontánea en unión neuromuscular a frec. de 1 Hz.
          • Quanta: se producen 100 ó más junto con c/potencial acción músc.
        • Exocitosis.
        • Inhibida por toxina botulinum y tetanus ( Clostridium ).
          • Cadena ligera y pesada unidas por puente disulfuro.
          • Transporte por endocitosis.
          • Cadena ligera (proteasa dependiente de Zn ++ ).
            • Hidrolisa el complejo SNARE (útil en exocitosis).
            • Botulinum: digiere prots. de memb. (sintaxina y SNAP-25) y de vesícula (sinaptobrevina): parálisis flácida .
              • Usos terapéuticos.
            • Tetanus: transporte retrógrado a motoneuronas y de ahí a neuronas inhibitorias (bloqueado la exocitosis en ellas): parálisis espástica.
            •  -latrotoxina (viuda negra), pez piedra: liberación súbita y masiva de vesículas x unión a neuroexina.
    • Sx. Meige.
    • Lactrodectus mactans.
    • Distonía.
      • 3er trastorno neurológico de movs. anormales.
        • Después de E. Parkinson y temblor esencial.
        • Afecta 300,000 personas en EUA.
      • Contracción involuntaria músc.
        • Postura anl. y dolorosa.
      • Cualquier parte del cuerpo.
        • MsTs, MsPs, tronco, cuello, párpados, cara, cuerdas vocales.
      • Clasificación.
        • Generalizada.
        • Tarea-específica.
          • Ej: distonía mano.
    • León Fleisher.
      • Pianista.
      • Distonía mano der. durante 35a.
        • Experto en obras para la mano izquieda.
          • Ej: concierto para la mano izquierda de Ravel*.
      • NIH: toxina botulínica.
        • Rehabilitación funcional.
      • Fundación para la investigación médica contra la distonía.
        • Fundada por Frances Belzberg, 1976.
        • 32,000 miembros.
        • Subdivisión: Músicos con distonía.
          • Fundada por Glen Estrin (corno francés) y Steven Frucht M.D, 2000.
      *Dedicado por Ravel a Paul Wigenstein, hermano del Ludwig el filósofo. Perdió el brazo der. en la 1a guerra mundial.
    •  
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    • Transmisión colinérgica.
      • Acetilcolinesterasa (AchE).
        • Hidroliza Ach en <1miliseg.
          • Evitando difusión lat. y activación de receptores adyacentes.
        • [ ] en la terminal postsináptica de la unión neuromusc.
        • Síntesis x nervio y músc.
        • Otras funciones: neuritogénesis, adhesión cel, sinaptogénesis, ensamblaje de amiloide, activación receptores dopamina, hematopoyesis, trombopoyesis.
    • Transmisión colinérgica.
      • Butirilcolinesterasa (BuChE).
        • Pseudocolinesterasa.
        • En glia.
        • Sintetizada en hígado.
        • Función vestigial: hidrólisis esteres provenientes de plantas.
    • Terminal colinérgica.
    • Síntesis y metabolismo Ach.
    • Transmisión colinérgica.
      • La transmisión en variable en difs. sitios x cantidad de AchE, receptores, otros factores.
      • Ganglio cervical sup.
        • 100,000 céls. en pocos mm 3.
        • Red compleja formada por parte pre y postsináptica.
      • M. esquelético.
        • Contracción: 10- 17 mol de Ach para lograr un potencial.
        • Fibras aisladas, sitio de unión neuromuscular pequeño.
        • Receptores nicotínicos.
          • Apertura canal Na + 1mseg: paso de 50,000 moléculas.
          • Supersensibilidad post-denervación x aumentar el # de receptores.
    • Transmisión colinérgica.
      • Autonómica.
        • Receptores muscarínicos.
          • Prot. G.
        • M. liso y sist. de conducción cardiaco: actividad intrínseca.
          • Fluctuaciones rítmicas del potencial de reposo: entrada Na + y Ca ++ .
          • Ca ++ intracel: contracción.
          • En seno auricular y AV efecto inhibidor x aumentar la permeabilidad de K + .
      • Ganglios autonómicos.
        • Receptores nicotínicos.
      • Presinápticos.
        • Autoreceptores M2 y M4; feedback -.
        • Plexo mientérico y SA: terminales simpáticas y parasimpáticas yuxtapuestas.
        • NE: inhibe liberación de ACh (  2A,  2C), y Ach la de NE en heteroreceptores.
