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Efeitos adversos dos inibidores da ciclooxigenase
 

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    Efeitos adversos dos inibidores da ciclooxigenase Efeitos adversos dos inibidores da ciclooxigenase Document Transcript

    • FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLISEFEITOS AVERSOS DOS INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE BRUNO SARAMBELE MARINHO RUIDMAN FERNANDO POLINÁRIO VÍTOR LUÍS PEDRÃO GOUVEIA FERNANDÓPOLIS 2012
    • EFEITOS AVERSOS DOS INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE BRUNO MARINHO SARAMBELE RUIDMAN FERNANDO POLINÁRIO VÍTOR LUÍS PEDRÃO GOUVEIA Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
    • EFEITOS AVERSOS DOS INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE BRUNO MARINHO SARAMBELE RUIDMAN FERNANDO POLINÁRIO VÍTOR LUÍS PEDRÃO GOUVEIA Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: 10 de dezembro de 2012. Banca examinadora Assinatura ConceitoProfª Dr. Marcos de Lucca Junior(Orientador)Prof° Esp. Vanessa Maira RizzatoSilveiraProfº MSc Giovanni Carlos deOliveira Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior Presidente da Banca Examinadora
    • Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus,pois sem ele, nada seria possível, e nossossonhos não seriam concretizados. Aos nossos pais, que sempre nos deram apoio eestiveram presentes acreditando em nossopotencial, nos incentivando na busca de novasrealizações e descobertas, aos nossosprofessores do curso de farmácia que nospassaram todo seu conhecimento e ao nossoprofessor orientador Marcos de Lucca Jr.
    • RESUMOA busca para descobrir um anti-inflamatório perfeito que tenha ação sobre a enzimaCOX-2, e que não haja efeitos adversos é incansável e parece estar ainda longe deseu fim. Foi realizada uma revisão bibliográfica que objetivou relatar os fatores quelevam a problemas cardiocirculatórios, gastrointestinais, neurológicos, renais ehepáticos, relacionado ao uso de anti-inflamatórios inibidores da enzimacicloxigenase. Foi visto que os anti-inflamatórios seletivos da COX-2 têm suasvantagens comparando-o com os preferenciais e não preferenciais da COX-2, porémvem causando algumas reações adversas graves como insuficiência renal crônica eproblemas cardiovasculares, por esses motivos alguns medicamentos desta classede anti-inflamatórios vem sendo retirado das prateleiras das farmácias e drogarias,por uma determinação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Aofinal do estudo concluiu-se que a incidência e a gravidade dos efeitos colaterais dosanti-inflamatórios dependem da droga utilizada, da dose, da posologia, e,principalmente, da duração do tratamento.Palavras-chave: Processo inflamatório; Anti-inflamatórios; Inibidores da COX-2;Efeitos adversos.
    • ABSTRACTThe quest to find an anti-inflammatory that has perfect action on the COX-2 enzyme,and that there are no adverse effects is relentless and seems to be still far from over.We performed a literature review that aimed to report the factors that lead toproblems cardiopulmonary, gastrointestinal, neurological, liver and kidney, related tothe use of anti-inflammatory enzyme cyclooxygenase inhibitors. It was seen that theanti-inflammatory selective COX-2 have their advantages comparing it withpreferential and non-preferential COX-2, but has caused some severe adversereactions such as chronic renal failure and cardiovascular problems, for thesereasons that some drugs class of anti-inflammatory has been pulled from the shelvesof pharmacies and a determination by the National Health Surveillance Agency(ANVISA). At the end of the study concluded that the incidence and severity of sideeffects of anti-inflammatory depend on the drug used, the dose, the dosage, andmainly on the duration of treatment.Keywords: Inflammatory process; Anti-inflammatory drugs, COX-2 inhibitors;adverse effects.
    • LISTA DE ABREVIATURASAAS – ácido acetilsalicílicoa.C. – antes de cristoAINEs – anti-inflamatórios não esteroidesAPPROVe – Adenomatous Polyp Prevention on VioxxCOX – cicloxigenased.C. – depois de cristoINF – intérferonsNMDA – N-metil D-AspartatoPG – prostaglandinaTX – tramboxanoVIGOR – Vioxx Gastrintestinal Outcomes Research
    • SUMÁRIOINTRODUÇÃO...........................................................................................................081 PROCESSO INFLAMATÓRIO...............................................................................11 1.1 Inflamação.................................................................................................11 1.2 Mecanismo da inflamação.........................................................................12 1.3 Mediadores...............................................................................................14 1.4 Ácido araquidônico e as vias ciclooxigenases (COX-1 e COX-2)............172 ANTI-INFLAMATÓRIOS.........................................................................................20 2.1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)................................................20 2.2 Mecanismo de ação dos AINEs................................................................21 2.3 Inibidores seletivos da COX-2..................................................................223 EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES DA COX-2..........................................25 3.1 Efeitos adversos no sistema gastrointestinais..........................................25 3.2 Efeitos adversos no sistema renal............................................................26 3.3 Efeitos adversos no sistema cardiovascular.............................................27 3.4 Efeitos adversos no sistema hepático e pancreático................................28 3.5 Efeitos adversos no sistema nervoso.......................................................294 CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................................31REFERÊNCIAS..........................................................................................................32
    • 8INTRODUÇÃO Processos inflamatórios acontecem como uma resposta imunológica aação ou invasão de um interferente. Essas respostas acontecem no organismoatravés de um complexo desencadeamento biológico, físico-químico, e celular.Nessas situações o organismo apresenta o que é conhecido como “os sintomasclássicos da inflamação”, sendo eles descrito por Celsius em séculos passados,classificados por: dor, rubor, calor, e eritema, mais tarde acrescentou-se porintermédio de outras pessoas o sintoma que também foi considerado um dos tais,que é a perda da função (KUMMER; COELHO, 2002). A partir de uma lesão a nível tecidual, seja por fatores: químicos(substâncias corrosivas), físicos (queimaduras, lesões, ou traumas), biológicos(reações imunológicas, micoorganismos). O organismo tende a desenvolvermecanismos para combater aos agentes lesivos, e também reparar os danoscausados por essa invasão (CARVALHO; LEMÔNICA, 1998). Essas ações combatentes e também reparadoras envolvem uma série demediadores que modulam, e controlam essas intervenções. As ativações dessesmediadores ocorrem através da indução dos sistemas séricos, de células quehabitam o endotélio, e leucócitos. Em decorrência dessas ativações, acontece asíntese ou liberação de moduladores endógenos ( citocinas, reativos do oxigênio edo nitrogênio, e mediadores lipídicos) (BENJAMIN, 2001). Em processos inflamatórios tissulares ocorre a liberação de mediadorescomo por exemplo a Prostaglandina, tromboxanos ou mediadores químicos, como aserotonia. Resulta na sensibilização periférica da dor (nociceptores). Essesnociceptores sensibilizados enviam por vias nervosas, estímulos que chegam aosistema nervoso central, e por sinapses instalam a chamada “sensibilização centralda dor”. Foi proposto que a ação terapêutica e também a adversa de anti-inflamatórios não-esteroidais, fosse resultado da inibição das enzimasciclooxigenase. Assim esses compostos diminuiriam a produção de prostaglandina,reduzindo a intensidade dos processos inflamatórios (KUMMER; COELHO, 2002).
