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  • 1. 1I INFORME CIENTÍFICOLa Stevia y su papel en la saludDra. Viviana Loria KohenEl endulzante 0calorías de la hoja de SteviaInforme Científico elaborado en colaboración con:
  • 2. 2
  • 3. 3I INFORME CIENTÍFICOLa Stevia y su papel en la saludDra. Viviana Loria Kohen
  • 4. 4
  • 5. 51. Introducción2. Edulcorantes y endulzantes 2.1 Definición 2.2 Clasificación3. Historia de la Stevia y su incorporación en los diferentes mercados4. Estructura y metabolismo de la Stevia 4.1 Sus componentes 4.2 Absorción 4.3 Metabolismo y excreción 4.4 Influencia sobre la biodisponibilidad de otros nutrientes de la dieta5. Características de su dulzor y efectos sobre la palatabilidad y estabilidad 5.1 Poder endulzante 5.2 Perfil del sabor 5.3 Perfil del sabor en el tiempo 5.4 Estabilidad 6. Efectos biológicos y potenciales aplicaciones terapéuticas de la Stevia 6.1 El ahorro energético y su importancia en el tratamiento de la Obesidad 6.1.1 Datos de prevalencia de Obesidad en España y en el mundo 6.1.2 Complicaciones de esta enfermedad 6.1.3 Dieta y ejercicio: pilares del tratamiento de esta enfermedad 6.1.4 El papel de la Stevia en las dietas para el control del peso 6.2 Efecto antihiperglucémico 6.2.1 Datos de prevalencia de Diabetes en España y en el mundo 6.2.2 Efecto de la Stevia sobre el metabolismo de la glucosa 6.3 Efecto antihipertensivo 6.4 Efecto antidiarreico 6.5 Efecto anti-inflamatorio y anticancerígeno 6.6 Efecto anticariogénico 6.7 Efecto antioxidante 78 891112 1214141616 161617181818181920212222232627272828 Índice
  • 6. 67. Estudios sobre su seguridad 7.1 Toxicidad oral aguda 7.2 Toxicidad a corto plazo y subcrónica 7.3 Estudios de genotoxicidad 7.4 Toxicidad crónica y carcinogénesis 7.5 Estudios de fertilidad y teratogeneidad 8. Ingesta diaria admitida (IDA) 9. Anexos ANEXO I: Resumen de estudios revisados sobre el efecto antihipertensivoy cardiovascular de la Stevia ANEXO 2: Resumen de estudios revisados sobre la actividad anti-inflamatoriay antitumoral de la Stevia ANEXO 3: Estudios sobre toxicidad a corto plazo y subcrónica de la Stevia 10. Puntos clave 11. Bibliografía 2929293030303133 3336373840
  • 7. 7Múltiples estudios relacionan la dieta y lasenfermedades crónicas como las cardio-vasculares, obesidad, diabetes mellitus yalgunos tipos de cáncer y han puesto demanifiesto que dieta y salud caminan jun-tas. Además, a diferencia de otros factorescomo los genéticos, en el caso de la dietatenemos la posibilidad de modificarla comouna medida preventiva o para retrasar losefectos de la enfermedad o, simplementetratarla.Para que la dieta sea adecuada y salu-dable debe aportar la energía y todos losnutrientes esenciales y no esenciales. Tendráque ser suficiente, es decir que suministre lacantidad de calorías y nutrientes necesariospara mantener el equilibrio de su balance;ser completa, estando compuesta por unagran variedad de alimentos de todos losgrupos (aquella dieta en que falta algúnnutriente o se halla considerablemente re-ducido, será carente); ser armónica, ya quelas cantidades de los diversos principios nu-tritivos que integran la alimentación debenguardar una relación de proporción entre sí,y finalmente, ser adecuada y adaptarse alas condiciones de quien la consume: edad,sexo, situación biológica, gustos, hábitos,cultura, religión, etc.Alimentarse correctamente es una preocu-pación cada día más extendida, dejandode ser un tema sólo para estudiosos, cientí-ficos y medios de comunicación. Muchaspersonas vienen demostrando su interésen seguir una alimentación equilibrada,basada en productos naturales, no tantocomo una forma para recuperar una saludquebrantada sino más bien como un medionatural y sencillo de alcanzar el bienestarpersonal.Comer correctamente es un recurso esencialpara mejorar nuestro rendimiento físico eintelectual, para mantener un adecuado es-tado de ánimo, prevenir la aparición de en-fermedades y, en definitiva, para aumentarnuestra calidad de vida.No existen alimentos buenos y malos; todosellos están concebidos para formar partede una dieta equilibrada mientras se con-sumen con moderación. Comer es uno de losgrandes placeres de la vida y es importanteque la alimentación además de equilibraday variada, sea agradable y que tenga unacalidad sensorial que la haga apetecible.En aquellos casos en que es necesario rea-lizar una modificación dietética para preve-nir o tratar una enfermedad, el desafío paralos profesionales de la salud y la nutrición esaún mayor. Además de aconsejar la mejorcalidad nutricional resulta fundamental queese consejo mantenga el derecho a alcan-zar la gratificación y el placer al comer.1. Introducción
  • 8. 82.1 DefiniciónRecibe el nombre de edulcorante toda sus-tancia química capaz de proporcionar sa-bor dulce al alimento que la contiene.2.2 ClasificaciónLas moléculas dotadas de poder edulco-rante son muy numerosas. La clasificaciónque se utiliza habitualmente es la siguiente:• Edulcorantes naturales- Monosacáridos: glucosa, fructosa, ga-lactosa.- Disacáridos: sacarosa, lactosa, maltosa.• Edulcorantes nutritivos, derivadosde productos naturales- Productos que provienen del almidón:glucosa, jarabe de glucosa, isoglucosa.- Productos que provienen de la saca-rosa: azúcar invertido.- Azúcares-alcoholes o polioles: sorbitol,manitol, xilitol, isumalto, maltitol, lactitol,jarabe de glucosa hidrogenado.- Neoazúcares: fructo-oligosacáridos.• Edulcorantes intensos- Edulcorantes químicos (edulcorantes desíntesis o edulcorantes artificiales): as-partamo, acesulfamo, sacarina, cicla-mato, alitamo, dulcina.- Edulcorantes intensos de origen vegetaly natural: taumatina, Stevia, monelina.dihidrocalcona, glicirrizina.De los azúcares existentes en la naturalezasólo algunos se utilizan a gran escala comoedulcorantes. Además de la sacarosa (azú-car de caña o remolacha), tienen importan-cia la glucosa (azúcar de almidón y jarabede almidón), el azúcar invertido (mezclaequimolecular de glucosa y fructosa), lamaltosa, la lactosa y la fructosa.Con fines dietéticos o para elaborar deter-minados preparados industriales, se em-plean además, otros azúcares o azúcares-alcohol, como por ejemplo: sorbitol, xilitol,manitol, maltulosa, isomaltulosa, maltitol,isomaltitol, lactulosa y lactitol.La Tabla 1 resume los edulcorantes cuyo usoestá autorizado en la UE; junto al númerode identificación se indica su poder edulco-rante (PE) y se proporcionan datos sobre susprincipales características y estabilidad.El principal inconveniente de los edulco-rantes artificiales es que presentan un perfilde sabor distinto al del azúcar y no desem-peñan las funciones de ésta en lo que con-cierne al cuerpo y la textura.Los endulzantes de origen natural y vegetaltienen un poder edulcorante inclusivesuperior al de los edulcorantes sintéticosy además, tienen un sabor sorprendente.Tanto las hojas secas como el extractode la Stevia se han ido empleando comosustitutos del ciclamato, la sacarina y otrosedulcorantes artificiales por todas aquellaspersonas que querían o necesitaban un2. Edulcorantes y endulzantes
  • 9. 9edulcorante que no aportase calorías yfuese natural. Poco a poco y a través deuna amplia investigación científica se hanido seleccionando los componentes másdulces y de mayor calidad de las hojasde la Stevia, mejorando su calidad ytransformándose en la mejor opción naturaly sin calorías. Hasta tal punto que grandesproductoras de alimentos se interesan y hanido incorporándolas entre sus ingredienteshabituales.Éste sería el caso del endulzante 0 caloríasproveniente de la hoja de Stevia, Truvía®.Se trata, además, de un endulzante con unsabor limpio y agradable, y esto se debea que, a diferencia de la Stevia empleadaen los suplementos dietéticos, que habitu-almente es una mezcla de muchos com-ponentes de la hoja de la Stevia, Truvía®se elabora únicamente con la parte conmejor sabor (con no menos de 95% de re-baudiósido A), resultando ser un endulzantede gran pureza y de calidad constante.Tabla 1: Edulcorantes cuyo uso está autorizadoen la Unión Europea y algunas características deinterés. Modificado de Farré-Rovira et al., 2010 yMatsukubo et al., 2006.Edulcorante CaracterísticasAcesulfamo potásico E-950 PE 130 a 200Estable a temperaturas elevadasMantiene sus propiedades sensoriales en un amplio intervalo de pHNo deja regusto desagradableAspartamo E-951 PE 100 a 200No deja regusto amargo. Baja estabilidad frente al calor y a pH inferior a2,5 y superior a 5,5Inestable en bebidas carbonatadasÁcido ciclámico y sus sales desodio y calcio E-952PE 80No deja regusto amargoEstable a la luz y al calor en un amplio intervalo de valores de pHIsomalt E-953Mezcla de glucosa-sorbitol yglucosa- maltitolPPE 80Valor energético 2 kcal/gÚtil para diabéticosSacarina y sales de sodio,potasio y calcio E-954PE 300 a 400Resistente al calor y a la acidezRegusto amargoSucralosa E-955 PE 600Estable a temperaturas elevadasPerfil de sabor similar al del azúcarTaumatina E-957 PE 1400 a 2200. Estable al calor y al pHNeohesperidina DC E-959 PE 250 a 1800Estable al calor y en disolución acuosa con pH entre 1 y 7Actúa más como potenciador del sabor que como edulcoranteSal de aspartamo y acesulfamoE-962Ofrece ventajas tecnológicas frente a la mezcla de aspartamo y acesulfamosin plantear problemas adicionales de seguridadE-965 MaltitolJarabe de maltitolLa dulzura de maltitol es 75-80% de la sacarosa y su calidad de sabor essemejante a esta. Azúcar-alcohol sintético, que se obtiene a partir de lamaltosa, procedente del almidón
  • 10. 10Edulcorante CaracterísticasE-966 Lactitol Azúcar alcohol obtenido a partir de la lactosaIngestas superiores a 25 g pueden tener efectos laxantesE-967 Xilitol Azúcar alcohol natural presente en muchos vegetales. Comercialmente seobtiene a partir del polisacárido xilan de la pulpa de la madera.Aunque la dulzura de xilitol es similar a la de la sacarosa, el sabor dulceaparece y desaparece más rápidamenteE-968 Eritriol PE 70 a 80 % del de la sacarosaAdemás de edulcorante es potenciador del sabor, soporte, humectante,estabilizador, espesante, agente de carga y secuestranteTiene la capacidad de enmascarar sabores amargos de un modo similar ala sacarosaA diferencia de otros azúcares alcoholes no produce efectos adversosintestinales. Más del 90 % se excreta por orina sin ser metabolizadoStevia PE entre 150-300Endulzante natural extraído de las hojas de la Stevia rebaudiana Bertoni.No se absorbe y es utilizada por las enterobacteriasSu valor energético es 0 kcal / g.No cariogénicaMantiene la homeostasis de la glucosa.PE: poder edulcorante en una dilución de sacarosa de 30 g/l a 20 º C
