PPT Motta "La farmacologia clinica nella infezione e coinfezione TB/HIV"

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PPT Motta "La farmacologia clinica nella infezione e coinfezione TB/HIV"

  1. 1. Farmacologia  clinica   nell’infezione  e   coinfezione  TB/HIV    I.  Mo8a   G.  Di  Perri   Mala<e  Infe<ve   Ospedale  Amedeo  di  Savoia   Torino  
  2. 2. InfecDon  by  Mycobacterium  tuberculosis   ……and  which  is  the  outcome  of  acDve  TB  in  the   abscence  of  chemotherapy?   Dead    50%   Chronicity    18%   Cured    32%   1 patient out of 2 was sentenced to death 1 patient out of 3 spontaneously recovered
  3. 3. Outline:   1)  PK/PD  degli  anDtubercolari  (INH,  rifamicine)   2)  Interazioni  nella  coinfezione:   •  Effe8o  paradosso  di  EFV   •  RAL  &  Reflate   •  RifabuDna    e  PI   •  Nuovi  farmaci  anDretrovirali  (RPV,  EVG,  DGV)   •  Altri  farmaci  anDTB  (bedaquilina,  delamanid)    
  4. 4. A<vità  degli  anDtubercolari  (1)   Perché  un  regime  combinato?   Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se viene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.ISONIAZIDE:    3.5  x  10-­‐6   STREPTOMICINA:  3.8  x   10-­‐6   RIFAMPICINA:  3.1  x   10-­‐8   ETAMBUTOLO:  0.5  x   10-­‐4   PIRAZINAMIDE:  1.0  x   10-­‐5     ISONIAZIDE  +   RIFAMPICINA:  1.0  x   10-­‐14   Tuberculosis,  2  nd  Ed  WN.  Rom,  SM  Garay  
  5. 5. Attività degli antitubercolari (2) Donald PR et al. CID 2004; 39:1425-30. Batteri a rapida crescita (extracellulari) Diminuire la contagiosità Batteri a sporadica crescita (caseum) Batteri a lenta crescita (pH acido) Prevenire le recidive Prevenire l’insorgenza di resistenza (anche nei farmaci di accompagnamento) EBA   A<vità   Sterilizzante  
  6. 6. •   Cmax    /  MIC     • AUC/MIC   Concentrazione     an,bio,co  (µg/mL)   MIC      (µg/mL)     Cmax Valutazione  PK/PD  degli  anDTB   Intevallo  (ore)   • A<vità  ba8ericida  concentrazione-­‐dipendente   • Concentrazioni  8  -­‐  10  volte  la  MIC  (MPC!)   • Obie<vo:  o8enere  elevate  concentrazioni  di    picco  e/o  AUC     Cmax/MIC  >  10       AUC/MIC  >  125     MPC   AUC  
  7. 7. -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 Log reduction in colony-forming units in two days Pyrazinamide Thioacetazone Streptomycin Rifampicin Ethambutol Isoniazid Streptomycin Rifampin Pyrazinamide Ethambutol
  8. 8. Isoniazide   •  ElevaDssima  EBA     •  A<vità  intra-­‐extracellulare     •  Profarmaco  che  viene  a<vato  da  KatG  di  M.   tuberculosis   •  Blocco  della  sintesi  degli  acidi  micolici  per   inibizione  del  sistema  di  sintesi  degli  acidi   grassi  FAS-­‐II   AUC/MIC!   Effe8o  post-­‐anDbioDco  