        • Otros receptores inhibidores (a través de heteroreceptores) de la liberación de Ach: adenosina A1, H3 histamina, opioides.
        • Liberadores de Ach: receptores  2.
      • Vasodilatación x liberar NO que relaja m. liso.
    • Transmisión colinérgica.
      • Acción extraneuronal.
        • Céls. epiteliales.
          • Vía aérea, gastrointestinal, epidermis, glándulas.
        • Céls. inmunológicas.
          • Mononucleares, macrófagos.
        • Función: regulación.
          • Mitosis, locomoción, automaticidad, actividad ciliar, contacto intercelular, función de barrera, respiración, secreción, regulación de función linfocítica.
    • Transmisión colinérgica.
      • Receptores:
        • Respuesta similar a muscarina y nicotina ( Amanita muscaria, Nicotiana tabacum ).
          • Sir Henry H. Dale.
        • Tubocuranina: bloq. nicotínicos.
        • Atropina: bloq. muscarínicos.
        • Nicotínicos:
          • Aumentan permeabilidad de Na + y Ca ++ .
          • Pentámero conformado x 1 a 4 subunidades con canal int.
            • Al menos 2 subunidades  .
              • Adulto:  .
              • Embrión:  .
              • Diferencia en selectividad, recambio de receptores y localización.
          • Localización: unión neuromuscular, g. autonómicos, médula adrenal, SNC.
        • Muscarínicos: mediante prot. G.
          • Más lenta.
          • Excitatoria o inhibitoria.
    • Transmisión colinérgica.
      • Subtipos nicotínico:  y  .
        • 8 subtipos de  ) .
          •  8 en gallinas, no en mamíferos.
        • 3 subtipos de  (  ).
        • La diversidad de subunidades permite una gran diversidad de subtipos de receptores.
        • El mejor estudiado: grandes cantidades purificadas de Torpedo, existencia de agonistas y antag. específicos.
          • Dominio N-terminal extracel. larga.
          • 4 dominios transmemb. hidrofóbicos (TM1-TM4).
          • Asa entre TM3 y TM4.
          • C-terminal extracel. corta.
    • Transmisión colinérgica.
      • Subtipos nicotínico.
        • M. esquelético.
          • Adulto:  .
          • Embrión:  .
          • Agonistas: Ach, nicotina, succinilcolina.
          • Antag: atracurio, vecuronio, d-tubocuranina, pancuronio,  -conotoxina,  -bungarotoxina.
        • N. periférico: médula adrenal, g. autonómicos.
          • Agonistas: Ach, nicotina, epibatidina, dimetilfenilpiperacinio.
          • Antag: trimetafan, mecamilamina.
    • Transmisión colinérgica.
      • Subtipos nicotínico.
        • SNC.
          • Incluye también entrada de Ca ++ .
          • Agonistas: citisina, anatoxina A.
          • Antagonistas: mecamilamina, dehidro-  -eritrodina, erisodina, lofotoxina, metilicaconitina,  -conotoxina,  -bungarotoxina.
    • Transmisión colinérgica.
      • Subtipos muscarínicos: 5 subtipos. M1 a M5, en todos los órganos.
        • Todos en SNC: cognición, conducta, sensibilidad, motricidad, funciones autonómicas.
        • M1: corteza, hipocampo, estriado, glándulas salivales y gástricas, g. autonómicos.
          • Aumento en memoria y aprendizaje, aumento actividad epiléptica, aumento en secreciones y despolarización g. autonómicos.
        • M2: SNC, miocardio, m. liso y terminales nerviosas autonómicas.
          • Inhibición sistemas de conducción cardiaca, contracción m. liso, disminución transmisión ganglionar, inhibición nervio periférico.
        • M3: SNC, m. liso, glándulas y corazón.
          • Contracción (especialm. vesical), aumento secreciones, aumento recaptura nutrientes, depósito de lípidos, inhibición de liberación dopamina, síntesis NO.
    • Transmisión colinérgica.
      • Subtipos muscarínicos.
        • M4: SNC (prosencéfalo).
          • Inhibición liberación de neurotransmisores en SNC y SNP, analgesia, actividad cataléptica, liberación dopamina.
        • M5: SNC (neuronas dopaminérgicas en s. nigra y tegmento ventral) y SNP.
          • Mediación de vasodilatación arterial y arteriolar cerebral, liberación dopamina, “craving” drogas.