  • 11. 11Durante siglos, los pueblos indígenas gua-raníes de Paraguay usaron las hojas de laStevia como edulcorante natural para elmate y otras infusiones (Carakostas et al.,2008). Tradicionalmente, secaban las hojasy las usaban para endulzar, las masticabanpara percibir su sabor dulce o las emplea-ban en la medicina tradicional.En el actual idioma guaraní se conocecomo ka’a he’ẽ, palabra compuesta porlas palabras ka’a o caá: hierba y he’ẽ o jé:dulce. De ahí que sea conocida como “lahierba dulce del Paraguay” (Brahmachari etal., 2011).El naturalista suizo Moisés Bertoni fue elprimero en describir la especie que crecíaen el Alto Paraná. Posteriormente, el quími-co paraguayo Ovidio Rebaudi publicó en1900 el primer análisis químico que sehabía hecho de ella. La especie fue bauti-zada oficialmente por Bertoni en su honorcomo Eupatorium rebaudiana, o Stevia re-baudiana.Ovidio Rebaudi consiguió aislar los dosprincipios activos, conocidos actualmentecomo el “esteviósido” y el “rebaudiósido”.Sin embargo, las dificultades para lagerminación de las semillas hicieron queun intento de exportarlas a Gran Bretañapara cultivarlas comercialmente durantela Segunda Guerra Mundial resultarainfructuoso.En la década de 1970, Japón fue el primerpaís en adoptar comercialmente el uso dela Stevia. En Paraguay el cultivo a gran es-cala comenzó en esos años y, desde enton-ces, se ha introducido paulatinamente enlos mercados de todas partes del mundo:Argentina, Francia, España, Colombia, Bo-livia, Perú, Corea, Brasil, México, EstadosUnidos, Canadá, y sobre todo en China, hoyel principal productor, Malasia, Australia yNueva Zelanda, entre otros (Brahmachari etal., 2011).Tanto las hojas secas como el extracto delas mismas se han ido empleando comosustitutos del ciclamato, la sacarina y otrosedulcorantes artificiales, con el claro benefi-cio de ser natural. Su uso se fue aprobandoen la forma de aditivos alimentarios en mu-chos países de todo el mundo y en 2008 enEstados Unidos, los extractos altamente pu-rificados recibieron la categoría de GRAS(Generally Recognized As Safe: sustanciareconocida como segura).En Europa su uso como alimento ha sidoaprobado por la Unión Europea enNoviembre de 2011 (EFSA, 2010), aunquedurante el 2010 hubo una ventana legalen la comercialización que permitió su dis-tribución en Francia.3. Historia de la Stevia y su incorporaciónen los diferentes mercados
  • 12. 124.1 Sus componentesLa Stevia es una planta subtropical (unpequeño arbusto perenne) de la familia delas asteráceas (Geuns, 2003) que requieretemperaturas cálidas con escarcha mínima,precipitaciones adecuadas y mucho sol.Es un arbusto que puede alcanzar los 80centímetros de altura cuando se desarrollacompletamente.Las plantas de la Stevia se cultivan actual-mente en todo el mundo, pero principal-mente en China, Paraguay, Colombia, India,Kenya y Brasil. La composición química com-pleta de las especies de Stevia aún no estádisponible (Goyal et al., 2010). Periódica-mente se descubren nuevos constituyentesque van siendo estudiados y descritos en laliteratura científica (Wölwer-Rieck, 2012).Las hojas de la Stevia contienen varios com-puestos glicósidos que son los que otorganel sabor dulce. El género Stevia incluye másde 200 especies, sin embargo, sólo dos deellas contienen glicósidos de esteviol, siendola Stevia rebaudiana Bertoni la variedadque contiene los compuestos más dulces(Brandle et al., 1998).Los glicósidos son moléculas compues-tas por un glúcido (generalmente mono-sacáridos) y un compuesto no glucídico.Los glicósidos desempeñan numerosos pa-peles importantes en los organismos vivos.Muchas plantas almacenan los productosquímicos importantes en forma de glicósidosinactivos; si estos productos químicos sonnecesarios, se hidrolizan en presencia deagua y una enzima, generando azúcaresimportantes en el metabolismo de la plan-ta. Muchos glicósidos de origen vegetal seutilizan como medicamentos. El glúcido seenlaza a través de su carbono anomérico(puede ser alfa o beta) a otro compuesto dediferente naturaleza química. El glúcido delglicósido se conoce como glicona y el grupoajeno al glúcido, aglicona del glicósido.Todos los glicósidos de esteviol comparten elmismo núcleo molecular: el esteviol (Figura 1).Figura 1: núcleo molecular esteviol.La única diferencia entre varios glicósidosde esteviol es la cantidad y la disposiciónde las moléculas de glucosa adheridas alnúcleo de esteviol (Figura 2).En base al peso seco, los cuatro principa-les glicósidos son el dulcósido A, elrebaudiósido C, el rebaudiósido A y elesteviósido (en general a 0,3%, 0,6%, 3,8%4. Estructura y metabolismo de la Stevia
  • 13. 13y 9,1%, respectivamente) (Brandle et al.,1998). Otros glicósidos menos importantesincluyen el rebaudiósido B, D, E y F, elesteviolbiósido y el rubosósido.El rebaudiósido A es de 250 a 450 vecesmás dulce si se compara con la sacarosa,siendo el de mayor poder endulzantede todos los glicósidos de estas hojas(Chatsudthipong & Muanprasat, 2009).Existe una amplia variedad de endulzanteselaborados a partir de la Stevia, sin em-bargo, no todos son elaborados empleandolos mismos glicósidos ni los mismos procedi-mientos para su extracción. En muchos ca-sos, se combinan con edulcorantes artificia-les, obteniéndose productos de diferentescalidades.Los glicósidos de la Stevia se extraen de lashojas mediante la utilización de agua, enun proceso comparable al de la infusión deté, las hojas de Stevia desecadas se sumer-gen en agua. El proceso de infusión liberael componente más sabroso de la hoja, elrebaudiosido A. Este componente es pos-teriormente aislado y purificado (Prakashet al., 2008). En un proceso más moderno,la extracción de las hojas de Stevia per-mite obtener un primer extracto donde losrestantes componentes son removidos porfloculación. La solución clarificada se pasapor resinas de absorción para concentrarlos glicósidos de esteviol que son eliminadoscon alcohol. En el último paso se realiza unapurificación final en una solución acuosa dealcohol y se recristaliza. Tradicionalmentese ha utilizado metanol, pero el etanol tienela ventaja de aumentar selectivamente elcontenido de rebaudiósido A. Finalmente,el producto cristalizado se filtra y se secaFigura 2: Ejemplos de diferentes glicósidos de esteviol: esteviósido (1) y rebaudiósido A (2)(1) (2)
  • 14. 14(Prakash et al., 2008). Esto permite obtenerun endulzante de gran pureza y de calidadconstante como Truvía®.4.2 AbsorciónEl jugo gástrico y las enzimas digestivastanto de animales como de los seres hu-manos no pueden degradar el esteviósido(Koyama et al., 2003). Sin embargo, lasbacterias de la flora intestinal de ratas(Wingard et al., 1980), ratones (Hutapeaet al., 1997), cerdos (Geuns et al., 2003) yhumanos (Gardana et al., 2003; Koyama etal., 2003) son capaces de convertir el este-viósido en su aglicona: el esteviol. Las bac-terias del colon utilizan la glucosa liberada,por lo que ésta no es absorbida y no aportacalorías. Bacteroides sp sería el responsablede esta conversión en el tracto gastrointesti-nal de ratas y humanos, mientras que las bi-fidobacterias y lactobacilos no estarían in-volucrados en esta actividad metabólica. Elesteviósido y el rebaudiósido A no influyensignificativamente en la composición de lamicroflora intestinal humana; sin embargo,parece que el esteviósido posee un efectoinhibidor ligero sobre el total de bacteriasaerobias, mientras que el rebaudiósido fa-vorece la proliferación de bacterias aero-bias totales y coliformes (Gardana et al.,2003).El incremento de la concentración plasmáti-ca portal del esteviol después de la admi-nistración oral única a ratas macho de es-teviol (45 mg / kg) o una mezcla de Stevia(125 mg / kg: cantidad casi equimolar al es-teviol) se muestran en la Figura 3. Se obser-va una concentración plasmática máximade esteviol de 18,31 µg / ml a los 15 minu-tos después de su administración, lo que in-dica una rápida absorción de la misma enel tracto gastrointestinal de ratas. Sin em-bargo, el tiempo para el aumento de la con-centración plasmática del esteviol despuésde la administración de la mezcla de la Ste-via resulta diferente a la observada para elesteviol. Después de la administración de lamezcla la concentración de esteviol era in-ferior al límite de detección (menos de 0,1µg / ml) después de 1 h, pero apareció enel plasma a las 2 h, y a partir de entoncesaumentó de una manera dependiente deltiempo hasta 8 h después de la dosificación(Koyama et al., 2003).Estas diferencias entre la administraciónde Stevia o esteviol son probablementeconsecuencia del tiempo necesario para ladegradación de la mezcla de Stevia a es-teviol en el tracto gastrointestinal de ratas.Mientras que el esteviol se absorbe rápida-mente en el estómago o la parte superiordel intestino delgado, la mezcla de Stevia sedegrada a esteviol por la microflora intes-tinal y luego es absorbida (probablementeen la parte inferior del intestino grueso) enratas. La absorción en el intestino humanose produce de una forma análoga a la delintestino de la rata (Koyama et al., 2003).4.3 Metabolismo y excreciónEl esteviol parece ser el principal metabo-lito del esteviósido que aparece en la cir-culación sanguínea después de la ingestiónoral (Carakostas et al., 2008). En hígado seune al ácido glucurónico formando glucuró-nido de esteviol (Prakash et al., 2008). Losestudios del metabolismo del esteviósidoen los seres humanos encuentran muy bajosniveles sanguíneos de esteviósido o esteviollibre (JECFA, 2005). En voluntarios humanosexpuestos oralmente a esteviósido y re-baudiósido A, no se detectó esteviol libre en
  • 15. 15Figura 3: Concentración plasmática portal del esteviol después de una administración oral única aratas de dosis aproximadamente equimolares de esteviol y Stevia mezcla. Cada punto representala media de 4 animales. Modificado de Koyama et al, 2003.sangre, sólo se detectó glucurónido de este-viol. Tampoco se detectó epóxido de este-viol que podría ser mutagénico en humanos(EFSA, 2010).Respecto a su excreción, las vías biliaresy urinarias parecen ser las principalesvías para la excreción del glucurónidode esteviol. En los seres humanos, laexcreción urinaria parece jugar un papelpredominante (Geuns et al., 2006, Wheeleret al., 2008). Un estudio reciente delmetabolismo en humanos mostró que alas 72 h después de la ingestión oral, elglucurónido de esteviol, era eliminado porla orina y en heces en un 62% y el 5.2% dela dosis total administrada de esteviósido,respectivamente (Wheeler et al., 2008). Nose observó acumulación de los derivadosde glicósidos de esteviol en el cuerpo (EFSA,2010),Mientras que el esteviol glucurónido seexcreta principalmente por la orina en losseres humanos, en ratas es a través de labilis debido a las diferencias entre especiesen el umbral de peso molecular conocidopara la eliminación biliar. A pesar de estasdiferencias entre las especies, la EFSAconcluyó que los estudios en ratas puedenser usados para evaluar la seguridad dela Stevia en los seres humanos debido a lasimilitud en la metabolización y excreciónpor ambos.Además, como han demostrado Roberts yRenwick (2008), el rebaudiósido A y el es-teviósido son metabolizados y excretadospor vías similares, siendo el esteviol el me-tabolito común para ambos (EFSA, 2010).De ahí que muchos estudios realizados conesteviósido puedan aplicarse a rebaudiósi-do A.Esteviol: 15 minutos en aparecer enplasma, su absorción es rápidaStevia: 2 horas en aparecer, se absorbelento: requiere de las bacterias intestinales