  9. 9. Isoniazide:  PK   Cmax   [μg/ml]   Emivita   [hrs]   Cibo   Legame   proteico   Metabolis mo   Escrezio ne   Isoniazide   5  mg/kg   5     AceDlatori   •  rapidi: 0,5-­‐1,6   •  lenD:   2-­‐5     ê12%     AUC   ê51%     Cmax   0-­‐10%   NAT2-­‐ EpaDco   50-­‐70%   renale     Polimorfismi  nat2     50%  neri  &  bianchi     85%  AsiaDci  &Eskimesi   AceDlatori  rapidi  (FF/FS)     LenD  (SS):  X4   esposizione  a  INH      Inibitore   del   CYP450     2C19,   3A4,  2A6  
  10. 10. Isoniazide:  PK/PD   Donald  PR  et  al.  CID  2004;  39:1425-­‐30,  Sirgel  FA  et  al.  JAC  2000;45:859-­‐870  
  11. 11. Rifampicina   600  mg Rifabu,na   300  mg Rifapen,na   600  mg Biodisponibilità 68% 20% ?? Cmax  (mg/L) 8-­‐20 0.2-­‐0.6 8-­‐30 EffePo  del  cibo ↓ AUC  6%   ↓   Cmax  36% Nessuno   ↑  Tmax ↑AUC  40-­‐50% Metabolismo DeaceDlazione CYP3A,  deaceDl DeaceDlazione t½  (h) 2-­‐5 32-­‐67 14-­‐18 EffePo  sul  CYP3A4* Marcato debole moderato Autoinduzione Sì Sì No AUC  se  inibitore   CYP3A Nessun  effe8o ↑  293% Nessun  effe8o Turnover del CYP3A4 in circa 2 giorni: massima induzione in circa 1 settimana * Induttore anche di CYP1A2, CYP2C, CYP2D6, PgP, UGT... Rifamicine  
  12. 12. Rifampicina   Inibizione  della  RNA-­‐polimerasi  DNA  dipendente  à  blocco  dell’inizio   della  sintesi  proteica  (anche  in  periodi  brevi  di  metabolismo  baVerico)   Grande  variabilità  PK   Effe8o  Post-­‐anDbioDcoà  regimi  intermi8enD?     Substrato  del  CYP3A4  ??  autoinduzione  del  proprio  metabolismo:  dopo   1-­‐2  se<mane  riduzione  di  AUC  e  Cmax  del  20-­‐40%!!     AUC/MIC   Livelli  di  poco  superiori   all’efficacia  
  13. 13. Importante  diminuzione  di  EBA  anche  per  minime  riduzioni  di   rifampicina   ……  Perchè?   William  J.  Burman  et  al.  Clin  Pharmacokinet  2001  
  14. 14. Rifampicina sottodosata? 1Diacon  AH,  et  al.  AAC  2007:2996-­‐6.  2Ruslami  R,  et  al.  AAC  2007:2546-­‐551   Dose standard (8-12 mg/ Kg) al limite inferiore di concentrazione/efficacia Aumento della dose: efficacia? tossicità? lieve2 (Epato dose/c?; Similinfluenzale a seconda della somministrazione) A  20  mg/kg  aumento  della   EBA  (da  0.21  a  0.43)1  
  15. 15. 60  pz   10  mg/kg   Vs   13  mg/kg   Lancet,  2013  
  16. 16. Pirazinamide Blocco  della  acido  grasso  sintetasi  I  (FAS  I),  implicata  nella   sintesi  dei  precursori  degli  acidi  micolici.   Pirazinamide  (20-­‐25  mg/kg)     Cmax  [μg/ml]     50   Half  life  [hrs]     10     Metabolismo     EpaDco  (POA)   Escrezione     Renale   AWvazione  a  pH  ACIDO     non  a<vità  su  pH  neutro   nè  all’interno  dei   macrofagi  
  17. 17. PK/PD  Model   Gumbo  et  al.  Anmicrob  Agents  Chemother  2009       AUC/ MIC   Sterilizing  acDvity   rate:  0.09-­‐0,1log10   CFU/ml.   BUT  failure  between   14-­‐21  days.  
  18. 18. Pirazinamide Chideya  S,  et  al.  CID  2009;  48:1685-­‐94   225  pazienD  (69%  HIV+)     Concentrazioni  subo<mali  (Cmax)  di  ISZ   (37%),  RFM  (84%),  ETB  (39%),  PRZ  (5%).     Dopo  correzione  per  HIV  e  CD4,  basse   concentrazioni  di  PRZ  correlavano  con  un   outcome  sfavorevole  (RR  3.38).  
