Epigenética: um novo campo da genética
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Epigenética é definida como modificações do genoma, herdável durante a divisão...

Epigenética é definida como modificações do genoma, herdável durante a divisão
celular, que não envolve uma mudança na sequência do DNA. Mecanismos epigenéticos atuam
para mudar a acessibilidade da cromatina para regulação transcricional pelas modificações do
DNA e pela modificação ou rearranjo de nucleossomos. Estes mecanismos são componentes
críticos no desenvolvimento normal e no crescimento das células. A regulação epigenética do
gene colabora com as alterações genéticas do desenvolvimento do câncer. Nesta revisão,
examinamos os princípios básicos dos mecanismos epigenéticos e suas contribuições para
o controle do ciclo celular, assim como as conseqüências clínicas dos erros epigenéticos.
Além disso, direcionamos nossa pesquisa para o uso das vias epigenéticas em ensaios para
tratamentos contra o câncer e para os resultados do Projeto Epigenoma Humano (PEH).

Palavras-chave: Metilação do DNA; Modificações das histonas; Ilhas CpG.

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Epigenética: um novo campo da genética Epigenética: um novo campo da genética Document Transcript

  • EPIGENÉTICA: UM NOVO CAMPO DA GENÉTICAEPIGENETICS: A NEW GENETIC FIELDHENRIQUE REICHMANN MULLER 1, KARIN BRAUN PRADO 21 Acadêmico do Curso de Ciências Biológicas da Universidade Positivo, Curitiba -PR.2 Professora da Disciplina de Imunologia do Curso de Ciências Biológicas da UniversidadePositivo, Doutora em Genética pela UFPR.RESUMO artigos epigenética: um novo campo da genética Epigenética é definida como modificações do genoma, herdável durante a divisãocelular, que não envolve uma mudança na sequência do DNA. Mecanismos epigenéticos atuampara mudar a acessibilidade da cromatina para regulação transcricional pelas modificações doDNA e pela modificação ou rearranjo de nucleossomos. Estes mecanismos são componentescríticos no desenvolvimento normal e no crescimento das células. A regulação epigenética dogene colabora com as alterações genéticas do desenvolvimento do câncer. Nesta revisão,examinamos os princípios básicos dos mecanismos epigenéticos e suas contribuições parao controle do ciclo celular, assim como as conseqüências clínicas dos erros epigenéticos.Além disso, direcionamos nossa pesquisa para o uso das vias epigenéticas em ensaios paratratamentos contra o câncer e para os resultados do Projeto Epigenoma Humano (PEH). Palavras-chave: Metilação do DNA; Modificações das histonas; Ilhas CpG.1 INTRODUÇÃO a divisão celular e que não estão relacionadas com a mudança na sequência do DNA. 63 O termo epigenética origina-se do pre- Existem algumas características quefixo grego epi, que significa “acima ou sobre distinguem a epigenética dos mecanismosalgo”(1) e estuda as mudanças herdadas nas da genética convencional: a reversibilidade,funções dos genes, observadas na genéti- os efeitos de posicionamento, a habilidadeca, mas que não alteram as sequências de de agir em distâncias não esperadas maio-bases nucleotídicas da molécula de DNA(2). res do que um único gene.(4)Os padrões epigenéticos são sensíveis a Existem dois mecanismos principaismodificações ambientais que podem causar envolvidos na epigenética: alterações nasmudanças fenotípicas que serão transmitidas histonas e padrão de metilação do DNA,aos descendentes.(1) que envolve modificações na estrutura das Segundo Tang e Ho(3), a epigenética é ligações covalentes do DNA.(5) Esses meca-definida como as mudanças herdáveis na ex- nismos atuam modificando a acessibilidadepressão do gene que não alteram a sequência da cromatina para a regulação da trans-do DNA, mas que são herdáveis pela mitose crição localmente ou globalmente, pelase ao longo das gerações. modificações no DNA e pelas modificações Feinberg(4) define a epigenética como mo- ou rearranjos dos nucleossomos. (6) Alémdificações no genoma que são herdadas durante desses principais mediadores epigenéticos,1 Rua Prof. Pedro Viriato Parigot de Souza, 5300- Bloco Marrom- Laboratório de GenéticaCampo Comprido, Curitiba- Paraná, CEP 81280-330. Tel: (41) 3317-32962 E-mail: kbraun@up.edu.br RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • há também a presença de RNAs não codi- são dos genes. Verificamos também, como as ficadores, que podem atuar interferindo na modificações epigenéticas atuam na promo- transcrição de genes.