  • 16. 164.4 Influencia sobre la biodisponibili-dad de otros nutrientes de la dietaEl esteviósido no influye en la absorción deotros nutrientes esenciales como aminoáci-dos, vitaminas, minerales, etc., tal como seha observado en diferentes estudios reali-zados en animales, en ratas y hamsters (Ge-uns et al., 2003).5.1 Poder endulzanteEl poder endulzante para los edulcorantesde alta potencia está dado por su equiva-lencia en sacarosa. Sin embargo, es impor-tante definir el medio en que esta determi-nación se realiza (agua, ácido fosfórico, aqué ph, etc.), si este aspecto no se aclara seasume que se mide en agua. Un uso razo-nable de los edulcorantes de alta potenciaes emplearlos en concentraciones del 4-8%,es por eso que resulta prudente hacer lacomparación a una concentración del 6%(Prakash et al., 2008). El poder edulcorantedel Rebaudiósido A (que recordemos era elglicósido de sabor más dulce) es similar aldel aspartame (Tabla 2, Figura 4).5.2 Perfil del saborDe los glicósidos de la Stevia, el Rebaudió-sido A además de poseer un dulzormás pronunciado tiene un mejor perfilTabla 2: Potencias aproximadas de los edulco-rantes de alta potencia (sacarosa=1). Modificadode Prakash et al., 2008.de palatabilidad, teniendo menor saboramargo o a regaliz que se ha asociado aotros glicósidos de la Stevia (Brahmachariet al., 2011, Goyal et al., 2010) o a lapresencia de aceites esenciales, taninos,y flavonoides de la misma (Goyal et al.,2010).Tras ser evaluada por un panel entrenado,5. Características de su dulzor y efectos sobrela palatabilidad y estabilidadEdulcorantePoder endulzanteaproximadoAcesulfame K 200Aspartame 200Rebaudiósido A 200-300Neotame 8000Sacarina 300Sucralosa 600
  • 17. 17se observó que los atributos amargos y elsabor a regaliz negro eran bajos e insignifi-cantes a concentraciones inferiores al 6%,mientras que a concentraciones superiores(es decir, > 6%), esos sabores se conviertenen notables (Figura 5).5.3 Perfil del sabor en el tiempoLa percepción del sabor puede tener cam-bios en el tiempo, esta propiedad es muyimportante para su empleo en comidas ybebidas y es un complemento a su perfil desabor.Todos los endulzantes tienen dos caracterís-ticas: un tiempo de aparición (TA) del sabory un tiempo de extinción (TE). Los edulco-rantes de alta potencia, a diferencia de losendulzantes calóricos naturales (sacarosa,etc.) poseen un prolongado tiempo de ex-tinción. Esto es muy útil en algunos produc-tos como los chicles donde la perduracióndel dulzor es muy deseable (Prakash et al.,2008).Los glicósidos constituyentes de la Steviatienden a producir un sabor dulce menosinstantáneo e inmediato que la sacarosa,pero su sabor se prolonga por un largoperíodo (Kinghorn et al., 1989). Como semuestra en la Figura 6, el TA máximo fuemenor para la sacarosa, un poco más largopara el aspartamo y el más largo para larebiana. El TE fue el más largo para la re-biana, seguido por el aspartame y luegola sacarosa. Siendo el TE de la rebianasignificativamente mayor que con sacarosa(Young & Wilkens, 2007).Figura 4: El poder edulcorante delrebaudiósido A en relación al aspartameFigura 5: Perfil de sabor descrito de larebiana en 112 (azul), 236 (rojo) y 529(amarillo) mg / l de agua. Con la mismaletra no hay diferencias significativas.Adapatado de Prakash et al, 2008Figura 6: Tiempo de aparición (TA) deldulzor y tiempo de extinción (TE) para larebiana, aspartame y sacarosa. Young &Wilkens, 2007
  • 18. 185.4 EstabilidadEn un amplio estudio, el esteviósido se incu-bó hasta 3 meses a valores de pH que vandesde 2 a 8 y temperaturas que van de 5 a90 ° C, durante las cuáles no se generaroncantidades detectables de ruptura de este-viol, indicando la estabilidad del esteviósidopara cocinar, durante el almacenamiento oprocesamiento (Pezzuto et al., 1985).Rebaudiana A es más estable que el as-partamo y el neotamo a pH bajo y alto yen preparaciones con sometimiento a calen-tamiento. Un ejemplo es que se mantuvosin pérdidas significativas durante el pro-ceso de cocción (180 º durante 20-25 min)(Prakash et al., 2008; Goyal et al., 2010).La rebiana es estable durante al menos dosaños a temperatura ambiente y bajo con-diciones de humedad controladas y a unpH variable de 3 a 9 (Prakash et al., 2008;Goyal et al., 2010).6.1 El ahorro energético y suimportancia en el tratamiento de laObesidad6.1.1 Datos de prevalencia de Obesidad enEspaña y en el mundoLa obesidad constituye uno de los mayoresproblemas de salud pública en el S.XXIafectando a más de un billón de adultos anivel mundial (WHO, 2008). Su prevalenciase ha triplicado en muchos países europeosdesde 1980 y el número de afectados sigueen aumento. En Europa la prevalencia varíasegún los países, alcanzándose los valoresmás altos en los países del este y centro deEuropa, desde un 5% hasta un 23% en va-rones, y desde un 7% a un 36% en mujeres.Actualmente es la responsable del 2-8% delcoste sanitario y del 10-13% de las muertesen diferentes regiones de Europa (Branca etal., 2007; Elmadfa et al., 2009).Una situación igual de prioritaria, peroaún más alarmante, es la que ocurre enE.E.U.U, donde entre los años 1960 y 2000la prevalencia de obesidad en adultosse ha incrementado del 13,4% al 30,9%(Greenwood et al., 2008) y según datosrecientes estas cifras ya se sitúan en el 33%(Khan et al., 2009).6. Efectos biológicos y potenciales aplicacionesterapéuticas de la Stevia
  • 19. 19De acuerdo a los datos del IOTF(International Obesity Task Force) loscinco países con mayores prevalenciasde obesidad son: Nauru en el sudesteasiático (80 % en los hombres y 78 % en lasmujeres), seguido de Líbano en la región delMediterráneo oriental (36 % en hombres y38 % en las mujeres), los Estados Unidos enla región de América del Norte (31 % enhombres y 33 % en las mujeres), Croacia enla región de Europa (31 % en los hombres y15 % en las mujeres) y Panamá en la regiónsudamericana (28 % en los hombres y el 36% en las mujeres) (Aranceta et al., 2009).En España, según el estudio realizado porla Sociedad Española para el Estudio dela Obesidad (SEEDO) en el año 2000, enlas comunidades autónomas de Madrid,Cataluña, País Vasco, Valencia, Andalucía,Baleares, Canarias y Galicia, se observóque entre la población adulta (entre 25y 60 años) el padecimiento de obesidadafectaba al 14,5% de los individuos, y el desobrepeso al 38.5%. De acuerdo con los re-sultados del estudio DORICA se estimó unaprevalencia del 15,5%, con una prevalenciamás elevada en las mujeres, (17,5%) queen los varones (13,2%) (Aranceta-Bartrinaet al., 2005). Dichos datos permiten situara España en un punto intermedio entre lospaíses con las menores y mayores propor-ciones (Aranceta-Bartrina et al., 2005;WHO, 2005). Según el último estudio: Estu-dio ENRICA (Estudio de Nutrición y RiesgoCardiovascular en España) 2008-2010,las cifras de sobrepeso ascienden al 39.4%y obesidad: 22.9%, siendo la sobrecargaponderal total del 62% de la población(Gutiérrez-Fisac et al., 2011).Las proyecciones de futuro realizadas in-dican que, si no se actúa inmediatamente,para el año 2030 el 100% de la poblaciónadulta americana presentará obesidad,mientras que en España, hasta ese año, lapoblación obesa masculina aumentará enel 33% y la femenina en el 37% (Costa-Font& Gil, 2005).6.1.2 Complicaciones de esta enfermedadLa obesidad se asocia a complicacionesseveras y los enfermos obesos tienen unmayor riesgo de morbimortalidad (SastreGallego, 2009; Schelbert, 2009).En este sentido, se ha comprobado que lamortalidad empieza a aumentar cuando elIMC supera los 25 kg/m2. Las personas conun IMC superior o igual a 30 kg/m2presen-tan un incremento de aproximadamente en-tre el 50 y el 100% tanto en la mortalidadtotal como en la debida a ECV, respecto ala población con un IMC de 18.5 a 25 kg/m2(Sharma & Chetty, 2005).Las comorbilidades y otras enfermedadesque con más frecuencia se asocian a laobesidad son la hipertensión arterial, en-fermedad cardiovascular (ECV), diabetesmellitus tipo 2 y dislipemias. Además deestas alteraciones cardiovasculares y me-tabólicas, las personas obesas tambiénpueden sufrir un conjunto de enfermedadesque abarcan diferentes sistemas, como sonreflujo gastroesofágico, artrosis, artritis,gota o neoplasias, y desórdenes respira-torios, entre los que se encuentran el sín-drome de apnea obstructiva del sueño o elsíndrome de hipoventilación (Formiguera &Cantón, 2004).En los últimos años se ha demostradoque el tejido adiposo se comporta comoun órgano endocrino y libera productos
  • 20. 20metabólicos, hormonas y adipoquinas,entre las que se encuentran la leptina,adiponectina, resistina, ácidos grasos libres(AGL), factor de necrosis tumoral α (TNF-α), IL-6 y PAI 1 (Gnacińska et al., 2009).La importancia de estas adipoquinas estal que, según algunos autores, tratar laobesidad es más que lograr una pérdida demasa grasa, es también el tratamiento desus comorbilidades, muchas de las cualesalgún día serán tratadas con fármacos queejerzan su control neutralizando los efectosinducidos por el exceso de adipoquinas(Wozniak et al., 2009).Por otra parte, no todos los depósitos gra-sos presentan el mismo patrón de secreciónde las diferentes adipoquinas. En concreto,numerosos trabajos han demostrado quelos depósitos de grasa visceral son meta-bólicamente más activos que los de grasasubcutánea y están más implicados en eldesarrollo de patologías asociadas a laobesidad, como la diabetes de tipo 2 y laenfermedad coronaria. Además, se ha rela-cionado el acumulo de grasa visceral con unmayor riesgo de ECV en el Síndrome Meta-bólico (SM) (Moreno-Aliaga et al., 2008).6.1.3 Dieta y ejercicio: pilares del tratamientode esta enfermedadLas funciones vitales del organismo re-quieren un determinado gasto energético,que debe ser compensado con la energíaprocedente de la dieta. El balance energé-tico atiende a las leyes de la termodinámicay está integrado por dos componentes: laingesta energética y el gasto energético(Jequier & Tappy, 1999).El balance energético se mantiene equili-brado si la ingesta es semejante al gasto.El sobrepeso y la obesidad se caracterizanpor un depósito graso más elevado delque se considera normal, originado por undesequilibrio crónico del balance. Este de-sequilibrio puede estar producido por unaumento de la ingesta energética, por unadisminución del gasto energético o por am-bas situaciones a la vez (Redinger, 2009).En los últimos años se ha producido en nues-tro país un cambio en los patrones alimenta-rios tradicionales que ha sido responsable,en parte, del aumento de la prevalencia delsobrepeso y la obesidad. Por otra parte, haaumentado el número de comidas realiza-das fuera del hogar (Nielsen et al., 2002),hecho que también repercute en el aumentode la obesidad (French et al., 2001). Estopuede ser debido a que los alimentos quese consumen fuera de casa presentan ma-yor proporción de grasa y grasa saturada,y menor proporción de fibra y micronu-trientes que los que se preparan en casa(French et al., 2001).La inactividad física es otra de las causasde la obesidad y es el resultado del cambiode patrones de conducta que derivan haciaestilos de vida más sedentarios. La vida enlas ciudades, las nuevas tecnologías, el ociopasivo y el mayor acceso a los transportes,han disminuido la necesidad de ejerciciofísico en las actividades de la vida diaria(Bastos et al., 2005).Al realizar un breve repaso de cómo haevolucionado la actividad física cotidianadel ser humano es fácil apreciar la trans-formación hacia el sedentarismo. El hombreprimitivo realizaba todas sus tareas sin laayuda de ningún tipo de maquinaria: desdelos desplazamientos hasta la obtención dealimentos representaban un esfuerzo físico
