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Tuberculose revisão bibliográfica

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  • 1. FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS (FIFE)FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS (FEF) IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO “TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA” FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  • 2. IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO “TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA” Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. MSc. Vania Luiza Lucatti SatoFUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  • 3. IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: ___de novembro de 20___. Banca examinadora Assinatura ConceitoProfª. MSc.Vania Luiza FerreiraLucatti Sato (Orientadora)Profª. MSc Daiane FernandaPereira Mastrocola(Avaliadora 1)Prof. MSc. Jeferson Leandro dePaiva(Avaliador 2) Profª. MSc. Vania Luiza Ferreira Lucatti Sato Presidente da Banca Examinadora
  • 4. AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus pela saúde e sabedoria proporcionada para a realizaçãodesse trabalho. Agradeço aos meus familiares pelo apoio indispensável. Agradeço também a banca examinadora, em especial a minha orientadora Vania LuizaFerreira Lucatti Sato, por aceitar me orientar mesmo estando sozinho e também por sua paciência,dedicação e disponibilidade.
  • 5. “A ciência progride de duas maneiras: adicionando fatos novos e simplificando os existentes...” Claude Bernard (1813 – 1878) Fisiologista francês
  • 6. RESUMOMycobacterium tuberculosis são bastonetes delgados e aeróbicos restritoscausadores da tuberculose (TB), uma doença infecciosa preferencialmente nosistema pulmonar e evidências sugerem que essa predileção pelos pulmões deve-se à tensão do oxigênio nestes órgãos. A doença é disseminada quando pessoasque apresentam TB pulmonar expelem partículas infectantes no ar através detosse, espirro e ou perdigotos, podendo permanecer em suspensão por algumashoras; por isso é uma doença altamente contagiosa. Em 2010, houve 8,8 milhõesde casos de TB no mundo; 5,7 milhões de notificações de casos novos erecorrentes.O Brasil ocupa o 13° lugar no ranking dos 22 países que concentram80% dos casos de TB do mundo. A incidência da TB em 2001 foi de 42,8 casospara cada grupo de 100 mil habitantes; em 2011, caiu para 37,1 casos. Já a taxade mortalidade que era de 3,1 óbitos para cada grupo de 100 mil habitantes em2001, caiu para 2,4 em 2010. O padrão para o diagnóstico da TB é a baciloscopiae cultura com a identificação da espécie.O tratamento consiste na combinaçãodas drogas isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina (ou etambutol)durante os dois primeiros meses, seguida por uma combinação de isoniazida erifampicina por pelo menos mais quatro meses.A vacina BCG tem sido utilizadana profilaxia contra a TB humana desde a década de 1920.A tuberculose, mesmoafetando a humanidade há milênios, ainda não está totalmente controlada. Odescaso com o tratamento por parte dos doentes, associado com fatoressocioeconômicos e o baixo retorno financeiro para a indústria farmacêutica, aindalevam milhares à morte anualmente.Palavras-chave: Tuberculose. M. tuberculosis. Diagnóstico. Tratamento.
  • 7. ABSTRACTMycobacterium tuberculosis are slender rods and aerobic restricted causing tuberculosis(TB), an infectious disease preferentially in the pulmonary system and evidence suggeststhat this predilection for the lungs due to the oxygen tension in these organs. The diseaseis spread when people with pulmonary TB expel infectious particles in the air by coughing,sneezing, or droplets, which can remain in suspension for a few hours, so it is a highlycontagious disease. In 2010, there were 8.8 million cases of TB worldwide, 5.7 millionnew cases and notifications recorrentes.O Brazil occupies the 13th place in the ranking of22 countries which account for 80% of TB cases in the world. The incidence of TB in 2001was 42.8 cases for every 100 thousand inhabitants in 2011, fell to 37.1 cases. The rate ofmortality was 3.1 deaths for every 100 thousand inhabitants in 2001, fell to 2.4 in2010. The standard for the diagnosis of TB sputum and culture is with the identification ofespécie.O treatment consists of the combination drug isoniazid, rifampin, pyrazinamide,and streptomycin (or ethambutol) during the first two months followed by a combination ofisoniazid and rifampin for at least four more meses.A BCG vaccine has been used forprophylaxis against human TB since 1920.A decade of tuberculosis, even affectinghumanity for millennia, is still not fully controlled. The neglect of the treatment by patients,and socioeconomic factors associated with low financial return for the pharmaceuticalindustry, even lead to death thousands annually.Key words: Tuberculosis. M. tuberculosis. Diagnosis. Treatment.
