Aspectos farmacogeneticos relacionados a depressao
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    Aspectos farmacogeneticos relacionados a depressao Aspectos farmacogeneticos relacionados a depressao Document Transcript

    • FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLISFACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS ALESSANDRA APARECIDA DANTE ISABELA TEIXEIRA JESSICA NATALIA DE S. MARTINSASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À DEPRESSÃO FERNANDÓPOLIS 2012
    • ALESSANDRA APARECIDA DANTE ISABELA TEIXEIRA JESSICA NATALIA DE S. MARTINSASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À DEPRESSÃO Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
    • ALESSANDRA APARECIDA DANTE ISABELA TEIXEIRA JESSICA NATALIA DE S. MARTINS ASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À DEPRESSÃO Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: 28 de novembro de 2012. Banca examinadora Assinatura ConceitoProf. Dr. Marcos de Lucca Junior(Orientador)Prof. Dr. Anisio Storti(Avaliador 1)Profa. Rosana Matsumi KagesawaMotta (Avaliadora 2) Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior Presidente da Banca Examinadora
    • A Deus que nos protegeu com sua luz e carinhosendo nosso maior alicerce, não apenas olhandopor nós, mas sim, sempre caminhando ao nossolado, concedendo força para cada dia superamosos obstáculos que na vida encontrarmos. Aosnossos pais e familiares, ao meu irmão e meunamorado, fonte de amor eterno, pelo sacrifício evalores transmitidos no decorrer de nossaexistência, por nos proporcionando aoportunidade de ter uma formação profissional,mas agora, veem com alivio e felicidade o finaldesta nossa etapa. Alessandra AparecidaDedico este trabalho de conclusão de cursoprimeiramente a Deus que me deu forças paraque eu conseguisse realizá-lo, agradeço ao meupai e em especial a minha mãe que tevepaciência, dedicação, compreensão e queenfrentou comigo todos esses anos do curso,agradeço aos meus irmãos pelo apoio eentusiasmo que dedicaram a mim, agradeço aomeu namorado e amigos que torceram de formadireta ou indireta pela minha vitória, deixo aqui omeu muito obrigada! Isabela TeixeiraDedico este trabalho a minha mãe, ao meu pai,aos meus irmãos e ao meu namorado que meapoiaram, incentivaram e sonharam junto comigocom a realização desse curso. Aos meus amigosda faculdade, e fora dela e a todas as pessoas quepara eu alcançar meus objetivos, tiveram que sesacrificar em busca de um ideal comum. Aosprofessores que me ensinaram, com prazer ededicação, parte do que sei, e o mais importanteme ensinou a aprender sozinha. Jéssica Natalia
    • AGRADECIMENTOS A realização de um trabalho nunca se dá individualmente, sempre há pessoasprestativas e queridas para nos ajudarem, seja fornecendo materiais, dando sugestões eorientações, ou dirigindo-nos apenas uma palavra de carinho quando estamos cansadas. Por isso agradeço o nosso orientador, Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior, quecom muito carinho e paciência nos orientou para conclusão deste trabalho, que nosacolheu, nos orientou e ofereceu apoio incentivo e sabedoria, por acreditar em nossopotencial e compreender as nossas dificuldades e sempre com seu jeito amoroso esimpática de ser; não sabemos de que maneira recompensar e chegamos à conclusão deque a única forma de agradecê-lo seria como colegas de profissão exercer nossasdiretrizes e ensinamentos. Nosso agradecimento, muito obrigado pelos conhecimentostransmitidos, que Deus abençoe você, sempre. Agradecemos a Banca Examinadora que se prontificam a estar nesse dia tãoimportante em nossas vidas, e aos nossos decentes que contribuíram para o nossoconhecimento a amadurecimento durante esta longa jornada. Enfim, agradecemos a todos que direta ou indiretamente contribuíram a nossavitória.
    • “Você pode sonhar, criar, desenhar econstruir o lugar mais maravilhoso domundo... Mas é necessário ter pessoas paratransformar seu sonho em realidade...”. Walt Disney
    • RESUMO O trabalho mostra uma revisão bibliográfica, com objetivo avaliar as evidênciassobre a depressão e abordamos uma revisão dos Antidepressivos e do Farmacogenético,com um enfoque na terapia medicamentosa. Após a análise das informações verificou-se que os fármacos contribuem com cerca de 60 a 65% no tratamento da depressão quepodem estar relacionadas a múltiplos fatores, incluindo o estado de saúde, interferênciae características genéticas além da idade, o sexo, a etnia e os fármacos ditos. Osantidepressivos aumentam os neurotransmissores, dopamina, serotonina e noradrenalinano SNC, através da inibição da recaptação Noradrenalina e Serotonina, de drogas queinibem as monoaminooxidase que é a enzima responsável pela inativação destesneurotransmissores. A maioria dos componentes são metabolizados pelo sistemaCYP450, destacando-se os alelos CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, que possuem amplopolimorfismo genético. Esse polimorfismo, produz atividades metabolizadoras lentas,rápidas e ultrarrápidas e essas atividades estão relacionadas com o metabolismo dopróprio indivíduo, propiciando respostas diferentes que podem levar a efeitos adversosaté mesmo uma toxicidade.Palavras-chave: Depressão, Farmacogenética e Neurotransmissores.