    • Transmisión colinérgica.
      • Subtipos muscarínicos:
        • M1, M3 y M5: activan prot. G11 y G13: estimula fosfolipasa C: hidroliza 4,5 fosfatidilinositol de memb. dando
          • 1)Polifosfatos inositol (IP3): libera Ca ++ intracel. dando contracción de m.liso y secreción.
          • 2) DAG: activa protein cinasa C y Ca ++ : fosforilación protéica.
        • M1, M3 y M5: activación fosfolipasa A: liberación Ac. Araquidónico, adenilatociclasa autócrina y parácrina: aumento AMPc.
        • M2 y M4: activan proteína Gi y Go: inhibición adenilatociclasa, activación canal K + , inhibición canal Ca ++ : crono e inotrópico -.
    • Transmisión adrenérgica.
      • E.
        • Médula adrenal.
      • NE.
        • Simpático postganglionar.
        • SNC.
      • Dopamina.
        • Extrapiramidal.
        • Mesolímbico y mesocortical.
        • Hipotálamo-hipofisiario.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Síntesis:
        • Tirosina 3-hidroxilasa Dopa descarboxilasa Dopamina  -hidroxilasa NE feniletanolamina N-metil transferasa E.
        • PNMT sólo en médula suprarrenal y algunas vías tallo cerebral.
        • Hidroxilasa.
          • Paso limitante.
          • Feedback- x compuestos catecol.
          • Gen hidroxilasa aumenta su expresión post. a estímulo nervioso.
          • Deficiencia: rigidez, hipocinesia, niveles bajos de metabolitos de dopamina y NE en LCR, hipotensión ortostática, ptosis palpebral, eyaculación retrógrada, dopamina plasmática elevada.
            • Tx. dihidroxifenilserina (descarboxilasa LAA aromática sintetiza NE a partir de esta sustancia, mas no E).
    • Síntesis catecolaminas.
    • Síntesis de catecolaminas.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Almacenamiento en 2 tipos vesículas.
        • Pared densa: gránulos cromafines en médula adrenal.
          • Con cromograninas (vasostatina-I y II, cromofungina, procromacina, cromacina I y II –fragmentos de cromogranina A-: antibacteriano y antifúngico), ác. ascórbico, ATP, dopamina  -hidroxilasa, encefalina, neuropéptido Y.
        • Pared delgada: NE, ATP, dopamina  -hidroxilasa.
        • Tirosin hidroxilasa y descarboxilasa: acción en citoplasma.
        • 50% dopamina: se convierte a NE en vesículas.
        • 50% dopamina: se deamina a Ac. 3-4 hidroxifenilacético (DOPAC) y éste se O -metila a Ac. Homovaníllico.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Médula suprarrenal: NE (20%) y E (80%) x PNMT que metila NE en citoplasma.
        • Síntesis de PNMT es inducida por glucocorticoides (a través del sistema porta intra-adrenal).
          • Respuesta a estrés.
          • También estimulan la actividad de la tirosina hidroxilasa y dopamina  -hidroxilasa.
        • PNMT también se sintetiza en cerebro, corazón, pulmón: síntesis extra-adrenal de E.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Metab. NE.
        • Recaptura (el princ: 87%), ruptura enz, difusión (8%) a la circulación.
          • Recaptura 1: x transportador memb. de monoaminas (dopamina, NE, E, 5HT, meta-iodobencilguanidaina –marcaje tumores cromafines-).
            • NET.
              • NE.
              • En todo tejido inervado x el simpático, médula adrenal, hígado y placenta.
              • Na ++ dependiente.
            • DAT.
              • Dopamina.
              • En estómago, páncreas y riñón.
            • Un 2do transportador para recaptura en el int. de vesícula.
              • 70% de NE recaptura se almacena en vesículas.
              • Translocasa de protones ATP dependiente: x c/molécula de amina recapturada, salida de 2 iones H + .
    • Transmisión adrenérgica.
      • Reserpina.
        • Inhibe el almacenamiento en vesículas: depleción de catecolaminas en terminales nerviosas y cerebro.
        • Inhibe recaptura de NE.
      • Cocaína y antidepresivos tricíclicos: bloq. NET.
      • Cocaína: DAT.
      • Fluoxetina: transportador de 5HT.
      • Efedrina, tiramina.
        • Aminas de acción indirecta: desplazan NE de la terminal nerviosa hacia el espacio extracel. aumentando su acción postsináptica y aumentan liberación de vesículas x competir con su recaptura vesicular.