  • 8. LISTA DE FIGURASFigura 1 Estrutura da parede celular micobacteriana 13Figura 2 M. tuberculosis 14Figura 3 Taxa de incidência de tuberculose, por Unidade da Federação, em 2011 20Figura 4 Fórmula das drogas de primeira linha contra a tuberculose 24
  • 9. SUMÁRIO1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 102 MICOBACTÉRIAS.............................................................................................. 11 2.1 Propriedades Gerais das Micobactérias ...................................................... 11 2.2 Parede celular .............................................................................................. 12 2.3 Mycobacterium tuberculosis......................................................................... 143. TUBERCULOSE: A DOENÇA ........................................................................... 15 3.1 Patogênese da TB ....................................................................................... 16 3.2 Histórico da Tuberculose ............................................................................. 17 3.3 Epidemiologia .............................................................................................. 18 3.3.1 Epidemiologia no Brasil ......................................................................... 19 3.5 Diagnóstico .................................................................................................. 21 3.6.2 Imunoprofilaxia ...................................................................................... 264. CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................. 27REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 28
  • 10. 10 1 INTRODUÇÃO Mycobacterium tuberculosis são bastonetes delgados e aeróbicos restritoscausadores da tuberculose (TB), uma doença infecciosa causada por bacilosdesse gênero. Os bastonetes apresentam crescimento lento, formando filamentosalgumas vezes e tendendo a crescer em cachos. Na superfície de um meiolíquido, seu crescimento assemelha-se a forma de um bolor, o que sugeriu onome Mycobacterium, já que o prefixo myco significa “fungo”, em latim(TORTORA, 2008). A tuberculose pulmonar caracteriza-se no adulto como uma inflamaçãocrônica intensa, acompanhada de necrose e caseificação do tecido pulmonar. Ascavidades formadas nos pulmões podem romper-se nos brônquios, levando adifusão de bacilos pela aerolização através da tosse, espirros e perdigotos;havendo, dessa forma, a possibilidade de contaminação de outros indivíduos(MENEZES e SILVA et al., 2006). A tuberculose foi a primeira doença a ser declarada uma questão deurgência à saúde pública mundial pela WHO (World Health Organization –Organização Mundial da Saúde, em português), em 1993. Ainda hoje éresponsável pelo maior índice de mortalidade humana por um único agenteinfeccioso. Os principais fatores dessa nova pandemia são o aumento naincidência de resistência aos fármacos, a epidemia de HIV/AIDS no início dadécada de 1980 e a condição de miséria e exclusão social presente nos paísespobres (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). O presente trabalho visa realizar uma revisão bibliográfica sobre a históriada doença e suas características, seu agente etiológico, sua prevenção etratamento.
  • 11. 11 2 MICOBACTÉRIAS O gênero Mycobacterium é formado por bacilos aeróbios imóveis e nãoesporulados. Compreende cerca de 100 espécies identificadas atualmente, muitasdas quais causadoras de enfermidades em humanos (MURRAY, 2006);entretanto, bactérias saprófitas de solo ainda constituem a maioria dosexemplares. Dentre as patogênicas no homem, estão as causadoras datuberculose (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum) e da lepra (M. leprae). Deforma geral, os representantes desse grupo apresentam um crescimento lento,levando por vezes semanas para formar colônias visíveis em meio sintético(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Em alguns casos, estes bacilos formamfilamentos ramificados; sem dificuldade, estes, podem romper-se com facilidade.A parede celular é rica em lipídeos, o que torna a sua superfície hidrofóbica,conferindo as micobactérias resistência frente a muitos desinfetantes e aoscorantes habituais de laboratório (MURRAY, 2006). 2.1 Propriedades Gerais das Micobactérias As micobactérias são bastonetes delgados, obrigatoriamente aeróbicos;não possuem flagelos ou cápsula, não formam esporos, não produzem toxinas esão consideradas fracamente Gram-positivas (TORTORA, 2008). Propriedades exclusivas da sua parede celular, como a quantidade e avariedade de lipídios complexos presentes no seu envelope, as diferenciam dasdemais bactérias. Uma dessas propriedades refere-se à retenção de fucsinabásica pela parede celular, mesmo após serem lavadas com álcool e ácido,conferindo-lhes a designação de bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR)(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Devido, ainda, a sua parede celular completa e por serem exigentes doponto de vista nutricional, a maioria das micobactérias crescem lentamente,dividindo-se entre 12 e 24 horas. Algumas espécies necessitam de 3 a 8 semanasde incubação, enquanto as de crescimento rápido necessitam menos de 3 dias de