  • 21. 21importante. Pasando por las diferentesetapas en la evolución, hemos llegado a laactualidad en que el ser humano de la so-ciedad industrializada se ha transformadoen una persona extremadamente seden-taria. Los resultados disponibles sugierenque una situación de sedentarismo, evalu-ada a través de distintas estimaciones comohoras de tiempo sentado en tiempo de ocio,intensidad de actividad física, etc., es unimportante factor de riesgo de obesidad(Martínez-González et al., 2001).Algunos estudios han encontrado correla-ciones entre la actividad física en el tiempode ocio (inversas) o el tiempo destinado aestar sentado (directas) con el índice demasa corporal. Así, una baja participaciónen actividades deportivas, una ausencia deinterés en participar en la actividad físicay un alto número de horas de permanen-cia sentado en el trabajo son predictoressignificativos de obesidad. (Parsons et al.,2005; Kimm et al., 2005). Otros estudios ycuestionarios, utilizando indicadores indi-rectos de actividad física como número decoches por hogar y número de horas sen-tado durante el tiempo de ocio, señalan quela reducción del gasto energético podría serun determinante importante de la evoluciónde las tasas de obesidad en la actualidad(Prentice, 2001).Mientras que una disminución del gasto deenergía de 100-200 Kcal/día por activi-dades sedentarias pueden causar aumentode peso, un aumento del gasto de 100-800Kcal/día en actividad física no planificadadurante las actividades rutinarias, es su-ficiente para impedir el aumento de peso(Redinger, 2009).Además la actividad física también hadisminuido en el tiempo de ocio, siendodestacable el caso de la población infantily juvenil, en los que ha aumentado el tiempoque dedican a jugar con los ordenadores yvideojuegos y el tiempo dedicado a ver latelevisión (AESAN, 2005; Kautiainen et al.,2005). Datos referidos al Reino Unido su-gieren que, por término medio, en la actua-lidad se dedican 26 horas a la semana aver la televisión, mientras que en la décadade 1960 se situaban en 13 horas. (Molnaret al., 2000).Las personas que se mantienen activastienen en general menor riesgo de pa-decer enfermedades degenerativas, es-pecialmente enfermedad cardiovascular,obesidad, hipertensión, infarto cerebral,osteoporosis y diabetes. Además, el ejerci-cio físico realizado regularmente tambiénproduce una mayor sensación de bienestargeneral: se ha destacado su relevancia enel control de la ansiedad, del estrés y en lamejora de la autoestima (Pinto Fontanillo etal., 2003).6.1.4 El papel de la Stevia en las dietas parael control del pesoMuchas dietas de adelgazamiento actual-mente utilizadas se basan en la restricciónde calorías. Sin embargo, la regulación delpeso corporal, además de estar influen-ciada por la cantidad de energía ingerida,también lo está por la composición de ladieta, por lo que se deben tener en cuentaambos aspectos.Las dietas prescritas para el tratamientode la obesidad deben ser hipocalóricas yequilibradas. Se prescribirá una dieta queaporte entre 500 y 1000 kcal menos delas requeridas, con el fin de conseguir una
  • 22. 22pérdida de peso de 2 a 4 kg al mes. Unapérdida de peso superior a la indicadadebe ser vigilada porque podría ser indi-cadora de una desnutrición proteica porpérdida de masa magra (Russolillo et al.,2003).La Stevia es un endulzante natural y sincalorías que permite contribuir a una re-ducción del aporte energético de la dieta,manteniendo el placer y la satisfacción alcomer. Poder recurrir a la preparación dealimentos dulces sin añadir calorías permitetambién una mayor adherencia a la dieta,ya que evita el aburrimiento y la monotoníaque suele llevar a su abandono.Por otro lado, el consumo de Stevia no afec-ta el nivel de ingesta de la comida siguien-te ya que tras su administración a adultosnormopeso o con sobrepeso, ambos infor-maron niveles similares de hambre y sacie-dad, y no aumentaron su ingesta calóricaen la siguiente comida. Esto se evaluó enun estudio en el que participaron 19 per-sonas normopeso y 12 obesos de 18 a 50años de edad. Los participantes recibieronaperitivos balanceados con presencia deStevia, aspartamo o sacarosa antes delalmuerzo y cena. A pesar de la diferenciacalórica aportada por esos aperitivos, lossujetos no compensaron comiendo más ensu almuerzo y cena, cuando consumieronStevia o aspartamo en comparación con lasacarosa. Los niveles de hambre y saciedadautoinformados también fueron similares(Anton et al., 2010).6.2 Efecto antihiperglucémico6.2.1 Datos de prevalencia de Diabetes enEspaña y en el mundoEn la actualidad, hay un fuerte aumentoen la incidencia de diabetes mellitus tipo2 como resultado del envejecimiento, loshábitos dietéticos y la disminución de la ac-tividad física. La Diabetes mellitus tipo 2 esun desorden metabólico crónico que resultade defectos en la secreción de insulina porlos islotes beta del páncreas y acción dela insulina. Además de las anomalías enla insulina, la disfunción de las células delpáncreas y el exceso de glucagón están im-plicados.La hiperglucemia posprandial observadaen la diabetes tipo 2 generalmente se debea un aumento en la producción de glucosahepática y una disminución de la utilizaciónde la glucosa periférica (Chatsudthipong &Muanprasat, 2009).La hiperglucemia crónica, incluso en ausen-cia de síntomas, conlleva lesiones en múlti-ples tejidos, con daños especialmente sensi-bles en los pequeños vasos de la retina, losriñones y los nervios periféricos. Por ello, ladiabetes es una de las principales causasde ceguera, amputaciones y enfermedadrenal terminal en las sociedades desarro-lladas. Adicionalmente, la diabetes conllevaun importante riesgo de ECV, tanto por símisma como por su asociación a otros fac-tores de riesgo, como hipertensión arterial ydislipemia.Sus proporciones son ya epidémicas en lamayor parte del mundo: se estima que ac-tualmente existen 246 millones de personasafectadas en todo el planeta, una cifra que
  • 23. 23puede llegar a los 380 millones en el año2025 si se cumplen las últimas predicciones.En España, numerosos estudios han inten-tado establecer la prevalencia de diabetes(Valdes et al., 2007). La mayoría muestrantasas de prevalencia de diabetes que osci-lan entre un 10% y 15%. Según el último es-tudio realizado y publicado recientemente,cerca del 30% de la población tenía algunaalteración en el metabolismo de los hidratosde carbono. La prevalencia total de diabe-tes mellitus ajustada por edad y sexo fue de13,8%, de éstos, casi la mitad desconocíaque tenía la enfermedad (6,0%) (Soriguer etal., 2012).6.2.2 Efecto de la Stevia sobre el metabo-lismo de la glucosaEl extracto de Stevia ha sido utilizado parael tratamiento de la diabetes en Américadel Sur durante muchos años (Kinghorn &Soejarto, 2002). Además, los glicósidos dela Stevia tienen un dulzor sin calorías y sólouna pequeña cantidad es necesaria paraendulzar. Este aspecto, sumado a que noinduce respuesta glucémica tras su ingestalo convierte en una buena opción para en-dulzar para los diabéticos.El efecto de la Stevia y sus diferentescompuestos derivados sobre la glucemiaha sido estudiado a lo largo de los añosa través de estudios in vitro, en estudiosen animales y humanos, obteniéndosediferentes resultados.Uno de los primeros estudios mostró que laadministración del esteviósido en una con-centración de 0,5 g % y de polvo de hojasde Stevia a 10 g %, tanto en las dietas altasen carbohidratos como altas en grasa pro-vocó una reducción significativa del nivel deglucosa en sangre después de 4 semanasde tratamiento en ratas (Susuki et al., 1977).Más tarde, Curi et al. (1986), trasladó es-tas observaciones en ratas a humanos,observando que después de la ingesta delextracto acuoso de hojas de Stevia, 5 g %cada 6 horas durante 3 días, se observabauna reducción significativa en el nivel deglucosa en plasma durante la prueba detolerancia a la glucosa y después del ayunonocturno en todos los sujetos sanos.Estas observaciones apoyaban la ideade que el esteviósido y el extracto deStevia pueden ser utilizados en pacientesdiabéticos (Curi et al., 1986).Se ha postulado que el efecto antihiperglu-cémico de la Stevia se basaría en tres posi-bles acciones:- Efecto en la absorción de glucosa:1 mM de esteviol podría inhibir la absorciónde glucosa en un 40%. El esteviol provocaríauna disminución de la absorción de glucosapor el tejido intestinal, actuando sobre elborde en cepillo. Esto podría producirsepor una reducción del contenido de ATP enla mucosa intestinal como consecuencia deuna disminución de la actividad enzimáticavinculada a la fosforilación y alteracionesmorfológicas de las células intestinales. Sinembargo, la ingesta admisible de esteviol,produciría una llegada a nivel intestinal decantidades inferiores (20 µM) a la necesariapara que se inhiba su absorción (Toskulkaoet al., 1995).- Efecto en la síntesis de glucosa:Este efecto estaría mediado por la acción del
  • 24. 24esteviol sobre la enzima fosfoenol-piruvatocarboxi-quinasa (PEPCK), una enzima quelimita la velocidad de gluconeogénesis en elhígado. Por lo tanto, parece probable queel esteviósido disminuye la gluconeogénesisen el hígado a través de la supresión dela expresión de genes de la PEPCK lo queconduce a una disminución en el nivel deglucosa en plasma en ratas diabéticas.Se estudió el efecto del esteviósido en laglucemia y el metabolismo de la insulina endos modelos de ratas diabéticas. Se informóque el esteviósido a una dosis de 0,5 mg/ kg reducía los niveles de glucosa en lasangre de una forma dosis dependiente.También se describió una capacidad delesteviósido de reducir la resistencia a lainsulina en animales diabéticos. Por lotanto, los investigadores concluyeron queel esteviósido fue capaz de regular losniveles de glucosa en la sangre mediante lamejora no sólo la secreción de insulina, sinotambién la utilización de la insulina en ratascon deficiencia de insulina y esto se debióa la disminución de la expresión génica enhígado de rata de los niveles de PEPCK(Chen et al., 2005).Sin embargo, este efecto no se produciríaen una situación normal (sin presencia dehiperglucemia). Curiosamente, un estudioreciente ha comparado los efectos de lashojas de Stevia y el esteviósido sobre laglucemia y la gluconeogénesis hepáticaen ratas normales, en este estudio, laadministración oral de una mezcla deesteviosido/rebaudiana en ayunas a ratasWistar de 5.5mg/kg peso corporal / díapor 15 días no tuvo ningún efecto, mientrasque las hojas de Stevia en polvo a una dosisde 20 mg / kg peso corporal / día redujola concentración de glucosa en plasma pordisminución de la actividad de la piruvato-carboxilasa y la PEPCK. La explicación deesta observación no se conoce. Como lashojas de Stevia contienen una variedad decompuestos activos, no se ha identificadoaún cuál sería el que muestra el efecto. Sinembargo,elautordestacaqueelesteviósidono tiene ningún efecto en la reducción de laglucosa en plasma en condiciones normalesque eran las de este estudio. (Ferreira et al.,2006).- Efectos sobre la secreción y sensibilidad ala insulinaEn presencia de glucosa en concentracionesde 16,7 mM, ambos esteviósido y esteviolaumentaron la secreción de insulina delos islotes del páncreas de ratas de unamanera dosis-dependiente (1 nM a 1mM). A pesar de que ambos esteviósido yesteviol, tendrían un efecto insulinotrópicoy anti-hiperglucémico, el esteviol resultómás potente que el esteviósido (Jeppensen2000).Para determinar si el efecto del esteviósidoobservado in vitro se produce en un modeloanimal, el mismo grupo de investigadoresllevó a cabo la prueba de tolerancia a laglucosa en un modelo animal de ratas noobesas con diabetes tipo 2 y normales, enpresencia o ausencia de esteviósido. Lainyección en bolo de esteviósido (0,2 g / kgpeso) junto con glucosa (2,0 g / kg de pesocorporal) indujo la secreción de insulina,suprimió el nivel de glucagón en el plasma yredujo la glucosa en sangre como respuestaa la prueba de tolerancia a la glucosa enratas. Estos resultados apoyan la idea deque el esteviósido posee propiedadesanti-hiperglucémicas, insulinotrópicas yglucagonostaticas en ratas diabéticas(Jeppensen 2002).