  19. 19. Etambutolo   Perlman  D  et  al,  CID  2005  
  20. 20. PI/rConcentration(µg/ml) Spontaneous mutants with reduced drug- sensitivity Unboosted  PI   RTV-boosted PI In case of a WT HIV viral population Pk exposure of boosted-PIs is such that even the least drug-sensitive variant is inhibited by the drug Time
  21. 21. hVp://www.hiv-­‐druginteracons.org/Interacons.aspx   Interazioni  
  22. 22. Cosa  vuol  dire  essere  indu8ore  di  un   citocromo?   •  Riserva  citoplasmaDca  di   CAR  e  PXR     •  TraslocaD  al  nucleo,   dove  si  legano  alle   regioni  promotrici  dei   geni    CYP2B6,  3A4/5,   2A6  e  a<vano  la  loro   trascrizione     Grado  di  induzione  dipende  dalla   concentrazione  dell’indu8ore  e  dalla  durata  
  23. 23. DHHS  -­‐2013  Guidelines    for  the  Use  of  Anretroviral  Agents  in  HIV-­‐1-­‐Infected  Adults  and  Adolescents-­‐   EACS    -­‐  2013    
  24. 24. La  posologia  raccomandata  di  EFV  in  combinazione  con  rifampicina  è  di   600  mg  al  dì  salvo  nei  sogge<  di  peso  >60  kg  dove  è  800  mg.     Linee  Guida  Italiane,  novembre  2013   Efavirenz  e  Rifampicina  
  25. 25. •  Peso     •   DDIs  (Zanger  et  al  2007;  Sanchez  et  al.  2011)   •   Genere?  (Lamba  et  al.  2003;  Hofmann  et  al.  2008);   EFV  è  principalmente  metabolizzato  da  CYP  2B6     CYP  2B6  516  GG  =EXTENSIVE  metabolizer   CYP  2B6  516  GT/TT  =  SLOW  metabolizers                                    Ruolo  minore  di      2A6  /  3A4      1A2,  3A5,  UGT   Alta  variabilità  interindividuale  delle  concentrazioni   plasma,che  di  EFV  dovute  a:   Differenze  nell’a<vità  ed  espressione  di  CYP  (PG)  
  26. 26. Clin  Pharmacol  Ther  2011,  Sep90(3)  
  27. 27. OFF  RIF   ON  RIF   Extensive   metabolizers   Slow   metabolizers  
  28. 28. In  “populaDon”  based  studies  :   à   Evidence  of  No  effect  or  paradoxical  increase  of  EFV   concentraDon       à Studies  conducted  in  RLS  (Africa,  Asia):  populaDons  with   higher  frequencies  of  Slow  Metabolizers   74%  blacks   20%   hispanic   5%  whites  
  29. 29. PROPOSED  ALGORYTHM  for  MANAGEMENT  OF  EFV  AND  RIF   WHITE  >  60  KG   PG  AVAILABLE?   NO   YES   EFV  800  MG     (+  TDM)   Extensive   metabolizer   Slow   metabolizer   EFV  600  MG     (+  TDM)   WHITE  <  60  KG   Other   ETHNICITIES  
  30. 30. êAUC  RAL  40%   ê Cmax  RAL  38%   ê Cmin  RAL  61%     Raltegravir  &  Rifampicina   Effect  of  rifampin,  a  potent  inducer  of  drug-­‐metabolizing  enzymes,  on  the  pharmacokinecs  of   raltegravir.   Wenning  LA1,  Hanley  WD,  Brainard  DM,       RAL   metabolizzato   da  UGT   RIFA  600  mg   RAL  800  mg  bid     AUC  +27%   Cmin  =  
  31. 31. •  Increase  in  the  RAL  dose  to  800  mg  BID  compensated  for  the  decrease  in  AUC  but   not  C12  (or  trough  concentraDon).  The  RAL  C12  remained  significantly  reduced   and  was  essenDally  the  same  on  either  the  400  or  800  mg  BID  dose     •  RAL  concentraDons  in  these  HIV-­‐TB  paDents  are  much,  much  higher  than  those  in   healthy  volunteers.   Raltegravir  &  Rifampicina   Studio  REFLATE   155  pz   RAL  400  BID  VS   800  BID  VS   EFV  600   +   2RHZE/4RH    
  32. 32. Chewed  RALTEGRAVIR   Is  Chewed  Raltegravir  an  OpDon  to  Care  for  HIV-­‐ Infected  PaDents  With  AcDve  Tuberculosis?   Gervasoni  C,  Riva  A,  Impagnaello  C,  Galli  M,  CaVaneo  D.   400  mg  bid     masDcato   +   RIFA  600  mg   CID,  2013  August  
  33. 33. RifabuDna  e  PI?  150  mg   QD   150  mg   EOD  
  34. 34. Boulanger C et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1305-1311 LPV/r  +  RFB  150  TPW   RFB  300  TPW   RifabuDna  e  PI?  150  mg   QD   150  mg   EOD   10  pz  HIV+   1)  w2  RFB  300  TPW   2)  w4  LPV/R+RFB   150  TPW    
  35. 35. Vietnam   25  pz     HIV+   3  w  RFB  150  QD   3  w  RFB  150  EOD   Poi  switch     BMI  18     Thi  Ngoc  Lan  et  al.  PlosOne,  Jan  2014     RifabuDna  e  PI?  150  mg   QD   150  mg   EOD  
  36. 36. Nuovi  anDretrovirali   Rilpivirina   Dose Regimen Pharmacokinetics (AUC) Co-administered Drug Rilpivirine Co- admin drug Rilpivirine AUC LS means ratio (90% CI) Effect on Co-admin drug N AUC LS means ratio (90% CI) Effect on Rilpivirine N Dosing Recomme ndation Rifabutin2 300mg qd 150mg qd 1.03 (0.97–1.09) 16 0.54 (0.50–0.58) 16 a Rifampin3 600mg qd 150mg qd 0.99 (0.92–1.07)a 16 0.20 (0.18–0.23) 16 a Coamministrazione  con  Rifampicina  è  controindicata.   AUC  rido8a  80%.  Cmin  rido8a  89%.  
