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Sindrome De Lynch Final
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Sindrome De Lynch Final

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presentacion sobre cancer de colon hereditario no poliposico

presentacion sobre cancer de colon hereditario no poliposico

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  • Apenas para ressaltar a importância coloquei dados do Brasil. CASOS: Norte 520 - Nordeste 2.450 - Centro-oeste 1.320 - Sul 5.920 - Sudeste 15.150
  • Apenas para ressaltar a importância coloquei dados do Brasil. CASOS: Norte 520 - Nordeste 2.450 - Centro-oeste 1.320 - Sul 5.920 - Sudeste 15.150
  • Apenas para ressaltar a importância coloquei dados do Brasil. CASOS: Norte 520 - Nordeste 2.450 - Centro-oeste 1.320 - Sul 5.920 - Sudeste 15.150
  • Me apresentar, pq vim, o que temos em comum, dificuldade pela linguagem, possíveis dúvidas.
  • Quem selecionará? No termo de consentimento será explicado o objetivo do estudo, os procedimentos realizados, riscos, benefícios e que o conhecimento do resultado não é obrigatório.
  • Transcript

    • 1. SINDROME DE LYNCH Yasser Sullcahuamán Allende Medico Genetista UPCH
    • 2. Sindrome de Lynch
      • Caracteristicas clinicas
      • Criterios de diagnostico
      • Manejo de sindrome de Lynch
    • 3. Historia del sindrome
      • Descrito por Warthin en 1913
      • Lynch y Ann Krush: 60 años despues
      • Durante 25 años solo Lynch reporto casos
      • 1990 grupo colaborativo internacional
    • 4. Denominacion del sindrome
      • Cancer Colorectal Hereditario no Poliposico (CCHNP)
    • 5. CRITERIOS DE AMSTERDAN
      • Criterios de AMSTERDAM II
      • Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres asociados a CCHNP (CC, Cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal).· Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los otros dos.
      • Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas.
      • Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años.
      • Se deben excluir los casos de Poliposis adenomatosa familiar en los casos de CC.
      • Los tumores deben ser confirmados por un patólogo.
    • 6. Criterios de Bethesda
      • Individuos con cáncer en familias que cumplen los criteros de Amsterdam.
      • Pacientes con dos cánceres asociados a HNPCC (CC, endometrial, ovárico, gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los CC metacrónicos o sincrónicos.
      • Pacientes con CC y con familiares de primer grado con CC y/o otros cánceres asociados a HNPCC y/o con antecedentes de adenomas colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado antes de los 45 años
      • Pacientes con CC de lado derecho con patrón histopatológico indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años
      • Pacientes con CC con células en anillo de sello antes de los 45 años.
      • Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.
    • 7. Caracteristicas clínicas y patologicas principales
      • Herencia autosomico dominante
      • Neoplasias asociadas: estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo)
      • Edad temprana
      • Cancer colorectal proximal, multiple, tumores mal diferenciados, infiltracion linfocitica tipo crohn.
      • Supervivenca ampliada.
    • 8. Herencia autosomica dominante
    • 9. (5’) (3’) (5’ copia) C G A T T A A T A A T A G T C Genes de Reparacion de DNA MSH 3/6 MSH 2 MLH 1 PMS 2
    • 10. Caracteristicas clínicas y patologicas principales
      • Herencia autosomico dominante
      • Neoplasias asociadas: estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo)
      • Edad temprana
      • Cancer colorectal proximal, multiple, tumores mal diferenciados, infiltracion linfocitica tipo crohn.
      • Supervivenca ampliada.
    • 11.
      • agentes carcinogenéticos
        • iniciadores
        • promotores
      • Oncogenes
      • Genes supressores
      • Genes de reparacion
      6 a 7 eventos en 20 a 40 años proceso de “ múltiples pasos” Genes Mutación agentes físicos agentes biológicos agentes químicos Célula normal Célula transformada
    • 12. Neoplasias asociadas
      • Colorectal y endometrio, estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo).
      • No hay certeza sobre mama y prostata
      Variaciones oriente y occidente