    • ABSTRACT The work shows a bibliographic, with object to evaluate the evidence ondepression and approach a review of Antidepressants and pharmacogenetic, with a focuson drug therapy. After analyzing the information it has been found that drugs contributeabout 60 to 65% in treating depression that may be related to multiple factors, includinghealth status, interference and genetic characteristics beyond age, gender, ethnicity, andthe drugs themselves. Antidepressants increase the neurotransmitters, dopamine,serotonin and noradrenaline in the central nervous system by inhibiting reuptake ofnoradrenaline and serotonin, drugs which inhibit monoamine oxidase is the enzymeresponsible for inactivation of these neurotransmitters. The most components aremetabolized by the CYP450 system, highlighting the alleles CYP2D6, CYP2C9 andCYP2C19, which have extensive genetic polymorphism. This polymorphism producesslow, fast and ultrarrápidas metabolizing activities and these activities are related to themetabolism of the individual, providing different responses that can lead to adverseeffects even a toxicity.Keywords: Depression, pharmacogenetics and Neurotransmitter
    • LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOSFigura 1 – A) Neurônio normal e B) Neurônio com depressão.............................21Figura 2 – Administração do medicamento...........................................................23Figura 3 – O metabolismo das drogas....................................................................25
    • LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASAA – Antidepressivos AtípicoADR – Reação Adversa ao MedicamentoADT – Antidepressivos TricíclicosANASE – Inibidor seletivo de recaptação a NoradrenalinaCYP – Citocromo P450DA – DopaminaEM – Metabolizador normalIM – Metabolizador intermediárioIMAO – Inibidores da MonoaminaoxidaseIRND - Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e DopaminaIRSN – Inibidores de Recaptação de Serotonina e NoradrenalinaISR – Inibem de Recapturem a SerotoninaISRN – Inibidores da Enzima MonoaminaoxidaseISRS – Inibidores de Recaptação da Serotonina.5HT – 5-hidroxitriptaminaLCR – Líquido CefalorraquidianoMAO – MonoaminaoxidasePb – Pares de basePM – Metabolizador lentoSNC – Sistema Nervoso CentralSNP – Polimorfismo de Base únicaTOC – Transtorno obsessivo compulsivoNA – NoradrenalinaUM – Metabolizador Ultrarrápido
    • SUMÁRIOINTRODUÇÃO........................................................................................................ 111 OBJETIVOS.......................................................................................................... 132 METODOLOGIA................................................................................................. 143 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO................................................................... 153.1 Depressão............................................................................................................. 153.1.1 Tipo de depressão........................................................................................... 173.1.2 Subtipos depressão......................................................................................... 183.1.3 Depressão: Fatores genéticos e ambientais.................................................... 193.2 Neurofisiologia de depressão............................................................................ 203.3 Metabolismo de fármacos................................................................................. 223.4 Farmacogenética............................................................................................... 243.5 Farmacoterapia da depressão............................................................................ 273.6 Poliformismo farmacogenético da depressão.................................................... 294. CONCLUSÃO.................................................................................................... 33REFERÊNCIAS........................................................................................................ 35
    • 11 INTRODUÇÃO A depressão consiste de doença crônica, recorrente e promove, que estáassociada a incapacitação funcional, e compromete o bem estar e a saúde física dosafetados(CORREA, et. al. 2006; GONÇALVES e MACHADO, 2007). Nem sempre a depressão é diagnosticada e/ou tratada especificamente deacordo com cada caso. Na maioria das vezes, os tratamentos causam reações adversas,ou não respondem como o esperado diante das estratégias terapêuticas adotadas(VALLADA, 1999). Em alguns casos as reações adversas podem levar a gastos com hospitalização,e algumas vezes levar a óbito. Os efeitos colaterais e fármacos podem, inclusive,adicionar gravidade à doença. Fatores que incrementam essa questão podem estarligados condição clínica, a interação entre indivíduo e ambiente e até mesmo em relaçãoà composição genética do individuo (COFRE et. al., 2006). Assim, são muito importes os estudos para aprofundar o conhecimento sobrecausas e efeitos colaterais dessas medicações; e a partir daí desenvolver fármacosespecíficos para os pacientes, de acordo com a sua composição genética e fatoresambientais (CORREA et. al., 2006). O estudo da farmacogenética, por avaliar a resposta dos indivíduos em reaçãoao metabolismo de xenobióticos, contribui de modo substancial para a análise dasterapias farmacológicas no tratamento da depressão (VALLADA, 1999; COFRE et. al.,2006; CORREA et. al., 2006). Dentro desse contexto, a farmacoterapia tradicional que visa o tratamentosintomático, tem-se mostrado, em alguns casos, ineficazes. De acordo com (COFRE; et.al., 2006, p. 88). Atualmente a prescrição de medicamentos é feita essencialmente com base no diagnóstico e em eventuais comorbidades que levem o clínico a dar preferência a um ou outro medicamento em função de potenciais efeitos adversos ou de alguma peculiaridade do paciente relacionado especialmente à idade, função hepática e/ou renal, gestação ou lactação. Mesmo as tentativas de individualização da terapêutica, ao se considerar o paciente como um todo, não se costuma levar em conta as
    • 12 diferenças interindividuais relacionadas a fatores genéticos que podem interferir tanto na eficácia quanto na toxidade dos fármacos. Estima se que somente um terço dos indivíduos obtém benefícios terapêuticos a partir de medicamentos prescritos, enquanto em dois terços, o medicamento não atua como esperado ou é pouco tolerado. Por esse motivo, o objetivo desse trabalho, de verificar a utilização defármacos, seus efeitos e eficácia no tratamento da depressão. Serão também analisadasas questões relacionadas aos ajustes na farmacoterapia.
    • 131. OBJETIVOS O presente trabalho tem como objetivos: I. Apresentar o mecanismo patológico da depressão; II. Levantar dados sobre o polimorfismo genético nos loci envolvidos no metabolismo dos fármacos voltados para o tratamento da depressão;III. Analisar e classificar os fármacos utilizados no tratamento da depressão.
    • 142. MATERIAL E METODOSA metodologia utilizada foi de revisão de literatura, como uma forma de pesquisaqualitativa e utilizou-se busca eletrônica nas bases de dados: MEDLINE, LILACS,SCIELO e livros especializados.
    • 153. DESENVOLVIMENTO3.1. Depressão A depressão é uma doença que vem sendo muito discutida ultimamente. É umadoença afetiva, na qual ocorrem alterações psíquicas e orgânicas, afetando área física,pensamentos e emoções, que interferem não apenas no indivíduo, mas influenciam avida das pessoas ao seu redor (GONÇALES e MACHADO, 2007). Depressão vem do latim: DE (baixar) e PREMERE (pressionar), isto é,deprimir que, literalmente significa "pressão baixa". É um estado psíquico que não podeser confundido com a tristeza, pois, é um estado de tristeza que não passa e que afeta aspessoas emocional, profissional e socialmente (PARANHOS e WERLANG, 2009). Esta doença vem se destacando, e hoje é o 4º distúrbio psiquiátrico maisfrequente no Brasil. Dos “entendedores deste mal, se destaca Hipócrates, conhecidocomo o ‘‘pai” da medicina, e na opinião dele, a melancolia como era chamada naépoca, estava relacionada a fatores ambientais e internos (SILVA, 2006; PARANHOS eWERLANG, 2009). Ainda, segundo Hipócrates, o equilíbrio ou desequilíbrio do corpo estavaligado a quatro humores corporais (sangue, fleuma ou pituíta, bílis amarela e bílisnegra), no qual afeta a saúde, ele dizia que o que levava o ser humano ao estado demelancolia era secretar mais bílis negra, isso escurecia o humor e o alterava(GONÇALES e MACHADO, 2007; SILVA, 2009). A depressão não é aquela tristeza eventual e nem um estado que atinge porvontade própria muitas vezes causa alteração na realização de atividades cotidianas(AUDI e PUSSI, 2000). Na maioria das vezes o diagnóstico da depressão é complexo, pois os sintomaspodem ser confundidos com tristeza, apatia, preguiça, muitas vezes até comoirresponsabilidade. Quando são casos crônicos são confundidos com fraqueza ou até afalta de caráter (MORENO et. al., 1999). Fisiologicamente falando, a depressão é quando o cérebro diminui a produçãode serotonina, que é responsável pela sensação de bem estar ao ser humano. Quando o
    • 16cérebro diminui a produção de serotonina há a sensação de tristeza persistente,pessimismo, sono em excesso ou falta dele, pensamentos suicidas, sensação de vazio,entre outros (PORTO, 1999; ANDRADE e SILVA, 2008). A depressão pode ser classificada em vários tipos, podendo ser “Primária”:quando não tem causa; “Secundária”: causada por medicamentos ou causas físicas;“Genética”: com o aparecimento em pessoas da mesma família; “Unipolar”: quando nãoestá ligado com episódio de mania; Leve ou grave: perante o grau de sintomas (PORTO,1999).