  • 25. 25Por su parte, el rebaudiósido A estimula laliberación de insulina a partir de islotes deratón en la presencia de alta concentraciónde glucosa (>6.6 mM) en una forma dosis-dependiente (Abudula et al., 2004). Estaacción requiere Ca2+ extracelular. Sin em-bargo, en un estudio in vivo a largo plazoen ratas con el rebaudiósido A, no logróestimular la secreción de insulina (Dyrskoget al., 2005).Del mismo modo, a largo plazo el consumode rebaudiósido A durante 16 semanaspor sujetos con diabetes mellitus tipo 2 notuvo ningún efecto sobre homeostasis de laglucosa, perfil de lípidos y tensión arterial(Maki et al., 2008). La dosificación derebaudiósido A (1000 mg / día) utilizadaen este estudio es de aproximadamente7 veces mayor que la ingesta diaria deedulcorante para diabéticos adultos. Traseste estudio, los investigadores concluyeronque el rebaudiósido A es bien toleradopero no tiene efecto farmacológico sobre lahomeostasis de la glucosa in vivo.En otro estudio con una comida de pruebaestándar suplementada con 1 g de este-viósido (utilizando 1 g de almidón comocontrol), dado a 12 pacientes diabéticostipo 2, el esteviósido era capaz de reducirlos niveles de glucosa postprandial ensangre alrededor del 18%. Se observó unligero aumento en la circulación de insulinay la disminución de los niveles de glucagón.El índice glucosa/insulina indicó un aumentoen la secreción de insulina en un 40%después del tratamiento con el esteviósido.Como no se observó pérdida de glucosaen orina tras la ingesta del esteviósido, estoindicaría que el esteviósido podía tenerun efecto directo sobre la utilización de laglucosa periférica inducida por la insulinaque sería la responsable de la disminucióndel nivel de glucosa en sangre postprandial(Gregersen et al., 2004).En contraste con lo anterior, Barriocanal etal.. (2008) ha informado recientemente queel esteviósido usado a largo plazo con-sumiendo 250 mg 3 veces / día durante 3meses, una cantidad similar a la que es utili-zada como edulcorante, no producía ningúnefecto farmacológico en los pacientes condiabetes tipo 1 y tipo 2, así como en los in-dividuos normotensos e hipotensos. La faltade efecto sobre la glucosa en la sangre ola presión arterial del esteviósido no seconoce, pero estos autores señalan que elesteviósido parecería tener la capacidadde reducir la glucosa y la presión arterialsólo cuando estos parámetros se encuen-tran anormalmente elevados (Barriocanalet al., 2008)Estos resultados son consistentes con losobtenidos previamente en estudios sobrelos efectos a corto plazo en voluntarios sa-nos, en el que esteviósido (97% de pureza)administrado por vía oral en dosis de 750mg / día durante 3 días no produjo efectosignificativo en la glucosa sanguínea y lasconcentraciones de insulina (Geuns et al.,2007).Además del esteviósido y el esteviol, isoeste-viol, un compuesto del metabolismo del es-teviósido, mejora el perfil de lípidos y regulaal alza la expresión de genes de célulasbeta, incluyendo factores reguladores de latranscripción de la insulina, mejorando asíla homeostasis de la glucosa, aumentandola sensibilidad a la insulina, reduciendo lostriglicéridos en plasma y favoreciendo lareducción de peso de los ratones diabéticos(Nordentoft et al., 2008)
  • 26. 26En un estudio reciente Geeraert et al.(2010) informaron que el tratamientocon esteviósido se asoció a una mejoraen la señalización de la insulina y ladefensa antioxidante, tanto en el tejidoadiposo como en la pared vascular,conduciendo a la inhibición del desarrollode la placa aterosclerótica y la inducción deestabilización de la placa en ratones obesosresistentes a la insulina. El tratamiento con elcompuesto de ensayo también encontró queestaba asociado con un aumento al doblede los niveles de adiponectina, responsablede la señalización de la insulina y la defensaantioxidante tanto en el tejido adiposo yaorta en ratones (Geeraert et al., 2010).6.3 Efecto antihipertensivoLa presión arterial media varía directa-mente con el tono de la resistencia sistémicavascular periférica o total y el volumen desangre. En los estados patológicos la hi-pertensión arterial es el resultado de unarelación inapropiada entre la capacidadvascular/resistencia y el volumen sanguíneo.Los primeros estudios tanto en animalescomo en humanos han demostrado que elesteviósido y el extracto de Stevia disminu-yen la presión arterial media por inducir va-sodilatación por disminución de la presiónvascular periférica y por la inducción de ladiuresis, así como la natriuresis, lo que llevaa una disminución del volumen plasmático(Melis, 1995; Melis & Sainati, 1991).Los estudios en humanos han demostradotambién el efecto del esteviósido en el sis-tema cardiovascular. El esteviósido causabradicardia e hipotensión (Humboldt yBoech, 1977). Del mismo modo, un efectohipotensor leve fue observado en sereshumanos que recibieron diariamente un tépreparado con extracto de Stevia durante30 días (Boeckh y Humboldt, 1981). En es-tos estudios, también se sugirió que la Ste-via tendría un efecto inotrópico (bloqueo delos canales que expulsan el calcio fuera delas células). Esto provoca que el calcio sealmacene en el retículo sarcoplásmico delmúsculo y hace que la próxima contraccióndel corazón sea más vigorosa por acorta-miento de la duración de la sístole.La concentración intracelular de Ca2+ esimportante para la contracción del mio-cardio y vasoconstricción, lo que determinala resistencia vascular periférica. Melis &Sainati (1991) encontraron que la infusiónintravenosa de esteviósido produce unefecto hipotensor marcado de una maneradosis-dependiente, que es probable que seproduzca a través de un efecto vasodilata-dor que actúa a través de las vías del Ca2+(Melis & Sainati, 1991)Existen diferentes estudios en relación alefecto del esteviósido sobre la presión ar-terial, algunos demuestran un resultado hi-potensor y otros no (ANEXO 1). En funciónde estos estudios el esteviósido reduce lapresión arterial media actuando por diver-sos mecanismos, pudiendo reducir el volu-men plasmático y la resistencia vascular.Sin embargo, el esteviósido no parece tenerningún impacto significativo en la presiónarterial en los seres humanos con presiónarterial normal y normal-baja en reposo.Una revisión sistémica reciente ha conside-rado que la evidencia científica respecto alefecto antihipertensivo de la Stevia es degrado B: lo que significa buena evidenciacientífica (Ulbricht et al., 2010).
  • 27. 276.4 Efecto antidiarreicoLa diarrea es definida como un aumentodel contenido de agua o la frecuencia de laevacuación de las heces, por lo general másde 3 veces/día (Binder, 1990). La causa máscomún de esta patología son las infeccionesintestinales provocadas por bacterias y vi-rus (Petri et al., 2008). Estos patógenos pue-den causar un daño directo por su invasiónen el intestino o alterar las funciones intes-tinales, resultando en síntomas de diarrea.La diarrea puede ser clasificada en 4 tipos:secretora, osmótica, relacionada con la mo-tilidad y diarrea exudativa (Binder, 1990).En la actualidad, el pilar del tratamientode la diarrea es la terapia de rehidratacióny tratamiento antibiótico. Sin embargo, elprimero es principalmente de apoyo y elsegundo resulta ineficaz en situaciones enlas que existe resistencia a los antibióticos.Por lo tanto, existe la necesidad de encon-trar nuevas opciones terapéuticas para lasenfermedades diarreicas. La identificaciónde posibles medicamentos antidiarreicosprovenientes de la medicina tradicionalrepresenta una estrategia atractiva y su efi-cacia y seguridad han sido apoyados porexperiencias en humanos (Chatsudthipong& Muanprasat, 2009).La aplicación potencial del esteviósido enel tratamiento de la diarrea fue sugeridaoriginalmente a partir de observaciones delefecto bactericida y anti-rotavirus del extrac-to de agua caliente de la Stevia. Tomita etal. (1997) fueron los primeros en reportar unefecto bactericida de este extracto contra unaamplia gama de bacterias patógenas trans-mitidas por los alimentos, incluyendo la en-terohemorrágica Esherichia coli, que provocagraves diarreas hemorrágicas y exudativa.A una concentración de 1 mM, el esteviósidoinhibe la contracción muscular del ileon in-ducida por cloruro cálcico en el conejillo deindias en un 40%. El mecanismo se cree queestá relacionado a su efecto inhibitorio sobreel flujo de calcio en las células musculares.Por lo tanto, el esteviósido puede ser útil enel tratamiento de la diarrea que resulta porenfermedades infecciosas intestinales, en hi-permotilidad, como el síndrome del intestinoirritable y en la enfermedad inflamatoria in-testinal. Sin embargo, el autor concluye conque son necesarios otros estudios en mode-los animales para demostrar este efecto. Porotro lado, también se refiere una baja poten-cia del esteviósido para esta actividad por loque se requiere evaluar otros componenteso derivados de la Stevia que podrán tenermayor poder (Shiozaki et al., 2006).Un polisacárido que contiene compuestosde gran tamaño, con un peso molecular de9.800 Da, se aisló y se sugirió como posi-ble responsable del efecto inhibidor viral.Sin embargo, otras fracciones de la Steviatambién se encontró que producen similarespropiedades anti-rotavirus. Por lo que esposible que los glicósidos relacionados conel esteviósido contribuyan a paliar los efectosde la diarrea (Chatsudthipong & Muanpra-sat, 2009). Sin embargo, este autor tambiénconcluye que es necesaria más investigaciónsobre este posible efecto de la Stevia.6.5 Efecto anti-inflamatorio y anti-cancerígenoLa inflamación es una reacción inmuneinnata del tejido vascular frente a estímulosnocivos como patógenos, agresores de lascélulas o irritantes. Células satélites como lascélulas inmunes, epiteliales y endoteliales
  • 28. 28participan de forma interactiva en esteprocesoparaeliminarlosestímulosnocivoseiniciar el proceso de curación. Sin embargo,la inflamación se asocia a una variedadde trastornos, enfermedades autoinmunes,enfermedad inflamatoria intestinal, laaterosclerosis y cáncer (Chatsudthipong &Muanprasat, 2009).Existen indicios preliminares, aunque prove-nientes de ensayos in vitro (células tumoraleshumanas) e in vivo (ratas y ratones), de queel esteviósido podría presentar un posiblepapel antiinflamatorio y antitumoral, sinque ello se haya confirmado en humanos.Algunos de los estudios al respecto se re-sumen en el ANEXO 2.6.6 Efecto anticariogénicoEl uso de diferentes tipos de edulcorantescon bajo efecto cariogénico resulta de am-plio interés en la prevención de la caries yla promoción de la salud oral (Matsukuboet al., 2006).Para evaluar el efecto de la Stevia sobrela caries dental se alimentó con una dietaconteniendo 0,5% de esteviósido o 0,5% derebaudiósido A durante 5 semanas a ratas.Ninguno de estos compuestos ha demostra-do potencial de riesgo para desarrollarcaries dentales (Das et al., 1992; Kinghornet al., 1989). Por lo tanto, su uso tendría in-terés para mantener la salud dental (Geuns,2003; Matsukubo & Takazoe, 2006).La Stevia al no producir un aumento en la aci-dez de la superficie del diente tiene un efectono cariogénico (Goodson et al., 2010).El efecto antibacteriano también contribuyea su acción anticariogénica. Es por ello quese ha utilizado como componente de pastasdentales y enjuagues bucales (Goyal et al.,2010). Sin embargo, otros autores sostienenque a pesar de que altas concentracionesdel esteviósido y extractos de Stevia mos-traron una reducción del crecimiento de al-gunas bacterias, las concentraciones habi-tualmente utilizadas como endulzante sonbajas para lograr este efecto. Por lo tanto,el principal efecto beneficioso del uso deesteviósido sería por la sustitución de lasacarosa en el alimento por una sustanciano cariogénica (Geuns, 2003).Esta característica de la Stevia podría tenerespecial interés en personas con elevadatendencia a la caries dental o cuando seconsumen determinados fármacos que au-mentan la susceptibilidad a su desarrollo(Matsukubo & Takazoe, 2006).6.7 Efecto antioxidanteLos antioxidantes son micronutrientes quehan adquirido importancia en los últimosaños por la capacidad de neutralizar a losradicales libres. Los radicales libres han sidoimplicados en la etiología de varios de losprincipales enfermedades humanas comoel cáncer, las enfermedades cardiovascu-lares, trastornos neuronales, la diabetes y laartritis (Devasagayam et al., 2004).El método DPPH (empleando 2,2-diphenil-1-picrilhidrazilo) permite determinar lacapacidad antioxidante de una sustancia.Utilizando este método, la capacidadde eliminación de radicales libres de lashojas de Stevia resultó levemente inferiorcomparándola con la del ácido ascórbico.También se ha observado que el extracto