(3) ção e/ou desencadeamento do câncer. Além Esses mecanismos regulam funções disso, descrevemos algumas terapias que se celulares cruciais como a estabilidade do geno- utilizam do conhecimento da epigenética para ma, a inativação do cromossomo X, o imprinting o tratamento do câncer. Relatamos também gênico, a reprogramação de genes não imprin- os avanços nas pesquisas realizadas no es- tados, e atuam no desenvolvimento da plastici- tudo do Projeto Epigenoma Humano (PEH). dade como as exposições a fatores endógenos ou exógenos durante os períodos críticos, que alteram permanentemente a estrutura e a função 2 DESENVOLVIMENTOartigos epigenética: um novo campo da genética específica de sistemas de órgãos.(3) Os nucleossomos e as histonas são 2.1 Mecanismos epigenéticos estruturas associadas ao DNA com a função de organização da cromatina. Tal organização está Eventos epigenéticos incluindo a meti- intimamente associada à expressão gênica. Mu- lação do DNA e as modificações das histonas danças na estrutura da cromatina influenciam a apresentam um importante papel para o desen- expressão dos genes, sendo que, estão inativos volvimento normal e são cruciais para estabe- quando a cromatina está condensada e os genes lecer a programação correta da expressão dos são expressos quando a cromatina estiver aberta, genes.(11) Para melhor compreensão do leitor, ou seja, não condensada.(7) Esses estados dinâ- as Tabelas 1 e 2 descrevem as enzimas e as micos da cromatina são controlados por padrões regiões do genoma envolvidas nos mecanismos epigenéticos reversíveis de metilação do DNA e epigenéticos e um resumo de suas funções. de modificações das histonas.(8) A metilação do DNA é indispensável 2.1.1 Metilação do DNA para as funções do genoma dos vertebra- 64 dos e está relacionada com processos de Os padrões de metilação são estabe- regulação gênica, estabilidade cromossô- lecidos e mantidos nos dinucleotídeos CpG mica e imprinting parental. (9) (pares de Citosina-fosfato-Guanina) por uma Existe uma forte correlação entre a família de enzimas, as DNA metiltransferases cromatina inativa com a metilação do DNA(10), (DNMTs) que reconhecem os dinucleotídeos ou seja, a metilação silencia a expressão dos CpG hemimetilados, depois da replicação do genes. Quando o DNA estiver hipometilado, a DNA.(4) A metilação do DNA em células humanas cromatina estará ativa, permitindo a transcri- é restrita às adições covalentes do grupamento ção dos genes. Porém, quando o DNA estiver metil na posição 5´ do anel da citosina e também hipermetilado a cromatina estará inativa, im- nos dinucleotídeos CpG, em uma porção menor pedindo a expressão dos genes.(5) no CpNpG.(12) As ilhas CpG são localizadas, em Ao contrário do genoma, que é idêntico sua maioria, nas regiões promotoras de genes nos diferentes tipos celulares, o epigenoma é e apresentam tamanho igual ou superior à 200 dinâmico e varia de uma célula para outra, pois, pares de bases (pb) sendo que há pelo menos o epigenoma corresponde à cromatina, às pro- 10 vezes mais metilação nessa região do que teínas associadas e aos padrões de modifica- em outras regiões do genoma com CpG.(9) ções covalentes do DNA obtidos pela metilação O processo de metilação é mediado, ao e que permitem a organização e manutenção menos, por três DNA metiltransferase (DNMT1, dos programas de expressão dos genes.(5) DNMT3a, DNMT3b), que catalizam e transferem Nesta revisão, analisamos os prin- o grupamento metil da S-adenosyl-L-metionina cipais mecanismos epigenéticos e o modo (doador de metil) para as bases de citosina ou como esses atuam na regulação da expres- adenina na molécula de DNA.