  • 12. 12incubação. A temperatura ótima de crescimento também varia conforme o gênero(MURRAY, 2006). As micobactérias patogênicas são microorganismos intracelulares, queinfectam e proliferam-se no interior dos macrófagos do hospedeiro. Observou-seque as manifestações clínicas das infecções micobacterianas decorrem daresposta imunológica do hospedeiro à doença e aos antígenos que portam.Hipersensibilidade do tipo tardia geralmente acompanha essa infecção,envolvendo imunidade mediada por células. A relação entre ambas pode serestudada através da administração intradérmica de tuberculina, uma mistura deproteínas de baixo peso molecular produzidas pelo M. tuberculosis. E utilizada emteste dermatológico de reatividade para diagnosticar contato prévio ao bacilo einfecção latente, além de ser importante no monitoramento epidemiológico.Quando purificada, a tuberculina recebe a designação de PPD (sigla de PurifiedProtein Derivative – Derivados Protéicos Purificados, em português) (TRABULSI eALTERTHUM, 2005). 2.2 Parede celular As micobactérias possuem uma parede celular com uma estruturadiferenciada, na qual o peptídeoglicano contém ácido N-glicolilmurâmico ao invésde ácido N-acetilmurâmico, que é encontrado na maioria de outras bactérias(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). O peso da parede celular micobacteriana é composto por proteínastransportadoras e porinas (15%) e por ácidos micólicos (lipídeos responsáveis por60%). Os ácidos micólicos são constituídos por ácidos graxos de cadeia longaque possuem 60 a 90 átomos de carbono e ligam-se covalentemente aospolissacarídeos da parede celular, denominados arabinogalactanos que, atravésde pontes fosfodiéster, ligam-se ao peptidoglicano (MURRAY, 2006). A parede celular contém também outros tipos de lipídios livres e nãocovalentemente associados a este esqueleto basal, denominado complexoarabinogalactano-peptidoglicano (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 13. 13 As proteínas de membranas formadoras de canais catiônicos seletivos(porinas) estão pouco presente na parede micobacteriana, conforme a figura 1.São elas que controlam ou retardam a difusão de pequenas moléculas hidrofílicaspela parede celular, conferindo baixa permeabilidade a solutos hidrofílicos. Aparede da M. tuberculosis é uma das mais permeáveis a agentesantimicobacterianos hidrofílicos, enquanto as outras espécies são maisresistentes a esse tipo de droga (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Fig. 1: Estrutura da parede celular micobacteriana, composta de: (A) membrana plásmica,(B) peptideoglicano, (C) arabinogalactano, (D) lipoarabinomanano, (E) proteínas associadas amembrana plasmática e a sua parede celular, (F) ácidos micólicos e (G) moléculas de glicolípidosde superfície associados aos ácidos micólicos. Fonte: MURRAY, 2006 Os lipídeos da parede celular são passíveis de reconhecimento pelohospedeiro (epítopos), enquanto as bactérias constituem antígenos importantesque estimulam a resposta imunológica celular do paciente frente à infecção(MURRAY, 2006). Estas propriedades permitem que as micobactérias sobrevivam dentrodos macrófagos, que tem por função aniquilar os patógenos fagocitados. Facilitatambém a agregação bacteriana, o que dificulta o cultivo do patógeno e,consequentemente, seu diagnóstico. Como as micobactérias são relativamenteresistentes à dessecação e a muitos desinfetantes químicos, prevenir sua
  • 14. 14transmissão em instituições e em meios urbanos torna-se difícil (TRABULSI eALTERTHUM, 2005). 2.3 Mycobacterium tuberculosis M. tuberculosis é o principal agente etiológico da tuberculose humana. Obacilo possui diâmetro entre 0,3 e 0,6 µm (micrômetros) e comprimento entre 1,0e 4,0 micrômetros, de acordo com a figura 2 (WHO, 2005). Estabelece suainfecção preferencialmente no sistema pulmonar e evidências sugerem que essapredileção pelos pulmões deve-se à tensão do oxigênio nestes órgãos(TRABULSI, 1989). Fig. 2: M. tuberculosis (em vermelho). Fonte: (WHO, 2005) O M. tuberculosis tem sua ação regulada pelo sistema imunológico dohospedeiro, sendo condicionado a um estado de dormência na maioria das vezes.O tempo de geração não depende do meio de proliferação (meio sintético ou emanimais infectados), durando, aproximadamente, 24hrs. Ocorre a formação decolônias com superfície seca e rugosa no crescimento do organismo em ambientelaboratorial e, para que as mesmas se tornem visíveis, o tempo de crescimentoem placa varia de três a quatro semanas (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 15. 