    • 9 As prostaglandinas (PG2) fazem parte do grupo chamado eicosanoides,substâncias produzidas a partir da cascata do ácido araquidônico, que é sintetizadoatravés da ação das enzimas ciclooxigenases (COX1 e COX-2), além daslipoxigenases, que produzem além das PG2, outras substâncias como, leucotrienose tromboxanos, que atuam na mediação de processos inflamatórios (BARREIRO eFRAGA, 1999). Apesar da descoberta da COX ter ocorrido há alguns anos atrás, oentendimento das suas funções começou a acontecer posteriormente,principalmente pelo conhecimento da ação dos anti-inflamatórios não-esteroidais. Osimpulsos que motivaram as pesquisas é o fato dos bons resultados terapêuticosapresentados por esses fármacos, como também os eventos adversos que por elesocorrem, principalmente os gastrintestinais. Propõe-se que a COX possua duasisoformas sendo COX-1 que age fisiologicamente, e também a COX-2 que ageatravés de estímulos. Cogita também a possibilidade de existir uma terceira COX,sendo essa responsável, ao contrario das outras duas isoformas, essa produziriasubstâncias anti-inflamatórias. A COX-1 produz, prostaglandina atuante naregulação hemodinâmica glomerular, importante modulador do tônus vascular eequilíbrio hídrico dos mamíferos, secreção de renina e reabsorção da secreçãotubular de água e sódio. Os anti-inflamatórios de forma geral inibem os dois tipos deCOX (1 e 2), sendo essa a possível razão pela ocorrência de efeitos adversos. Paraque se reduzissem tais transtornos, foram criados anti-inflamatórios com açãopreferencial na COX-2 sendo chamados de coxibs, esses medicamentos sãochamados de inibidores seletivos da COX-2, entretanto apesar de reduzidos níveisde adversidades gastrintestinais, esses medicamentos também apresentaramcomplicação a nível cardiovascular (KUMMER; COELHO, 2002). Os efeitos adversos causados pelos anti-inflamatórios não-esteroidais deum modo geral, podem principalmente ocorrer nos sistemas: gastrintestinais, renais,neurológicos, cardiovasculares, hepáticos e pancreáticos. Entretanto eles podem sergrandes auxiliadores no tratamento do câncer através, da inibição da COX-2 que seapresentam elevadas em locais onde existem tumores, e a inibição dessas enzimaspoderiam contribuir para o tratamento (MONTEIRO et al., 2008).
    • 10 O objetivo geral desse trabalho é demonstrar os efeitos adversos dosinibidores da ciclooxigenase. E temos como objetivo específico entender comoocorre o processo inflamatório diante uma lesão, como agem os anti-inflamatóriosnão-esteroidais, além de compreender quais, e como ocorrem os seus principaisefeitos adversos. Realizamos uma revisão bibliográfica como método do trabalho eos materiais utilizados foram livros da biblioteca e artigos científicos do site scielo egoogle acadêmico.
    • 111 PROCESSO INFLAMÁTORIO1.1 Inflamação A inflamação foi relatada desde os primórdios, por volta do ano (3000a.C.). No primeiro século d.C. o escritor romano Celsius foi o primeiro a relatar ossintomas clássicos dos processos inflamatórios: rubor (eritrema), calor (temperaturaelevada), tumor (edema), e dor (algia). O principio básico da inflamação é eliminar oagente lesivo e remover os componentes do tecido lesado. O consiste em uma sériede eventos que auxiliam a recompor a estrutura do processo tecido e o retorno dasfunções normais podem levar a formação de tecido fibrótico (RUBIN; FARBER,1999). Para Cotran, Kumar e Colins (2000), a inflamação é fundamentalmenteuma resposta protetora do organismo , que tem por finalidade livrar-se tanto dacausa inicial da lesão do tecido, quanto das consequências dessa agressão. Sem osprocessos inflamatórios as infecções não seriam eliminadas, as feridas nãocicatrizariam e os órgãos iriam se transformar em feridas purulentas. Entretanto, asinflamações podem exercer papeis perigosos dependendo da intensidade com queela ocorre, se a lesão for grande pode ocorrer à perda do órgão ou a função dotecido. As reações inflamatórias podem, por exemplo, dar origem a reações dehipersensibilidade que se tornam uma ameaça a vida, como picadas de insetos,toxinas e drogas, assim como algumas doenças crônicas comuns comoaterosclerose, artrite reumatoide e enfisema pulmonar. Essas doenças causam umaresposta forte e que podem ser nocivas, deste modo justifica-se a quantidade demedicamentos anti-inflamatórios existentes com o objetivo de minimizar os efeitosindesejáveis da inflamação e deixar prevalecer seus efeitos benéficos (COTRAN;KUMAR; COLLINS, 2000).