(13) Acredita-se RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • Tabela 1 - Enzimas envolvidas no processo epigenético do DNA.Nome da enzima Abreviação Função ConsequênciasDNA metil-transferase DNMT Catalisa a transferência Metilação do DNA- de grupos metil para o silenciamento de genes DNA DNMT1 Mantêm os padrões de metilação normais da célula DNMT3a e DNMT3b Promovem uma nova metilação no DNA, artigos epigenética: um novo campo da genética principalmente nas ilhas CpGHistona desacetilase HDAC Promove a desacetilação Retirada de grupos HDAC2 das histonas. acetila: inativa cromatinaDemetilases de histonas: Amino-oxigenases Retiram o grupo metil das Retira grupos metil nas dependentes de FAD: histonas através de um histonas. LSD1 e JmjC processo oxidativo: LSD1- JHDM1 (demetilase-1 reação de oxidação com de histonas contendo liberação de formaldeído; domínios de demetilação) JmjC- reação de oxidação com α-cetoglutarato e Fe+2 com liberação de formal- deído. JHDM1- demetila o amino- ácido Lisina da posição 36 da histona H3. 65Histona acetil-transferase HAT Acetilação das histonas: ativação da cromatinaHistona Metil-transferase HMT Ex: SUV39Fonte: Adaptação de D´Alessio A C & Szyf M. 2006.Tabela 2 - Regiões do genoma e suas funções na epigenética.Regiões do DNA/histona Siglas FunçõesDomínio de ligação da metilação MBD Local de ligação das proteínas liga- doras de DNA metilado, ex; MeCp2 e recruta proteínas modificadoras de histona para os genes metilados. MBD2 MBD2- demetila DNA “in vitro” e “in vivo”. Tem ação em genes demetila- dos endogenamente.Membro do complexo multiproteico EZH2 Recrutamento de DNMTs e localizarpolicomb PRC2 no DNA o ponto de metilação.Fonte: D´Alessio A C & Szyf M. 2006. RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • que os padrões de metilação do DNA são re- com a cromatina ativa, acetilada e o DNA lativamente baixos durante o desenvolvimento hipermetilado é associado com a cromatina da célula e são realizados pelas DNMT3a e inativa, isto é, hipoacetilada.(5) DNMT3b, que catalizam a metilação de novo, principalmente nas ilhas CpG.(14) Esses padrões 2.1.2 Modificações nas histonas são mantidos nas células somáticas ao serem copiados para as células-filhas pela DNMT1, O DNA nuclear encontra-se associado que replica os padrões de metilação de ge- às proteínas histonas. Ambos encontram-se rações parentais metiladas para as gerações sob a forma da estrutura básica de conden- seguintes ainda não metiladas.(15) sação do DNA, o nucleossomo. Este(20) é a A metilação do DNA interfere na expres- unidade básica da cromatina e é compostoartigos epigenética: um novo campo da genética são dos genes por meio de mecanismos diretos por dois complexos idênticos, cada um cons- e indiretos. Primeiro, a metilação de ilhas CpG tituído de 4 proteínas histonas, que formam presentes nas regiões promotoras dos genes um octâmero. As proteínas histonas presentes impede diretamente, através de uma barreira em cada nucleossomo são: a H2A, H2B, H3 física, o seu reconhecimento pelos fatores de e H4.(21) Duas voltas da molécula de DNA transcrição, resultando na inativação do gene. incorporam-se a esta estrutura, que tem tam- (16,17) Segundo, a metilação ocorre em uma re- bém a proteína histona H1 associada ao DNA, gião que apresenta domínios de ligação para contribuindo para sua condensação. a metilação (MBD), que se localiza ao redor As modificações das histonas regu- de um sítio de regulação da transcrição e atrai lam as funções da cromatina alterando a de forma indireta as proteínas de domínio de acessibilidade do DNA aos diferentes fato- ligação de metilação, como as MeCp2, que res que atuam em trans, como as enzimas recrutam correpressores e desacetilases de de transcrição, ou pelo recrutamento de histonas (HDACs) inativando a configuração da proteínas específicas que reconhecem as cromatina ao redor do gene, desligando-o.(18,19) modificações ocorridas nas histonas.