Anticolinesterasicos

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  • 1. Anticolinester ásicos
  • 2. Generalidades.
    • AchE: degrada Ach.
    • Anticolinesterásicos: inhiben AchE aumentando actividad de Ach en SNC y SNP.
    • Usos.
      • Tx. MG: neostigmina y piridostigmina.
      • Tx. Alzheimer: tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina.
      • Insecticidas.
      • Pesticidas.
      • Armas biológicas: “gases nerviosos”.
    • Fisostigmina*.
      • Acción reversible.
      • Desarrollo antes de la 2da guerra mundial.
    • Organofosforados.
      • Acción irreversible.
      • Antes y durante 2da guerra mundial.
      • Schrader: Industria I.G. Farben.
    *Obtenida del haba.
  • 3. Historia.
    • Fisostigmina.
      • Eserina*.
      • Alcaloide.
      • Obtenido de:
        • Calabar haba ordalía.
          • Tribus oeste África: poción de ordalía, brujería.
        • Semilla madura deshidratada de Physostigma venenosum.
        • Balfour: planta perenne en oeste África.
        • Nuez esere*.
      • Aislamiento y denominación por Jobst & Hesse, 1864.
      • 1er uso: glaucoma, por Laqueur, 1877.
        • Aún tiene esta indicación.
      • Historiadores de la fisostigmina: Karczmar (1970), Holmstedt (2000).
      • Bases químicas: Stedman et al.
  • 4. Historia.
    • Neostigmina.
      • Ester aromático de ác. alquilo carbámicos.
      • Uso Tx. 1931.
        • Estimulante gastrointestinal.
      • Tx. MG.
  • 5. Historia.
    • Organofosforados.
      • TEPP (tetra-etil-pirofosfato).
        • Clermont, 1854.
          • Lo probó en sí mismo.
        • Pocas gotas: letal.
      • Síntesis dimetil y dietil-fosforofluorinados.
        • Lange & Krueger, 1932.
          • Sensación persistente de asfixia y visión borrosa.
      • Schrader.
        • Sintetizó más de 2000 compuestos.
          • Parathion: fosforotioato.
            • Insecticida.
          • Malathion: fosforotioato.
            • Tx. pediculosis: absorción <10%.
        • Desarrollo de armas químicas en 2da guerra mundial.
          • Sarin, soman, tabun: alemanes.
          • Di-isopropil-fluorofosfato (DFP): aliados.
            • McCombie & Saunders.
      • Insecticidas selectivos, 1950s.
        • Carbaril, 2-isopropoxifenil-N-metilcarbamato (Baygon).
  • 6. Estructura.
    • AChE.
      • Gene sencillo codifica la AchE de vertebrados.
        • Múltiples genes del procesamiento de RNAm: difiere del carboxilo terminal.
          • La porción del gene que codifica el centro catalítico es invariable.
      • Gene codifica BChE.
        • Producción: hígado.
        • Localizado: plasma.
      • Colinesterasas.
        • Superfamilia de prots: motif  hidrolasa plegada.
          • Estearasas: hidrolasas extracerebrales.
            • Tiroglobulina, familias de tactina y neurogilina.
  • 7. Estructura.
    • AChE.
      • 2 formas moleculares.
        • Homoméricos: oligomeros simples de subunidades catalíticas.
          • Solubles en la cél: unión a glucofosfolípido de memb. ext.
        • Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas.
          • Sinapsis neuronales.
          • Unidos a subunidad ligada a lípidos (20,000 d) de memb. ext.
        • Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas.
          • Lámina basal de áreas de unión del músc. esquelético (10 6 d).
          • Unidos a subunidad estructural similar a colágena de 3 filamentos.
  • 8. Estructura.
    • AchE.
      • Estructura tridimensional (forma de cañón) con centro activo y 2 subunidades.
        • Centro activo: en la base del cañón.
          • 20 A de profundidad.
          • Base del cañón: triada catalítica serina 203, histidina 447, glutamato 334.
        • Boca del cañón: sitio periférico.
      • Unión a Ach: complejo tetrahédrico intermedio inestable.