    • 173.1.1. De acordo com Porto 1999, os tipos de depressão são: Depressão reativa ou secundária Correspondem a 60% das depressões, e surge por causa de perdas ou stressexcessivo, doença física, exposição a toxina, uso de ou um abuso de medicamento; Depressão menor ou distimia Manifesta-se por síndrome depressiva, caracterizada pela convivência emsociedade, mas sem sentir prazer com isso. É classificada como uma desordemdepressiva crônica e dura pelo menos dois anos em adultos; Depressão maior ou unipolar Correspondem a 25% das depressões, não está relacionada a com stress,doenças psíquicas ou orgânicas. Ocorre, então, com pessoas que são geneticamente pré-dispostas à depressão. Os sintomas são intensos e, se não tratados, pode haver o risco desuicídio. Depressão bipolar ou psicose maníaco-depressiva Correspondem a 10% das depressões classificadas como desordem endógena.São alterações intensas de humor, ora alto - maníaco, ora baixo - depressivo. Osafetados podem apresentar: comportamento eufórico, agressivo, fala sem pausa, uso dedrogas para dormir, etc.;
    • 183.1.2. De acordo com Porto 1999, os subtipos de depressão são:  Depressão melancólica ou endógena Sintomas piores de manhã. É uma forma grave, caracterizada pela perda deprazer, a pessoa não consegue se alegrar mesmo com incentivo;  Depressão atípica A pessoa consegue se alegrar apenas com incentivos bons, apresenta aumentode apetite e sono normal, medo de agir inadequadamente na frente das pessoas eansiedade;  Depressão sazonal Está relacionada com as estações do ano, pois, algumas pesquisas mostram queé causada por desequilíbrio biológico, alguns exemplos são: aumento de hormônios queregulam o sono, em especial a melatonina. Também tem o fator da serotonina que émais produzida quando a pessoa está sob a luz;  Depressão com sintomas psicóticos O afetado apresenta alucinações e delírios, é de caráter severo, porém raro; Depressão pós-parto Acontece normalmente quatro semanas após o parto devido às diferençashormonais e mudanças na vida das mulheres, tomando todo seu tempo e energias. Issotambém pode ser desencadeado devido a antecedentes genéticos. Assim após avaliação psiquiátrica, os especialistas procuram indicar melhorestratamentos, portanto, sabem-se que existem medicamentos (antidepressivos),psicoterapias e demais acompanhamentos, que ajudam a maior parte a amenizar ossintomas das pessoas (AUDI e PUSSI, 2000).
    • 193.1.3 Depressão: fatores genéticos e ambientais As causas da depressão são das mais variadas, estas são então determinadospor fatores sociais e psicológicos, incluindo eventos estressantes, como tambémproblemas financeiros, discórdia, brigas, separações conjugais e morte de um entequerido. Assim, também como existe a predisposição genética hereditária, no quaisfatores sociais e ate mesmo psicológicos podem ser determinantes para odesenvolvimento da depressão (SILVA, 2006; AGMONT, 2011). Pesquisas demonstraram o que a depressão é hereditária, pois filhos adultos depais que iniciaram o tratamento para a depressão apresentaram maior probabilidade demanifestar sintomas depressivos. A depressão em um membro da família aumenta aprobabilidade de quadra depressiva em parente próximo ou até mesmo de segundo grau(ANDRADE e SILVA, 2008; AGMONT, 2011). Nota-se que existe um conjunto de evidências indicando a existência de fatoresgenéticos na suscetibilidade para as doenças afetivas. Os dados disponíveis na literaturanão identificam os genes de vulnerabilidade, porém, os pesquisadores acreditam queisso será possível em um futuro próximo. Isso poderá abrir o caminho para tratamentosindividualizados e com maior taxa de êxito na resposta terapêutica (ANDRADE eSILVA, 2008). Muitos defeitos de nascimento, como a fenda labial e/ou palatina, bem como distúrbios daidade adulta, incluindo doenças cardíacas e diabetes, distúrbios psiquiátricos, câncer,hipertensão e obesidade, pertencem à categoria distúrbios genéticos multifatoriais (AUDI ePUSSI, 2000; MOURA e REYES, 2002). Esses distúrbios são caracterizados pela combinação do gene com o ambiente epodem ser classificado sem: qualitativa e quantitativas. Alguns distúrbios apresentamcaracterísticas quantitativas ou de variação continua, que se distribuem de maneiracontínua sobre a população, pois um traço pode aumentar ou diminuir a deficiência deum gene sobre a população (LEMES e TRINDADE, 2009). Essas reações podem, também, ser qualitativas ou distintas, ter ou não ter acaracterística doada pela outra pessoa. É neste traço que esta associado à depressão(THOMPSON et. al., 2002).
    • 203.2. Neurofisiologia da Depressão A neuroquímica é uma área que vem recebendo destaque nas pesquisas sobre afisiopatologia da depressão, porem deu-se após o inicio desenvolvimento dosmecanismos de ação dos antidepressivos. Assim, a partir da observação de que ashipóteses eram limitadas na sua própria capacidade de explicar a fisiopatologia, forampropostas hipóteses mais complexas; que dão ênfase às alterações em diversos sistemasde neurotransmissão e as adaptações celulares (e até moleculares) aos respectivosmedicamentos antidepressivos (VALLADA e LAFER, 1999). Os neurotransmissores são moléculas pequenas que na sua maioria sãoderivados de precursores de proteína, eles são encontrados geralmente em vesículas pré-sinápticas neuronais. Os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica e captadospor terminais pós-sinápticos (por meio de receptores localizados na membrana pós-sináptica) quando a passagem do impulso nervoso de uma célula para a outra, o quechamamos de transmissão sináptica. De acordo com a propriedade funcional dosneurotransmissores e do terminal pós-sináptico, os neurotransmissores são conhecidospor promoverem resposta excitatória ou inibitória entre neurônios que se comunicampor sinapses químicas (SILVA, 2006; ANDRADE e SILVA, 2008). (Figura 1A). Assim, sabe-se que a deficiência de noradrenalina e/ou serotonina, assimtambém de seus metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR), sendo no sangue ou naurina, nunca foi consistentemente demonstrada em pacientes depressivos (BALLONE,2007).