(22) 66 As ilhas CpG são alvos de proteínas Acredita-se que a acetilação das histonas que se combinam com os CpG não metilados H3 e H4 nas caudas N-terminais seja um sinal e iniciam a transcrição do gene. Tipicamente predominante para a ativação da cromatina, as regiões não metiladas dos pares CpG são aumentando a acessibilidade da maquinaria de localizadas em genes de tecido-específico e transcrição. Esse sinal é removido pela ação das em genes essenciais, como os de manutenção, desacetilases de histonas (HDAC), que promo- que estão envolvidos na preservação da rotina vem a condensação da cromatina.(5,23) celular e são expressos na maioria dos tecidos. (7) Em contraste, as regiões CpG metiladas são 2.1.3 Acetilação de histonas e demetilação geralmente associadas ao DNA silencioso, de DNA pois apresentam as regiões MBD, que podem bloquear as proteínas sensíveis à metilação (7) O fluxo da informação epigenética A metilação do DNA também é con- pode ser realizado em ambas as direções: trolada pela cromatina, através de uma da cromatina para o DNA ou vice-versa. Essa interação bi-direcional entre ambas.(5) Os bilateralidade é um mecanismo de autorreforço mecanismos epigenéticos atuam na mudan- para a manutenção da informação epigenética. ça da acessibilidade da cromatina para a (5) A perda indevida de modificações da croma- regulação da transcrição local e globalmen- tina associada ao DNA metilado será rapida- te, através de modificações na molécula de mente corrigida pelo recrutamento de enzimas DNA, via metilação, e também através das modificadoras de cromatina.(18, 19) E a perda modificações ou rearranjos dos nucleosso- aberrante de metilação do DNA será corrigida mos.(6) O DNA hipometilado está associado pelo recrutamento de DNMts pela cromatina RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • modificada.(5) Existe uma interação entre as Os mecanismos propostos para aenzimas DNMTs e HDAC e também entre as ação da acetilação das histonas atuandoDNMTs e metiltransferases de histonas para a como fator de demetilação do DNA sãomanutenção de certos padrões de metilação do os seguintes: em uma visão mais simplis-DNA que marcam a cromatina inativa.(24, 25) ta do processo epigenético, as histonas As enzimas DNMts interagem com as com caudas não acetiladas bloqueariam ohistonas metiltransferases como Suv39 e o com- acesso das DNAs metil-transferases paraplexo multiproteico Polycomb PRC2, EZH2, que a cromatina condensada, e assim evita-promovem a metilação das histonas. As enzimas riam a metilação do DNA.(29) Um segundoDNMTs são as responsáveis pela manutenção e mecanismo propõe que a demetilação nãogeração de padrões de metilação na célula.(5) Evi- ocorreria imediatamente após a acetilação artigos epigenética: um novo campo da genéticadências da importância da sua função nesse pro- das histonas, mas seria dependente da in-cesso surgiram dos estudos em camundongos teração com a enzima de transcrição RNAque apresentavam os genes EZH2 silenciados. polimerase II com o promotor metilado doNestes, ocorriam a perda de metilação do DNA gene. Para movimentação da RNA pol IIem locais que estavam marcados para serem ao longo do gene a ser transcrito, ocorreriametilados e, mesmo assim, a metilação era efe- inicialmente uma fraca interação entre RNAtivada, devida a presença de DNMTs nos locais pol II e a maquinaria de transcrição com odemarcados, demonstrando que ocorria não promotor metilado e parcialmente acetilado.somente a metilação de novo, mas também era Essa interação aumentaria, à medida quemantido o padrão da metilação pré- existente.(25) ocorresse demetilação no DNA provocada A existência da programação da expres- pela acetilação das histonas. Na regiãosão de genes baseadas na alteração da estrutura de ligação de metilação, poderá ocorrer oda cromatina, em organismos em que o genoma recrutamento pela enzima RNA pol II, danão contém citosinas metiladas sugere que, em demetilase de DNA, MBD2. Assim, a quan-uma perspectiva evolutiva, as modificações da tidade dessa demetilase é um fator limitantecromatina precederam a metilação do DNA.(5) para o processo de demetilação do DNA.(5) 67Essa noção de que a inativação da cromatina é anterior ao processo de metilação do DNA 2.2 Epigenética e Câncerfoi observada em estudos em mamíferos, quedemonstraram que a quebra da cromatina Eventos epigenéticos incluindo as modifi-influencia na metilação de DNA.