        • Se rompe en colina y AchE + acetilo.
          • AchE+acetilo se hidrolisa en AchE y acetato.
      • Hidrolisa 6x10 5 moléculas Ach por minuto.
        • Tiempo de recambio 150 microseg.
  • 9. Centro activo de AchE en ratón. Líneas punteadas: uniones de H + . Triada catalítica: serina 203, histidina 447, glutamato 334. Gpo. acilo: Phe 295, Phe 297. Subsitio colina: Trp86, Gluc 202, Tyr 337. Sitio periférico: Trp 286, Tyr 72, Tyr124, Asp 74. Tyr 337 y 449: estabilización de ligandos.
  • 10. Mecanismos de acción.
    • AntiAchE: unión a AchE en 3 sitios.
      • Gpo acilo del centro activo.
      • Colina del centro activo.
      • Sitio aniónico periférico.
    • Edrofonio y tacrina: unión al gpo. colina del centro activo, cerca de triptofano 86 y glutamato 202.
      • Reversibles.
      • Edrofonio: duración corta.
        • Estructura cuaternaria: eliminación renal.
    • Donepezilo.
      • Reversible.
      • Unión a centro activo.
  • 11. Mecanismos de acción.
    • Propidio y fasciculina (toxina de víbora).
      • Reversibles.
      • Unión a sitio aniónico periférico: triptófano 286, tirosinas 72 y 124.
    • Fisostigmina y neostigmina.
      • Hidrólisis más lenta que Ach.
      • Unión a ester carbamoilo.
        • Serina del centro carbamilando la enz. en gpo. acilo con fenilalaninas 295 y 297.
          • Metilcarbamoil-AchE y dimetilcarbamoil-AchE.
            • Hidrólisis de dimetilcarbamoil-AchE en 15-30’.
            • Secuestradas evitando la hidrólisis de Ach por periodos prolongados de tiempo: 3-4 hrs.
      • Neostigmina: cuaternaria.
      • Fisostigmina: terciaria.
  • 12. Metabolismo de Ach por AchE e Inhibición de la reactivación de la AchE.
  • 13. Mecanismos de acción.
    • Organosfosforados.
      • Tetrahédricos.
      • Unión a serina del centro activo: fosforilandola.
        • Si gpos. alquilo de enz. fosforilada son etilo o metilo: regeneración espontánea de la enz. requiere varias horas.
      • Si gpos. alquilo son secundarios o terciarios aumenta la estabilidad de la enz. La regeneración de la enz. no se produce.
        • La actividad de AchE depende de síntesis de nueva enz.
        • “ Envejecimiento” de la enz: pérdida de un gpo. alquilo.
  • 14. Mecanismos de acción.
    • Carbamilatos: acción reversible.
    • Organofosforados: acción irreversible.
    • Organofosforados: acción por aumento de acción de Ach.
    • Aminas terciarias y amonio cuaternarios: aumento de acción de Ach y efecto directo en receptor colinérgico.
      • Neostigmina en médula y unión neuromúsc: ambos efectos.
  • 15. Mecanismos de acción.
    • Inhibidores no-covalentes, reversibles.
      • Edofronio.
        • Cuaternario.
        • Acción solo en SNP.
        • Afinidad por AchE moderada.
        • Vol. distribución limitado.
        • Eliminación renal rápida: T ½ corta. Inhibición irreversible: organosfosforados (DFP, parathion, malathion).
      • Tacrina y donepezilo.
        • Afinidad por AchE alta.
        • Más hidrofóbicos: liposolubles.
        • Cruzan BHE: acción SNC.
        • T ½ larga.
  • 16. Mecanismos de acción.
    • Carbamatos, inhibidores reversibles.
      • Carbamatos: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina.
      • Neostigmina: amonio cuaternario.
      • Fisostigmina: amina terciaria.
      • Piridostigmina: amonio cuaternario.
      • Unión de 2 amonios cuaternarios aumenta potencia y duración.
        • Demacario.
          • 2 moléculas de neostigmina unidas por 10 gpos. metileno.
            • 2do gpo. cuaternario da estabilidad adicional al unirse a Asp 74.