  • 29. 29acuoso de Stevia también tiene capacidadde inhibir el radical hidroxilo, el óxido nítricoy los radicales superóxido. A pesar de quelos resultados obtenidos en este estudioindican claramente que la Stevia tiene ungran potencial para uso como un agenteantioxidante natural, sus autores destacanque son necesarios más estudios para iden-tificar las sustancias implicadas en estosefectos observados (Shukla et al., 2011).El contenido de polifenoles de las hojas deStevia, vinculados a su efecto antioxidantevaría enormemente de acuerdo al métodoempleado en su determinación. Esto mismosucede en el caso de otro tipo de antioxi-dantes que son los flavonoides (Shukla etal., 2011). Sin embargo, cabe destacar que,a pesar de la presencia de estas sustan-cias antioxidantes en la hoja de la Stevia,el interés más destacable para el uso de lamisma por su calidad y facilidad de empleo,está en su forma altamente purificada y noen la hoja como tal.7.1 Toxicidad oral agudaSe ha observado toxicidad aguda en es-tudios con esteviósido con 96% de purezaa dosis mayores a 15 g/kg de peso en ra-tas, ratones y hamsters (Toskulkao, 1997).Teniendo en cuenta estos resultados, no haypreocupación con respecto a la toxicidadaguda de la Stevia (EFSA, 2010).7.2 Toxicidad a corto plazo y subcrónicaAlgunos de los estudios empleados porEFSA (The European Food Safety Authority),máxima autoridad europea en seguridadalimentaria, para establecer la seguridadde la Stevia se resumen en el ANEXO 3.En algunos estudios de toxicidad subcrónicay de reproducción en dos generaciones conel rebaudiósido A, la ganancia de peso fueligeramente inferior en los grupos tratadosen comparación con los controles (Curry &Roberts, 2008; Nikiforov & Eapen, 2008).En estos estudios también se registró unadisminución en el consumo de alimento yen la eficiencia de conversión alimenticia.El Grupo de análisis de EFSA consideraque estos efectos sobre el peso corporalcomo no adversos o no indicativos detoxicidad. Los mismos estarían relacionadoscon la baja palatabilidad y menor valornutritivo de los piensos que contienen losglicósidos de esteviol de prueba (97%rebaudiósido A). Por lo tanto el parámetrode peso corporal no se considera como uncriterio de valoración adecuado para elestablecimiento de la NOAEL (no obser-vable adverse effect level: dosis a la que7. Estudios sobre su seguridad
  • 30. 30no se observan efectos adversos) paraestos estudios. En consecuencia, el Grupoevaluador de la EFSA considera que laStevia administrada en la dieta de las ratasno produjo efectos adversos en los estudiossubcrónicos a dosis de hasta 4,6 g / kg pesocorporal / día que fueron las dosis máximasprobadas.7.3 Estudios de genotoxicidadEn general, el esteviósido y el rebaudiósidoA no muestran evidencia de genotoxicidadin vitro o in vivo. A pesar de que un ensayoinformó sobre efectos indicativos de dañoen el ADN (Nunes et al., 2007), el Grupoevaluador de EFSA considera que este es-tudio no proporciona pruebas sustentablesde un potencial genotóxico del esteviósido,teniendo en cuenta las limitaciones me-todológicas de este estudio y teniendo encuenta también el hecho de que no se ob-servaron resultados similares en estudiosprevios en roedores utilizando steviosidosde pureza superior o inferior (Sasaki et al.,2002; Sekighashi et al., 2002). Los estudiosde daño en el ADN y la formación de mi-cronúcleos en ratas, ratones y hamsters handemostrado que la genotoxicidad del este-viol no se expresa in vivo a dosis de hasta8000 mg / kg de peso corporal. Dado quelos datos disponibles indican que los toxico-cinéticos del esteviol libre están ausentes enla circulación sistémica en humanos o en elpeor de los casos están presentes en nivelesmuy bajos (insignificantes), la genotoxicidadin vitro del esteviol no se expresa in vivo.7.4 Toxicidad crónica y carcinogénesisEl único estudio de toxicidad crónica ycarcinogenicidad considerado en la evalu-ación del esteviósido por el grupo de ex-pertos de JECFA (Joint FAO/WHO ExpertCommittee on Food Additives) fue repor-tado por Toyoda et al. (1997). El esteviósido(95,6% de pureza) se administró a ratasF344 (50 animales / sexo / grupo) en lasconcentraciones alimentarias de 0 (control),2.5 y 5% durante 104 semanas. Estas dosiscorresponden a la dieta de aproximada-mente 0, 1,25 y 2,5 g de esteviósido / kgpeso corporal / día. Al final del período deestudio, todas las ratas supervivientes reci-bieron la dieta control durante 4 semanasy fueron sacrificados en la semana 108. Enlos machos, los hallazgos más frecuentesfueron los tumores de testículos, seguido portumores de la tiroides, las glándulas supra-rrenales, sistema hematopoyético, glándu-las mamarias y la pituitaria. En las hembras,tumores de la hipófisis, el sistema hemato-poyético, útero y las glándulas mamarias(Toyoda et al., 1997). El NOAEL se basó eneste estudio a 2 años de carcinogenicidaden ratas alimentadas con un 2,5% de este-viósido (95,6% de pureza) y fue igual a 967mg de esteviósido / kg peso corporal / díacorrespondientes a aproximadamente 388mg equivalentes de esteviol / kg peso cor-poral / día).7.5 Estudios de fertilidad y teratoge-neidadUna de las preocupaciones sobre los efec-tos teratogénicos y de antifertilidad del es-teviósido se planteó después de observarque la Stevia producía una disminución dela tasa de nacidos vivos en ratas (Planas yKuc, 1968), sin embargo estos resultados nopudieron ser replicados en investigacionesposteriores (Shiotsu, 1996). Un número de
  • 31. 31estudios ha demostrado que el esteviósidoadministrado oralmente, no tiene ningúnefecto sobre la fertilidad en ratones (Chat-sudthipong & Muanprasat, 2009). Las ratasalimentadas con alimentos que contienenhasta un 1% de esteviósido (por kg de peso),no evidencian cambios en la proliferaciónde células intersticiales o espermatogénesis.Sin embargo, cuando son alimentadas condosis inusualmente alta (2,6 g / día) por 2meses las ratas manifiestan una disminuciónde la fecundidad. Esto podría deberse acomponentes minoritarios que en altas dosispodrían tener efecto tóxico (Chatsudthipong& Muanprasat, 2009).Como el desarrollo de embriones de polloes sensible a las sustancias tóxicas, la tera-togenicidad de esteviósido y el esteviol fueprobado en estos animales (Geuns et al.,2003). Tras la inyección de esteviósido y es-teviol en los huevos, el desarrollo embriona-rio fue normal, sin observarse disminucióndel peso corporal de la cría de embriones niaumento de la mortalidad o deformacionesestructurales.Por otra parte, el esteviósido oral, no tieneefectos adversos sobre la fertilidad, elapareamiento o el estado de preñez en lascamadas de ratas y hámster. Sin embargo,la toxicidad en los hámster embarazadas ysus embriones se desarrolla después de laadministración oral de esteviol a dosis su-periores a 500 mg / kg de peso corporal.La cantidad de este esteviol es equivalentea la dosis de esteviósido de 1250 mg / kgde peso corporal, que es mucho mayor quela Ingesta Diaria Admitida (IDA) (4 mg / kgde peso corporal).En conjunto, la mayoría de los estudios estánde acuerdo en que el esteviósido oral, enel nivel de ingesta diaria admisible (4 mg /kg de peso corporal), es seguro y no tieneefectos teratogénicos (Chatsudthipong &Muanprasat, 2009).8. Ingesta diaria admitida (IDA)La Stevia está aprobada para el uso enalimentos y bebidas en varios países delmundo, entre ellos Japón, Corea, Australia,Rusia, Malasia, Indonesia, Suiza, Francia,México, Brasil y los Estados Unidos. En di-ciembre de 2008, la FDA de EE. UU. au-torizó su uso como edulcorante natural enalimentos y bebidas, clasificándolo comosustancia GRAS: generally recognized assafe: generalmente reconocida como se-gura.El Comité Mixto de Expertos en Aditivos Ali-mentarios de la Organización Mundial dela Salud/Organización de Agricultura y Ali-mentos (Joint FAO/WHO Expert Committeeon Food Additives -JECFA-) revisó la IngestaDiaria Admisible (IDA) consecutivamente en
  • 32. 32los años 2000, 2005, 2006, 2007, 2009 y2010. Estableciendo en la última revisión unvalor de 4 mg por kg de peso corporal pordía para la Stevia.La Comisión Técnica de Aditivos Alimenta-rios y Fuentes de Nutrientes de la AutoridadEuropea de Seguridad Alimentaria. (TheEuropean Food Safety Authority’s scientificPanel on additives, the ANS Panel - EFSA-)evaluaron la seguridad de los glicósidos deesteviol. Tras diversas pruebas toxicológicasdemostraron que estas sustancias no songenotóxicas ni carcinogénicos, ni están vin-culadas a efectos adversos sobre el sistemareproductivo humano o para el desarrollodel niño, siendo aprobada para su uso enalimentos y bebidas por este organismo enNoviembre de 2011. El Grupo establecióuna Ingesta Diaria Admisible (IDA) de 4 mgpor kg de peso corporal por día para laStevia, nivel en consonancia con la ya esta-blecida por JECFA.Esta cantidad fue establecida sobre la basede la aplicación de un factor de incertidum-bre de 100 veces a la NOAEL (No obser-vable adverse effect level) en el estudio decarcinogenicidad de 2 años en la rata de2,5% esteviósido en la dieta. Esto es iguala 967 mg de esteviósido / kg peso / día,equivalente a 16,6 mg / kg peso corpo-ral / día para una persona de 60 kg (quecorresponde a aproximadamente 330 mgequivalentes de esteviol / kg peso corporal/ día) valores bien tolerados.Para los efectos de comparación de loslímites de admisión y de seguridad, todos loscompuestos activos del esteviósido debenconvertirse en esteviol equivalentes (Tabla3). Basándose en sus pesos molecularesrelativos, las cantidades de esteviósido y derebaudiósidoAdebenmultiplicarsepor0,40y 0,33, respectivamente, para convertirse enesteviol equivalentes. Así basándose en laIDA establecida por JECFA y EFSA de 4 mgpor kg de peso corporal por día de esteviolequivalentes, esto equivaldría a 12 mg/kgpeso/día para rebaudiósido A.Tabla 3: Conversión de los compuestos activos delesteviósido en esteviol equivalentes. Modificadode EFSA, 2010.Teniendo en cuenta una IDA de 12 mg/kgpeso/día para rebaudiósido A, una personade 60 kg podría consumir unos 50 sobrespor día y un niño de 25 kg, 21 sobres/díade Truvía®sin con ello llegar a superar laingesta diaria admitida.Edulcorante Factor de conversiónEsteviol 1,00Esteviósido 0,40Rebaudiósido A 0,33Reaudiósido C 0,34Dulcósido A 0,40Rubusosido 0,50Esteviolbiosido 0,50
  • 33. 33ANEXO I: Resumen de estudios revisados sobre el efecto antihipertensivo ycardiovascular de la Stevia9. AnexosAutor Tipo de estudio Acción observada Efecto observadoMelis MS & BrazJ Med Biol Res.1996; 29(5),669−675.Ratas normalese hipertensasLa administración de un extracto de Stevia a dosisde 2,67 g de hoja seca / día durante 30 días porvía oral produjo una reducción significativa de lapresión arterial media en ratas normotensas e hi-pertensas.Reducción presión +Chan P etal. Br. J. Clin.Pharmacol.2000; 50,215–220Ratashipertensas yhumanosLa administración por vía intravenosa de 95% deesteviósido puro (con una dosis de 50, 100 o 200mg / kg de peso corporal) producía un efecto hi-potensor significativo en forma espontánea enratas hipertensas sin ningún efecto adverso so-bre la frecuencia cardíaca o los niveles séricos decatecolaminas. En otro estudio realizado por elmismo grupo en seres humanos, el esteviósido seadministró a una dosis de 250 mg tres veces aldía durante 1 año a 60 voluntarios hipertensos, elestudio reveló que después de 3 meses la presiónarterial sistólica y diastólica disminuyó significati-vamente y el efecto también mostró ser persistentesin observar efectos negativos en los parámetrosbioquímicos, por lo tanto, los investigadores conclu-yeron que el esteviósido es bien tolerado y resultaun compuesto eficaz que puede ser consideradocomo una alternativa o complemento a fármacospara pacientes con hipertensión.Reducción presión +Lee CN, et al.Planta Med.2001; 67,796–799.RatashipertensasEl estudio reveló que la inyección intraperitoneal deesteviósido (25 mg / kg) causó efecto antihiperten-sivo. Según estos autores el esteviósido tendría unefecto antihipertensivo al generar vasodilataciónpor una inhibición del reflujo de Ca2+ en el vasosanguíneo.Reducción presión +Jeppesen PB, etal. Metabolism.2003; 52(3),372−378.RatasdiabéticasDespués de administrar una dosis oral repetidade esteviósido de 25 mg / kg peso corporal / díadurante 6 semanas redujo la presión sanguínea enlas ratas.Reducción presión +