(5) Em camun- cações de histonas e a metilação do DNA são cru-dongos, a deleção do gene LSH, que codifica a ciais para estabelecer a programação correta dahelicase SNF2, cujo produto está envolvido na expressão dos genes e erros nestes processosremodelagem da cromatina, produz uma perda podem levar a uma expressão aberrante de ge-significativa de metilação nas ilhas CpG pelo nes e a uma perda de check-points anticâncer.(11)genoma(26), sugerindo que essa atividade de re- O evento epigenético mais bem es-modelação da cromatina pelo gene LSH é crucial tudado e que afeta diretamente o DNA é apara manter os padrões de metilação do DNA.(5) metilação. Tanto a hipermetilação das ilhas A estrutura da cromatina ativa pode pro- CpG, localizadas nos promotores de genes demover a demetilação do DNA, ou seja, a remoção supressão tumoral, e a hipometilação globaldos grupamentos metil. A acetilação das histonas aparentam apresentar um importante papelé uma reação catalizada pela enzima histona no desenvolvimento de câncer.(11) Ocorre umacetiltransferase (HAT) e é um evento primordial padrão aberrante de metilação nos tumorespara a ocorrência da demetilação do DNA. Estu- em relação aos tecidos normais. Os genesdos realizados com inibidores de desacetilases, supressores tumorais atuam normalmentecomo a tricostatina, indicaram a ocorrência de de- reprimindo o crescimento celular e metilaçõesmetilação nos segmentos de DNA metilados.(27, 28) nestes genes levam ao seu silenciamento RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • e, por conseguinte, a sua perda de função. 2.2.1 Terapias epigenéticas para o câncer Os genes conhecidos como protooncogenes atuam favorecendo o crescimento celular de O câncer é um processo em que er- forma ordenada. A hipometilação nesses ge- ros genéticos e epigenéticos se acumulam e nes promove o crescimento desordenado da transformam uma célula normal em células célula e a formação de tumores.(5) invasivas ou em células tumorais metastáti- O balanço entre a acetilação das his- cas. As alterações nos padrões de metilação tonas e a sua desacetilação é fundamental do DNA mudam a expressão de genes as- para regulação da proliferação das células. sociados ao câncer, entre esses, os genes Mutações no gene que codifica a enzima HAT, supressores tumorais e os oncogenes.(7) ou translocações de partes cromossômicas Poucas são as terapias em vigência queartigos epigenética: um novo campo da genética que envolvem esse gene, estão relacionadas se utilizam da epigenética.(2,30,31) Entre essas, com o desenvolvimento de câncer.(5) tem-se aquelas que se utilizam de nucleosídeos O aumento anormal da atividade análogos aos do DNA, como o medicamento da HDAC pode resultar na inativação de Azacitidina, um análogo a nucleosídeos que transcrição de genes supressores tumorais, incorpora-se no DNA que está em replicação e provocando a inibição de sua transcrição inibe a metilação, reativando os genes silencia- devido a desacetilação das histonas seguida dos previamente. Essa terapia está em estudo, da metilação do DNA, inativando o gene.(5) principalmente para doenças em que ocorre Na transformação maligna da célula hipermetilação de genes, como as síndromes são observadas importantes modificações, mielodisplásicas e leucemias.(31) como a perda da metilação em oncogenes O oligonucleotídeo antisense MG98 e em genes pro-metastáticos, hipometilação que abaixa os níveis de DNMT1 está apre- global dos elementos repetitivos e hipermeti- sentando resultados promissores na fase 1 lação em um conjunto de genes, tais como: das triagens clínicas e marcando tumores genes supressores tumorais, genes de molé- sólidos e células cancerosas dos rins. (32) 68 culas de adesão, genes do reparo do DNA e As análises moleculares de biópsias de em genes inibidores de metástases. cânceres de cabeça e pescoço, seguidas A hipometilação de genes específicos do tratamento de MG98, revelaram a de- talvez seja secundária para as mudanças metilação de genes de supressão tumoral locais da cromatina, marcadas pelos fatores que se encontram metilados e também de de transcrição reconhecendo sequências oncogenes que se encontravam metilados específicas. As mudanças globais na croma- anteriormente ao tratamento. (7) tina que ocorrem no câncer são devidas à Pequenas moléculas como o ácido val- ativação das HAT, bem como da expressão próico que reduzem os níveis de HDACs estão acima do normal de metiltransferase das sendo usadas para induzir a morte das células histonas que desencadeia a demetilação tumorais e conter o crescimento do tumor.