          • Miótico.
        • Ambenonio.
          • Tx. MG.
  • 17. Mecanismos de acción.
    • Carbamatos, inhibidores reversibles.
      • Rivastigmina.
        • Carbamato.
        • Cruza BHE.
        • T ½ larga.
        • Tx. Alzheimer.
      • Insecticidas carbamatos.
        • Carbarilo, propoxur (Baygon), aldicarb.
        • Intox: síntomas similares a organofosforados.
        • Baja toxicidad por absorción dérmica.
        • Tx. pediculosis.
        • Ditiocarbamatos: fungicidas para plantas.
  • 18. Anticolinesterásicos reversibles utilizados clínicamente.
  • 19. Fórmula general. P O X R 1 R 2 (s) Gpo. A, X: halógeno, cianuro, tiocianato. Gpo. B, X: alquiltio, ariltio, ariloxi. Gpo. C: tionofosforo, tionofosforo. Gpo. D: pirofosfatos. Gpo. E: amonio cuaternario. R 1 : alquilo (fosfonatos), alcoxi (fosforatos), alquilamino (fosforamidatos).
  • 20. Clasificación.
  • 21. Clasificación. Echothiophate : Tx. Glaucoma TEPP: insecticida moderno
  • 22. Mecanismos de acción.
    • Organofosforados.
      • Sustitutos R 1 y R 2 .
        • Alquilo, alcoxi, ariloxi, amido, mercaptano.
      • Sustitutos X.
        • Halido, cianuro, tiocianato, fenoxi, triofenoxi, fosfato, tiocolina, carboxilato.
      • DFP.
        • Inactivación irreversible AchE y otras estearasas.
          • Alquilfosforilación.
        • Alta liposolubilidad.
        • Bajo peso molecular.
        • Volatilidad: inhalación.
        • Absorción dérmica.
        • Penetración SNC.
      • Desulfuración.
        • Enz: dimetoxi y dietoxifosforil.
  • 23. Mecanismos de acción.
    • Organofosforados.
      • “ Gases nerviosos”.
        • Tabun, sarin, soman.
        • Letales en dosis de nanogramos.
        • Armas químicas.
        • Ataques terroristas : Nozaki y Aikawa, 1995.
  • 24. Mecanismos de acción.
    • Organofosforados.
      • Parathion y metilparathion.
        • Insecticidas.
        • Volátiles.
        • Estabilidad acuosa.
        • Inactivos v/s AchE.
          • Metabolito activo: paraoxon.
          • Sustitución de sulfuro por O 2 fosforilo por CYP.
      • Fosforotioatos: Diazinon, clorpirifos.
        • Insecticidas en jardinería, casa, agricultura.
        • Clorpirifos: toxicidad crónica en animales recién nacidos.
        • Diazinon: solo para uso en exteriores.
  • 25. Mecanismos de acción.
    • Organofosforados.
      • Malathion.
        • Reemplazo de sulfuro por O 2 .
        • Resistencia en mamíferos.
          • Destoxificación más rápida en mamíferos que en aves e insectos.
        • Hidrólisis por carboxilestearasas plasmáticas.
        • Uso en hortalizas de limón.
          • Acción sobre Drosophila melanogaster y mosquitos que transmiten encefalitis del Nilo Oeste.
        • Toxicidad: intento suicida, intox.
          • Dosis letal 1g/kg.
          • Exposición dérmica: <10% se absorbe.
        • Tx. pediculosis.
  • 26. Mecanismos de acción.
    • Organofosforados.
      • Ecotiofato.
        • Cuaternario.
        • Uso oftálmico.
        • No volátil, sin absorción dérmica.
      • Metrifonato.
        • Bajo peso molecular.
        • Metabolito activo: dimetil-2,2-diclorovinil fosfato (DDVP).
        • Cruzan BHE.
        • Metrifonato: Tx. esquistosomiasis, Alzheimer.
        • E colat: parálisis músc.
          • Leve.
  • 27. Propiedades farmacológicas.
    • Estimulación muscarínica.
    • Estimulación nicotínica.