    • 13. Caracteristicas clinicas y patologicas principales
      • Adenomas:
        • Uno a varios
        • Patron de crecimiento velloso
        • Alto grado de displasia, progresion rapida de adenoma a carcinoma
        • Inestabilidad de microsatelites
        • Perdida de expresion de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
    • 14. Genes reparadores hMSH2 hMLH2 hPMS2 hMSH6 ADN Molde ADN Complementario
    • 15. Riesgo, prevencion y asesoria genetica
      • Colorectal (Varon).....................65 - 80%
      • Colorectal (mujer)..................... 30 - 70%
      • Cancer de endometrio.............. 40-60%
      • Cancer de ovario...................... 9-12%
      • Gastrico..................................... 2-13%
      • Cancer de conducto urinario.....4-6%
      • Cancer de cerebro.................... 4%
      • Cancer conducto biliar............... 2%
      • Cancer de intestino delgado...... 5%
    • 16. Secuencia Adenoma Carcinoma predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutació de p53 LOH 18q DCC Hipometilación DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 2 - 3 años ~ 40 años ~ 43 años Falla Germinativa no Sistema de Reparo via alternativa? – sistema de reparo
    • 17. Genetica y prediccion
      • Aparicion de adenomas ..........43 (24-62)
      • Dx. cancer colorectal...............46 (15-90)
      • Dx. cancer de endometrio....... 48 (24-78)
      • Muerte por cancer................... 48 (19-91)
    • 18. Estudio de las neoplasias
      • Cancer colorectal:
          • Adenomas multiples
          • Alto indice dedisplasia
          • Arquitectura vellosa
          • Reaaccion tipo crohn
          • Linfocitos alrededor del tmor
          • Inestabilidad microsatelital
          • Inmunohistoquimica genes reparadores
      • Cancer de endometrio:
    • 19. Inmunohistoquimica hMLH1 hMSH2
    • 20. Inestabilidad de microsatélites
      • Los microsatélites no tienen función conocida, son secuencias de bases cortas repetitivas (ej.CA)
      • Pueden presentar una acumulación de errores que alargan o acortan los microsatélites, produce la inestabilidad microsatelital.
      aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tagca cac acaacacacacacaccacacacacaca ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat cac acaacacacacacaccaca aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tagca ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat ata gag
    • 21. Estudio de las neoplasias
      • Cancer de endometrio:
          • Tipo endometroide
          • Grados y estadios variables
          • Diferenciacion Mucinosa
          • Patron de crecimiento solido-cribiforme
          • Alto grado y necrosis
          • Reaccion linfoide tipo Crohn
          • Linfocitos infiltrantes en tumor
      • Cancer de estomago
          • Tipo intestinal (Japon, Corea y China)
      • Cancer de Urete/pelvis renal
          • Carcinoma de celulas transicionales
    • 22. Estudios geneticos moleculares
      • Se realiza en sangre periferica
      • Que gen estudiar?
      ? ? ? ?
    • 23. Genes reparadores de ADN
      • Los principales genes humanos involucrados en el proceso de corrección de los errores de replicación de DNA:
      • hMLH1 ( mutL homolog 1 ) Chr. 3p21-23
      • hMSH2 ( mutS homolog 2 ) Chr. 2p21
      • hMSH3 ( mutS homolog 3 ) Chr. 14q24.3
      • hMSH6 ( mutS homolog 6 ) Chr. 2p21
      • hPMS1 ( postmeiotic segregation increased 1 ) Chr. 2q31-q33
      • hPMS2 ( postmeiotic segregation increased 2 ) Chr. 7p22
    • 24. Secuenciamiento de DNA
    • 25. Enfoque diagnostico
      • Historia personal
      • Historia familiar
      • Inmnohistoquimica
      • Analisis geneticos
    • 26. Caso clínico
    • 27. Tratamiento
      • Quimioterapia
          • Contradictorio uso de 5-Fluorouracilo
      • Quirurgico
          • Visualizar todo el colon
          • Riesgo de presetar segundo tumor despues del tratamiento es de 16% luego de 10a
          • Colectomia subtotal a edad temprana(<47a) aumento de a esperanza de vida de hasta 2,3a.
    • 28. Vigilancia personal y familiar Trastorno Pruebas Intervalo CCHNP Colonoscopia 2a Ultrasonido transvaginal 1-2a Gastroduode- noscopia 1-2a Ultrasonido abdominal, citologia orina 1-2a Colonoscopia 3-5 a Agregacion familiar
    • 29. Conclusion