        • Tienen taquifilaxia (repetida admon. disminuye su efecto) x que el pool del neurotransmisor es limitado (la NE en vesículas es sustituida por estas aminas menos potentes).
    • Transmisión adrenérgica.
      • Metab. NE.
        • Recaptura 2: extraneuronal (glia, hígado, miocardio).
          • Hepática y renal (60%).
          • Contribuye con el 5%.
          • 3 transportadores.
            • ENT u OCT3 (en cerebro, hígado, corazón, vasos, riñón, placenta, retina): poca afinidad x catecolaminas, Na ++ independiente.
            • OCT1 (en hígado, intestino, riñón no en humano) y OCT2 (riñón, cerebro): transporte de 5HT, histamina, colina, espermina, guanidina, creatinina.
          • No se inhibe con cocaína o imipramina, si con isocianinas y corticosterona.
          • Poca importancia fisiológica.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Liberación.
        • Ach preganglionar: receptor nicotínico en céls. cromafines.
          • Entrada Ca ++ .
            • Bloq. canal tipo N de Ca ++ : hipotensión arterial.
          • Exocitosis: E, ATP, péptidos neuroactivos o sus precursores, cromograninas, descarboxilasa.
          • Liberación NE en terminales nerviosas simpáticas.
          • Poro fusión: memb. axonal (sintaxina, SNAP-25) con memb. vesicular (sinaptobrevina).
            • Interacción con prots. de fusión sensibles a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas NSF solubles de unión (SNAPs).
              • De ahí la designación de la sintaxina, SNAP-25 y sinaptobrevina como SNAREs (receptores SNAP).
    • Transmisión adrenérgica.
      • Unión presináptica.
        • Auto y heteroreceptores.
        • Recaptura de NE, neuropéptido Y y ATP (co-transmisores).
          •  2A y  2C: los princ.
          •  2B: en sitios seleccionados.
          • Neuropéptido Y: receptores Y2.
          • Adenosina: receptores P1.
          • Heteroreceptores: M2, M4, 5HT, PgE2, histamina, encefalina, dopamina.
        • Feedback -.
          • Excepto receptores  2, angiotensina II, Ach nicotínicos: estimulación de la liberación.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Eliminación.
        • Recaptura 1 y 2.
        • Metab: monoamino-oxidasa (MAO), catecol- O -metiltransferasa (COMT), sulfontransferasas.
          • MAO:
            • En terminal nerviosa.
            • En superf. ext. mitocondrial.
            • MAO-A: sincitiotrofoblasto placentario, hígado, SNC –locus coeruleus-.
              • Inhibidores: fenelcina, tranilcipromina, isocarboxacida. Dar dieta libre en tiramina (tiramina induce liberación NE: crisis hipertensiva).
              • Inhibidores reversibles: moclobemida (Tx. depresión).
            • MAO-B: plaquetas, linfocitos, hígado, osteocitos alrededor de vasos, SNC –N. rafé, hipotálamo post, glia-.
              • Inhibidores: selegilina, rasagilina (Tx. Parkinson).
          • COMT:
            • En hígado, cerebro (neuronas post-sinápticas y glia), riñón (céls. epiteliales del túbulo proximal).
            • En citoplasma.
            • Dopamina, NE, E.
            • Inhib. COMT (entacapone y tolcapone): Tx. Parkinson.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Eliminación.
        • Metab.
          • E y NE COMT metanefrina y normetanefrina.
          • NE MAO DOPGAL reductasa DOPEG. DOPGAL deshidrogenasa DOMA (Ac. Vanillilmandélico*). DOPEG-MOPEG-Ac. Vanillilmandélico.
          • Dopamina pasa a Ac. Homovaníllico.
          • Mediciones séricas y urinarias útiles en Dx. Feocromocitoma.
          • Inhib. MAO (pargilina y nialamida): aumentan NE, dopamina y 5HT en cerebro.
      *Nombre común aunque incorrecto.
    • Terminal noradrenérgica.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores:
        • Ahlquist: primero en proponer la existencia de más de 1 tipo de receptor adrenérgico.
          •  y  de acuerdo a si producían contracción o relajación del m. liso (excepción intestino:  y  inhiben).
        •  : E>NE>isoproterenol.
          • Agonista  1: fenilefrina.
          • Agonista  2: clonidina.
        •  : isoproterenol>E>NE.