    • 21Figura 1. A - Em situação normal, sem Depressão, o número de neurorreceptores noneurônio 2 (pós-sináptico) é normal. B - Na Depressão, na medida em que escasseiamos neurotransmissores, aumentam os neurorreceptores.Fonte: Ballone, 2007. Vários neurotransmissores (5HD, noradrenalina (NA), Dopamina (DA),GABA, (Acetilcolina) e neuropeptídios (Somatostatina, Vasopressina, Colecistocinina,Opióides, endógenos, etc.); continuam se relacionando atualmente de forma direta ouindireta em transtornos afetivos (ANDRADE e SILVA, 2008; SAÚDE, 2012). O quadro depressivo consequentemente vem dos neurotransmissores, mas nãosomente disto; a patologia acontece por meio do hipofuncionamento desses neurônios. Épor isso que essa patologia pode ser caracterizada como uma fisiopatologia multifatorial(SILVA, 2006; BALLONE, 2007). (Figura 1). Portanto uma hipótese não muito considerável, é que os neurotransmissoresnoradrenérgicos e a serotonina, tenham sido pendentes, e deixado o sistemaneurotransmissão em contato com os neurorreceptores, os quais fornecem essa atividade(MOURA e REYES, 2002; COSTA et. al., 2006; BALLONE, 2007). Sabe-se, portanto, que os neurotransmissores têm duas funções: de receber amensagem e depois traduzi-las, assim, há uma ação excitatória ou inibitória causadaneurotransmissora, de acordo com o tipo de neurorreceptor (TOMPSOM, 2002;ANDRADE e SILVA, 2008).
    • 223.3. Metabolismo de Fármacos Sabe se que nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos, que consistem de substâncias estranhas que não são encontrados em nosso corpo de forma natural. Assim os fármacos são em sua maioria, xenobióticos que são utilizados para modular certas funções corporais com fins terapêuticos. É relevante relembrar que os fármacos, quando penetram no organismo são modificados por uma imensa variedade de enzimas, podendo alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou até mesmo insuficiente (COSTA et. al., 2006). A maioria dos fármacos administrados oralmente é absorvida por difusão passiva, sendo que as absorções são realizadas pelo tubo gastrintestinal e sua concentração sanguínea depende de vários fatores. Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são denominados de metabolismo ou biotransformação dos fármacos. Assim, o trajeto dos fármacos no organismo é composto por três fases: biofarmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica (THOMPSON, 2002; ANDRADE e SILVA, 2008). (Figura 2). Na fase biofarmacêutica, são definidos todos os processos que ocorrem com o medicamento a partir da sua administração, inclusive as etapas de liberação e dissolução do princípio ativo. Pode-se dizer que esta fase permite que o fármaco fique disponível para a absorção (MOURA e REYES, 2002). Já na fase da farmacocinética, estão incluídos os processos nos quais o próprio organismo vai interferir sobre o fármaco. Nesta fase o metabolismo ocorre em dois tipos de reações básicas, conhecidas como fase I e fase II, sendo que a primeira vai incluir as reações bioquímicas, como oxidação, redução e hidrólise, e elas direcionam a modificação nas moléculas dos fármacos. A fase II corresponde à conjugação dos grupos funcionais dos fármacos a moléculas endógenas. Por meio de reações que são catalisadas por enzimas e/ou sistemas enzimáticos, principalmente no fígado. O sistema de catálise deste metabolismo oxidativo, depende principalmente da ação do citocromo P450 (MOURA e REYES, 2002, COSTA et. al., 2006).
    • 23Figura 2 – Fases de absorção de um fármaco.Fonte: MOURA e REYES, 2002. E por último a fase da farmacodinâmica, que é responsável pelas interaçõesmoleculares, que vão regular o reconhecimento molecular de um determinado fármacopelo receptor, a partir daí o resultado desta respectiva interação é que vai produzir oefeito terapêutico, sendo esta uma resposta variável (MOURA e REYES, 2002). Alguns aspectos genéticos podem afetar o metabolismo dos fármacos. Emparticular, as diferenças observadas nas ações de fármacos entre etnicidades têm sidoatribuídas a polimorfismos em genes específicos. Por exemplo, a 2D6 do P450 éfuncionalmente inativa em 8% dos caucasianos, porém em apenas 1% dos asiáticos.Além disso, os afro-americanos exibem uma alta frequência de um alelo 2D6 do P450,que codifica uma enzima com atividade diminuída. Essas observações são clinicamenterelevantes, visto que a 2D6 do P450 é responsável pelo metabolismo oxidativo de cercade 20% dos fármacos — incluindo muitos antagonistas e antidepressivos tricíclicos — epela conversão da codeína em morfina (ANDRADE e SILVA, 2008)
    • 243.4. Farmacogenética As variadas respostas a tratamentos diversos, normalmente são decorrentesdevido diversos fatores dentre eles: doenças, diferença na farmacocinética efarmacodinâmica dos medicamentos, incluindo-se também aspectos ambientais egenéticos (COSTA et. al., 2006). Os fatores genéticos na maioria das vezes são responsáveis pela variabilidadeda resposta a determinados medicamentos, fazendo com que seja alterado efeitoterapêutico, gerando assim benefícios para alguns pacientes, ineficácia ou efeitosadversos para outros, com uma mesma dose de medicação (ANDRADE e SILVA, 2008;LEMOS e TRINDADE, 2009). É visível que nos seres humanos o metabolismo pode sofrer interferênciasdiretas ou até indiretas, quando ocorre a administração passiva ou até ativa que sãoformadas por compostos químicos que podem trazer alterações fisiológicas sendobenéficas ao próprio organismo, sendo conhecido como “efeito farmacológico”, ouainda podendo também causar distúrbios funcionais conhecidos como,” efeito tóxico”(LEMOS e TRINDADE, 2009). Simplificadamente, uma mutação gênica ocorre em decorrência desubstituições em pares de bases. Tais substituições originam mutações pontuais. Comoconsequência da substituição de um par de bases, a sequência de aminoácidos de umaproteína pode ser alterada. Caso essa mudança altere a atividade bioquímica da proteína,poderá interferir no fenótipo (GOMES e PONTES, 2004). Sempre que as bases forem adicionadas ou deletadas, ocorre uma mudança damatriz de leitura, alterando a composição aminoácidos e das proteínas. Por outro lado,devido redundância ter mais do código genético, nem toda a alteração de pares de baselevam a um aminoácido alterando na proteína (OSORIO e ROBINSON, 2001;THONPSON et. al., 2002). Sabe-se que indivíduos tratados com variados medicamentos muitas vezesapresentam certa variabilidade em relação à resposta terapêutica e susceptibilidade emrelação à toxicidade, é nesse aspecto que se destaca o uso da Farmacogenética que secaracteriza pelo estudo e exploração de diferenças genéticas dentre vários indivíduos, eque conduz a respostas variadas aos diversos medicamentos (COSTA et. al., 2006). A Farmacogenética moderna tem suas origens na década de 1950, e a partir daítem evoluído muito, objetivando a prescrição do medicamento na dose correta para cada
    • 25paciente, tem como base os fatores genéticos. O estudo da Farmacogenética podefornecer várias contribuições, dentre elas, a realização de testes variados compopulações para caracterização genética, trazendo maior sucesso em testes de novosmedicamentos e reavaliar a medicamentos em determinados grupos de indivíduosgeneticamente variados. Já existem algumas técnicas que são mais rápidas queidentificam certas variantes nas respectivas enzimas CYP2D6 e CYP2C19 que foramaprovados pelo FDA nos Estados Unidos em 2005 (COSTA et. al., 2006; VILLAGRAet. al., 2011). Dentre os aspectos citados acima em relação à contribuição daFarmacogenética, com objetivo da personalização terapêutica, busca-se identificar genesque podem levar à predisposição a doenças; respostas modulares aos medicamentos egenes que podem afetar a farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos e quepodem estar associados a determinadas reações adversas para alguns medicamentos(COSTAS et. al., 2009). O perfil metabólico de cada indivíduo é resultado do campo polimorfismo,sendo caracterizado por metabolizadores lentos, intermediários e rápidos. (AUDI ePUSSI, 2000; COSTA et. al., 2006).