  37. 37. EVG and COBI exposures lower with rifabutin. Co-administration with EVG/COBI/FTF/TDF not recommended 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 1 0 0 1 0 0 0 E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D M e a n ± S D (n = 1 2 ) 5 0 0 0 T im e (h r) EVGConcentration(ng/ml) E V G /c o E V G /c o + R IF 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 0 0 E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D 5 0 0 0 EVGCtrough(ng/ml) Ramanathan  S,  et  al.  IWCPHT  2012;  Barcelona.  O_03   0 4 8 12 16 20 24 1 10 100 1000 EVG/co 150/150 mg EVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD Mean ± SD (n=12) 5000 Time (hr) COBIConcentration(ng/ml) EVG/co EVG/co+ RIF 1 10 100 EVG/co 150/150 mg EVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD Mean ± SD (n=12) *BQL; assigned LLOQ/2 COBIConcentration(ng/ml) Effect  on  Concentra,on   ↓  elvitegravir   ↓  cobicistat   QUAD Virologic Response vs EVG Ctrough Octile 0 20 40 60 80 100 58 to <208 208 to <296 296 to <359 359 to <423 423 to <475 475 to <561 561 to <703 703-2341 Virologic Response (%) EVGCtrough(ng/ml) EVG Ctrough lower with rifabutin range (45-318 ng/ml) in Phase 3 bottom quartile; Conservatively, co-dosing not recommended COBI exposures lower with rifabutin Stribild  (TDF/FTC/EVG/COBI)   +  RifabuDna  150  mg  EOD  
  38. 38. Dolutegravir   DaD  solo  su  volontari  sani.   DTG  50  mg  bid  +  RIFA  ben  tollerato  con  daD   sovrapponibili  a  DTG  50  mg  qd  senza  RIFA   ê AUC  DGV  54%   ê Cmin  DGV  72%     DGV   metabolizzato   da  UGT   DGV  50  mg  bid  
  39. 39. Efavirenz    ê20%  AUC  bedaquilina     é90%  Cmax    M2          =  AUC  of  M2   Rifampicina  ê52%  AUC    bedaquilina   Lopinavir/ritonavir  é22%  AUC  bedaquilina       Diarilchinolina.   Inibisce  ATP   sintetasi-­‐baP   Metabolizzato  da   CYP3A4  a  M2     Inibisce  sintesi   proteica  e  della   parete           lopinavir/ritonavir  é20%  AUC  DLM   A  Paccaly,  C  Petersen,  S  Pal,  et  al.  IX  Internaonal  AIDS  Conference  (AIDS  2012).     Washington,  DC,  July  22-­‐27,  2012.     +  EFV  
  40. 40. RingraziamenD   “….di  tuVe  le  malage  la  si  era  la  più  virulenta  la  più  difficile  da   traVare,  e  causava  la  maggior  parte  di  decessi…….”            Ippocrate   Prof.  G.  Di  Perri   Prof.  S.  Bonora   DoP.  A.  Calcagno   Medici  e  Infermieri  della  Clinica  Universitaria   Ospedale  Amedeo  di  Savoia   Laboratorio  di  Farmacocine,ca  e  Farmacogene,ca  

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