15 3. TUBERCULOSE: A DOENÇA A principal bactéria responsável pela tuberculose é o M. tuberculosis. OM. africanum é uma variedade típica da África Ocidental; já o M. bovis éresponsável pela tuberculose em bovinos domésticos ou selvagens. Este pode sertransmitido, embora raramente, para seres humanos através do leite nãopasteurizado ou fervido. Estas três espécies de bacilos são conhecidas comoComplexo Mycobacterium tuberculosis (WHO, 2005). A TB ataca principalmente os pulmões (TB pulmonar - entre 80 a 90% doscasos), mas pode atacar outros órgãos (TB extrapulmonar – entre 10 e 20% doscasos) (WHO, 2006). A tuberculose disseminada é denominada miliar (o nome se deve aosnumerosos tubérculos do tamanho de sementes ou grãos, formados nos tecidosinfectados). Com as defesas restantes do corpo suplantadas, o paciente perdepeso, começa a tossir (frequentemente com escarro sanguinolento) e há perdageral de vigor (TORTORA, 2008). A doença é disseminada quando pessoas que apresentam TB pulmonarexpelem a bactéria no ar através de uma tosse, por exemplo. Normalmente, umapequena fração dos infectados pelo Mycobacterium tuberculosis desenvolverá adoença TB (WHO, 2011). A transmissão ocorre, principalmente, através departículas infectantes. Em pacientes em que a tuberculose está ativa, a tosse éum sintoma de inflamação pulmonar crônica, além de ser o principal mecanismodisseminador do microorganismo. A tosse, o espirro ou os perdigotos contémexpelidos que saem diretamente do pulmão para o ambiente, podendopermanecer em suspensão por algumas horas; por isso é uma doença altamentecontagiosa (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Pesquisas em animais mostraram que 1 a 10 bacilos nas partículas emsuspensão são suficientes para causar a infecção. A concentração demicroorganismos em uma partícula exalada, sua característica aerodinâmica, ataxa de ventilação do ambiente, a duração da exposição e o estado imunológicode quem aspira as partículas são os principais determinantes de risco de infecção(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 16. 16 Em pacientes com coinfecção TB/HIV, a AIDS progride mais rapidamentee a formação de granulomas típicos algumas vezes não ocorrem. Entretanto, o M.tuberculosis pode disseminar-se no hospedeiro, comprometendo as meninges,rins, gânglios linfáticos e a pele (MENEZES e SILVA et al., 2006). 3.1 Patogênese da TB A patogênese da TB pode ir desde o contágio até um desfecho fatal.Entretanto, na maioria das pessoas saudáveis, o sistema imunológico irácombater a infecção potencial, especialmente se a dose infectante for baixa(TORTORA, 2008). Segundo Tortora (2008), o processo inicia-se com os bacilos da TBatingindo os alvéolos pulmonares e sendo atacados pelos macrófagos; masalguns freqüentemente sobrevivem. Não há sintomas da doença, mas a infecçãojá está presente. Os bacilos causam uma resposta quimiotática quando semultiplicam nos macrófagos, o que traz macrófagos adicionais e outras célulasdefensoras à área. Eles formam uma camada circundante e, em tempo, umtubérculo inicial, característica que dá nome a doença. A maioria dos macrófagoscircundantes não obtêm sucesso em destruir as micobactérias, mas liberamenzimas e citocinas que causam uma inflamação perigosa ao pulmão. Caso ainfecção progrida, o hospedeiro isola os patógenos em uma lesão fechada. Os sintomas da doença aparecem após algumas semanas, quando há amorte de muitos macrófagos, liberando os bacilos e formando centros caseososno tubérculo. O bacilo da tuberculose é aeróbico e não se desenvolve bem nessacondição. Entretanto, muitos deles permanecem dormentes (TB latente) e podemservir para uma posterior reativação da doença. Quando interrompida nesseestágio, as lesões podem calcificar, sendo mostradas claramente nos raios X edenominadas complexos de Ghon (TORTORA, 2008). A doença progride à medida que o centro caseoso aumenta no processodenominado liquefação e o tubérculo maduro se forma. Há o aumento do centrocaseoso e formação de uma cavidade tuberculosa cheia de ar, onde os bacilosaeróbicos podem se multiplicar fora dos macrófagos (TORTORA, 2008).
  • 17. 17 O processo de liquefação continua até que o tubérculo se rompa, fazendocom que os bacilos penetrem nos bronquíolos e possam se espalhar pelospulmões e, posteriormente, pelos sistemas circulatório e linfático (TORTORA,2008). 3.2 Histórico da Tuberculose A Peste Branca, como a tuberculose também é conhecida, foi a principalcausa de morte no final do século XIX e início do século XX. Provavelmentedescrita pela primeira vez em textos indianos, desde os tempos de Hipócrates atuberculose pulmonar é popularmente conhecida como “tísica” (fraqueza)(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Houve, recentemente, a descoberta de DNAde M. tuberculosis em múmias egípcias de mais de 3.000 anos (TORTORA,2008). Um dos primeiros estudos complexos e significativos sobre a tuberculosefoi realizado pelo alemão Robert Koch (1843-1910). No dia 24 de março de 1882,apresentou na Reunião da Sociedade de Fisiologia, em Berlim, a forma de cultivoe de isolamento do Mycobacterium tuberculosis extraídos de tubérculosmacerados, identificando-os como o agente etiológico da tuberculose. Em suahomenagem, o M. tuberculosis passou a ser chamado de bacilo de Koch(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). O aparecimento de novos antibióticos, como a estreptomicina, aisoniazidas e o ácido para-amino-salicílico durante a Segunda Guerra Mundial foium dos mais importantes avanço contra a TB, pois atacavam a doença ativa,reduzindo consideravelmente a mortalidade. Posteriormente, surgiram outrasdrogas, como o etambutol e a rifampicina, entre outros (TRABULSI eALTERTHUM, 2005).