      • M. esquelético y ganglios autonómicos.
      • Seguida de depresión.
    • Estimulación colinérgica SNC.
      • Ocasionalm. seguida de depresión colinérgica.
  • 28. Propiedades farmacológicas.
    • Amonios cuaternarios.
      • No penetran membrana cel.
        • Pobre absorción VO, piel o BHE.
        • Actúan en m. esquelético .
          • Menos acción en SNA.
    • Liposolubles.
      • Absorción VO, piel y alveolar.
      • Efecto ubicuo central y periférico.
      • Efecto prolongado: secuestro en lípidos.
      • Ej. organofosforados.
    • Bloq. muscarínico y nicotínico por atropina.
      • SNA, SNC (cortical y subcortical).
  • 29. Propiedades farmacológicas.
    • Ocular.
      • Miosis : horas a días.
      • Hiperemia conjuntival.
      • Alt. acomodación: menor duración que la miosis.
      • Disminución P intraocular: facilita flujo del humor acuoso.
    • Gastrointestinal.
      • Neostigmina.
        • Aumenta motilidad y secreción gástrica.
        • Aumento tono y peristalsis esófago inf. en acalasia y dilatación esofágica.
      • Aumento peristalsis intestinal.
        • Especialm. en colon.
        • Acción en ganglios de plexos de Auerbach y m. liso.
  • 30. Propiedades farmacológicas.
    • M. esquelético.
      • Alt. sincronía entre despolarización y desarrollo del potencial de acción.
        • Excitación asincrónica.
        • Disparo antidrómico a motoneuronas: fasciculación músc.
        • Antag. efecto de bloq. neuromusc. competitivos y de succinilcolina (despolarizante)
    • Glándulas.
      • Aumenta secreción g. bronquiales, salivales, sudoríparas, salivales, gástricas (antrales G y parietales).
    • Vías urinarias.
      • Contracción ureteros.
  • 31. Propiedades farmacológicas.
    • Respiratorio.
      • Contracción bronquiolos: hipoxemia.
    • Cardiovasculares.
      • Efecto periférico: bradicardia, disminución gasto cardiaco.
      • Acción medular: hipotensión arterial.
      • Aumento acción vagal: aumento periodo refractario, tiempo de conducción en SA y AV.
      • Acción g. parasimpáticos: reforzamiento de la disminución gasto cardiaco.
      • Excitación seguida de inhibición centros medulares y cardiacos.
      • Aumento tono coronarias y vasos pulmonares.
      • Hipoxemia por broncoconstricción: liberación E en suprarrenal: taquicardia.
    • SNC.
      • Depresión, hipoxemia.
  • 32. Farmacocinética.
    • Fisostigmina.
      • Terciaria: absorción VO, s/c, mucosas.
        • Absorción por admon. conjuntival.
      • Destrucción por estearasas plasmáticas: hidrólisis.
      • Excreción renal limitada.
      • T ½: 2hrs.
    • Neostigmina.
      • Cuarternaria: pobre absorción VO.
        • 0.5-2mg parenteral equivale a 15-30mg VO.
      • Destrucción por estearasas plasmáticas.
      • Excreción renal.
      • T ½: 1-2hrs.
    • Piridostigmina.
      • Cuaternaria.
      • Destrucción por estearasas plasmáticas.
      • Excreción renal.
      • T ½: 1-2hrs.
  • 33. Farmacocinética.
    • Organosfosforados.
      • Liposolubles: absorción por inhalación, VO, piel, mucosas.
      • Destrucción por estearasas plasmáticas (ác. fosfórico) y hepáticas (ác. fosfónico).
        • Estearasas: carboxilestearasas y paraoxonasas (estearasas A).
          • Secuestran o hidrolisan los gpos. fosfoester, anhidrido, PF o PCN.
          • Paraoxonasas.
            • Bajo peso molecular.
            • Requieren Ca ++ para catálisis.
            • Efecto protector v/s aterogénesis: asociadas a HDL, oxidan LDL.
          • Carboxilestearasas.
            • Inhibidas irreversiblem. por organosfosforados: 2 organofosforados efecto sinergista.