(7) global do DNA nas células cancerosas. Combinações de terapias epigené- Poderá ocorrer também um aumento na ticas (agentes demetiladores associados atividade da DNA demetilase, acarretando com inibidores de HDACs) ou terapias uma demetilação global do DNA.(5) epigenéticas seguidas de quimioterapias Hipometilação leva à instabilidade ge- convencionais (ou imunoterapias), talvez nômica, que provoca quebras cromossômicas, sejam mais efetivas, porque elas podem servindo como um mecanismo de ativação de reativar genes silenciados, incluindo genes genes prometastáticos em estágios avança- de supressão tumoral, que favorecem a dos de câncer. A hipermetilação serve como ativação de células para agirem de acordo um mecanismo para um crescimento descon- com estas terapias, matando as células trolado dessas células metastáticas.(5) cancerosas. (2, 29, 33) RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • O grande desafio para o futuro será limi- tratamentos utilizando bissulfito de sódiotar os efeitos tóxicos em células normais e asse- e também uma ampla utilização de PCR,gurar que os efeitos inéditos destas drogas atin- para analisar e quantificar os padrões dejam os genes marcados nas células tumorais.(7) metilação do genoma. (34)2.3 Projeto Epigenoma Humano 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS Após a concretização e término doProjeto do Genoma Humano no ano de A epigenética desponta como uma nova2001, foi criado no mesmo ano o Projeto fronteira a ser alcançada e transposta no cenárioEpigenoma Humano (HEP), de iniciativa médico-científico. A compreensão dos mecanis- artigos epigenética: um novo campo da genéticapública-privada. Este tem como objetivo mos envolvidos no silenciamento e ativação deidentificar, catalogar e interpretar a impor- genes, além daqueles conhecidos pela genéticatância gênica dos padrões de metilação em molecular, permite a criação de modelos paratodos os genes, na maioria dos tecidos. (34) tratamento de doenças como o câncer. Sob esse Em 2004, foram publicados os pri- aspecto, este trabalho possibilitou uma análisemeiros resultados de um estudo piloto desse criteriosa dos mecanismos epigenéticos, dos pa-projeto envolvendo uma região do genoma drões de metilação usuais do genoma e forneceualtamente densa em genes, a região do informações importantes sobre essa nova face daComplexo Principal de Histocompatibilidade Genética, que é a epigenética. O estudo de revi-(MHC). Tal complexo está localizado no cro- são permitiu reconhecer a complexidade dessamossomo 6, cujas funções são extremamen- nova área da Genética, que recentemente vemte diversas, sendo muitas relacionadas com despontando como uma forma de terapia maiso sistema imune inato e adaptativo e estão eficiente e menos agressiva para o tratamentoassociados com a rejeição de transplantes, do câncer, principalmente. Além disso, permitiudoenças autoimunes, doenças relacionadas vislumbrar uma nova área de aplicação dosa imunodeficiências, entre outras.(34) conhecimentos da epigenética no que se refere 69 Metilações diferenciadas nas cito- ao câncer: o diagnóstico e o acompanhamentosinas possibilitam evidenciar as diferenças clínico da doença, por ensaios que identifiquemnos padrões de metilação ao longo do o grau de metilação de genes relacionados comgenoma, que se acreditava ser específica o desenvolvimento e progressão do câncer.para as ativações de genes, para os tipos detecido e para os estados da doença. A iden-tificação dessas variações nas posições de ABSTRACTmetilação irá melhorar de forma significativaa compreensão sobre a biologia do genoma Epigenetics is defined as modifica-e auxiliar nos diagnósticos de doenças.