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PPT Parabone "III stage: from isolation to linezolid" PPT Parabone "III stage: from isolation to linezolid" Presentation Transcript

  • TUBERCOLOSI: UNA MALATTIA SOCIALE Milano, 21-22 Settembre 2012IIIa tappa: dall’isolamento al linezolid L. Paraboni MD Dept. of Pharmacology School of medicine University of Milan, Italy
  • Lalloo UG. Curr HIV/AIDS Rep. 2010;7(3):143-51
  • Chemotherapy in tuberculosisGoals of anti-tubercular chemotherapyn  Kill dividing bacilli: patient becomes non- contagious → transmission of TB is interruptedn  Kill persisting bacilli: to effect cure and prevent relapsen  Prevent emergence of resistance: so that the bacilli remain susceptible to the drugs
  • (WHO)Lalloo UG. Curr HIV/AIDS Rep. 2010;7(3):143-51
  • Drugs used in tuberculosis 1st line drugs 2nd line drugs high efficacy, low toxicity Low efficacy, high toxicity or both n  Isoniazid (INH) n  Ethionamide n  Rifampin n  Para aminosalicylic acid n  D-Cycloserine n  Pyrazinamide n  Amikacin/ Capreomycin n  Ethambutol n  Fluoroquinolones n  Streptomycin n  Rifabutinn  Trattamento standard (raccomandazioni WHO): terapia con isoniazide, rifampicina, pirazinamide edetambutolo per 2 mesi, seguita da almeno 4 mesi con rifampicina ed isoniaziden  Ceppi MDR, resistenti a rifampicina ed isoniazide (raccomandazioni WHO): ulteriori 2 anni di terapia con farmaci di IIa linea
  • Antitubercular Agents – Mechanism of actionThree Groupsn  Protein wall synthesis inhibitors: streptomycin, kanamycin, capreomycin, rifampin, rifabutinn  Cell wall synthesis inhibitors: cycloserine, ethionamide, isoniazidn  Other mechanisms of action
  • Mycobacterial cell wall Baron S (ed.) Medical Microbiology. 4th edition. Chpater 33
  • Mechanism of action of 1st line drugs Isoniazid Ethambutol -Mycolic Acid - Arabinogalactan PeptidoglycanCell membrane - Mitochondria (ATP) RifampinPyrazinamide - - Streptomycin - Cytoplasm R I Protein B O S O M e
  • Isoniazide (INH)n  Idrazide dell’acido isonicotinico CONHNH2n  Scoperta casualmente nel 1945, è il farmaco anti-tubercolare più attivo Nn  Battericida per i micobatteri a rapida crescita, batteriostatico per quelli a lenta crescitan  Efficace sia contro i bacilli intra- che extracellulari, è attivo solo verso M. tubercolosis e M. kansasiin  Dose usuale: 300 mg (10 mg/kg nei bambini, dose massima 300 mg)
  • Isoniazide (INH)n  Facilmente assorbita per os, si distribuisce in tutti i liquidi e distretti organici, compreso il liquorn  Viene metabolizzata a prodotti inattivi (metaboliti idrolizzati ed acetilati) Acetilatori lenti e rapidin  Cibo e antiacidi, soprattutto a base di Al, interferiscono con l’assorbimento di INH, rallentandolon  Preferibile la somministrazione a stomaco vuoton  Meccanismo d’azione: n  Inibizione sintesi acidi grassi → Inibizione sintesi acido micolico n  Biosintesi di NAD+ fraudolenton  Può determinare aumento dei livelli sierici di fenitoina, carbamazepina e teofillina (specie negli acetilatori lenti)
  • Isoniazide (INH)n  INH complessa lo ione Cu++ (proprietà chelanti) e blocca la sintesi degli acidi grassi, precursori dell’acido micolico, componente essenziale della parete cellulare del M. TBC (giustifica la selettività) Scoperto 20 anni dopon  Biosintesi di NAD+ fraudolento: INH è trasformata in acido isonicotinico, che verrebbe incorporato nel NAD+ (antimetabolita). NAD+ fraudolento non sarebbe più in grado di catalizzare le normali reazioni redox (teoria che necessita di ulteriori prove)