          • Agonista  1: dobutamina.
          • Agonista  2: terbutalina.
          • Agonista  : BRL 37344.
        • Antag.  : ej. fenoxibenzamina.
          • Antag.  1: ej. prazocina.
          • Antag.  2: ej. yohimbina.
        • Antag.  : ej. propranolol
          • Antag.  1: ej. metoprolol.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores:
        • Subtipos  :
          •  1: miocardio (inotrópico y cronotrópico +), céls. yuxtaglomerulares (aumento renina).
          •  2 : m. liso (relajación), otros sitios (m. esquelético –glucogenolisis-, hígado –glucogenolisis, gluconeogénesis-)
          •  3: tej. adiposo (lipólisis, termogénesis).
            •  2: NE y E igualm. potentes en m. liso; E 10-50v más potente que NE en otros sitios.
            •  3: 10v más sensible a NE que a E. Resistente a bloq. con propranolol. Polimorfismos: obesidad, DMNID (agonistas en Tx. de estas enfs).
            • Los 3 subtipos en tejido adiposo blanco y café.
          • Los 3 subtipos comparten 60% secuencia de AA.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores:
        • Subtipos  :  1 (A,B,D).  2 (A,B,C).
          •  1: vasos (contracción), genitourinario (contracción), intestino (relajación), hígado (glucogenolisis, gluconeogénesis), corazón (inotrópico +, arritmias).
            •  1A: corazón, hígado, corteza, cerebelo, próstata, pulmón, conductos deferentes, vasos.
            •  1B: riñón, bazo, pulmón, corteza, vasos.
            •  1D: plaquetas, corteza, próstata, hipocampo, aorta, coronarias.
          •  2: islotes  páncreas (disminución secreción), plaquetas (agregación), terminales nerviosas (inhibición de liberación NE), vasos (contracción).
            •  2A: plaquetas, corteza, locus coeruleus , médula espinal, neuronas simpáticas, g. autonómicos.
            •  2B: hígado, riñón, vasos.
            •  2C: corteza.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores:
        • Subtipos 
          • Los 3 subtipos de  1 comparten entre sí 75% secuencia de AA. Lo mismo los  2.
          •  1 y  2 comparten entre sí solo 30-40% secuencia de AA.
          • Feedback-  2: presinápticos.
          • Efecto excitatorio:  1 postsinápticos.
          • Clonidina mayor potencia en  que en  1.
          •  2: postsinápticos en cerebro reducen flujo sanguíneo, efecto antihipertensivo (ej. clonidina).
    • Terminal noradrenérgica.
    • Terminal dopaminérgica.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores: mecanismos de acción
        • Prots. G (canal iónico y 2do mensajero).
        •  : estimulan adenilatociclasa vía Gs
          • AMPc--proteincinasa A--fosforilación protéica ;
            • Proteincinasa: tetrámero R2 (reguladores), C2 (catalizadores).
              • AMPc disocia entre R y C activando C.
              • Ejs: aumenta glucogenolisis y disminuye glucogenosis dando hiperglucemia. Triglicérido lipasa aumenta ác. grasos libres.
          • Activación canales Ca ++ (tipo L) en m. esquelético y corazón.
            • Ino y cronotropismo + x fosforilación de troponina y fosfolambano e incrementa entrada de Ca ++ .
          •  2: Gs y Gi: taquicardia transitoria seguida de bradicardia prolongada.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores: mecanismos de acción.
        •  2:
          • Inhiben adenilatociclasa vía Gi (en ocasiones la estimulan vía Gs).
          • Activan canales de K + vía prots Gi.
          • Inhiben canales de Ca ++ (tipos L y N) vía prot. Go: contracción m. liso.
          • Aceleración intercambio Na + -K + .
          • Estimulación fosfolipasa C  2 y A2: movilización ác. araquidónico.
          • Aumento de hidrólisis de IP3: aumento Ca ++ .
          • Activación de protein-cinasas mitogéno-activadas (MAPKs): activación de tirosin-cinasa.
          •  2A: inhibe liberación NE de terminales nerviosas simpáticas y suprime el flujo simpático cerebral: hipotensión.
          •  2A: antinoceptivo, sedación, hipotermia, hipotensión, acción conductual.
          •  2C: estriado dorsal y ventral, hipocampo: modulación dopaminérgica y respuestas conductuales.
          •  2B: vasoconstricción.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores: mecanismos de acción.