    • 121.2 Mecanismos da Inflamação A inflamação inicia-se através de mecanismos responsáveis por localizare eliminar tecidos lesados e substâncias estranhas, sendo estimulado peloreconhecimento da ocorrência de lesão tecidual. O aumento da respostainflamatória acompanha a identificação da lesão e ativação dos mediadoresquímicos e dos sistemas celulares inflamatórios. O final da resposta inflamatória équando o agente lesivo já foi removido através da ação dos inibidores ativados pelosseus específicos mediadores (RUBIN; FARBER, 1999). De acordo com Carvalho e Lemônica (1998), no processo inflamatório hácomplexo desencadeamento bioquímico envolvendo a saída dos canais atuais desubstâncias, migração de células, liberação de mediadores, sensibilização eativação de receptores, para o rompimento dos tecidos e reparo. É um contextohistórico, as inflamações são denominadas agudas ou crônicas, dependendo dossintomas, persistência da lesão, e a natureza da resposta inflamatória (RUBIN;FARBER, 1999). Na fase aguda da inflamação ocorre uma resposta sistêmica sendocaracterizada por febre, leucocitose, produção de vários hormônios e produção deproteínas hepática. Considerada a fase de resposta antecipada e imediata ao agenteinvasor, envolve dois principais agentes de defesa contra microrganismo (leucócitose anticorpos) presentes normalmente na corrente sanguínea. Fenômenos vascularestambém desempenham um importante papel na inflamação aguda (BILATE, 2007). Ainda segundo Cotran, Kumar e Collins (2000), A inflamação agudaapresenta três fatores principais: 1)Aumento do fluxo sanguíneo através davasodilatação; 2)Alterações na estrutura dos microvasos que permitem a saída dacirculação de proteínas plasmáticas e leucócitos; 3)Emigração dos leucócitos dacirculação para sequente acúmulo no foco da tecido lesionado. Pouco após a lesão ocorrem alterações nos fluxos vasculares emvelocidades variáveis, de acordo com a seguinte ordem: 1).Após a uma diminuiçãodo calibre das arteríolas que dura alguns segundos, ocorre uma vasodilatação,sobrevinda à abertura de arteríolas e novos leitos capilares na área resultando em
    • 13um aumento expressivo da quantidade de sangue no local causando calor e rubor;2).A diminuição da velocidade da circulação é decorrente do aumento dapermeabilidade da microvasculatura, com a saída de líquidos ricos em proteínasplasmáticas para dentro dos tecidos adjacentes do sistema vascular. A perda deplasma resulta na concentração de hemácias nos capilares deixando o sangue maisviscoso, sendo este distúrbio denominado estase; 3).Após o desenvolvimento daestase começa acontecer um fenômeno chamado de marginação leucocitária, que éo direcionamento periférico dos leucócitos, principalmente do neutrófilo ao longo doendotélio vascular. Esse processo do leucócito da circulação acontece através deuma quimiotaxia (orientação através de sinais químicos), onde esse vem no fluxosanguíneo, começa a rolar pela parede arteriolar e migra-se através da parede dovaso para o tecido intersticial (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000). Quando com estímulos leves, torna-se evidente após 15 a 30 minutos. Econforme a lesão seja mais intensa essa estase pode ocorrer em poucos minutos. Apermeabilidade vascular aumentada resultando em um extravasamento de umlíquido rico em proteína chamado exsudato, que consiste da marca da inflamaçãoaguda. A fase crônica pode ser uma resposta imunológica contra um antígenoestranho ou a sequela da inflamação aguda. A inflamação se torna crônica, quandoo organismo não consegue eliminar o agente invasor ou o tecido lesado não élevado ao seu estado normal. A inflamação crônica serve inicialmente para removerum agente invasor ou processo patológico intratecidual (RUBIN; FARBER, 1999). As células que participam na resposta inflamatória crônica são (RUBIN;FARBER, 1999): Macrófagos: envolvido na regulação das reações que evoluem parainflamações crônicas, funciona como mediador inflamatório e imunológico. Oacumulo dos macrófagos contribui para o recrutamento de monócitos circulantes pormeio de estímulos quimiotáticos e diferenciação dos tecidos. Plasmócitos: também participam de reações inflamatórias, sendo osprincipais produtores de anticorpos. A presença dos anticorpos contra antígenosespecíficos são necessários para neutralizar o antígeno.
    • 14 Linfócitos (em certas condições): os linfócitos T funcionam para orecrutamento de macrófagos, com a liberação de mediadores como as linfocinas, etambém modulam a produção de anticorpos e citotoxicidade. Eosinófilos: atuam em algumas ocasiões nas quais estão envolvidosprocessos alérgicos ou infestações parasitárias. Quando o processo de inflamação aguda não é suficientemente resolvido,leva a fase crônica, como no caso de doenças autoimunes ou por microrganismoque conseguem fugir da resposta imune. Esse tipo de processo inflamatório ocorrequando macrófagos e células T são constantemente ativadas, estimulando areconstrução tecidual, aumentando fibroblastos, consequentemente havendoaumento de colágeno que resulta em fibrose, comum em inflamações crônicas(BILATE, 2007).1.3 Mediadores Mediadores são estímulos capazes de desencadear um processoinflamatório. São variáveis, podendo ser produzidos por células locais ou podemestar livres no plasma (sintetizado pelo fígado), devendo ser ativados posteriormentediante de uma lesão, ou diante de um patógeno no organismo. Os mediadoresvindos do plasma, ficam circulando como percursores esperando serem ativados(sistema complemento). Essas ativações ocorrem, em geral, por uma série declivagens proteolíticas, a fim de obter suas propriedades biológicas. Essesmediadores celulares estão dispostos em grânulos intracelulares que precisam serexcretados, como ocorre com a histamina, que estão presentes nos grânulos dosmastócitos. Existem também os mediadores que não são sintetizados originalmente,como exemplo as prostaglandinas e as citocinas que respondem a um estímulo. Ascélulas que atuam como principais fontes dessas substâncias são: neutrófilos,plaquetas, monócitos/macrófagos e mastócitos, células mesenquimais (endotélio,músculo liso, fibroblastos). Sendo que a maioria dos tecidos também podem serlevados a produzir mediadores (ROBBINS, 2008).