    • 26Figura 3 – Essa ilustração mostra diferentes reações da mesma dosagem de um fármaco,metabolizadores, por deficiência ou deleção não deixa alguns fármacos realizarem suametabolização, este são metabolizados lentos, os intermediários é quando a pessoaconsegue alcançar seu propósito e os rápidos ou ultrarrápidos, são genes que codificamas enzimas, muito rápido.Fonte: Oliveira, et. al., 2010. Essa divisão ocorre da seguinte maneira: quando os metabolizadores sãolentos, os indivíduos apresentam diminuição ou ausência da determinada enzimametabolizadora, que decorre da deleção ou a instabilidade do gene. Já os intermediários,destacam se por ter um metabolismo “normal”, que é a maioria dos indivíduos. Quantoaos rápidos, estes decorrem do aumento no processo de produção da enzimametabolizadora, que está associado com várias duplicações do gene que vai codificar aenzima (VALLADA et. al., 2004; COSTA et. al., 2006; SUAREZ-KURTZ, 2010). Se a alteração na sequencia de aminoácidos na proteína não afeta ofuncionamento da molécula e não prejudicar o organismo, de modo geral ela passadespercebida (ANDRADE e SILVA, 2008; KUMAR et. al., 2008).
    • 273.5. Farmacoterapia da Depressão Antidepressivos são mais utilizados no controle da depressão e de vários dosdistúrbios de ansiedade. Inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) temcapacidade de inibir as enzimas de metabolização hepática, interferindo com asconcentrações plasmáticas de seus substratos. Devido aos efeitos inibitórios sobre váriasenzimas do sistema citocromo P450, podem induzir inteirações farmacocinéticasclinicamente relevantes. Antidepressivos são comumente empregados em associaçãocom antipsicóticos (SAÚDE, 2012). Os níveis dos neurotransmissores aumentam três horas depois que sãoadministrados os antidepressivos, mas a melhora da depressão só acontecem mesmo de2 semanas depois, esses fármacos produz em altas propriedades desinibidoras,ansiolítico e ação antidepressora (SILVA, 2006). Os antidepressivos são classificados em: antidepressivos tricíclicos (ADT),inibidores manoaminoxidase (IMAO), inibidores seletivos de recapitação da serotonina(ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivosnoradrenérgicos e serotonérgico específico (ANASE), inibidor seletivo da recaptação denoradrenalina (ISRN) e inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND)que também são conhecidos como antidepressivos atípicos (AA) (MOREIRA, 2004;ANDRADE e SILVA, 2008). Os ADT são amplamente utilizados, pois apresentam ação prolongada commetabólitos ativos. Os efeitos adversos podem ser sedação, hipotensão postural, bocaseca, visão turva, convulsões, insônia e agitação. São indicados para tratamento dosestados depressivos (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008). Esses fármacos atuam na recaptação de serotonina ou do norepinefrina e porcausa dos efeitos adversos, impedem uma dosagem mais alta (VALLADA et. ali, 2004;SILVA, 2006). Os antidepressivos são subdivididos em: Aminos Secundários: Nortriptilina eDesipramina; Aminas Tercearias: Imipramina, Amitriplina e Clomipramina tem duraçãode 1 a 3 dias, com boa ação terapêutica (VALLADA et. al., 2004). Os inibidores da captação de serotonina (5HT) são: Citalopram, Fluoxetina,Nefazodina, Sertralina. Já, os inibidores seletivos de recaptação da serotonina têm
    • 28resposta terapêutica tão boa quanto os tricíclicos, porém com bem menos efeitosadversos. Normalmente inibem a recaptação de serotonina pelos neurônios pré-sinápticos (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008). Essas drogas do ISR eantidepressivos atípicos trazem consigo uma série de vantagens, entretanto, podemmanifestar efeitos colaterais cardiovasculares ou anticolinérgicos (BALLONE, 2004;SILVA, 2006). Os principais inibidores de recaptação de serotonina (ISR) são geraçõessubsequentes exemplo: Fluraxamina, Sertralina, Paroxetina, Fluoxetina, no qual sãoindicados para: transtornos depressivos, transtornos obsessivo compulsivo (TOC),transtornos do pânico, transtornos fóbico-ansioso, neuropatia diabética, dor de cabeçatensional crônica e transtornos alimentares (VALLADA et. al., 2004; SILVA, 2006). Já os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), dopamina,como por exemplo, a Denlavoxicina e Mirtrazapina, também costumam reduzir asensibilidade dos receptores beta-adrernérgicos, aumento a transmissão noradrenérgicaatravés dos receptores do sistema nervoso central (SNC) são indicados para indivíduoscom crises depressivas de gral variável e transtorno obsessivo compulsivo (TOC)(ANDRADE e SILVA, 2008). E os antidepressivos típicos, são bupropiona, que exercem como a recaptaçãona serotonina, a norepinefrina e a nefrazodona, assim como bloqueia a recaptação daserotonina e inibe os receptores 5-HT2. E por fim a mirtapina, que bloqueiaseletivamente os receptores 2-adrenérgicos e muda a transmissão da noradrenérgicocomo também serotonérgico (VALLADA, et. al., 2004). Esse tem sido um bomtratamento para transtorno do pânico, bulimia, e TOC, e em segundo plano ele tambémpode agir em algumas síndromes de dor (BALLONE, 2004). A maioria dos fármacos antidepressivos é administrada pela manhã, para nãointerferir no sono, mas mesmo assim, alguns pacientes podem ter sedação, e isso ocorreprincipalmente com os fármacos paroxetina, fluvoramina e mirtazapina (VALLADA,1999; AUDI E PUSSI, 2000). Para pacientes que vão começar o tratamento e paraidosos, uma recomendação é iniciais com doses baixas, 10 a 20mg por dia e em diasalternados (ANDRADE e SILVA, 2008). A maioria dos inibidores de recaptação de serotonina (IRS) é tomada em doseúnica, já fármacos como o bupropriom, tomam-se três doses diárias, e o nefazodona evenlafaxina, em duas doses diárias, intercaladas (HIRATA et. al., 2006; LEMOS eTRINDADE, 2009).