  • 18. 18 3.2.1 Histórico no Brasil Acredita-se que já no seu descobrimento, em 1500, a TB fora introduzidacom a chegada dos portugueses e missionários jesuítas no Brasil. Já a história doseu tratamento pode ser resumida da seguinte forma:  1927: Arlindo de Assis aplicou a primeira vacina BCG (Bacilo deCalmette e Guérin) oral em recém-nascidos;  Década de 1940: drástica redução da mortalidade, graças a drogastuberculostáticas como: estreptomicinas (SM), ácido para-amino-salicílico (PAS) eisoniazidas (INH);  1973: Implantação da vacinação com BCG intradérmica, obrigatóriapara crianças menores de um ano de idade;  1976; Esquema de tratamento de curta duração (seis meses),baseado na rinfampicina (RMP), isoniazidas (INH) e pirazinamida (PZA)(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). 3.3 Epidemiologia Em 2010, houve 8,8 milhões de casos de TB no mundo; 5,7 milhões denotificações de casos novos e recorrentes; 1,1 milhões de mortes por tuberculoseentre pessoas HIV negativo, e mais 350 mil óbitos de co-infectados HIV(Humanimmunodeficiency virus)/TB (WHO, 2011). As micobactérias continuam sendouma importante causa de morbidade e mortalidade, especialmente nos paísescom recursos sanitários limitados (MURRAY, 2006). A infecção produzida pelo HIV leva a maior vulnerabilidade às infecçõesoportunistas, já que confere ao indivíduo infectado uma debilidade do sistemaimune. Neste aspecto, a tuberculose e o HIV estão intimamente relacionados, jáque a infecção pelo vírus propicia o aumento na incidência da tuberculose.
  • 19. 19 A co-infecção do HIV com outros patógenos é um fator exógenoimportante na influência da taxa de progressão e na gravidade da doença emindivíduos soro-positivos (ALMEIDA JUNIOR, 2008). A co-infecção HIV/TBapresenta efeitos devastadores. Um terço de todos os pacientes infectados comHIV/AIDS também estão infectados com TB, o que a torna a principal causa demorte das pessoas que vivem com o HIV/AIDS. Entretanto, a primeira linha demedicamentos contra a tuberculose não é compatível com os anti-retroviraisusados no tratamento contra o HIV/AIDS, deixando, assim, muitos pacientes semopções de tratamento (TB ALLIANCE, 2011). Há evidências abundantes de que a pobreza aumenta a vulnerabilidade aTB. A superpopulação, desnutrição, instalações sanitárias pouco higiênicas e mácirculação de ar aumentam a probabilidade de infecção pela TB pelos gruposcarentes. Os moradores das comunidades de baixa renda também são maisatingidos pela precariedade do sistema de saúde, atrasando o diagnostico e otratamento da TB (PUBLIC HEALTH WATCH, 2006). A TB tem grande impacto social, já que acomete adultos em idadeeconomicamente ativa. Estima-se que 2/3 dos casos ocorra em pessoas entreos15 e os 59 anos de idade e é mais comumente encontrada em homens do queem mulheres (WHO, 2011). Uma pessoa a cada 20 segundos morre vítima da TB no mundo; a cada 5minutos, uma criança (TB ALLIANCE, 2011). 3.3.1 Epidemiologia no Brasil O Brasil ocupa o 13° lugar no ranking dos 22 países que concentram 80%dos casos de TB do mundo (BRASIL, 2012). A TB afeta, no Brasil, principalmente as periferias urbanas ouaglomerados urbanos (denominados de favelas) e está, geralmente, associada àsmás condições das moradias e da alimentação, além do abuso de álcool, tabaco ede outras drogas (BRASIL, 2012). A prevalência da tuberculose e as taxas demortalidade refletem padrões socioeconômicos mais amplos, com os pobres e ascomunidades desfavorecidas sofrendo seu maior impacto (PUBLIC HEALTHWATCH, 2006).
  • 20. 20 O Programa Nacional de Combate a Tuberculose (PNCT) do Ministério daSaúde definiu, entre suas populações vulneráveis, como prioritárias a populaçãoem situação de rua (apresentam entre 48 e 67 vezes maior incidência detuberculose do que a população em geral), a população privada de liberdade (em2010, a população encarcerada representou 0,2% da nacional, entretanto,representou 6,0% dos casos novos notificados naquele ano), a populaçãoindígena (representa 0,4% da população brasileira, no entanto, é responsável porcerca de 1,0% de todos os casos novos) e as pessoas que vivem com HIV/AIDS(cerca de 10% dos casos novos de tuberculose notificados em 2010 eram depessoas co-infectadas por HIV/TB) (BRASIL, 2012). A incidência da TB em 2001 foi de 42,8 casos para cada grupo de 100 milhabitantes; em 2011, caiu para 37,1 casos. Já a taxa de mortalidade que era de3,1 óbitos para cada grupo de 100 mil habitantes em 2001, caiu para 2,4 em2010. As maiores taxas de incidência e mortalidade foram encontradas no estadodo Rio de Janeiro (62,7 e 5,6 respectivamente); enquanto o estado de Tocantins(12,0 e 0,8) e o Distrito Federal (11,8 e 0,5) apresentaram as menores taxas,respectivamente (BRASIL, 2012). Fig 3: Taxa de incidência de TB, por Unidade da Federação (UF), no ano 2011 (dadospreliminares sujeitos a revisão). Fonte: BRASIL, 2012