    • 15 As maiores partes dos mediadores exercem sua função orgânica, ligando-se a receptores específicos nas células – alvo. Porém, existem outros que atuam deforma direta através de atividades enzimáticas, como as proteases e os lisossomos.Há também algumas dessas substâncias que podem intermediar uma lesãooxidativa, como exemplo, os metabólitos do oxigênio (ROBBINS, 2008). O mediador químico pode fazer com que a própria célula-alvo liberemediadores, como os intérferons (INF), que são citocinas que se destacamimpedindo a propagação de algumas infecções virais, sendo produzidas por célulasinfectadas ou células T (linfócitos). Esses mediadores posteriores podem seridênticos ou parecidos com os mediadores iniciais, mas por outro lado podem teração oposta. Eles têm mecanismos que, em alguns casos aumentam a ação demediadores iniciais, já em outras situações eles neutralizam essas ações. Essesmediadores podem exercer atividades em um dos vários tipos de células-alvos, teralvos disseminados, ou podem até ter diferentes ações de acordo com o tipo decélulas ou tecidos. Quando liberados, têm vida curta, pois podem estar ligados a:decomposição rápida, como os metabólitos do ácido araquidônico; serem inativadospor enzimas, como por exemplo, a bradicinina e cininase; serem removidos, taiscomo os antioxidantes fazem com os metabólitos tóxicos do oxigênio; ou podem serinibidos, como por exemplo, os inibidores do sistema complemento (ROBBINS,2008). Em alguns casos, esses mediadores podem, em determinadas situaçõescausar danos nocivos, como por exemplo, excesso nas respostas alérgicas/inflamatórias, como a anafilaxia e redução do fluxo de ar (asma), causadas pelahistamina. Em outras situações as proteínas, além de destruir o agente agressor,também causam a destruição dos glóbulos vermelhos do sangue (hemácias),causando hemólise e também as enzimas liberadas pelos neutrófilos mortos levam adigestão dos tecidos, produzindo pus (LAMANO, 2008). A ampla variação de mediadores, tanto de origem celular quanto aquelesencontrados livres no plasma sanguíneo podem ser vistos na figura 1.
    • 16Figura 1. Mediadores químicos ligados à respostas inflamatórias. a: mediadores deorigem inflamatória; b: mediadores derivados de células. Figura 1a. Mediadores plasmáticos Figura 1b. Mediadores derivados de célulasFONTE: (ARAÚJO et al., 2012)
    • 171.4 Ácido araquidônico e as vias de ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) Quando ocorre a ativação das células por diferentes estímulos, asmembranas celulares são rapidamente remodeladas para gerarem mediadoreslipídicos, biologicamente ativos, que são sinalizadores intracelulares ouextracelulares. As substâncias liberadas pelo ácido araquidônico, após o seumetabolismo influenciam em uma série de processos biológicos, que inclueminflamação e homeostasia. Essas substâncias são conhecidas como autacóides, ouhormônios locais de curto alcance, formando-se de forma rápida no local e sendodegradados espontaneamente por ação enzimática. Os metabólitos do ácidoaraquidônico, também chamados de eicosanóides, são produzidos por duasprincipais classes de enzimas sendo elas: ciclooxigenase, e lipoxigenase. Esseseicosanóides atuam em praticamente em todas as etapas do processo inflamatório,são encontrados em exsudatos da inflamação, e sua produção é aumentada nesseslocais. Agentes de estruturas diferentes podem extinguir a atividade deciclooxigenase, como os anti-inflamatórios não esteróides, que também inibem ainflamação. As vias de ciclooxigenase são mediadas por duas enzimas distintas(COX1 e COX2), que sucedem na geração de prostaglandinas (ROBBINS, 2008). Segundo Lins e colaboradores (2007), as prostaglandinas derivam dametabolização do ácido araquidônico, pela via ciclooxigenase diante da secreção eativação da enzima fosfolipase A2. Essas prostaglandinas se dividem de acordo coma sua forma e códigos sendo diferenciadas por letras (p. ex. PGE, PGG, PGD, PGFe PGH), e um numeral subscrito de acordo com a quantidade de duplas ligaçõescontida em sua estrutura. As mais importantes no processo inflamatório são: aprostaciclina (PGE2, PGD2, PGI2) e o tromboxano (TxA2), sendo cada uma delasoriundas de ações de enzimas específicas. Essas enzimas estão presentes emdiferentes tecidos. Por exemplo, o tromboxano-sintetase é uma enzima contidas nasplaquetas, cujo seu principal produto é o TxA2, responsável pela agregaçãoplaquetária e vasoconstrição. Não tem estabilidade e se converte de maneira rápidaem sua forma inativa TxB2. A parede do vaso não possui tromboxano-sintetase,entretanto possui prostaciclina-sintetase que leva a formação de protacilina(PGI2),um potente inibidor da agregação plaquetária e vasodilatador. Essas características
    • 18opostas entre o TxA2 e a PGI2 são grandes participantes no processo dehomeostase. As prostaglandinas também estão envolvidas em processos que resultamem dor e febre. A PGE2 faz com que a pele se torne hipersensível a estímulosdolorosos (hiperalgia). A PGD2 é o principal produto da via ciclooxigenase nosmastócitos; atuando concomitantemente com PGE2 e PGFD2, causando avasodilatação e potencializando a formação de edema (ROBBINS, 2008).Figura 2. Cascata do ácido araquidônicoFONTE: (ARAÚJO et al., 2012) Há alguns anos foi descoberta a COX-3, sendo expressa por umavariante do gene COX-1. Expressa em altos níveis no sistema nervoso central,sendo também encontrada no coração e na aorta. Essa enzima pode ser de formaseletiva, inibida através de fármacos antipiréticos, analgésicos, possivelmente adipirona, e acetomifeno ou paracetamol e também potencialmente inibida comalguns tradicionais AINEs. Essa inibição pode representar uma reação primária ao
    • 19fármaco, diminuindo a dor e possivelmente a febre. A importância dessa formaenzimática ainda esta para ser totalmente desvendada (MONTEIRO et al., 2008). Entretanto, para Kummer e Coelho (2002), a via COX-3, ao contrário dasoutras COXs, ela não produziria substâncias prostanóides, mas sim produtos anti-inflamatórios. Isso poderia ser explicado pelos períodos de remissão vistos emcasos de doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide.