        •  1:
          • Aumentan Ca ++ intracel. vía prot. Gq (fosfolipasa C  , IP3), sistemas de calmodulina (CaM cinasas).
            • Regulación glucogenolisis hepática: inhibición glucógeno sintasa.
            • El aumento de Ca ++ :
              • Fosforilación cadena ligera de miosina contrae m. esquelético.
              • Relaja m. liso gastrointestinal x activación de canales K + dependientes de Ca ++ .
              •  1A: contracción arterial: mesentérica, mamaria, esplénica, hepática, omental, renal, pulmonar y coronaria de epicardio.
              •  1A: contracción venosa: vena cava, safena y pulmonar.
              •  1D: contracción aorta.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores: mecanismos de acción.
        •  1:
          • Estimula fosfolipasa A2 vía prot. Gq: liberación ác. araquidónico.
            • COX y lipo-oxigenasa: Pg y leucotrienos.
          • Fosfolipasa D: vía prot. Gq.
            • Hidrolisa fosfatidilcolina en ác. fosfatídico (2do. mensajero: libera Ca ++ y sufre metab. a DAG.
            • Efector para el factor ADP-ribosilante (ARF).
          • Activación MAPKs y cinasa IP3: crec. y prolif. celular (miocitos cardiacos y m. liso vascular).
            •  1B: crec. y estructura cardiacos.
          •  1B: conducta exploratoria hacia lo novedoso.
            • Vulnerabilidad a las adicciones.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores:
        • Localización.
          •  2 y  2 presinápticos: feedback.
            •  2: inhibición de liberación NE y otros neurotransmisores.
          •  2 y  2 postsinápticos: en neuronas.
            •  2 postsinápticos: vasos, m. liso, adipocitos, céls. epiteliales (intestino, riñón, endocrinas).
            •  2 postsinápticos: corazón (median contracción), vasos, m. liso (median relajación).
          •  2 y  2: plaquetas, leucocitos (activados por E).
          •  y  terminales nerviosas simpáticas.
          •  2A: pre y postsináptico en cerebro.
          •  A: m. liso prostático.
    • Transmisión adrenérgica.
      • Receptores:
        • Refractariedad a catecolaminas:
          • Desensibilización o taquifilaxia.
          • Agonistas promueven fosforilación del receptor vía prot. G cinasas, proteincinasa A y C.
          • Agonistas promueven internalización del receptor (down regulation).
            •  -arrestina: translocación de prots. citosólicas al receptor.
              • Interrumpiendo la señal a la prot. G y aumentando su desensibilización.
    • Relación de S.N. y Endocrino.
      • Aristóteles: Teoría de los humores.
      • Ambos sistemas se integran en hipotálamo.
      • SNA: ajustes rápidos.
      • S. endocrino: ajustes lentos.
    • Consideraciones farmacológicas: Ach.
      • Toxina clostridium, escorpión, viuda negra, pez piedra.
      • Toxina botulínica A.
        • Tx. estrabismo, blefaroespasmo, distonías, parálisis espástica, cosmética (arrugas).
      • Hemicolinio: bloq. recaptura colina: disminución síntesis Ach.
      • Vesamicol: bloq. transporte Ach a sus vesículas evitando su liberación.
    • Consideraciones farmacológicas: Ach.
      • Liberadores de Ach: acción limitada.
        • Ach y otros colinomiméticos: aminas cuaternarias: no cruzan la memb. axonal.
      • Receptor nicotínico de unión neuromusc. y de g. autonómicos son difs. en subunidades*.
        • Dimetilfenilpiperazinio: estimula g. autonómicos.
        • Feniltrimetilamonio: estimula unión neuromusc.
        • Trimetafan: bloq. g. autonómicos competitivam.
        • Hexametonio: bloq. g. autonómicos no-competitivam.
        • Tubocuranina: bloq. g. autonómicos (predominantem.) y unión neuromusc.
        • Succinilcolina (despolarizante): bloq. neuromusc. selectivo.
      *Además receptores muscarínicos en g. autonómicos y médula suprarrenal.
    • Consideraciones farmacológicas: Ach.
      • Toxinas nicotínicas.
        •  -neurotoxinas.
          • Veneno víbora Elapidae.
          • Agonista nicotínico.
        •  -bungarotoxina.
          • Acción selectiva sobre el músc.
          • Alto rango de inhibición de receptores neuronales selectivos: subunidades  7 y  9.