          • Deficiencia de carboxilestearasas y paraoxonasas: en animales recién nacidos
      • CYP.
        • Metabolitos activos e inactivos.
      • Excreción renal.
  • 34. Toxicidad.
    • Organofosforados.
      • 80% de intoxicaciones por pesticidas.
      • WHO: amplia distribución.
      • Pred. países desarrollados.
  • 35. Toxicidad.
    • Ocupacional.
      • Insecticidas.
        • 40 usados en EUA.
        • Absorción dérmica y pulmonar.
    • No ocupacional.
      • VO.
      • Suicida, homicida.
  • 36. Toxicidad.
    • Intox. Ag.
      • Efectos muscarínicos, nicotínicos y en SNC.
      • Efecto en minutos postinhalación, más tardío en VO y piel.
      • 1os efectos.
        • Oculares: miosis, dolor ocular y palpebral, congestión conjuntival, disminución agudeza visual, espasmo ciliar.
        • Respiratorios: rinorrea, hiperemia tracto resp. sup, broncoespasmo, aumento secreción bronquial.
      • Gastrointestinal.
        • Anorexia, náusea, vómito, diarrea, calambres abdominales.
      • Post absorción cutánea.
        • Sudoración, fasciculaciones locales.
  • 37. Toxicidad.
    • Intox. Ag.
      • Intox. severa.
        • Sialorrea, defecación y uresis involuntaria, lacrimación, priapismo, bradicardia e hipotensión arterial.
      • Nicotínicos.
        • Debilidad, fatigabilidad, fasciculaciones, espasmo músc, parálisis (incluyendo musc. resp).
      • SNC.
        • Confusión, ataxia, disartria, arreflexia, resp. Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma, paro resp, hipotensión arterial.
      • Muerte.
        • 5’-24hrs por alt. resp. y cardiaca.
  • 38. Toxicidad.
    • Intox. Ag.
      • Dx.
        • Cuadro clínico.
        • Determinación actividad AchE plasmática y eritrocitaria.
      • Tx.
        • Atropina.
          • No tiene acción contra efectos nicotínicos.
          • Evita acciones muscarínicas.
          • 2-4mg IV o 2mg IM c/5-10´ hasta cese de síntomas muscarínicos.
            • Se puede requerir >200mg el 1er día.
            • Tx. al menos 2d.
        • Pralidoxima.
          • Reactivador AchE.
          • Revierte efectos nicotínicos.
          • 1-2g IV en no menos de 5’.
          • Se puede repetir en 20-60´.
        • Liposolubles (alquilfosfatos): almacén en tejido adiposo.
          • Tx. por >1s.
        • Retirar al paciente del sitio de exposición o máscara antigases, quitar y destruir ropa, lavar piel y mucosas con agua, lavado gástrico, proteger vía aérea, O 2 ,
        • Tx. crisis convulsivas: diacepam 5-10mg.
        • Tx. choque.
  • 39. Toxicidad.
    • Reactivadores de AchE.
      • Descubierto por Wilson y Ginsburg.
        • Agentes nucleofílicos.
          • Hidroxilamina, ác. hidroxámicos, oximas.
          • Aposición a fósforo.
      • Pralidoxima (metil cloruro de piridin-2-aldoxima metil).
        • Reactivación: 1 millón veces más rápido que hidroxilamina.
      • Obidoxima, HI-6 (bis-cuaternario).
        • Más potente.
      • Liberan la enz. de la fosforilación de su centro activo.
      • Puede no responder la enz. por envejecimiento enz.
        • Estable por pérdida de gpo. alquilo.
  • 40. Toxicidad.
    • Reactivadores de AchE.
      • No funciona en intox. por carbamoilos (neostigmina, piridostigmina).
        • No indicado en intox. por neostigmina, fisostigmina, carbarilo (insecticida carbamoilo).
      • Acción en minutos.
      • 1-2mg IV
      • Toxicidad.
        • Debilidad leve, mareo, diplopía, cefalea, náusea, taquicardia.
          • Por bloq. neuromusc, incluso inhibición AchE a dosis altas.