    • 202 ANTI-INFLAMATÓRIOS2.1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) Para Silva (2006), durante séculos a dor e a febre, associadas ou não aprocessos inflamatórios têm preocupado a humanidade. Desde o séc. XVIII, o cháde Salix Alba vulgaria (casca-do-salgueiro), tem sido usado como antipirético. Noano de 1827, Leroux isolou a substância da casca do salgueiro, chamada salicilina,que por hidrólise, libera glicose e álcool-salicílico (saligenina). Já em 1838, Piriaisolou um ácido da salicilina, que chamou de ácido salicílico. Em 1844, foi isolado doóleo de gaultéria (wintergreen), por Cahours o ácido salcílico, e enfim no ano de1860, Kolbe e Lautemann, conseguiram produzir o ácido salicílico de forma sintética.Já em 1899, Dreser inseriu no uso clínico o ácido acetil-salicílico. Desde entãovários produtos com ação semelhante vêm sendo introduzidos no mercado, compropriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas, que continuam emgrande desenvolvimento. Os analgésicos, antipiréticos, e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs),compõem um grupo com diversas ações e compostos estruturalmente químicosdiferentes um dos outros, podendo ser subdivididos em classes de acordo com anatureza química a que pertencem, tendo bons resultados, inclusive em suaadministração em processos pós-operatórios, reduzindo a dor, e podendo serutilizado associado com outros compostos, por exemplo, opióides nesses casos(KUMMER; COELHO, 2002). Os AINEs são chamados assim por não serem hormonais e diferirem dosesteroides que também possuem propriedades anti-inflamatórias. Os AINEs têm sidoeficazes no tratamento da dor associada à inflamação e lesões teciduais. Tratando-se de um processo com muitos mediadores, vários mecanismos da reaçãoinflamatória poderiam ser interceptados pela ação dos anti-inflamatórios. Um dosprincipais pontos de ação poderia ser após a instalação de um processo
    • 21inflamatório, com a sucessiva liberação de células e mediadores responsáveis pelasensibilização dos nociceptores primários da dor (SILVA, 2006).2.2 Mecanismo de ação dos AINEs Segundo Silva (2006), Jhon Vane em 1971, propôs o mecanismo de açãodos AINEs. Embora sejam estruturalmente diferentes, eles tem ação semelhante,agindo principalmente no bloqueio da biossíntese de prostaglandina. Acredita-se que a prostaglandina (PG) produzida pela via COX-1 sejaparticipante na formação da mucosa gástrica, manutenção da função renal, e ahomeostasia. Por outro lado, aquelas, produzida pela COX-2 esteja relacionadas áprocessos inflamatórios e outros eventos patológicos(MINOSSI et al., 1998). De acordo com Monteiro e colaboradores (2008), as prostaglandinas sãooriundas da clivagem do ácido araquidônico, o qual é proveniente da dieta ou doácido linoleico, exercendo diversas funções em todos tecidos animais. Fazem partede um grupo químico chamado eicosanóides, são liberados de fosfolipídios demembranas de células lesadas, através da ação catalítica da fosfolipase a2. Asenzimas COX-1 e COX-2 catalisam os eventos sequenciais sintetizandoprostaglandinas clássicas e tromboxano, e as lipoxigenases transformam o ácidoaraquidônico em leucotrienos e outros compostos. De acordo com Monteiro e colaboradores (2008) a principal ação dosAINEs é inibir a ciclooxigenase, consequentemente impedindo a transformação deácido araquidônico em prostaglandina. Em reações interferidas pelas COXs o ácidoaraquidônico produz PGG2, que através da ação da peroxidase forma PGH2, sendoconvertidas em prostaglandinas, tromboxanos (TXs) e prostaciclinas. A figura 2mostra uma série de inibidores do sistema enzimático da COX. As PGs agem aumentando o calibre vascular. A PGD2 é liberada atravésdos mastócitos sendo ativadas por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe asrespostas inflamatórias ou alérgicas dos linfócitos. Além de ocasionar vasodilatação,
    • 22sensibilização dos nociceptores causando uma hiperalgesia, e estimulam os centroshipotalâmicos de termorregulação (SILVA, 2006). A prostaciclina (PGI2) predomina no endotélio vascular causandovasodilatação, e inibindo a adesividade plaquetária. O TX age induzindo aagregação plaquetária e vasoconstrição sendo predominante ativado nas plaquetas.Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem leucócitos para osítio da lesão. A histamina e a bradicinina ativam os receptores nocigênicos eaumentam a permeabilidade capilar (SILVA, 2006). O ácido-acetilsalicílico (AAS) e os demais AINEs inibem a produção dasPGs devido à inativação das COXs. O AAS inativa de forma irreversível e não-seletiva as COX-1 e COX-2, através de uma acetilação nessas isoenzimas,covalentemente. As maiores partes dos AINEs agem inativando de forma reversívelessas enzimas. Entretanto, deve ficar claro que tanto o AAS quanto os AINEs nãobloqueiam as vias COXs, não inibindo consequentemente a produção deleucotrienos. Ou seja, os AINEs e AAS reduzem porem não eliminam os sintomas dainflamação e da febre. A inibição da prostaglandina é um dos principais carreadoresde efeitos adversos desses fármacos, pois a prostaglandina produzida pela COX-1 éresponsável pela manutenção homeostática, como exemplo conservação do mucogástrico, atua regulando a função normal das plaquetas e regulando o fluxo desangue nos rins (MONTEIRO et al., 2008).FIGURA 3. Classificação de inibição dos AINEsFONTE: (MONTEIRO et al., 2008).