        • Fasciculinas.
          • Inhiben AchE.
        • Veneno víbora Viperidae y caracoles cazadores de peces.
          • Toxinas selectivas para receptores nicotínicos.
    • Bungarus multicinctus.
    • Conus sp: uso de dardos venenosos.
    • Consideraciones farmacológicas: Ach.
      • Toxinas muscarínicas.
        • MT1 a MT4.
        • Agonistas parciales y antagonistas.
      • Atropina bloq. todas las respuestas muscarínicas (excitatorias o inhibitorias) provocadas por Ach y colinomiméticos.
      • Agonistas muscarínicos (con efecto bloqueador).
        • Pirenzepina: M1.
        • Tripitramina: M2.
        • Darifenacina: M3.
    • Consideraciones farmacológicas: Ach.
      • AntiAchE.
        • Aumento de Ach.
          • Nicotínicos: despolarización de la placa neuromusc. y parálisis flácida.
          • Muscarínicos: estimulación postganglionar, contracción y secreción o inhibición por hiperpolarización.
            • En ganglios: despolarización y aumento en la transmisión.
    • Consideraciones farmacológicas: NE.
      • Cocaína, imipramina.
        • Inhibición recaptura NE por NET.
      • Reserpina: Bloq. transportador vesicular dando destrucción de NE, dopamina, 5HT y otras aminas x MAO.
      • Def.  -hidroxilasa: ausencia de E y NE: hipotensión ortostática.
        • Tx. levodopa.
      •  -Metiltirosina (metirosina): inhibe tirosina hidroxilasa: bloq. síntesis NE.
        • Tx. feocromocitoma.
    • Consideraciones farmacológicas: NE.
      • Metildopa: inhibe descarboxilasa aromática L-AA: descarboxilada e hidroxilada a un falso neurotransmisor (  -metilNE).
        • Tx. HAS.
      • Bretilio, guanadrel, guanetidina: evita liberación NE.
        • Aunque la liberan transitoriam. por desplazarlas de sus sitios de almacenamiento.
      • Anfetamina, efedrina, tiramina: efecto simpaticomimético breve y rápido x desplazar neurotransmisor de la terminal.
    • Consideraciones farmacológicas: NE.
      • Fenilefrina: agonista  1.
      • Clonidina: agonista  2.
      • Isoproterenol: agonista  1 y  2.
      • Dobutamina: agonista  1.
      • Terbutalina: agonista  2.
        • Relativam. selectivo: broncodilatador con poca acción cardiaca.
    • Consideraciones farmacológicas: NE.
      • Metoprolol y atenolol: antagonistas  1
        • Acción predominante cardiaca, menor acción bronquiolar.
      • Prazocin: antagonista  1 (pred.  2B y  2C).
      • Yohimbina: antagonista  2.
    • Consideraciones farmacológicas: NE.
      • Entacapone, tolcapone.
        • Inhibidores COMT.
        • Entacapone: periférico.
        • Tolcapone: cerebral.
        • Disminuyen la toxicidad de levodopa en neuronas dopaminérgicas y aumenta su acción en pacientes con Parkinson.
      • IMAO no selectivos: tranilcipromina.
        • Potencia efectos de tiramina.
      • IMAO selectivos.
        • Inhiben MAO-A o MAO-B.
          • Selegilina: IMAO-B: Tx. Parkinson.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Moduladores en el SNA: purinas, eicosanoides, NO, péptidos.
      • Efectos tróficos: mantenimiento de la sinapsis o expresión de un receptor en particular.
      • Evidencia de su acción.
        • Persistencia de respuestas a pesar del uso de antagonistas.
        • Detección en las fibras nerviosas.
        • Recuperada por microdiálisis, sangre venosa o perfusado post. a estímulo eléctrico.
          • Liberación bloq. por tetrodotoxina.
        • Efecto al aplicar la sustancia, inhibición por antagonistas, abs neutralizantes, desensibilización selectiva, ratón knockout que no expresa el cotransmisor.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Problemas en su identificación.
        • No todos cumplen dichos criterios.
        • Origen en fibras nerviosas, neuronas intrínsecas, nervios que inervan vasos.
        • Sinergismo con neurotransmisores conocidos y desconocidos.
        • Mecanismos compensatorios o redundancia del neurotransmisor.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • ATP.
        • En vesículas con Ach.
          • Cotransmisor parasimpático postganglionar: ej. vejiga.