  • 34. 34Autor Tipo de estudio Acción observada Efecto observadoHsieh MH, etal. Clin Ther.2003; 25(11),2797−280.Humanos Estudios de hasta 2 años con una dosis de este-viósido de 1500 mg / día mostraron que el es-teviósido disminuye significativamente tanto lapresión arterial sistólica como diastólica, sin ningúntipo de cambios en el índice de masa corporal, labioquímica y el índice de masa ventricular izquier-da. Además, se observó que la calidad de vida engeneral había mejorado con el tratamiento con es-teviósido en comparación con el placebo. Los inves-tigadores concluyeron que a largo plazo la ingestaoral del esteviósido era bien tolerado y puede serconsiderado como una alternativa o un comple-mento para pacientes hipertensos.Reducción presión +Wong KL, etal. Life Sci.2004; 74,2379–2387Ratas Wistar Estudiaron el papel de los canales de potasio en elefecto vasodilatador de isoesteviol, derivado de laStevia. Los investigadores demostraron que la va-sodilatación inducida por isoesteviol se relaciona-ba con la apertura de los canales KATP y SKCa.Reducción presión +Ferri LA, et al.Phytother Res2006; 20(9),732−736.HumanoshipertensosLa administración oral por 6 semanas de unamezcla cruda de esteviósido / rebaudiósido A(15 mg / kg peso corporal / día) para pacientescon hipertensión esencial leve no produjo cambiossignificativos en la presión arterial. Esto podría serconsecuencia de unos niveles basales de presiónarterial inferiores, junto con las diferencias en la fre-cuencia de la ingesta diaria y la duración de la in-gesta del esteviósido en comparación con estudiosanteriores. Otra posibilidad podría ser la purezao la composición de la mezcla de esteviósido /rebaudiósido lo cual puede interferir con el efectode esteviósido. No obstante, no fueron observadosefectos clínicos adversos.Reducción presión -Cavalcanteda Silva GE etal. BrazilianArchives ofBiology andTechnology.2006; 49, 583-587.Humanoshiperliémicos49 sujetos hiperlipidémicos hombres y mujeres re-cibieron 200 mg por día de un extracto de Stevia(hojas 70% de esteviósido, un 20% rebaudiósido A,2% otros rebaudiosidos) o cápsulas placebo en 4dosis iguales dos veces al día (es decir, tomaron 2cápsulas en el almuerzo y 2 cápsulas tomadas enla cena) durante 90 días, Se observaron disminu-ciones estadísticamente significativas en el coles-terol total y colesterol LDL tanto con el esteviósidocomo en el grupo placebo en comparación con losvalores basales. Los autores concluyeron que estasdisminuciones fueron compatibles con una modifi-cación en los estilos de vida de los sujetos y no conun efecto del extracto.No efecto sobre perfillipídicoGeuns JMC,et al. ExpBiol Med.2007; 232(1),164−173.Humanos conpresión arterialnormalEn este estudio también se ha demostrado que laadministración oral del esteviósido (750 mg / día)durante 3 días no produjo ningún cambio signifi-cativo en la presión arterial media en sujetos conpresión arterial normal. La ingesta oral de este-viósido crudo resultó segura y bien tolerada.Reducción presión -
  • 35. 35Autor Tipo de estudio Acción observada Efecto observadoMaki KC, et al.Food ChemToxicol . 2008;46(7 Suppl 1),S47−53.Humanos conpresión arterialnormal ynormal-baja.El consumo de 1000 mg de rebaudiósido A por 4semanas no alteró significativamente la frecuenciacardiaca en personas adultas sanas con presiónarterial normal y normal-baja. La cantidad in-gerida de rebaudiósido A en este estudio fue unas10 veces mayor que el que se consume como unedulcorante.No efecto sobre lapresiónBarriocanalLA et al.Regul ToxicolPharmacol.2008; 51(1):37-41.Humanos Estos autores han informado que el esteviósidousado a largo plazo consumiendo 250 mg 3 veces/ día durante 3 meses, en una cantidad similar ala que es utilizada como edulcorante, no tieneningún efecto farmacológico en los pacientes dia-béticos tipo 1 y tipo 2, así como en los individuosnormotensos e hipotensos. La falta de efecto sobrela glucosa en la sangre o la presión arterial del es-teviósido no se conoce, pero estos autores señalanque el esteviósido parecería tener la capacidad dereducir la glucosa y la presión arterial sólo cuandoestos parámetros se encuentran anormalmente ele-vados.Reducción preesión -
  • 36. 36ANEXO 2: Resumen de estudios revisados sobre la actividad anti-inflamatoriay antitumoral de la SteviaAutor Tipo de estudio Acción observada Efecto observadoWasuntarawatC. Drug ChemToxicol. 1998;21(2):207-22Ratas La administración oral de 96,6% de esteviósidopuro a una dosis de 2,5% y 5% evita la carcinogeni-cidad en ratas Fischer. El efecto anti-cancerígenodel esteviósido fue apoyada por varios otros estu-dios (Nunesa APM, et al. Food Chem Toxicol. 2007,45, 662–666; Toskulkao C. Drug Chem Toxicol.1997, 20, 31–44; Xili L. Toxicol. 1992, 30, 957–965.)Efectoanti-cancerígenoYasukawa K, etal. Biol PharmBull. 2002Nov;25(11):1488-90.Ratones Se informó el efecto inhibitorio del esteviósido en lapromoción de tumores por 12-O-tetradecanoyl-forbol-13-acetato (TPA) en la carcinogénesis en dosetapas en la piel de ratones. Este autor encontróque Stevia tiene una fuerte actividad inhibitoriacontra la inflamación inducida por TPA en ratones.Los efectos inhibitorios de estos compuestos fueroncomparados con agentes antitumorales promo-tores de quercetina y medicamentos anti-inflama-torios como la indometacina e hidrocortisona. Eltratamiento con una mezcla de esteviósido de 0,1mg y 1,0 mg causó el 73% y 96% de reducciones,respectivamente, en el número promedio de tu-mores / ratón.Efectoanti-cancerígenoBoonkaewwanC et al. J AgricFood Chem.2008 May28;56(10):3777-84In vitro célulastumoraleshumanasExaminaron los efectos del esteviósidos en líneascelulares de carcinoma de colon humano. El este-viol a concentraciones de 0,01 a 0,2 mM suprimía laliberación de TNF-a inducido por IL-8 de manerasignificativa en las tres líneas celulares estudiadas.EfectoinmunomoduladorSehar I et al.Chem BiolInteract. 2008May 28;173(2):115-21Ratas La actividad inmunomodeladora del esteviósido hasido recientemente demostrada en este estudio invivo. El esteviósido administrado en distintas dosisa ratas (6.25, 12.5 y 25 mg/kg peso corporal) pro-movió la función de fagocitosis demostrado por unincremento de la inmunidad humoral. Experimentosin vitro también demostraron el efecto estimulantedel esteviósido en la actividad fagocítica y en laprolifereación de células B y T. Estos resultadosapoyan la hipótesis de que la consumición oral delesteviósido puede ser útil en la promoción de la in-munidad contra la infección por microorganismos.EfectoinmunomoduladorTakasaki et al.Bioorg MedChem. 2009Jan 15;17(2):600-5.Piel de ratón Encontraron que el esteviósido y agliconas de este-viol exhibían fuertes efectos inhibitorios en una prue-ba de carcinogénesis en dos etapas en piel de ratóninducidos por 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) y12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA).Efectoanti-cancerígeno
  • 37. 37ANEXO 3: Estudios sobre toxicidad a corto plazo y subcrónica de la SteviaAutor Tipo de estudio Acción observada Efecto observadoAze et al.Bulletin ofthe NationalInstitute ofAgriculturalRatas La administración oral de 96,6% de esteviósidopuro a una dosis de 2,5% y 5% evita la carcinogeni-cidad en ratas Fischer. El efecto anti-cancerígenodel esteviósido fue apoyada por varios otros estu-dios (Nunesa APM, et al. Food Chem Toxicol. 2007,45, 662–666; Toskulkao C. Drug Chem Toxicol.1997, 20, 31–44; Xili L. Toxicol. 1992, 30, 957–965.)Efectoanti-cancerígenoSciences. 1991;48-54Ratas Se administró a ratas Fischer 344 esteviósido(95,6% de pureza) en concentraciones alimentariasde 0, 0.31, 0.62, 1.25, 2.5, o el 5% (equivalente a0, 155, 310, 625, 1250, y 2500 mg / kg de pesocorporal / día) durante 90 días. No se produjeronmuertes durante el tratamiento y no hubo diferen-cias estadísticamente significativas en el aumentode peso corporal o el control de la ingesta dealimentos y de los tratados, entre los grupos. Sinembargo, los pesos corporales fueron estadística ysignificativamente diferentes y los niveles de urea(BUN) y Lactato deshidrogenasa (LDH) aumen-taron. Se estableció como NOAL 2500 mg/kgpeso/día.No efectos tóxicos aaltas dosisCurry L &Roberts A. Foodand ChemicalToxicology.2008; 46 (7),S11-S20.Ratas Se administró esteviol (97% rebaudiósido A) a ra-tas Wistar, en concentraciones de hasta 100.000mg / kg de dieta durante 4 semanas y en con-centraciones de 0, 12.500, 25.000 o 50.000 mg/ kg dieta en un estudio de toxicidad a 90 días.No hubo muertes ni signos clínicos de toxicidad, nialteraciones en los parámetros bioquimicos anali-zados. No se describieron hallazgos patológicosrelacionados con el tratamiento a excepción de losefectos sobre la reducción del peso corporal, o elconsumo y la eficiencia de conversión del alimento.Se estableció como NOAL 9938 y 11.728 mg/kgpeso/día para ratas masculinas y femeninas, res-pectivamente.No efectos tóxicos aaltas dosis
  • 38. 3810. Puntos clave• Alimentarse correctamente es unapreocupación cada día más extendida.Muchas personas vienen demostrandosu interés en seguir una alimentaciónequilibrada, basada en productosnaturales, no tanto como una formapara recuperar una salud quebrantadasino más bien como un medio naturaly sencillo de alcanzar el bienestarpersonal.• Los edulcorantes son toda sustanciaquímica capaz de proporcionar sabordulce al alimento que la contiene.• La Stevia es una planta subtropical (unpequeño arbusto perenne) de la fa-milia de las asteráceas que se cultivaactualmente en todo el mundo, peroprincipalmente en China, Paraguay,Colombia, India, Kenya y Brasil.• Las hojas de la Stevia contienen varioscompuestos glicósidos que son los queotorgan el sabor dulce. El género Ste-via incluye más de 200 especies, sinembargo, sólo dos de ellas contienenglicósidos de esteviol, siendo la Steviarebaudiana Bertoni la variedad quecontiene los compuestos más dulces.• El rebaudiósido A es de 250 a 450veces más dulce si se compara con lasacarosa, siendo el de mayor poderendulzante de todos los glicósidos deestas hojas.• El jugo gástrico y las enzimas digesti-vas no pueden degradar el esteviósi-do, actividad que realizan las bacteriasdel colon. Sin embargo, el esteviósido yel rebaudiósido A no influyen significa-tivamente en la composición de la mi-croflora intestinal humana.• El esteviol parece ser el principal me-tabolito del esteviósido que apareceen la circulación sanguínea después dela ingestión oral. En hígado se une alácido glucurónico formando glucuró-nido de esteviol. Las vías urinarias ybiliares parecen ser las principales víaspara la excreción del glucurónido deesteviol.• El esteviósido no influye en la absorciónde otros nutrientes esenciales comoaminoácidos, vitaminas, minerales, etc.• Los glicósidos constituyentes de la Ste-via tienden a producir un sabor dulcemenos instantáneo e inmediato que lasacarosa, pero su sabor se prolongapor un largo período. De los glicósidosde la Stevia, el Rebaudiósido A ademásde poseer un dulzor más pronunciadotiene un mejor perfil de palatabilidad.• Rebaudiósido A es estable durante almenos dos años a temperatura ambi-ente y bajo condiciones de humedadcontroladas y a un pH variable de 3 a 9.