      • Es importante identificar al paciente y sus familiares, ya que es posible prevenir la morbilidad y la muerte precoz asociadas a cancer avanzado
      • Manejo multidisiplinario, lograr adherencia del paciente:
          • Cirujano
          • Oncologo
          • Psicologo
          • Genetista
      • Prevencion y tratamiento personalizado
    • 30. gracias
    • 31. Cáncer de colon hereditario no póliposico (CCHNP)
      • Alta incidencia
      • Riesgo de la población es de 5-6%
      • En EE.UU mas de 56 000 muertes por año
      • Alrededor de un 20% presentan riesgo familiar, es decir tiene mas de dos familiares afectados
      • Un 5-10% presentan un riesgo elevado debido a una mutación autosómico dominante
    • 32.
      • Ambientales: Alcohol y tabaco
      • Dieta: Rica en grasas, colesterol
      • Enfermedad inflamatoria crónica
      • Pólipos adenomatosos
      • Diagnostico de cáncer de mama, útero u ovario
      • Historia familiar de cáncer de colon
      • Factores genéticos
      Causas y Factores de Riesgo
    • 33. Cáncer de colon Casos esporádicos S. Poliposis hamartomatosa 0.2% FAP 2% HNPCC 2 a 3% (Sindrome de LYNCH) Otras formas de herencia 30% FAP. Poliposis adenomatosa familiar HNPCC. Cáncer de colon no poliposico
    • 34. Evolución del cáncer de colon 5q- 5q-, 5q-, 17p- 5p-,17p-, 18q- Metastasis 5q-,17p-, 18q-
    • 35. Ciclo Celular Genes de reparación G 0 S G 2 M Oncogenes Genes supresores tumorales Mitosis Síntesis de DNA Crecimento celular G 1
    • 36. Progresión del cáncer de colon APC K ras DCC Supresor de tumor oncogen Oncogen?? Epitelio normal Adenoma temprano Adenoma Intermedio Adenoma Tardio Eric R. Fearon y Bert Vogelstein, 1989 TP53 TP53 Oncogen?? Carcinoma
    • 37. Síndrome de Lynch
      • El CCR en estos pacientes se caracteriza por presentarse en individuos jóvenes (promedio 45años)
      • Predominar del lado derecho (70%), presentar alta incidencia de tumores sincrónicos (18%) y metacrónicos (50% a 10 años)
      • Existen dos tipos:
        • Lynch tipo I: Afectación colorrectal exclusiva.
        • Lynch tipo II: Asociada a otros tumores (endometrio, ovario,
        • estómago, intestino delgado y transicionales de
        • vías urinarias)
    • 38. 1) Tres o más familiares consanguíneos, uno de ellos de primer grado en relación a los otros con cáncer colorrectal, endometrio, ovario, transcisional de vías urinarias, intestino delgado, histológicamente verificado. 2) Compromiso de dos o más generaciones. 3) Afectación de un paciente antes de los 50 años. Nuevos Criterios de Amsterdam (1999).
    • 39. Sistema de reparación de DNA
      • El Sistema de reparación de DNA actúa durante el proceso de replicación del DNA y es responsable para la sustitución de algún daño.
    • 40.
      • Pre-selección de los Exones
        • Identificación de perfiles alterados en las muestras por cromatografia de alta performancia
      Ezzeldin et al. Ann Biochem. 2002, 306:63-73. DHPLC Denaturing High Performance Liquid Chromatography
    • 41.
      • «El cáncer es una enfermedad natural propia del envejecimiento en la que intervienen más factores»
      Henry Lynch
    • 42. hMSH2
    • 43. Secuencia Adenoma-Carcinoma Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación de APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutación de p53 LOH 18q DCC Hipometilación de DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 7 - 8 años ~ 57 años ~ 65 años
    • 44. Secuencia Adenoma Carcinoma predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutació de p53 LOH 18q DCC Hipometilación DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 2 - 3 años ~ 40 años ~ 43 años Falla Germinativa no Sistema de Reparo via alternativa? – sistema de reparo
    • 45. En resumen
      • La incidencia del CCHNP oscila entre el 5-10% aunque las agregaciones familiares pueden llegar al 20 a 30% del total de los CCR.
      • Las mutaciones en los genes reparadores (MMR) son el elemento fundamental para la enfermedad.
      • El algoritmo en el que se incluyen factores clínicos, inestabilidad de microsatélites e inmunohistoquímica permite optimizar el diagnostico molecular de estas familias.
      • Existe un porcentaje importante donde existe mala correlación genotipo – fenotipo.
    • 46.
      • Gracias
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 

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