        • En gránulos con neuropéptido Y y catecolaminas en nervios y médula adrenal.
        • Metab. a adenosina.
      • Encefalinas, sust P, taquininas, somatostatina, GnRH, CCK, galanina, VIP, neuropéptido Y, péptido rel. al gen de calcitonina, péptido activador de la adenilatociclasa pituitaria, cromograninas.
      • Receptores prot. G huérfanos descubiertos en el proyecto del genoma humano: receptores para péptidos desconocidos y cotransmisores.
      • Papel en la patogénesis de la DMNID.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • ATP.
        • Receptores ATP: P2X y P2Y.
          • P2Y: acción vía prots. G.
          • P2X. Canales iónicos.
        • En ratón: sacudida (P2X) y contracción (NE en  1).
        • 6-OH-dopamina: destruye terminales adrenérgicas: inhibe ambas fases.
        • Metab. por nucleotidasas extracelulares: ADP, AMP y adenosina.
        • Automodulación presináptica: receptores P2 y receptores para adenosina.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Adenosina.
        • A partir de ATP.
          • Ectoenzs, nucleotidasas.
        • Feedback: inhibición de liberación de neurotransmisores.
        • Liberación desde citoplasma hacia receptores extracel. en céls adyacentes.
        • Recaptura, metab. rápido a inosina o nucleótidos de adenina.
        • Receptores: P1, A1, A2A, A2B, A3.
          • Acción vía prots. G.
        • Metilxantinas (cafeína, teofilina) bloq. receptores.
        • Receptor actúa mediante proteína G excepto P2X que es un canal iónico.
        • Receptores en cerebro, céls. sanguíneas y tejs.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Neuropéptido Y.
        • Familia junto a polipéptido pancreático, péptido YY.
        • En SNC y SNP.
        • Co-liberado con NE y ATP.
          • En simpático (especialm. en vasos).
        • En SNC regula ingesta de agua y comida, ánimo, control autónomo central.
        • Mantenimiento tono vascular: sinergismo con NE y ATP.
          • Efecto directo, potenciación y modulación de cotransmisores simpáticos.
        • Subtipo postsináptico princ. receptor: Y1
        • Subtipo presináptico princ. receptor: Y2
          • Inhibición liberación Ach, péptido rel. gen calcitonina, sust. P, NE, dopamina, GABA, glutamato, 5HT, GnRH, vasopresina, oxitocina, neuropéptido Y (auto-receptores: feedback -).
            • Inhibición canales Ca ++ , activación canales K + , regulación de liberación de vesículas.
          • Estimulación liberación: NE, dopamina.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • VIP.
        • Descubierto por Hökfelt et al.
        • Parasimpático.
        • Sinergismo con Ach.
        • Relajación esfínteres.
        • Acción en tráquea, gastrointestinal y g. sudoríparas.
        • Salivación (nervio de la cuerda lingual).
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Ox. nítrico (NO).
        • Factor relajante derivado del endotelio.
          • También hay factor constrictor derivado del endotelio (dependiente de la actividad de la COX) y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio.
        • Vasodilatador.
        • Se libera x inflamación y productos plaq. (5HT, bradicinina, histamina, trombina, purinas).
        • Acción en coronarias.
        • Nitrovasodilatadores: conversión o liberación NO.
        • Difunde a m. liso, dando relajación x activar guanilatociclasa.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Ox. nítrico (NO).
        • Inotrópico -.
        • Acción en m. liso gastrointestinal.
        • Alt. en su liberación: contribuye a aterosclerosis.
        • Da hipotensión x endotoxemia o citocinas.
        • Síntesis a partir de L arginina y O2 x sintasa
          • 3 isoformas sintasa:
            • 1: constitucional, en endotelio, aumenta Ca ++ intracel.
            • 2: en neuronas, Ca ++ dependiente
            • 3: endotoxinas bacterianas y citocinas, Ca ++ independiente.
          • Esteroides inhiben formas inducibles mas no las constitucionales en endotelio.
          • Inhibidores sintasa: Tx. potencial choque séptico y enfs. neurodegenerativas.
    • Otros neurotransmisores: cotransmisores.
      • Endotelinas.
        • Almacén en endotelio.
        • Contracción m. liso.
          • Revierten la acción de NO (mantenimiento de homeostasis vascular).
          • Receptor ligado a prot. G.
      • Superóxido.
        • Vasoconstricción x secuestrar NO.