    • 293.6. Poliformismo Farmacogenético da Depressão O receptor serotonérgico, subtipo 2 A (5HT-2A), é o que se deve, sendo mais estudados em relação e associação entre psicofármacos e respostas terapêuticas. Assim os efeitos de algumas variantes sobre a resposta terapêutica reforçam que hipótese de que a variação genética de receptores cerebrais que vão influenciar também na resposta clinica do fármaco (VALLADA, 1999; ANDRADE e SILVA, 2008). De acordo com variabilidade genética citada anteriormente, separa a população em três grupos, sendo eles: metabolizadores lentos, normais ou rápidos e os metabolizadores ultrarrápidos, porém apresentam diferentes perfis metabólicos, assim ocorre a ausência de resposta terapêutica, ou reações adversas quando são utilizados determinadas doses de medicamentos e a partir daí são administrados e respondem de acordo com o perfil metabólico individual ( AUDI e PUSSI, 2000; COSTA et. al., 2006). É necessário destacar também que a resposta pode ser diferente diante do antidepressivo utilizado, pois segundo vários estudos muitos dos mesmos apresentam efeitos adversos e até intoxicação, muitas vezes não respondem ao tratamento. Assim existem estudos que tentam identificar as bases hereditárias que formam as variadas formas de respostas de cada indivíduo (AUDI e PUSSI, 2000). Sabe se que os antidepressivos são substratos, enzimático citocromo P450, que são codificados por diferentes alelos. Assim as isoformas CYP2C19, CYP3A4 e CYP1A2 mediam a desmetilação de antidepressivos tricíclicos (que metabolizam aminas terciárias como) imipramina e amitriptilina para aminas secundárias, já a isoforma CYP2D6 (hidroxilase de sebrisoquina) é a principal que é envolvida na hidroxilação de tricíclicos, sendo que ela metaboliza cerca de 50 drogas, dentre elas desatacam antidepressivos (ex. imipramina, amitriptilina, paroxetina, venlafaxina), antipsicóticos (tioridazina, clorpromazina, risperidona) e antiarrítmicos (flecaimida) (VALLADA, 1999; AUDI e PUSSI, 2000; VILLAGRA et. al., 2011). Antidepressivos são lipofílicos e estão sujeitos à ação de várias enzimas, destacando as da família P- 450 (CYP); dentre os genes mais importantes na Psiquiatria estão CYP3A4; CYP2D6; CYP2C19; CYP1A2 e CYP2C9, no qual o CYP2D6 é o que mais se destaca, no qual já foram encontradas cerca de 90 variações, porém é importante
    • 30levar em consideração que de todas essas variações apenas algumas tem relevânciaclínica (ANDRADE e SILVA, 2008; LEMOS e TRINDADE, 2009). O gene codifica a enzimas CYP2D6, é o mais estudado e sabe-se que cerca de25% dos fármacos, sejam metabolizados por esta enzima, em especial osantidepressivos (PRADO, 2009). O gene CYP2D6 está no cromossomo 22q13. 1 e tem 4.378 pb (pares de base),este é um gene polimórfico, e por isso tantas variações já foram encontrados. Essasvariações alélicas podem ocorrer alterações por pontuais, deleção ou inserções, deleçãoou multiplicação por genes inteiros, e a resposta terapêutica vai depender domedicamento envolvido e do poliformismo alélico envolvido (AUDI e PUSSI 2000;ANDRADE e SILVA, 2008). O alelo CYP2D6 abrange desde a não existência de um gene como tambémabrange genes ultrarrápidos, de acordo com atividade enzimática. Pode-se encontrar dequatro tipos diferentes: PMs, IMs, EMs e UMs, que correspondem às variações alélicasassociadas a ausência, redução, normal e aumento da atividade enzimática (VALLADAet. al., 2002; VILLAGRA et. al., 2011). O EMs é um fenótipo normal, indivíduos do PMs, são pessoas de metabolizamseus fármacos muito mais devagar, o fenótipo IMs tem uma taxa entre o meio devagare normal, e o UMs metabolizam seus fármacos muito rápido (AUDI e PUSSI, 2000;LEMOS e TRINDADE, 2009). O alelo 2D6*10 leva a uma troca de aminoácido, tendo assim uma proteínainstável, o que leva a ter uma atividade reduzida. Além desse temos alelos nãofuncionais que são o 2D6*4 e *5. No entanto temos genes mais representativos que são*10, o *17 e o *41, são alelos IMs, (AUDI e PUSSI 2000; PRADA, 2009; HELSBY eBURNS, 2012). Muitas vezes os portadores de UMs, podem seus remédios ou passarem diretono fígado ou então reações toxicas por ter que usar um pró-farmaco, e isso pode estarrelacionado com a etnia. Na Europa há um alto índice de fenótipos PM, cerca de 8%.Em caucasianos, suíços e britânicos apresentam-se entre 8,9 e 10% aproximadamente.Asiáticos, chineses e japoneses tem na população um índice bem pequeno, 0 a 1%,população africana, o índice é bem variado, 0 a 19%, e em hispânicos o índice é de 2,2 a6,6% (PRADA, 2009). Em estudos no Japão, foram analisados pacientes, que tomaram oantidepressivo paroxetina por duas semanas, com doses de 10 a 40mg diárias, para estes
    • 31pacientes foram encontrados os alelos *1, *2, *5, *10 e *41 e a determinação deproteínas. Este estudo mostrou que os diferentes genótipos mostram ampla variação dosníveis plasmáticos do antidepressivo durante o período analisado (AUDI e PUSSI,2000; LEMES e TRINDADE, 2009). Em outra análise foi estudada a venlafaxina, que inibi a recaptação denoradrenalina, serotonina e dopamina, que sofre a ação da CYP2C19 que gerametabolitos inativos. Os resultados mostraram que o genótipo 2CD6 gera o fenótipocom UMs, que mostra uma grade concentração de plasmáticas de ODV, quandocomparados com indivíduos EMs, PMs e IMs. (MORENO et. al., 1999; PRADO,2009). O gene 2C19, produz uma enzima que está ligada ao metabolismo de cerca de10% dos fármacos. Essa enzima também age sobre à farmacocinética dosantidepressivos tricíclicos, aminaptrilina, nortiptilina, e clomipramina e os SSRI esertralina e citalopram. O que possui 90.209 pares