    • 232.3 Inibidores específicos da COX-2 Desde o isolamento do ácido salicílico em 1844, e mais tarde em 1899por Dresser, a introdução clínica do ácido-acetilsalicílico (AAS), continua em plenodesenvolvimento a criação de novos AINEs, em vários países do mundo. Emboraexista grande efetividade desses fármacos contra inflamação, dor e febre, o usodestes compostos por longos períodos podem acarretar grandes danosgastrointestinais como, úlceras, dispepsia, dor abdominal, sangramentos, eperfuração gástrica ou duodenal. Nos rins também há complicações tão sérias queantigamente denominavam-se nefropatia analgésica, caracterizada por necrosepapilar, hipertensão arterial até chegar á insuficiência renal. Os efeitos adversos dosAINEs foram atribuídos a baixa seletividade na inibição das enzimasciclooxigenases, sendo a COX-1 geradora de maiores prejuízos quando inibida(MONTEIRO et al., 2008). Para Carvalho e colaboradores (2004), os efeitos tóxicos dos inibidoresdos AINEs, tem se atribuído a inibição da COX-1, consequentemente a baixa daprostaglandina, resultando em danos gastrointestinais. Para que não ocorram taisefeitos adversos, autores citam que a inibição da COX-1 não pode ser superior a10% (MORICHIN FILHO; RAHAL, 2008). Devido à rapidez e simplicidade, são feitos testes in vitro para avaliar aseletividade dos inibidores específicos da COX-2. Os testes para verificar aespecificidade de ação do anti-inflamatório são feitas por avaliações sanguíneas daquantidade de troboxano e agregação plaquetária diante de um processo decoágulo, atribuídos à atividade da COX-1, enquanto a síntese de PGE2(prostaglandina principalmente dos monócitos), é atribuída a atividade da COX-2 emsangue exposto a lipolissacarídeos. Considera-se um valor de ação inibitória dosAINEs sobre as COXs quando acima de 50% e então é verificada aproporcionalidade de ação COX-1/COX-2. Ou seja, quanto maior for à ação inibitóriada COX-2 em relação a COX-1, mais seletivo é esse fármaco. Os resultados obtidosnesses testes poderiam, teoricamente, prever a predisposição de eventos adversosgastrintestinais causados por esses fármacos, além de permitirem a verificação dapotência da droga. Deve-se lembrar que esses testes são feitos de maneira
    • 24laboratorial e não podem ser enquadrados como resultados precisos de testesclínicos in vivo (MONTEIRO et al., 2008). A avaliação clínica desses casos é feita por meio de exames comoendoscopia para visualização de úlceras gastroduodenais. Entretanto, é precisoconsiderar a variabilidade genética na expressão dessas enzimas, que conduzem arespostas diferentes, tanto para efeitos terapêuticos, quanto para efeitostóxicos(CARVALHO et al., 2004). As adversidades causadas por esses AINEs não-seletivos, assiduamenteobservadas desde a metade do século passado, deram início a uma incessantebusca por um fármaco que fosse eficaz, e seguro, para que se evitasse taissituações desagradáveis. Pensando nesses atributos, o primeiro fármacodesenvolvido para atingir essas características foi o meloxican, que tem açãopreferencial nas COXs-2. Outros AINEs comercializados, como a nimesulida e oetodolaco tem ação seletiva sobre a COX-2. Hoje em dia temos alguns inibidoresmais seletivos da COX-2 (p. ex. celocoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe) como podeser visto na Fig. 2. Esse grupo é caracterizado por não possuir uma hidroxilapresente em outros anti-inflamatórios, fazendo com que ele se oriente de forma maisprecisa em realação a COX-2 (MONTEIRO et al., 2008).
    • 253 EFEITOS ADVERSOS DO INIBIDORES DA COX-23.1 Reações adversas no sistema gastrointestinal Todos AINEs tem potencial efeito adverso principalmente ao nívelgastrointestinal, que podem gerar desde dispepsias até sangramentos estomacais eduodenais, além de induzir inflamações intestinais em repouso e causar lesõesteciduais como úlceras, no gastrointestinal baixo, principalmente após longo períodode uso (MONTEIRO et al., 2008). Os riscos de perfuração gastrointestinal são de 3 a 4 vezes maior, com ouso de anti-inflamatórios convencionais. A COX-1 parece exercer função em mantera estrutura glandular estomacal. Sendo encontrada de forma única na mucosagástrica intestinal de animais e seres humanos normais, e estar diretamente ligada aprevenção de erosões e ulcerações. Entretanto, quando há ulcerações gástricas jáformadas, como exemplo por Helicobacter pylori, nota-se maior presença de COX-2nas células do epitélio estomacal induzindo a produção de prostaglandinacontribuindo para a cicatrização dessas lesões. Essas prostaglandinas,principalmente a PGE2, fazem com que seja estimulada a produção cloretos efluidos pela mucosa, impedindo que os microrganismos invadam a circulação.Porém se for administrado um inibidor seletivo da COX-2, pode haver inibição dacicatrização de úlceras pré-formadas, ou ainda a redução da capacidade de defesadiante de invasores, mesmo que estas úlceras foram formadas anteriormente poroutros AINEs. A utilização de AINEs intestinais está relacionada a uma série deriscos gastrintestinais, incluindo complicações com sangramentos gastrointestinais,ulcerações e erosões. Essas lesões estão relacionadas à inibição da COX-2, queimpede a formação de prostaglandina, produtora da PGE2 e PGI2, citoprotetoras doestômago (KUMMER; COELHO, 2002).
    • 263.2 Reações adversas no sistema renal Segundo Monteiro et al (2008), os AINEs, ao inibirem a síntese deprostaglandinas, podem gerar uma insuficiência renal aguda (IRA), por duasmaneiras: por nefrite intersticial (geralmente acompanhada com síndrome nefrótica)ou hemodinamicamente-mediada (MONTEIRO et al., 2008). Os rins representam o segundo órgão do corpo mais afetado por efeitosadversos do AINEs, pois recebem 25% de todo débito cardíaco, portanto, qualquerdroga que caia na circulação sanguínea passará pelos rins. Caso haja um grandeacúmulo dessas drogas na luz dos túbulos renais pode haver o comprometimento donéfron e isso desencadeia respostas inflamatórias e pode haver queda na filtraçãoglomerular. As prostaglandinas (PGE2 E PGI2) mantêm o fluxo sanguíneo renal e ataxa de filtração glomerular, sendo produzidas pelos próprios rins. Causamvasodilatação e assim diminuem a resistência vascular com melhora da perfusãorenal, redistribuindo o fluxo sanguíneo do córtex para região justamedular.Adicionalmente, a PGD2 que causam vasodilatação, deprimindo a liberação denorapinefrina. A PGE2, além de ter papel semelhante a PGD2, antagoniza avasoconstrição causada pela angiotensina II (MELGAÇO et al., 2010). Quando ocorre hipovolemia é ativado o sistema renina-angiotensina-aldosterona, causando um vasoconstrição, que contribuem para a reabsorção desódio e água, para que sejam mantidos os níveis tensionais adequados.Simultaneamente, a angiotensina provoca a produção de prostaglandina, pela COX-1, presente no glomérulo e dutos coletores renais. Existe um aumento no tônusvascular, resultante do sistema simpático. Nessas ocasiões as prostaglandinasocasionam uma vasoconstrição compensatória da arteríola eferente, promovendouma perfusão glomerular satisfatória evitando danos a filtração glomerular e funçãorenal (KUMMER; COELHO, 2002; MELGAÇO et al., 2010). Sendo assim, uma inibição da atividade da prostaglandina nos rins podelevar a uma queda de perfusão renal, especialmente em pacientes já propensos. Ostranstornos renais, relacionados ao uso dos AINEs, são por ordem decrescente