  • 21. 21 3.4 Notificação “Caso de tuberculose” é todo indivíduo com diagnóstico de tuberculoseconfirmado por baciloscopia (ou cultura) e aquele que o médico, com base nosdados clínico-epidemiológicos e no resultado de exames complementares,confirma o diagnóstico de TB. Quando o doente com tuberculose nunca usou, ouusou por menos de um mês, drogas antituberculosas, é denominado “caso novo”(BRASIL, 2012). Os serviços de saúde, sejam públicos ou privados, são os locais ideaispara se organizar a procura de casos. Nestas instituições – postos, centro desaúde, ambulatórios e hospitais – a realização de busca ativa de sintomáticosrespiratórios deve ser uma atitude permanente de todos os membros da área dasaúde (BRASIL, 2012). Ao confirmar o diagnóstico, a equipe de saúde deve notificar a secretariamunicipal e estadual de saúde. Esta, por sua vez, reporta-se ao Ministério daSaúde (BRASIL, 2012). 3.5 Diagnóstico O padrão ouro para o diagnóstico da TB é a cultura com a identificação daespécie. Entretanto, o resultado, além de demorado, apresenta razoávelsensibilidade apenas (NEVES et al, 2004). A técnica de baciloscopia (ou esfregaço de escarro para bacilos álcool-ácido resistentes) sofreu pouca modificação desde que foi criada por Koch, em1882, e continua sendo um dos métodos mais rápidos de detecção de M.tuberculosis, já que é uma maneira simples, de fácil acesso e baixo custo dediagnosticar tuberculose (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Reconhecidamente, a pesquisa bacteriológica é o método prioritário, querpara o diagnóstico, quer para o controle do tratamento da TB, além de permitir aidentificação da principal fonte de transmissão da infecção: o paciente bacilífero.
  • 22. 22O diagnóstico microbiológico consiste na detecção e no isolamento damicobactéria; na identificação da espécie e/ou do complexo isolado; e, nadeterminação da sensibilidade do micro-organismo aos medicamentos anti-tuberculose. Todas estas etapas dependem da situação clínico-epidemiológica dopaciente sob investigação e dos recursos laboratoriais disponíveis. O estudoradiológico convencional torácico é indicado sempre, como método auxiliar(CASTELO FILHO, 2004). O teste de tuberculina (PPD) é a única maneira de diagnosticar umainfecção latente de TB pela reação de hipersensibilidade do tipo tardia provocadacontra antígenos micobacterianos e pode ser utilizado para detectar infecção demuito tempo ou de origem recente. Conhecido como teste de Mantoux, O testeconsiste numa injeção intradérmica de 0,1 ml de tuberculina ou de PPD na faceanterior do antebraço. É considerado positivo quando os pacientes desenvolvem,após 48 horas, uma área endurecida de pelo menos 5 mm 2 no local da injeção.Porém, a vacinação com BCG também gera reatividade ao PPD, produzindofalso-positivo, diminuindo a confiabilidade e a utilização deste teste (TRABULSI eALTERTHUM, 2005). Pode-se realizar testes de sensibilidade do bacilo a drogas anti-tuberculose para diagnosticar MDR-TB (Multiplas Drogas Resistentes –TB).Realiza-se o monitoramento diário, durante a incubação, das amostras. Aslinhagens susceptíveis apresentam leitura estável ou decrescente enquantoaquelas que apresentam leitura crescente representam as linhagens resistentes.Há ainda o método de proporção, no qual se observa com quais drogas e emquais concentrações mínimas ocorre a inibição de pelo menos 99% docrescimento bacteriano (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Com o progresso das técnicas moleculares surgiram testes maissensíveis e rápidos na detecção e identificação de micobactérias. Algumas destastécnicas já estão disponíveis no mercado, com sensibilidade e especificidadesuperior a 90%. Porém, o alto custo destes métodos restringe o seu uso a paísesdesenvolvidos (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 23. 23 3.6 Tratamento As micobactérias de crescimento lento, como o M. tuberculosis, sãoresistentes à maioria dos antibióticos utilizados para combater infecçõesbacterianas. Normalmente, os pacientes devem tomar vários tipos de antibióticosdurante um tempo maior (período mínimo de 6 a 9 meses); caso contrário,desenvolverá cepas resistentes aos antibióticos (MURRAY, 2006). O tratamento quimioterápico padrão contra a TB atualmente recomendadopela OMS (Organização Mundial da Saúde, sigla aportuguesada de WHO) eaplicado no Brasil também, baseia-se na terapia de curta duração, conhecidacomo DOTS (Directly Observed Treatment Short-course), e que utiliza umacombinação de quatro drogas anti-tuberculose. O tratamento consiste nacombinação das drogas isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina (ouetambutol) durante os dois primeiros meses, seguida por uma combinação deisoniazida e rifampicina por pelo menos mais quatro meses. No entanto, a longaduração do tratamento, seus efeitos colaterais desagradáveis e o descaso com omesmo, levam muitos pacientes a pararem com o tratamento. Isso leva aocorrência de novas infecções e, ainda mais importante, possibilita odesenvolvimento da MDR-TB (Multidrug-Resistant Tuberculosis). Durante otratamento, ainda, pode-se observar uma resistência inicial do bacilo à isoniazida,fazendo-se necessária a adição de outras drogas de primeira linha, como oetambutol e a estreptomicina. Quando há resistência a rifampicina e isoniazida,caracterizando MDR-TB, faz-se necessário o aumento do tempo de tratamento,optando-se então, pela utilização de drogas de segunda ou até terceira linha,ainda que a maior toxicidade desses fármacos seja um fator limitante. As drogasde primeira linha, geralmente bactericidas, combinam uma alta eficácia com umarelativa toxicidade ao paciente. São estas: isoniazida, rifampicina, pirazinamida,estreptomicina, etambutol e fluoroquinolonas; já as drogas de segunda linha, quena maioria são bacteriostáticas, apresentam eficácia menor e toxicidade maior,são: para-amino-salicílico, etionamida, cicloserina e outras (TRABULSI eALTERTHUM, 2005).