      • Eliminación renal.
  • 41. Toxicidad.
    • Toxicidad Cr. organosfosforados.
      • DFP, mipafox, TOCP (tri-orto-cresilfosfato, bebida jamaiquina adulterada).
      • Polineuropatía: alt. sensibilidad leves, ataxia, debilidad, fatiga, espasmos músc, hiporreflexia, dolor a la palpación, parálisis flácida, atrofia muscular.
      • Recuperación: en años, puede ser incompleta.
      • No es por inhibición de AchE.
        • Produce edema axonal, desmielinización, miopatía (necrosis, cambios citoestructura de placa neuromúsc).
  • 42. Toxicidad.
    • Sx. intermedio.
      • 1-4d.
      • Persistencia: hipotensión arterial, debilidad músc.
  • 43. Usos.
    • Fisostigmina.
      • Tx. intox. por atropina, fenotiacinas y antidepresivos triciclicos.
      • Ataxias hereditarias (ej. Friederich).
    • Edofronio.
      • Tx. taquicardia supraventricular paroxística.
    • Agentes disponibles.
      • Fisostigmina: amp, sol. oftálmica.
      • Piridostigmina: VO, amp. (mestinon).
      • Neostigmina: amp, VO (prostigmina).
      • Ambenonio: VO.
      • Edrofonio: amp (tensilon).
      • Tacrina (cognex), donepezilo (eranz), rivastigmina (exelon), galantamina (reminyl): VO.
      • Pralidoxima: amp.
  • 44. Usos.
    • Tx. ileo (pseudo-oclusión) y atonía vesical.
      • Neostigmina 0.5mg s/c o 15-30mg VO.
        • Respuesta: s/c 10-30’; VO: 2-4hrs.
      • En atonía del detrusor.
        • Disminuye tiempo entre Qx y uresis pop.
      • No en oclusión mecánica, enf. inflamatoria intestinal.
  • 45. Usos.
    • Glaucoma.
      • 1o: ángulo abierto* (ag) y cerrado** (cr).
      • Formas de 2o.
        • Afáquico, post. a extracción catarata.
      • E. colat: alt. acomodación, visión borrosa, miopía**.
    • Tx. esotropia acomodativa y MG ocular.
    • Tx. pupila Adie.
      • Fisostigmina.
    • Tx. adherencias iris-cristalino.
    *Generalm. requiere Qx. *  bloq, análogos Pg, inhib. anhidrasa carbónica: carecen de estos E. colat. **Principal uso.
  • 46. Usos.
    • MG.
      • Debilidad intermitente.
      • Abs v/s receptor nicotínico postsináptico Ach.
        • En 90%.
        • No correlación clínica con el título de abs.
        • Degradación del receptor.
          • Acción complemento.
        • Patrick y Lindstrom: conejos inmunizados con receptor nicotínico desarrollaron síntomas de MG, electrodecremento, respuesta a anticolinesterásicos.
  • 47. Usos.
    • MG.
      • Jolly: similitud con síntomas de curare, predijo 40a antes el uso de fisostigmina.
      • Electrodecremento en pba. de Jolly.
      • MG congénita: mutaciones en receptor, alt. forma AchE, poca respuesta anticolinesterásicos.
      • Lambert-Eaton: abs v/s canales Ca ++ presinápticos.
        • Necesarios para liberar Ach.
  • 48. Usos.
      • MG: Dx.
        • Pba. edrofonio.
          • 2mg IV a los 45´´, 8mg si no hubo efecto con la 1a dosis.
          • Positiva: mejoría fza sin fasciculaciones linguales.
          • Dosis altas: crisis colinérgica: debilidad por despolarización gralizada en la placa neuromúsc. y sobreestímulo muscarínico.
            • Tx. crisis colinérgica: atropina 0.4-0.6mg IV.
        • Pba. tubocuranina.
          • 0.5mg.
          • Riesgosa.
  • 49. Usos.
    • MG: Tx.
      • Neostigmina 7.5-15mg: dura 2-4hrs.
      • Piridostigmina 30-60mg: dura 3-6hrs.