  • Isoniazide (INH)n  Acetilatori 1.  Lenti (scandinavi, ebrei, caucasici, nordafricani) → t1/2 INH di circa 3-4 ore. Più comune tossicità epatica (↑ transaminasi ed epatite multilobulare o “a ponte”) dopo 4-8 settimane dall’inizio della terapia 2.  Rapidi (eschimesi, asiatici) → t1/2 INH di circa 70 min. Più comune tossicità neurologica (neurite periferica e, meno comunemente, neurite ottica, psicosi acute, convulsioni e vertigini), peraltro prevenibile somministrando piridossinan  Altri effetti collaterali: tossicità midollare e reazioni da ipersensibilità (febbre, rush cutaneo, eosinofilia)
  • Ansamicine: Rifampicinan  È il composto più interessante CH3 CH3 delle Rifamicine, complesso di O HO CH3 antibiotici caratterizzati da O OH OH OH O CH3 H3C 25 CH3 unansa formata da una lunga H3C O NH catena carboniosa e da un CH3 O 3 legame lattamico, saldata su di O OH N O N un nucleo naftalenico CH3 N CH3n  Battericida su M. tuberculosis e molti altri microrganismi gram + Composto semisintetico e –, usata nella profilassi delle infezioni dovute a Neisseria meningitisn  Efficace verso tutte le sottopopolazioni di micobatteri (eccetto quelli “dormenti”), è attivo sia verso I bacilli intra- che extracellulari
  • Ansamicine: Rifampicinan  Ben assorbita nel tratto gastrointestinale e ben distribuita nellorganismo animale compreso il liquorn  La sua azione potenzia lattività della streptomicina e dellisoniazide, non quella delletambutolo.n  Per la sua capacità di legarsi alle proteine plasmatiche, la sua eliminazione epatobiliare, contrariamente a quanto avviene per le altre rifamicine, è molto lenta; trasformata in 25-desacetil derivato, non più riassorbibile nellintestino, viene eliminata nelle fecin  Non va associata all’acido para-aminosalicilico (PAS) che ne ritarda lassorbimenton  Induce le isoforme CYP3A4 e CYP2C, diminuendo l’efficacia di molti farmaci (antiretrovirali!!!!)
  • Ansamicine: Rifampicinan  Meccanismo d’azione: impedisce nel micobatterio la sintesi di RNA-DNA dipendente, inibendo la RNA- polimerasi-DNA-dipendente. Si forma un complesso equimolecolare (1:1) con l’enzima molto stabile. Il risultato è il blocco dellinizio della sintesi proteica. Il farmaco impedisce solo linizio della trascrizione; una volta che essa sia iniziata, non la ferma.n  Effetti avversi: I più comuni sono rash cutanei, febbre, nausea e vomito, colorazione arancione di urine ed altri liquidi corporei. Ad alte dosi possibili quadri simil- influenzali. Rara ma grave l’epatiten  I ceppi di M. tuberculosis resistenti alle rifamicine hanno prodotto per mutazione una RNA-polimerasi alterata incapace di complessarsi con le rifamicine nel sito dazione
  • Pirazinamiden  Debolmente battericida, è attiva contro i bacilli a localizzazione intracellulare (solo M. tubercolosis)n  Meccanismo d’azione: inibizione della sintesi dei precursori degli acidi micolicin  Effetti avversi più comuni sono l’iperuricemia (controllabile con la contemporanea somministrazione di allopurinolo) e la tossicità epatica (ipertransaminasemia e, più raramente, franca epatite), anoressia, nausea, vomito, febbre ed artralgie (dita, ginocchia ed articolazioni scapolo-omerali)