    • 27fator, desde distúrbios renais de moderados até graves e, às vezes, irreversíveiscomo necrose papilar e outros.3.3 Reações adversas no sistema cardiovascular No ano de 2000, a partir de estudos feitos para avalição dos riscosgastrintestinais e outros, causado pelo uso dos AINEs, foi descoberto riscocardiovascular para uma classe de inibidores específicos da COX-2, ao compararRofecoxib a Naproxeno. Embora tenham sido levantados dados controversos sobreo eminente risco cardiovascular do rofocoxib e da classe de inibidores específicos daCOX-2, o medicamento foi retirado do mercado em setembro de 2004 (ARAUJO etal., 2005). A manutenção adequada da circulação sanguínea, assim como aapropriada resposta trombogênica à lesão vascular, dependem de um rigorosoequilíbrio entre o tromboxano A2 (TxA2) produzido pelas plaquetas, e aprostaciclina (PGI2) da célula endotelial. As plaquetas por não possuírem núcleo,não conseguem produzir enzimas em situações de ativação, tendo apenas umsuprimento da COX-1, que por sua vez origina o TxA2. Isso facilita a agregaçãoplaquetária, causando vasoconstrição, e estimulando a proliferação de músculo liso.Em contrapartida a produção de eicosanóides em síndromes de ativação plaquetáriaparecer promover uma maior atuação da COX-2 na produção de PGI2 pelas célulasendoteliais, a qual possui ação vasodilatadora, antiagregaria, e impede aproliferação do músculo liso. Na presença de ácido-acetilsalicílico que é inibidorirreversível da COX-1 plaquetária, não ocorre a formação de TxA2, e ao mesmotempo não há interferência na biosíntese da PGI2 basal, o que justifica a eficáciadessa substância na redução significativa de infarto agudo do miocárdio, e mortessúbitas por acidentes vascular encefálico em pacientes com altos riscos de taiscomplicações (KUMMER e COELHO, 2002). O estudo Vioxx Gastrintestinal Outcomes Research (VIGOR), mostrouaumento significativo de 3,9 vezes na ocorrência de efeitos tromboembólicosadversos no grupo recebendo rofecoxibe, comparado ao grupo recebendo placebo.
    • 28Posteriormente, foi também detectado aumento significativo de risco cardiovascularcom o uso de celecoxibe comparado ao placebo. Um outro estudo AdenomatousPoly Prevention on Vioxx setembro de 2004 (APPROVe) é um dos maioresinfluenciadores por parte de órgãos fiscalização, empresas farmacêuticas,comunidades científicas e opinião pública, promoveu a retirada do mercado dorofecoxib pela empresa que o produzia. Constatou-se que em pacientes que faziamuso desse medicamento foi notado um aumento da taxa de mortes por eventocardiovascular, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, ouinsuficiência cardíaca (ARAUJO et al., 2005). Inibidores específicos da COX-2 suprimem a produção de PGI2, enquantonão apresentam ações sobre a produção do TxA2 plaquetário. O conseqüentedesequilíbrio em favor dos pró-trombóticos pode levar a agregação plaquetária evasoconstrição, para maior incidência ao bloqueio vascular provocando isquemiatissular. Entretanto para os inibidores não-específicos da COX-2, os impactos são deigual para igual tanto para pró quanto para anti-antrombóticos, e por conta da suaação reversível para COX, não se constituem para agentes cardioprotetores ideais.Pacientes que necessitam de prevenção cardiovascular devem ser tratados combaixas doses de ácidoacetilsalicílico (KUMMER e COELHO, 2002).3.4 Reações adversas no sistema hepático e pancreático Os AINEs, particularmente o diclofenaco de sódio tem sido associados aimpactos hepatotóxicos graves. Em revisão sobre casos clínicos em 7400 pacientes,foi constatada disfunção hepática em 0,8% dos pacientes que fizeram usocelocoxibe, 0,9% dos pacientes que fizeram uso do placebo, e 3,75% dos queutilizaram o diclofenaco (KUMMER; COELHO, 2002). Segundo Bessoni (2011) o a taxa de hepatotoxacidade pelo uso do ácidoacetilsalicílco (AAS) é muito baixa. Considerado que o AAS foi substituído porIbuprofeno e paracetamol em crianças com distúrbios reumáticos. O Sulindaco foirelatado há mais de 50 anos em eventos de hepatotoxicidade induzida, sendo elerelacionado as lesões hepáticas mais citadas. O Ibuprofeno talvez seja o mais
    • 29seguro dentre os AINEs e não causa danos hepáticos graves relatados em estudos.O Paracetamol assim como o Ibuprofeno e o AAS, não representam riscos hepáticosgraves, sendo os AINEs livres de prescrição, mais vendidos no mundo. Os Coxibessubstituiram vários AINEs devido sua maior seletividade, entretanto alguns deles,como o rofecoxibe foi retirado do mercado pelos seus riscos cardiovasculares, etambém não muito atrás seus potencial de causar danos hepáticos. Outromedicamento desta mesma classe é o Lumiracoxib que também foi retirado domercado em vários países, por causa de eventos de hepatotoxicidade gravesgerados por ele. O etorocoxibe, outro importante medicamento dentro os coxibes,parece ser hepatotoxicamente mais seguro, pois ainda não foi relatado danohepático grave relacionado ao mesmo. A Nimesulida é um medicamento que possuiresultados conflitantes pois, apesar de ter sido retirada do mercado em vários paísesdevido os danos hepáticos graves relatados clinicamente, vários estudosepidemiológicosa não comprovaram essa tese. Entretanto, é recomendado o uso danimesulida por curto período de tempo, e com doses não superiores a 200mg/dia. Relatos mostraram que o celocoxibe foi referido ao desenvolvimento depancreatite e hepatite. O que explicaria essa situação seria a presença dasulfonamida na estruturas química do medicamento, que poderia desencadear umaalergia aos pacientes com hipersensibilidade a essa molécula, devendo o celocoxibeser evitado por eles. O que talvez pudesse ocorrer também seria uma interaçãomedicamentosa com outros medicamentos que também possuem (p. ex.antibóticos), já que a sulfa presente no celocoxibe não possui estruturas aromáticas,maior causador de resposta alérgica. O uso dos AINEs associados a casos depancreatites seria estudos que apontam proteção da prostaglandina em célulaspancreáticas nos animais (KUMMER; COELHO, 2002).3.5 Reações adversas no sistema nervoso Os efeitos do uso dos AINEs em relação ao sistema nervoso central(SNC) compreendem: psicose, disfunção cognitiva, e meningite asséptica. Sendoque psicose e disfunção cognitiva estão geralmente ligadas a idosos,
    • 30particularmente com o uso da indometacina. E a meningite asséptica estejarelacionada a paciente com lúpus eritematoso sistêmico sendo tratados com AINEs(geralmente ibuprofeno e naproxeno). Os AINEs também podem sem relevânciaclínica e raramente ocasionar distúrbios oculares, com o desenvolvimento de edemacórneo (MONTEIRO et al, 2008). A prostaglandina além de estar envolvida com mediações a febre ereações inflamatórias no tecido neural, elas também atuam na função cerebral. Alémdisso, foi descoberto o papel da COX-2 no desenvolvimento do sistema nervoso ecomo importante modulador da resposta neural na vida adulta. Níveis dessaisoforma encontraram-se aumentados após convulsões e atividades ligadas aoreceptor N-metil D-Aspartato (NMDA). O papel da COX-2 e de inibidores específicosda prostaglandina na função cerebral humana ainda é desconhecido. Apesar deindícios clínicos afirmarem que os usuários de AINEs, terem um reduzido número demal-de-alzheimer em sua população, estudos mais aprofundados são necessáriospara indicação terapêutica desses agentes (KUMMER; COELHO, 2002).