        • LP 180mg.
          • 60mg liberados inmediatam, 120mg en varias hrs.
          • Duración: 6-8hrs.
          • Rp. al dormir.
      • Ambenonio 2.5-5mg: dura 3-8hrs.
      • Ajuste dosis-respuesta.
        • Aumento de 1 ½ la dosis inicial.
  • 50. Usos.
    • MG: Tx.
      • Aumentar dosis en infección, menstruación, estrés.
      • Efectos muscarínicos cardiovasculares y gastrointestinales: controlados con atropínicos.
      • Evitar antiAch, anestésicos, ciertos antibióticos.
      • Esteroides*, azatioprina, ciclosporina, plasmaféresis, micofenolato de mofetilo, Ig: disminución abs.
      • Timectomía.
        • Timo tiene céls. mioides con receptores nicotínicos, produce céls. T helper.
    *Inicialm. puede aumentar la debilidad.
  • 51. Facies miasténica, pre-edrofonio. Ptosis palpebral.
  • 52. MG: Post-edrofonio.
  • 53. MG: Ptosis palpebral derecha.
  • 54. MG: Paresia recto externo.
  • 55. MG: Timoma.
  • 56. MG: Jitter (fibra única).
  • 57. Unión neuromuscular normal.
  • 58. Simplificación región postsináptica y ensanchamiento del espacio sináptico. M.E: MG sin Tx.
  • 59. MG: depósito de IgG en espacio sináptico.
  • 60. MG: Timo, aumento tamaño médula sobre la corteza. Centro germinal.
  • 61. Lambert-Eaton: Aumento de amplitud post. a estimulación repetitiva. Reposo. Post-estimulación repetitiva.
  • 62. Lambert-Eaton: Aumento en la amplitud del potencial de acción músc. con estimulación repetitiva. Reposo. Post-estimulación repetitiva.
  • 63. Normal: unión neuromuscular. Zonas activas numerosas presinápticas.
  • 64. Lambert-Eaton: disminución de zonas activas y racimos de partículas grandes.
  • 65. Usos.
    • Profilaxis de intox. por colinesterásicos.
      • Piridostigmina 30mg c/8hrs.
        • Guerra del Golfo Pérsico: soman.
        • Evitaba Sx. del Golfo Pérsico.
          • Alt. cognitiva, ataxia, confusión, mioneuropatía, adenopatía, debilidad, incontinencia.
  • 66. Usos.
    • Intox. anticolinérgicos.
      • Atropina, fenotiacinas, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos.
      • Fisostigmina: 2mg IV o IM, DR.
        • No revierte alt. conducción intraventricular, arritmias ventriculares.
  • 67. Usos.
    • E. Alzheimer.
      • Def. estructural en neuronas colinérgicas princ. en g. basal de Meynert.
      • Tacrina (tetrahidroaminoacridina).
        • 160mg/d.
        • Mejoría 15-30% minimental (en orientación, no conductual).
        • Útil 6m, por ello en E. Alzheimer leve-moderado.
        • Dosis incial: 40mg/d en dosis dividida.
        • Incrementar en 4-6s: 40mg c/s.
        • Vigilar c/s transaminasas: hepatotoxicidad.
          • 30% elevan ALT 3v.
            • 90% regresan a valor nl al susp.
        • E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea).
        • Pobre biodisponibilidad VO: 1er paso.
        • Pico máx: 2hrs.
        • T ½: 3hrs.
  • 68. Usos.
    • E. Alzheimer.
      • Donepezilo.
        • 5-10mg/d.
          • 5mg/d PM por 4-6s, posteriorm. 10mg/d
        • Mejoría clínica en 21-81s
        • Retraso progresión hasta por 55s.
        • E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea).
      • Rivastigmina.
        • T ½ larga.
        • Similar a donepezilo en efectividad y E. colat.
  • 69. Usos.
    • E. Alzheimer.
      • Eptastigmina.
        • Alt. hematológicas en 2 estudios: suspensión de investigaciones.
      • Galantamina.
        • Similar a donepezilo y rivastigmina.
      • Metrifonato.
        • En estudio.