  • Etambutolo n  Batteriostatico nei confronti dei H5C2 NH C2 H5 bacilli a più rapida crescita (M. HOCH2 R* NH tubercolosis, M. kansasii e MAC) R* CH 2OHn  Sopprime la crescita della maggior parte dei ceppi resistenti etambutolo all’isoniazide ed alla streptomicina; attivo anche nei confronti dei micobatteri atipicin  Meccanismo d’azione: inibisce le arabinosiltranferasi implicate nella sintesi della parete batterican  Ben assorbito sia per via enterale che parenterale, viene eliminato in parte inalterato ed in parte in forma ossidata a dialdeide e/o diacidon  Ha deboli effetti collaterali, il più temibile dei quali è rappresentato dalla neurite ottica retrobulbare (effetto dose- dipendente)
  • n  Primo farmaco Streptomicina clinicamente efficace H2N NH OH NH NH disponibile per la terapia della TBC; HN NH2 insieme alla kanamicina è l’unico O OH OH aminoglicoside utilizzato nella terapia O della TBC H3C O NH OH O CH3n  Attività battericida, è attivo solo sulle OH 3 forme extracellulari di micobatteri OH OH OHn  Meccanismo d’azione: inibizione della sintesi proteican  Principali effetti avversi: oto- e vestibolo tossicità, nefro- tossicitàn  Meccanismi di resistenza: q  Variazione di permeabilità del micobatterio q  Inattivazione enzimatica (adenilazione e fosforilazione in posizione 3)
  • Relative activity of first line drugsn  INH: potent bactericidal Combina(on  is  synergis(c  n  Rifampin: potent bactericidaln  Pyrazinamide: weak bactericidal, active against intracellular bacillin  Ethambutol: bacterisostatic, prevents resistance developmentn  Streptomycin: bactericidal, active against extracellular rapid growersNever use a single drug for chemotherapy in tuberculosis, a combination of two or more drugs must be used
  • Second line drugs in tuberculosisn  Failure of clinical response to 1st line therapyn  Serious adverse drug reactions to 1st line drugsn  Development of resistance to first-line agentsn  Etionamiden  PAS Generalmente mal tollerati o con effetti collaterali più pesantin  Kanamicinan  Cicloserinan  Fluorochinoloni
  • Fluorochinolonin  Bersagli molecolari sono la DNA girasi e la DNA topoisomerasi IV, enzimi che controllano la topologia del DNAn  Costituiscono gli agenti di seconda linea più importanti nel trattamento delle forme da ceppi di TBC MRDn  Attivi sia contro bacilli extracellulari in fase replicativa che intracellulari in fase latente (attività concentrazione- dipendente)n  Gatifloxacina e moxifloxacina attualmente in studi di fase III per valutare possibilità di rendere più breve (4 mesi) il trattamento combinato di forme sensibili di TBC (sostituzione con gatifloxacina di etambutolo o con moxifloxacina di etambutolo od isoniaziden  Possibilità di resistenze acquisite per il frequente utilizzo di FQ in altre patologie infettive o quando il FQ è l’unico farmaco attivo in un regime anti-TBC fallimentare
  • Pharmacodynamic parameters predictive of outcomeParametercorrelating Cmax:MIC/AUC:MIC AUC:MIC T>MICwith efficacy Aminoglycosides Tigecycline Penicillins Fluoroquinolones Glycopeptides CephalosporinsExamples Daptomycin Linezolid Carbapenems Metronidazole Quinupristin/dalfopristin Clarithromycin Colistin Lincosamides RifampicinOrganism kill Concentration- Time-dependent Time-dependent dependentTherapeutic Maximise Maximise Optimise durationgoal exposure exposure of exposure Drusano & Craig. J Chemother 1997; 9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998; 4 (Suppl. 2):S27–S41 Paraboni L, Scaglione F. Int. J. Antimicrob. Agents 2008; 32: 294–301
  • Pharmacodynamic indices (in vivo potency)Concentration Cmax:MIC or Peak:MIC AUC:MIC MIC T>MIC 0 Time (hours)AUC = Area under the concentration–time curveCmax = Maximum plasma concentration
  • The antimicrobial therapy puzzle
