Sindrome De Lynch Final

SINDROME DE LYNCH Yasser Sullcahuamán Allende Medico Genetista UPCH

Sindrome de Lynch

Caracteristicas clinicas

Criterios de diagnostico

Manejo de sindrome de Lynch

Historia del sindrome

Descrito por Warthin en 1913

Lynch y Ann Krush: 60 años despues

Durante 25 años solo Lynch reporto casos

1990 grupo colaborativo internacional

Denominacion del sindrome

Cancer Colorectal Hereditario no Poliposico (CCHNP)

CRITERIOS DE AMSTERDAN

Criterios de AMSTERDAM II

Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres asociados a CCHNP (CC, Cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal).· Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los otros dos.

Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas.

Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años.

Se deben excluir los casos de Poliposis adenomatosa familiar en los casos de CC.

Los tumores deben ser confirmados por un patólogo.

Criterios de Bethesda

Individuos con cáncer en familias que cumplen los criteros de Amsterdam.

Pacientes con dos cánceres asociados a HNPCC (CC, endometrial, ovárico, gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los CC metacrónicos o sincrónicos.

Pacientes con CC y con familiares de primer grado con CC y/o otros cánceres asociados a HNPCC y/o con antecedentes de adenomas colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado antes de los 45 años

Pacientes con CC de lado derecho con patrón histopatológico indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años

Pacientes con CC con células en anillo de sello antes de los 45 años.

Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.

Caracteristicas clínicas y patologicas principales

Herencia autosomico dominante

Neoplasias asociadas: estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo)

Edad temprana

Cancer colorectal proximal, multiple, tumores mal diferenciados, infiltracion linfocitica tipo crohn.

Supervivenca ampliada.

Herencia autosomica dominante

(5’) (3’) (5’ copia) C G A T T A A T A A T A G T C Genes de Reparacion de DNA MSH 3/6 MSH 2 MLH 1 PMS 2

Caracteristicas clínicas y patologicas principales

Herencia autosomico dominante

Neoplasias asociadas: estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo)

Edad temprana

Cancer colorectal proximal, multiple, tumores mal diferenciados, infiltracion linfocitica tipo crohn.

Supervivenca ampliada.

agentes carcinogenéticos

iniciadores

promotores

Oncogenes

Genes supressores

Genes de reparacion

6 a 7 eventos en 20 a 40 años proceso de “ múltiples pasos” Genes Mutación agentes físicos agentes biológicos agentes químicos Célula normal Célula transformada

Neoplasias asociadas

Colorectal y endometrio, estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo).

No hay certeza sobre mama y prostata

Variaciones oriente y occidente

Caracteristicas clinicas y patologicas principales

Adenomas:

Uno a varios

Patron de crecimiento velloso

Alto grado de displasia, progresion rapida de adenoma a carcinoma

Inestabilidad de microsatelites

Perdida de expresion de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2

Genes reparadores hMSH2 hMLH2 hPMS2 hMSH6 ADN Molde ADN Complementario

Riesgo, prevencion y asesoria genetica

Colorectal (Varon).....................65 - 80%

Colorectal (mujer)..................... 30 - 70%

Cancer de endometrio.............. 40-60%

Cancer de ovario...................... 9-12%

Gastrico..................................... 2-13%

Cancer de conducto urinario.....4-6%

Cancer de cerebro.................... 4%

Cancer conducto biliar............... 2%

Cancer de intestino delgado...... 5%

Secuencia Adenoma Carcinoma predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutació de p53 LOH 18q DCC Hipometilación DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 2 - 3 años ~ 40 años ~ 43 años Falla Germinativa no Sistema de Reparo via alternativa? – sistema de reparo

Genetica y prediccion

Aparicion de adenomas ..........43 (24-62)

Dx. cancer colorectal...............46 (15-90)

Dx. cancer de endometrio....... 48 (24-78)

Muerte por cancer................... 48 (19-91)

Estudio de las neoplasias

Cancer colorectal:

Adenomas multiples

Alto indice dedisplasia

Arquitectura vellosa

Reaaccion tipo crohn

Linfocitos alrededor del tmor

Inestabilidad microsatelital

Inmunohistoquimica genes reparadores

Cancer de endometrio:

Inmunohistoquimica hMLH1 hMSH2

Inestabilidad de microsatélites

Los microsatélites no tienen función conocida, son secuencias de bases cortas repetitivas (ej.CA)

Pueden presentar una acumulación de errores que alargan o acortan los microsatélites, produce la inestabilidad microsatelital.

aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tagca cac acaacacacacacaccacacacacaca ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat cac acaacacacacacaccaca aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tagca ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat ata gag

Estudio de las neoplasias

Cancer de endometrio:

Tipo endometroide

Grados y estadios variables

Diferenciacion Mucinosa

Patron de crecimiento solido-cribiforme

Alto grado y necrosis

Reaccion linfoide tipo Crohn

Linfocitos infiltrantes en tumor

Cancer de estomago

Tipo intestinal (Japon, Corea y China)

Cancer de Urete/pelvis renal

Carcinoma de celulas transicionales

Estudios geneticos moleculares

Se realiza en sangre periferica

Que gen estudiar?