  • 39. 39• La Stevia es un endulzante natural ysin calorías que permite contribuir auna reducción del aporte energéticode la dieta, manteniendo el placer yla satisfacción al comer. Por otro lado,el consumo de Stevia no afecta el nivelde ingesta de la comida siguiente yaque tras su administración a adultosnormopeso o con sobrepeso, ambosinformaron niveles similares de hambrey saciedad, y no aumentaron su ingestacalórica en la siguiente comida.• Los glicósidos de la Stevia representanuna buena opción para endulzar paralos diabéticos ya que aporta dulzor sincalorías y sólo una pequeña cantidades necesaria para endulzar. Ademásno induce respuesta glucémica tras suingesta.• Los estudios realizados respecto a laacción antihiperglucémica y antihi-pertensiva de la Stevia arrojan resul-tados contradictorios, debido a lasdiferencias metodológicas, a que serealizaron con diferentes glicósidos deesteviol y que se realizaron con distin-tas poblaciones (ratas y sujetos diabé-ticos e hipertensos o normales). En todocaso sus efectos pueden considerarsepositivos o neutros.• El esteviósido puede ser útil en eltratamiento de la diarrea que resultapor enfermedades infecciosas intesti-nales e hipermotilidad, sin embargo,son necesarios más estudios al respecto.• Existe amplia evidencia de que el este-viósido tiene un efecto antiinflamatorioy anticancerígeno a través de estudiostanto in vitro como in vivo.• La Stevia ha demostrado no tener po-tencial de riesgo para desarrollar ca-ries dental. Esto tendría especial interésen personas con elevada tendencia ala caries dental o cuando se consumendeterminados fármacos que aumentanla susceptibilidad a su desarrollo.• A pesar de la presencia de sustanciasantioxidantes en la hoja de la Stevia, suforma altamente purificada en estas noestarían presentes.• La Comisión Técnica de Aditivos Ali-mentarios y Fuentes de Nutrientes de laAutoridad Europea de Seguridad Ali-mentaria. (The European Food SafetyAuthority’s scientific Panel on additives,the ANS Panel - EFSA-) evaluaron laseguridad de los glicósidos de esteviol.Tras diversas pruebas toxicológicasdemostraron que estas sustancias noson genotóxicas ni carcinogénicos, niestán vinculadas a efectos adversossobre el sistema reproductivo humanoo para el desarrollo del niño siendoaprobada para su uso en alimen-tos y bebidas por este organismo enNoviembre de 2011. El Grupo esta-bleció una Ingesta Diaria Admisible(IDA) de 4 mg por kg de peso corporalpor día para la Stevia, nivel en conso-nancia con la ya establecida por JECFA.
  • 40. 4011. BibliografíaAbudula R, Jeppesen PB, Rolfsen SED, XiaoJ, Hermansen K. Rebaudioside A potentlystimulates insulin secretion from isolatedmouse islets: studies on the dose, glucose, andcalcium-dependency. Metabolism. 2004;53(10):1378-1381.Agencia Española de Seguridad Ali-mentaria (AESAN). Estrategia NAOS.Invertir la tendencia de la obesidad. Madrid:Ministerio de Sanidad y Consumo; 2005.Anton SD, Martin CK, Han H, Coulon S,Cefalu WT, Geiselman P, Williamson DA.Effects of Stevia, aspartame, and sucroseon food intake, satiety, and postprandialglucose and insulin levels. Appetite. 2010;55(1):37-43.Aranceta Bartrina J, Moreno EstebanB, Moya M, Anadón A. Prevention ofoverweight and obesity from a public healthperspective. Nutr Rev. 2009;67(Suppl1):S83-8.Aranceta Bartrina J, Serra Majem Ll,Foz Sala M, Moreno Esteban B. Prevalenciade obesidad en España. Med Clin (Barc).2005;125(12):460-466.Barriocanal LA, Palacios M, Benitez G,Benitez S, Jimenez JT, Jimenez N, et al.Apparent lack of pharmacological effectof esteviol glycosides used as sweetenersin humans. A pilot study of repeatedexposures in some normotensive andhypotensive individuals and in Type 1 andType 2 diabetics. Regul Toxicol Pharmacol.2008;51(1):37-41.Bastos A, González R, Molinero O,Salguero A. Obesity, nutrition and physicalactivity. Rev Int Med Cienc Act Fis Deporte.2005;5(18):140-153.Binder HJ. Pathophysiology of acutediarrhea. Am J Med. 1990; 88(6A):2S-4S.Boeckh EMA, Humboldt G. Efeitoscardiocirculatorios do extrato aquoso totalem individuos normais e do esteviosideo emratos. Cienc Cult. 1981;32:208-210.Brahmachari G, MandalLC,RoyR,MondalS, Brahmachari AK. Stevioside and relatedcompounds - molecules of pharmaceuticalpromise: a critical overview. Arch Pharm(Weinheim). 2011;344(1):5-19.Brandle JE, Starratt AN, Gijzen M. Steviarebaudiana: Its agricultural, biological,and chemical properties. Can J Plant Sci.1998;78:527-36.Branca F, Nikogosian H, Lobstein T,editores. The challenge of obesity in theWHO European Region and the strategiesfor response. Copenague: WHO; 2007.Carakostas MC, Curry LL, Boileau AC,Brusick DJ. Overview: the history, technicalfunction and safety of rebaudioside A, anaturally occurring esteviol glycoside, foruse in food and beverages. Food Chem
  • 41. 41Toxicol. 2008;46(Suppl 7):S1-S10.Chatsudthipong V, Muanprasat C.Stevioside and related compounds:therapeutic benefits beyond sweetness.Pharmacol Ther. 2009;121(1):41-54.Chen TH, Chen SC, Chan P, Chu YL,Yang HY, Cheng, JT. Mechanism of thehypoglycemic effect of stevioside, aglycoside of Stevia rebaudiana. Planta Méd.2005;71(2):108−113.Costa-Font J, Gil J. Obesity and theincidence of chronic diseases in Spain: aseemingly unrelated probit approach. EconHum Biol. 2005;3(2):188-214.Curi R, Alvarez M, Bazotte RB, BotionLM, Godoy JL, & Bracht A. Effect of Steviarebaudiana on glucose tolerance innormal adult humans. Braz J Med Biol Res.1986;19(6),771-774.Curry L and Roberts A. Subchronictoxicity of rebaudioside A. Food andChemical Toxicology. 2008 46(7), S11-S20.Das S, Das AK, Murphy RA, Punwani IC,Nasution MP, Kinghorn AD. Evaluation of thecariogenic potential of the intense naturalsweeteners stevioside and rebaudioside A.Caries Res. 1992;26(5):363-6.Devasagayam TPA, Tilak JC, BoloorKK, Sane KS ,Ghaskadbi S, Lele RD. Freeradicals and antioxidants in human health:current status and future prospects. J AssocPhysicians India. 2004;52:794-804.Dyrskog SE, Jeppesen PB, Colombo M,Abudula R, Hermansen, K. Preventiveeffects of a soy-based diet supplementedwith stevioside on the development of themetabolic syndrome and type 2 diabetesin Zucker diabetic fatty rats. Metabolism.2005; 54(9):1181-1188.Elmadfa I, Freisling H. Nutritional statusin Europe: methods and results. Nutr Rev.2009;67(Suppl 1):S130-4.European Food Safety Authority(EFSA). Parma, Italy. Scientific Opinionon the safety of esteviol glycosides for theproposed uses as a food additive. EFSAJournal. 2010;8(4):1537.Farré-Rovira R, Barberá Sáez R,Lagarda Blanch MJ. Aditivos alimentarios.En: Gil A (ed). Tratado de Nutrición. TomoII. Composición y calidad nutritiva delos alimentos. Madrid: Editorial MédicaPanamericana; 2010. p. 431-451.Ferreira EB, de Assis Rocha Neves F, daCosta MA, do Prado WA, de Araújo FunariFerri L, Bazotte RB. Comparative effects ofStevia rebaudiana leaves and steviosideon glycaemia and hepatic gluconeogenesis.Planta Med. 2006;72(8):691-696.Formiguera X, Cantón A. Obesity:epidemiologyandclinicalaspects.BestPractRes Clin Gastroenterol. 2004;18(6):1125-46.Gardana C, Simonetti P, Canzi, E, ZanchiR, Pietta, P. Metabolism of stevioside andrebaudioside A from Stevia rebaudianaextracts by human microflora. J Agric FoodChem. 2003;51(22):6618-6622.Geeraert B, Crombé F, Hulsmans M,Benhabilès N, Geuns JM, Holvoet P.Stevioside inhibits atherosclerosis by
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