    • 31CONSIDERAÇÕES FINAIS Utilizando do método de revisão bibliográfica, podemos concluir que osAINEs podem gerar grandes transtornos, entretanto é válido lembrar que apesar dosprejuízos, eles ainda são bastante eficazes no tratamento dos processosinflamatórios. E que as razões para que os mecanismos da inflamação e mediadoresque atuam nessa ocorrência, foram melhor estudados graças, a eficácia domedicamento, e o interesse crescente na descoberta dos seus mecanismos deação. E também que aumentando a seletividade do fármaco, ainda assim tem poroutro lado, pode haver outras complicações. Devemos levar em consideração ocusto-benefício e os prováveis pontos negativos que a administração dos AINEspossa gerar ao nosso organismo.
    • 32REFERÊNCIASARAÚJO, J. A. P. et al. Aspectos celulares e moleculares da inflamação. Sinopsede reumatologia. a. 10, v. 3, p. 66-81, agosto. 2008.BARREIRO, E. J; FRAGA, C. A. M. A utilização do safrol, principal componentequímico do óleo de sassafráz, na síntese de substancia bioativas na cascata doacido araquidônico, Química Nova, Rio de Janeiro, v. 22, n. 5, p. 744-759, 1999.BENJAMIM, C. F. Atualização sobre mediadores e modelos experimentais.Simpósio: Medicina intensiva, Ribeirão Preto, v. 34, p. 18-26, janeiro/março. 2001.BESSONE, F. Hepatotoxicidade pelos aines. Revista de suplemento ehepatotoxicidade, Rosário/ Argentina, v.30, n. 1, p. 6-47, fevereiro. 2011.BILATE, A. M. B. Inflamação, citocinas, proteínas de fase aguda e implicaçõesterapêuticas. Temas de reumatologia clínica, v. 8, n. 2, p. 47-51, Junho. 2007.CARVALHO, W. A.; LEMÔNICA, L. Mecanismos celulares e moleculares da dorInflamatória, Revista brasileira de anestesiologia, Campinas, v. 48, n. 2, p. 137-158, Março/Abril. 1998.CARVALHO, W. A.; CARVALHO, R. D. S.; SANTOS, F. R. et al. Analgésicosinibidores específicos da ciclooxigenase-2: avanços terapêuticos, Revista brasileirade anestesiologia, Campinas, v. 54, n. 3, p. 448-464, Junho. 2004.COTRAN, R. S.; KUMAR, V.; COLLINS, T. Robbins. Patología estrutural efuncional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000 1251p.KUMMER, L. C; COELHO, T. C. R. B. Anti-inflamatórios não esteróides inibidores daciclooxigenase-2 (COX-2): aspectos atuais. , Revista brasileira de anestesiologia,Campinas, v. 52, n. 4, p. 498-512, Julho/Agosto. 2002.LAMANO, T. L. C. Inflamação. 2008. 36 p. Dissertação - Faculdade de Odontologiade Ribeirão Preto – USP e Faculdade e Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto –USP Ribeirão Preto, 2008LINS, R. D. A. U.; et al. Atividade ósteo-reabsortiva na doença periodontal: o papeldas citocinas e prostaglandinas. Revista de cirurgia traumatológica buco-maxilo-facial, Camarajibe, v. 7, n. 2, p. 29-36, Abril/Junho. 2007MELGAÇO, S. S. C.; et al. Nefrotoxicidade dos anti-inflamatórios não esteroidais.Revista da faculdade de medicina de Ribeirão Preto e do hospital da clínicasda FMRP, Ribeirão Preto, v. 43, n. 4, p. 382-390, 2010MINOSSI, J. G.; et al. Ação do diclofenaco de sódio em anastomoses realizadas nointestino delgado de ratos. Acta cirurgia brasileira, São Paulo, v. 13, n. 1, p. 37-43,Janeiro/Março. 1998.MONTEIRO, E. C. A.; et al. Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Temas dereumatologia clínica, São Paulo, v. 9, n. 2, p. 53-63, Maio. 2008.
    • 33MORICHIN FILHO, M. M.; RAHAL, S. C. O uso de anti-inflamatórios inibidores cox-2seletivos na osteoartrite canina. Veterinária e zootecnia, Botucatu, v. 15, n. 3,p.407-415, Dezembro. 2008.SILVA, P. Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 7 ed., 2006. 1369 p.ROBBINS, Patologia estrutural e funcional, Rio de Janeiro: Editora GuanabaraKoogan, 2 ed., 2008, 1440 p.RUBIN, E.; FARBER, J. L. Patologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.