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Genes reparadores de ADN

Los principales genes humanos involucrados en el proceso de corrección de los errores de replicación de DNA:

hMLH1 ( mutL homolog 1 ) Chr. 3p21-23

hMSH2 ( mutS homolog 2 ) Chr. 2p21

hMSH3 ( mutS homolog 3 ) Chr. 14q24.3

hMSH6 ( mutS homolog 6 ) Chr. 2p21

hPMS1 ( postmeiotic segregation increased 1 ) Chr. 2q31-q33

hPMS2 ( postmeiotic segregation increased 2 ) Chr. 7p22

Secuenciamiento de DNA

Enfoque diagnostico

Historia personal

Historia familiar

Inmnohistoquimica

Analisis geneticos

Caso clínico

Tratamiento

Quimioterapia

Contradictorio uso de 5-Fluorouracilo

Quirurgico

Visualizar todo el colon

Riesgo de presetar segundo tumor despues del tratamiento es de 16% luego de 10a

Colectomia subtotal a edad temprana(<47a) aumento de a esperanza de vida de hasta 2,3a.

Vigilancia personal y familiar Trastorno Pruebas Intervalo CCHNP Colonoscopia 2a Ultrasonido transvaginal 1-2a Gastroduode- noscopia 1-2a Ultrasonido abdominal, citologia orina 1-2a Colonoscopia 3-5 a Agregacion familiar

Conclusion

Es importante identificar al paciente y sus familiares, ya que es posible prevenir la morbilidad y la muerte precoz asociadas a cancer avanzado

Manejo multidisiplinario, lograr adherencia del paciente:

Cirujano

Oncologo

Psicologo

Genetista

Prevencion y tratamiento personalizado

gracias

Cáncer de colon hereditario no póliposico (CCHNP)

Alta incidencia

Riesgo de la población es de 5-6%

En EE.UU mas de 56 000 muertes por año

Alrededor de un 20% presentan riesgo familiar, es decir tiene mas de dos familiares afectados

Un 5-10% presentan un riesgo elevado debido a una mutación autosómico dominante

Ambientales: Alcohol y tabaco

Dieta: Rica en grasas, colesterol

Enfermedad inflamatoria crónica

Pólipos adenomatosos

Diagnostico de cáncer de mama, útero u ovario

Historia familiar de cáncer de colon

Factores genéticos

Causas y Factores de Riesgo

Cáncer de colon Casos esporádicos S. Poliposis hamartomatosa 0.2% FAP 2% HNPCC 2 a 3% (Sindrome de LYNCH) Otras formas de herencia 30% FAP. Poliposis adenomatosa familiar HNPCC. Cáncer de colon no poliposico

Evolución del cáncer de colon 5q- 5q-, 5q-, 17p- 5p-,17p-, 18q- Metastasis 5q-,17p-, 18q-

Ciclo Celular Genes de reparación G 0 S G 2 M Oncogenes Genes supresores tumorales Mitosis Síntesis de DNA Crecimento celular G 1

Progresión del cáncer de colon APC K ras DCC Supresor de tumor oncogen Oncogen?? Epitelio normal Adenoma temprano Adenoma Intermedio Adenoma Tardio Eric R. Fearon y Bert Vogelstein, 1989 TP53 TP53 Oncogen?? Carcinoma

Síndrome de Lynch

El CCR en estos pacientes se caracteriza por presentarse en individuos jóvenes (promedio 45años)

Predominar del lado derecho (70%), presentar alta incidencia de tumores sincrónicos (18%) y metacrónicos (50% a 10 años)

Existen dos tipos:

Lynch tipo I: Afectación colorrectal exclusiva.

Lynch tipo II: Asociada a otros tumores (endometrio, ovario,

estómago, intestino delgado y transicionales de

vías urinarias)

1) Tres o más familiares consanguíneos, uno de ellos de primer grado en relación a los otros con cáncer colorrectal, endometrio, ovario, transcisional de vías urinarias, intestino delgado, histológicamente verificado. 2) Compromiso de dos o más generaciones. 3) Afectación de un paciente antes de los 50 años. Nuevos Criterios de Amsterdam (1999).

Sistema de reparación de DNA

El Sistema de reparación de DNA actúa durante el proceso de replicación del DNA y es responsable para la sustitución de algún daño.

Pre-selección de los Exones

Identificación de perfiles alterados en las muestras por cromatografia de alta performancia

Ezzeldin et al. Ann Biochem. 2002, 306:63-73. DHPLC Denaturing High Performance Liquid Chromatography

«El cáncer es una enfermedad natural propia del envejecimiento en la que intervienen más factores»

Henry Lynch

hMSH2

Secuencia Adenoma-Carcinoma Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación de APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutación de p53 LOH 18q DCC Hipometilación de DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 7 - 8 años ~ 57 años ~ 65 años

Secuencia Adenoma Carcinoma predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutació de p53 LOH 18q DCC Hipometilación DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 2 - 3 años ~ 40 años ~ 43 años Falla Germinativa no Sistema de Reparo via alternativa? – sistema de reparo

En resumen

La incidencia del CCHNP oscila entre el 5-10% aunque las agregaciones familiares pueden llegar al 20 a 30% del total de los CCR.

Las mutaciones en los genes reparadores (MMR) son el elemento fundamental para la enfermedad.

El algoritmo en el que se incluyen factores clínicos, inestabilidad de microsatélites e inmunohistoquímica permite optimizar el diagnostico molecular de estas familias.