  • 24. 24 Pensando nisso, o Ministério da Saúde brasileiro propôs, a partir de 2009,uma mudança no sistema de tratamento da doença. Basicamente há a alteraçãodas dosagens de pirazinamida e hidrazida; há a introdução de uma quarta droga,o etambutol, nos primeiros dois meses de tratamento; e há a junção das quatrodrogas num único comprimido, a dose fixa combinada (SECRETARIA DE SAÚDEDO ESTADO DE SÃO PAULO, 2010). Pacientes com tuberculose latente podem ser tratados profilaticamenteapenas com o uso de isoniazida (INH) por seis a nove meses, que inviabiliza odesenvolvimento da doença através da eliminação dos bacilos dormentes. Essamonoterapia funciona somente em pacientes que ainda não desenvolveram adoença ativa. Pacientes HIV positivos tratados conforme as recomendações daOMS (DOTS) apresentaram conversão do escarro e índices de cura semelhantesaos de pacientes HIV negativos tratados (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Fig 4: Fórmula das drogas de primeira linha contra a TB. Fonte: TRABULSI eALTERTHUM, 2005
  • 25. 25 3.6.1 Mecanismo de ação das drogas O primeiro efeito bioquímico da hidrazida do ácido isonicotínico ouisoniazida (INH) ocorre nos primeiros estágios da síntese de ácidos micólicos. INHé uma droga sintética inibidora da síntese do ácido micólico e que requer oproduto do gene estrutural katG para sua ativação; passa a ser um compostoativo após metabolização pela catalase-peroxidase da M. tuberculosis, inibindoassim, a atividade da enzima enoil-ACP (Coa) redutase, codificada pelo geneinhA, em presença de NADH ou NAD+. A resistência a isoniazida, por sua vez, émais complexa, já que envolve pelo menos quatro genes: katG (mediador tanto dasusceptibilidade como da resistência a INH, e que também codifica a enzimacatalase-peroxidade); inhA (envolvido no alongamento de ácidos graxos); o ahpC(codifica a hidroperóxido alquil redutase C); e o oxyR (importante regulador doestresse oxidativo) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). A rifampicina interage especificamente com a subunidade β da enzimaRNA polimerase de organismos procarióticos, inibindo a transcrição e levando amorte bacteriana. A análise da resistência ao fármaco é relativamente fácil de serdetectada molecularmente, já que cerca de 96% dos casos de resistênciaenvolvem mutações específicas no gene rpoB, codificador da cadeia β da enzima,diminuindo, assim, a afinidade de ligação da rifampicina à polimerase (TRABULSIe ALTERTHUM, 2005). A estreptomicina inibe o início da síntese de proteínas procarióticas. Doisgenes foram identificados como os responsáveis pela sua resistência: rrs, quecodifica o rRNA 16S; e rpsL, que codifica a proteína ribossomal S12 (TRABULSI eALTERTHUM, 2005). A pirazinamida é uma pré-droga que, dentre todas as espéciesmicobacterianas, tem efeito apenas na M. tuberculosis. Ela inibe a síntese deácidos graxos e sua resistência é conferida por mutações no gene pncA,codificador da pirazinamidase, enzima que hidrolisa a droga para torná-la ativa(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). As fluoroquinolonas têm ação nas enzimas responsáveis pelaconformação topológica do DNA (topoisomerases), principalmente nas DNAgirases. São compostos bactericidas que aumentam a atividade de isoniazida e
  • 26. 26rifampicina, mesmo em linhagens multirresistentes ao tratamento. A resistência aciprofloxacina, uma das fluoroquinolonas mais ativas contra o bacilo da TB, écausada por mutações nos genes gyrA, gyrB e lfrA, que codificam,respectivamente, a subunidade A e B da DNA girase, e uma proteína de efluxo(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). 