de base e fica no cromossomo 10sendo que, até o momento foram descobertas 21 variações alélicas. Os subtratos daenzima são bases fracas ou amidas (VALLADA, 1999; SILVA, 2006). A 2C19*2 é um alelo que teve sua variação SNP (poliformismo de nucleotídeoúnico), o que faz com que a proteína não exerça sua função, o 2C19*3 tambémapresenta diferença SNP, que gera um stop códon prematuro, e os dois apresentam aausência de uma proteína, ou seja, da atividade enzimática, e os indivíduos PM temausência de duas variações no 2C19 (AUDI e PUSSI, 2000; COFRE, et. al., 2006). O genótipo 2C19*17 mostrou aumento na transcrição. Estudos mostraram quehomozigotos, com alelo 2C19*17, que utilizam o antidepressivo escitalopram, necessitatomar uma dose 50% mais alta, do que EMs (PRADO, 2009; LEMOS e TRINDADE,2009). Dentre esses, usaram a amitriptilina um antidepressivo, e esses observaram queseus efeitos adversos, ele vem associado ao genótipo CYP2C19 (PRADO, 2008;HELSBY e BURNS, 2012). O gene CYP2C9 faz o metabolismo no fígado, é mapeado no cromossomo 10,tem 50.346 pares de bases, mais somente cerca de 29 houve alguma variação napopulação (PRADO, 2009). Está ligado a cerca de 10% do metabolismo dos fármacos eesta enzima esta envolvida no metabolismo de substâncias endógenas (COSTA, et. al.,2006; LEMES e TRINDADE, 2009). Podem ser destacados outros alelos como CYP2D6*3A, CYP2D6*4B,
    • 32CYP2D6*5, que se relacionam com fenótipos de indivíduos metabolizadores lentos, já oalelo CYP2D6*2, é o oposto relaciona com fenótipo de metabolizadores mais rápidos,porém a resposta e frequência que esses fenótipos ocorrem variam muito entre etniasdistintas, enfim a maior importância clínica de CYP2D6 se deve à maior probabilidadede reações adversas entre pessoas com metabolizadores lentos, e já nos ultrarrápidos afarmacoterapia é ineficaz (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA; 2008). Quando o fármaco é administrado, a conversão dele para outros produtosdentro do corpo são conhecidas como “biotransformações”, são influenciadas pelaconcentração do substrato, PH e temperatura. Assim as ações metabólicas durante esseprocessamento são denominadas como fase l (via assintético) e reações de fase ll (viasintética) (GOLDSTEIN, 2001; LEMOS e TRINDADE, 2009). Portanto, nota se que os fatores genéticos influenciam decisivamente naresposta terapêutica a vários fármacos antidepressivos, assim fica claro que muitoscasos de resistência ao tratamento podem ser resolvidos e até explicado pelafarmacogenética, mas é importante deixar bem claro que é necessário ainda váriosestudos para entendimento da própria neurobiologia da depressão, auxiliando no manejoda dosagem e personalização da escolha das medicações (AUDI e PUSSI; 2000;VALLADA et. al., 2004).
    • 334. CONSIDERAÇÕES FINAIS Observa se que um dos pontos relevantes para um bom manejo de dosagens e a específica personalização da escolha das medicações direcionadas ao tratamento da Depressão, é o real conhecimento da variabilidade em certos genes envolvidos no metabolismo dos antidepressivos ou até mesmo nos genes codificadores de determinadas proteínas que são relacionadas aos seus respectivos sítios de ação (ANDRADE e SILVA, 2008; LEMOS e TRINDADE, 2009). Com relação ao que foi mencionado no decorrer deste trabalho sobre a variabilidade existente em CYP2D6, dentre várias fontes pesquisadas é visível a real discussão sobre as técnicas de fenotipagem ou genotipagem, em qual delas poderia fornecer melhor resultado no tratamento da respectiva patologia em destaque (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008; VILLAGRA et. al., 2011). Outro aspecto que não deixa de ser relevante e que podem influenciar no desempenho da medicação utilizada, é também os fatores externos, destacando hábitos de vida e até da alimentação do indivíduo, levando em conta até a utilização de outros medicamentos para demais tratamentos, observando a predição do status metabólico para o fármaco em questão (ANDRADE e SILVA, 2008). Nota se que a resposta ao tratamento de fármacos, principalmente os inibidores de serotonina vai depender especificamente de genes codificantes de determinadas proteínas envolvidas com o papel da serotonina no cérebro. Verifica se a necessidade de mais pesquisas e estudos para real utilização dentro da prática clínica, determinando quantidade adequada e específica do fármaco de forma individualizada a cada paciente, ou seja, da individualização da terapêutica (GOLDSTEIN, 2001; ANDRADE e SILVA, 2008). Nota se que começa a existir avanço sim nos estudos relacionados a genética, pois permitem assim definirem e conhecerem diversas variantes genéticas, podendo assim facilitar a replicação de dados, gerando como consequência aumento da associação, mostrando que a evolução dos estudos da farmacogenética depende também do crescimento , do conhecimento da fisiopatologia dos próprios transtornos psiquiátricos. Destaca se que países em desenvolvimento, inclusive no Brasil, são quase inexistentes, onde verifica se que há oportunidades importantes para esse estudo com
    • 34variedades de grupos étnicos humanos, verificando a variação na apresentação dospróprios transtornos psiquiátricos e a partir daí especificar sim melhor tratamento(COFRE et. al., 2006; KURTZ et. al., 2010). De Acordo com os fatos mencionados acima nota se a carência de estudosprospectivos que chegam a confirmar a influência de genes que já são relacionados àresposta terapêutica a determinadas medicações, e ainda é visível a carência de estudosde farmacogenética em variados grupos populacionais, como brasileiros (ANDRADE eSILVA, 2008).