  • E domani ? Ma Z. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2100-9
  • Ma Z. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2100-9
  • Ma Z. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2100-9
  • Cole ST. Curr Opin Microbiol. 2011;14(5):570-6
  • TMC-207 (bedaquiline)n  Appartenente alla famiglia delle diarilchinoline, inibisce la subunità c dell’ATP sintasi del micobatterio → riduzione dei livelli di ATPn  Meccanismi di resistenza: la maggior parte sono associati a mutazioni del gene atpE, codificante la subunità c dell’ATP sintasi; altri casi di resistenza non correlati a mutazioni del suddetto genen  ATP sintasi mitocondriale umana ha una sensibilità 20000 volte minore di quella micobatterica → tossicità selettivan  Elevata attività battericida sia verso bacilli in fase replicativa che “dormienti”n  Attivo anche contro ceppi MDR e XDRn  Metabolizzato dal CYP3A4 → interazione con rifampicina
  • Nitroimidazopirani: PA-824n  Attivo sia verso bacilli in fase replicativa che “dormienti” (anche ceppi resistenti), potrebbe permettere trattamenti più brevin  Profarmaco attivato all’interno del micobatterio da una specifica reduttasi deaza-flavina dipendente (Ddn), con formazione di tre metaboliti primari, il principale dei quali è il corrispondente Des- nitroimidazolo. Durante tale processo si generano ROS, tra cui NO → inibizione della citocromo c ossidasi della catena respiratoria (meccanismo anaerobico)n  Inibisce anche la biosintesi dell’acido micolico (meccanismo aerobico)n  Attività tempo-dipendente in un modello murino di TBC
  • Nitroimidazoli: OPC67683n  Attivo sia verso bacilli in fase replicativa che “dormienti”n  Nitro-diidro-imidazooxazolo che necessita anch’esso di attivazione metabolica intracellulare (probabilmente ad opera della Ddn.n  Inibisce la biosintesi dell’acido micolicon  Probabile attività tempo-dipendente
  • Etilendiamine: SQ109 n  Analogo 1,2-etilendiaminico dell’etambutolo n  Meccanismo d’azione non noto (nessun effetto su EmbA o EmbB, bersagli dell’etambutolo), probabile inibizione della sintesi della parete cellulare batterica Rifamicinen  Potenti inibitori della RNA polimerasi batterica, comprendono rifampicina, rifapentina e rifabutinan  Rifapentina: emivita (16 h) e potenza maggiore rispetto a rifampicina, potrebbe permettere trattamenti più brevi od intermittentin  Induttore citocromo P450 (come rifampicina)
  • Oxazolidinoni (Linezolid, PNU-100480, AZD5847)n  Inibizione della sintesi proteica attraverso il legame alla subunità 50S dei ribosomin  Tossicità dopo trattamenti prolungati con linezolid (specie neuropatia ottica e periferica), utillizzato off- label per la terapia di MDR-TB (in combinazione); ruolo tuttora da definiren  PNU-100480 e AZD5847: analoghi del linezolid ad elevata attività battericida e con miglior profilo di tossicità, potrebbero rendere più breve la terapia antitubercolare
  • Benzotiazinone (BTZ043) e dinitrobenzamide (DNB)n  Composti nitro-aromatici in sviluppo preclinico ad elevata attività anti-TBC, (anche verso ceppi MDR e XDR)n  Stesso target, rappresentato dall’enzima eterodimerico decaprenil-fosforil-ß-D- ribosio 2’-epimerasi, codificato dai geni dprE1 e dprE2 ed implicato nella biosintesi di D-arabinosio (trasformazione di decaprenil-fosforil-D-ribosio (DPR) in decaprenil-fosforil-D-arabinosio (DPA))n  DPA è un precursore della sintesi di arabinogalattano e liporabinomannano, componenti essenziali della parete batterica del micobatterio