3.6.2 Imunoprofilaxia A vacinação com M. bovis atenuado (BCG), foi desenvolvida no séculopassado e é utilizada até hoje com imunoprofilaxia para a TB. Em 1908, CamilleGuérin e Albert Calmette, dois cientistas franceses, conseguiram produzir umavacina para a TB. Após 230 repiques, eles obtiveram a partir de uma cepavirulenta do M. bovis, uma cepa atenuada (incapaz de produzir a doença, massuficiente para sensibilizar o sistema imune) que tem sido utilizada na profilaxiacontra a TB humana desde a década de 1920. Em 1990, estima-se que 70% dascrianças em idade escolar foram vacinadas contra a TB em todo o mundo(TORTORA, 2008). Esta prática pode conduzir a uma redução significativa naincidência de TB quando a BCG é administrada em crianças (menor eficácia emadultos). Não obstante, a vacinação com BCG não pode ser aplicada em sujeitosimunodeprimidos (pessoas contaminadas com HIV, por exemplo). Por tanto, éimprovável que seja útil em países com uma alta prevalência de AIDS (países daÁfrica) ou para o controle da TB resistente a fármacos (MURRAY, 2006). Atualmente, se explora muito as vacinas de DNA. Seqüências de DNAmicrobianas podem ser usadas como vacina-alvo. O processo consiste emidentificar proteínas imunogênicas, isolar o seu gene codificante e transportá-lopara um plasmídio de expressão que possua um forte promotor. Utiliza-se ascélulas bacterianas com o plasmídio recombinante para aumentar sua quantidade,isolá-lo, e utilizá-lo como uma vacina (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 27. 27 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS A tuberculose, mesmo afetando a humanidade há milênios, ainda nãoestá totalmente controlada. O descaso com o tratamento por parte dos doentes, associado comfatores socioeconômicos e o baixo retorno financeiro para a indústriafarmacêutica, ainda levam milhares à morte anualmente. Há, entretanto, avanço nas pesquisas por medicamentos mais eficazes ebaratos, sendo uma grande aposta para a erradicação da tuberculose no mundo.
  • 28. 28 REFERÊNCIASALMEIDA JUNIOR, O. P. de: Estudo da influência da infecção peloMycobacterium tuberculosis sobre a replicação do HIV e a imunidade celularem associação com os polimorfismos dos genes tlr2 e tlr4: Dissertação demestrado, USP, 2008CASTELO FILHO, A. et al: II Consenso Brasileiro de Tuberculose: DiretrizesBrasileiras para Tuberculose 2004. Jornal Brasileiro de Pneumologia. V.30supl.1 São Paulo jun. 2004MENEZES E SILVA, C. H. P. et al: Bacteriologia e Micologia Para oLaboratório Clínico. Rio de Janeiro: Revinter, 2006.MINISTÉRIO DA SAÚDE - Boletim Epidemiológico da Secretaria de Vigilânciaem Saúde - Volume 43 – Especial Tuberculose – março – 2012MURRAY, P. R.: Microbiología Médica. 5ª ed. Madri, Espanha: Elsevier, 2006NEVES, D. D. et al: Rendimento de variáveis clínicas, radiológicas e labora-toriais para o diagnóstico da tuberculose pleural, 2004PUBLIC HEALTH WATCH: Política de TB no Brasil – Uma perspectiva dasociedade civil. Rio de Janeiro: Open Society Institute, 2006RODRIGUES JÚNIOR, J. M. et al.: É possível uma vacina gênica auxiliar nocontrole da tuberculose? Jornal Brasileiro de Pneumologia V.30. ed.4 - Jul/Agode 2004SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO: Mudanças noTratamento da Tuberculose. Revista de Saúde Pública. V. 44. ed.1 - 2010SILVA Jr., J. B.: Tuberculose: Guia de Vigilância Epidemiológica. JornalBrasileiro de Pneumologia. V.30 supl.1 - Jun. 2004
  • 29. 29TB ALLIANCE: Global Alliance for TB Drug Development - Annual Report,2011. Disponível em: http://www.tballiance.org/downloads/publications/TBA-annual2011_FINAL.pdf Acessado em: 28/09/2012TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L.: Microbiologia. 8ª ed. Porto Alegre,RS: Artmed, 2008.TRABULSI, L. R.: Microbiologia. 2ª ed. 4ª Reimpre. São Paulo, SP: Atheneu,1989.TRABULSI, L. R.; ALTERTHUM, F.: Microbiologia. 4ª ed. São Paulo, SP:Atheneu, 2005.WORLD HEALTH ORGANIZATION: TUBERCULOSIS – a manual for medicalstudentes. Geneva: WHO Report, WHO/CDS/TB/99.272 – 2005. Disponível em:http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/WHO_CDS_TB_99.272.pdf Acessado em28/09/2012WORLD HEALTH ORGANIZATION: Diagnostics for tuberculosis: globaldemand and market potential / TDR, FIND SA. WHO report – 2006. Disponívelem: http://www.finddiagnostics.org/resource-centre/reports_brochures/061001_tbdi_oct06.html Acessado em 28/09/2012WORLD HEALTH ORGANIZATION: Global tuberculosis control: WHO report –2011. Disponível em:http://www.who.int/tb/publications/global_report/2011/en/index.html Acessado em28/09/2012