(34) tions of the genome, heritable during cell Foram identificadas posições variá- division, that do not involve a change in theveis de metilação (MVP) nas proximidades DNA sequence. Epigenetics mechanismsdos promotores dos genes e em outras re- act to change the accessibility of chromatingiões relevantes de aproximadamente 150 to transcriptional regulation via modifica-loci contendo o MHC em diversos tecidos tions of the DNA and by modification or(cerebral, mamário, hepático, pulmonar, rearrangement of nucleosomes. Thesemuscular e prostático) de uma grande mechanisms are critical components in thequantidade de indivíduos. (34) normal development and growth of cells. Para o projeto-piloto, foram de- Epigenetic gene regulation collaborates withsenvolvidas tecnologias para a análise genetic alterations in cancer development.dos estudos epigenéticos, envolvendo In this review, we had examined the basic RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
  • principles of epigenetic mechanisms and 10 Razin A & Cedar H. Distribution of 5-me- their contribution to cell cycle control, as thylcytosine in chromatin. Proc Nat Acad well as, the clinical consequences of epi- Sci USA. 1977;74:2725-28. genetics errors. In addition, we addressed our approach to epigenetic pathways in the 11 Rothhammer T, Bosserhoff A K. Epi- treatments against cancer and the results genetic events in malignat melanoma. of the Human Epigenome Project (HEP). Pigment Cell Res. 2007;20:92-111. Key words: DNA methylation; modifica- tions of histones; CpG islands. 12 Bird A. The essentials of DNA methyla- tion. Cell 1992:70:5-8.artigos epigenética: um novo campo da genética 4 REFERÊNCIAS 13 Garinis G A, Patrinos G P, Spanakis N E, Menounos P G. DNA hipermethylation: 1 Pray L A. Epigenetics: Genome Meet your when tumour supressor genes go silent. environment. The Scientist. 2004 July 5 : 14-20. Hum Genet. 2002; 111:115-27. 2 Egger G, Liang G, Aparicio A et al. Epigenetics 14 Okamo M, Bell D W, Haber D A, Li E. in human disease and prospects for epigenetic DNA methyltransferases Dnmt3a e therapy. Nature. 2004;429:457-63. Dnmt3b are essential for de novo me- thylation and mammalian development. 3 Tang W Y, Ho S M. Epigenetic reprogramming Cell. 1999; 99:247-57. and imprinting in origins of disease. Rev Endocr Metab Disord. 2007;8:173-82. 15 Razin A, Szyf M. DNA methylation patterns. Formation and function. Bio- 4 Feinberg A P. Cancer epigenetics take chem Biophys Acta. 1984;782:331-42. center stage. PNAS. 2001;98(2):392-94. 70 16 Comb M, Goodman H M. CpG Me- 5 D´Alessio A C, Szyf M. Epigenetic thylation inhibts proenkephdin gene tête-à_tête: the bilateral relantionship expression and binding of the trans- between chromatin modifications and criptional factor AP-2. Nucleic Acids DNA methylation. Biochem Cell Biol. Res.1990;18:3975-82. 2006;84:463-76. 17 Prendergast G C, Law D, Ziff E B. As- 6 Lund A H, Lohuizen M V. Epigenetics and sociation of myn, the murine homolog cancer. Genes Dev. 2004;18:2315-35. of max, with c-myc stimulates methyla- tion- sensitive DNA binding and ras 7 Rodenhiser D, Mann M. Epigenetics cotransformation. Cell.1991;65:395-07. and human disease: translating basic biology into clinical applications. CAMJ. 18 Nan X, Cross S, Bird A. Gene silencing 2006:174(3);341-48. by methyl-CpG-binding proteins. Novar- tis Found Symp.1998a;214:6-16. 8 Feinberg A P, Tycko B. The history of cancer epigenetics. Nat Rev Cancer. 19 Nan X, Ng H H, Johnson C A, Laherty 2004;4: 143-53. C D, Turner B M, Eisenman R N, et al. Transcriptional repression by the 9 Bird A. DNA methylation patterns methyl-CpG-binding protein MeCp2 in- and epigenetic memory. Genes Dev. volves a histone deacetylase complex. 2002;16:6-21. Nature. 1998b;393:386-89. RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.61-69, set./dez. 2008
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