    • 35 REFERÊNCIASAGMONT, G. Depressão herebitario. Disponivel em:<www.vittamia.com.br/2011/06/depressão-hereditaria>. Jun/2011, Acesso em: 28 deoutubro de 2012.ANDRADE, F. M.; SILVA, D.K. Farmacogenética de inibidores seletivos derecaptação de serotonina: uma revisão. 2008, Disponível em: <http//www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-81082008000200004&script=sci_arttext>. Acesso em:05 de abril de 2012.AUDI, E. A. ; PUSSI, F. D. Farmacogenética dos antidepressivos. 2000, Disponívelem <http//revistas.unipar.br/saude/article/viewFile/1006/869>. Acesso em:06 de maio de 2012.BALLONE, G.J. Fisiopatologia da depressão, 2007, Disponível em:<http.www.psiqweb.med.br/ > Acesso em: 24 de outubro de 2012.COFRE, J.; FALKENBERG; FONTANA,V.; PEDRINI, F.; PUHL. A. C.; O conceitode gene está em crise. A farmacogenética e farmacodinâmica também? Biotemas,v.19, n.3, p. 87-96, set. 2006.CORREA, H.; MARCO, L.; MIRANDA, D. M.; SILVA, M. A. R.Psicofarmacogenética. Medicina (Ribeirão Preto) v.39, n.4, p. 570 – 76, 2006.COSTA, D. C. S.; METZGER, I. F.; SANTOS, J.E.T. Farmacogenética: princípios,aplicações e perspectivas. 2006. Disponível em: <http// WWW..fmrp.usp.br/revista/2006/vol39n4/1_farmacogenetica_principios_aplicacoes_perspec.pdf> . Acesso em: 06 de maio de 2012.GOLDSTEIN; J.A.; Clinical relevance of genetic polymorphisms in the humanCYP2C subfamily. 2001, pg. 249 – 255. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014584/pdf/bcp0052-0349.pdf>acessado em: 20 de novembro de 2012.GOMES; G.G.; PONTES; L.F.S.; Genética medica. 3. ed. Rio de Janeiro – RJ, pg. 1 –415. Elsevier, 2004.GONÇALVES; MACHADO. Depressão, o mal do século, de que século? 2007Disponível em:< www.facenf.uerj.br/v. 15 n2 a 22.pdf>. Acesso em 05/abr./2012HELSBY; N.A.; BURNS; K.E.; Molecular mechanisms of genetic variation andtranscriptional regulation of CYP2C19. 2012, vol. 03, ar. 206, Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3467616/pdf/> acessado em: 20 denovembro de 2012.
    • 36HIRATA; M.H; TAVARES; V.; HIRATA; R.D.C.; Da biologia molecular àmedicina: métodos comumente utilizados em farmacogenética. 2006, RibeirãoPreto – SP pg. 522 – 534.KUMAR; V.; BRUNDAGE; R.; OETTING; W.S.; LEPPIK; L.E.; TRACY;T.S.;Differential Genotype Dependent Inhibition of CYP2C9 in Humans. 2008, pg.1242–1248. Disponivel em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435413/pdf/nihms-45017>.pdfacessado em: 20 de novembro de 2012.LEMOS; A. J. G.; TRINDADE; E.J. Interferências no efeito farmacológico mediadapelas biotransformações dos citocromos P450. 2009, Disponível em<http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAQHIAD/citocromo-p450>. Acesso em:10/jun./2012.MOURA, M.R.L.; REYES, F.G.R.; Interação fármaco nutriente: uma revisão. Rev.Nutri. V. 15 n. 2, Campinas, maio/agost. 2002.MOREIRA; J.M.S.; Farmacologia. 5 ed., Rio de Janeiro – RJ, Elsevier, 2004.MORENO, R.A.; MORENO, D.H.; SOARES, M.B.M. Farmacologia deantidepressivos Rev. Bras. psiqui., v. 21 p. 23 – 40, São Paulo – SP, 1999.OSORIO; M.R.B; ROBINSON; W.M.; Genética humana. 2 ed., São Paulo – SP,Artmed, p: 15 – 456, 2001.SAUDE; M. Uso racional de medicamentos: temos relacionados, Brasília – DF p. 5 –154, 2012.SILVA; P, Farmacologia. 7 ed., Rio de Janeiro – RJ, Guanabara Koogan, 2006.SUAREZ-KURTZ, G.; Pharmacogenetics in the Brazilian population. 2010, vol. 01,ar. 118. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153000/pdf/fphar-01-00118.pdf>Acessado em: 20 de novembro de 2012.PARANHOS; M. E.; WERLANG; B. G.; Diagnóstico e intensidade da depressão.2009, Santa Cruz do Sul – RS, pg. 111 – 125. Disponível em<http://online.unisc.br/seer/index.php/barbaroi/article/viewFile/1089/907> Acessadoem: 11/11/2012 as 22:12hsPRADA; C.M.; Desenvolvimento do metabolito para a determinação dos genótiposprincipais dos genes CYP2D6, CYP2C19 e CYPC9: aplicação na farmecogenêtica.2009, São Paulo – SP, pg. 19 – 141.
    • 37PORTO, J. A. D. Conceito e diagnóstico. Rev. Bras. Psiquiatr. V.21, p 6-11, maio de1999.THOMPSOM, NUSSBAUM, R.L.; MCLNNES, R.R.; Genética médica. 6 ed. Rio deJaneiro – RJ , Guanabara Koogan S.A., 2002.VALLADA, H. P. V. Psicofarmacogenética: uma nova abordagem terapêutica. Rev.Bras. Psiquiatr. USP – Genética – v.21- out. 1999.VALLADA, H.P.V.; LAFER, B. Genetica e fisiopatologia dos transtornosdepressivos. Rev. Bras. Psiquiatr. V.121 n.1 São Paulo, p. 15 – 415 , 1999.VALLADA, H. P. V.; LIMA, I. V. M.; SOUGEY, E. B. Farmacogenética dotratamento da depressão: busca de marcadores moleculares de boa resposta aosantidepressivos. 2004, Disponível em: <http//www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832004000100007>. Acesso em:22 de junho de 2012.VILLAGRA; D.; GOETHE; J.; SCHWARTZ; H.; SZARE; B.; KOCHERLA; M.;GOROWSKI; K.; WINDEMUTH; A.; RUAÑO; G.; Novel drug metabolism indicesfor pharmacogenetic functional status based on combinatory genotyping ofCYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 genes. 2011, pg. 427–438. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3225004/pdf/nihms327201.pdf>acessado em: 20 de novembro de 2012.