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PPT Gori "Treatment protocols", Symposium on TB, 14 October, IV Session (physicians & surgeons), Monza, Italy.

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PPT Gori "Treatment protocols" PPT Gori "Treatment protocols" Presentation Transcript

  • I Protocolli Terapeutici Andrea Gori U.O. Malattie Infettive Azienda Ospedaliera “San Gerardo” Università Milano-Bicocca - Monza andrea.gori@unimib.it
  • Appropriatezza della terapia antibiotica Spettro antimicrobico idoneo Timing d’inizio della terapia adeguato Grado di esposizione all’antibiotico nella sede d’infezione ottimale (concentrazioni subterapeutiche di antibiotico portano a rischi di fallimento clinico e induzione di resistenze) Appropriatezza del dosaggio Idonea frequenza di somministrazione Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche
  • Obiettivi della polichemioterapiaantitubercolare − Guarigione biologica e clinica − Interruzione della trasmissionedi infezione e malattia − Prevenzione delle resistenze − Reinserimento nel tessuto sociale View slide
  • Requisiti di un farmaco antitubercolare  Precoce attività battericida  Attività sterilizzante  Capacità di prevenire la comparsa di resistenze nei farmaci impiegati in associazione View slide
  • Siamo…un popolo pieno di genialità
  • …e di fantasia
  • Farmaci di “terza” linea Questi farmaci sono impiegati quando NON esistono alternative e NON è certo che siano realmente efficaci− Imipenem− Amoxicillina-acido clavulanico− Linezolid− altri (metronidazolo, claritromicina, proclorperazina)
  • Farmaci antitubercolari di “seconda”scelta  Cicloserina  Etionamide  Levofloxacina  Moxifloxacina  Ciprofloxacina  Gatifloxacina  Acido paraminosalicilico  Amikacina  Kanamicina  Capreomicina
  • XDR sensibilità a farmaci di II sceltaAminoglicosidi 9% Aminoglicosidi 5%F-chinoloni 9% F-chinoloni 15%Etionamide 24% Etionamide 11%Cicloserina 2% Cicloserina 5%PAS 5% PAS 5% Francia: Uffredi, 2007 Italia: Ferrara, 2005Aminoglicosidi 9% Aminoglicosidi 2%F-chinoloni 5% F-chinoloni 4%Etionamide 11% Etionamide 2%Cicloserina 3% Cicloserina 1%PAS 7% PAS 3% Internazionale: Shah, EID, 2007 Corea: Shah, 2007
  • Trattamento della MDR-TB:schema empirico semplificatoGruppo Gruppo A 1a linea E, Z A TUTTI i possibili orali B Iniettabili SM, KM, B 1 AM C FQ CPX, LVX, C 1 OFX, MFX D Altri di 2a ETH, D 1 o più linea CYS, PAS E Rinforzo AMX/CL, E eccezionalmente CLA, LNZ
  • …..STAY QUIET,STAY NORMAL
  • Farmaci antitubercolari di prima scelta  ISONIAZIDE  RIFAMPICINA  STREPTOMICINA  RIFABUTINA  ETAMBUTOLO  PIRAZINAMIDE
  • SUCCESSO TERAPEUTICO Trial controllati evidenziano conversione batteriologica nel 98-100% dei casi e recidive al di sotto del 5% a 5 anni di distanza
  • Grado di attività dei farmaci anti-TBC Prevenzione Attività Attività resistenze battericida sterilizzante precoceALTA Isoniazide Isoniazide Rifampicina Rifampicina PirazinamideINTERMEDIA Etambutolo Etambutolo Isoniazide Streptomicina RifampicinaBASSA Pirazinamide Streptomicina Streptomicina Pirazinamide Etambutolo
  • SCHEMI TERAPEUTICII pazienti sono suddivisi in tre categorie: 1 pazienti con tubercolosi polmonare ed extrapolmonare di primo accertamento 2 recidive o fallimenti di terapia 3 tubercolosi cronicaI trattamenti sono suddivisi in due fasi: A fase iniziale intensiva: per determinare la riconversione batteriologica rapida B fase di mantenimento: per consolidare la guarigione prevenendo le recidive ed eliminare eventuali bacilli persistenti
  • I trattamenti sono suddivisi in 2 fasi Fase iniziale intensiva: per determinare la riconversione batteriologica rapida Fase di mantenimento: per consolidare la guarigione, prevenire le recidive ed eliminare eventuali residue cariche micobatteriche
  • Pazienti con TBC di primo accertamentopolmonare ed extrapolmonare Regime raccomandato: 6 mesi  Fase iniziale (2 mesi): – RMP + INI + PZA + ETB  Fase di mantenimento (4 mesi): – RMP + INI− Inoltre, la fase iniziale può essere prolungata a 3 mesi nei casi di persistenza di espettorato positivo o in condizioni cliniche particolarmente compromesse− La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.
  • Pazienti con TBC di primo accertamentopolmonare ed extrapolmonare FASE INIZIALE (2 mesi) RMP + INI + PZA + ETB Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco (preferibilmente ETB rispetto a SM):  Per i casi di particolare gravità clinica  Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci di prima scelta  Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia  In pratica l’etambutolo è inserito sempre all’inizio della terapia
  • Pazienti con TBC di primo accertamentopolmonare ed extrapolmonare ➤ In caso di persistenza di positività al diretto al secondo mese, ed in assenza di coltura negativa in precedenza: − Prolungare a tre mesi la fase di attacco − NON SOSTITUIRE FARMACI! − NON AGGIUNGERE UN SOLO FARMACO!
  • Pazienti con recidiva Regime raccomandato: 8 mesi  Fase iniziale (3 mesi): – RMP + INI +PZA + ETB + SM*  Fase di mantenimento (5 mesi): – RMP + INI + ETB * SM per i primi 2 mesi
  • Paziente con positività batteriologica al 5mese (fallimento di terapia) In assenza di resistenze: 8 mesi (da sommarsi al trattamento già effettuato) ➤ Fase iniziale (3 mesi) − RMP + INI + ETB + PZA + SM* ➤ Fase di mantenimento (5 mesi) − RMP + INI + ETB Il trattamento deve essere supervisionato per almeno i primi 3 mesi (preferibilmente in regime di ricovero) * SM per i primi 2 mesi
  • Pazienti con TB cronica  Gestione da parte delle strutture specialistiche di riferimento  Alta percentuale di multiresistenze e complessità di trattamento  Guarigione solo nel 50% dei casi anche con terapie ottimali  Necessità di antibiogramma allargato anche ai farmaci non convenzionali (Lab. Micobatteriologici di Riferimento)
  • Monitoraggio…per ottimizzazione del timing terapeutico
  • TERMINE DELLA TERAPIA Soggetti inizialmente positivi all’esame microscopico dell’espettorato:a) i pazienti con es. microscopico dell’espettorato negativo al termine della terapia sono definiti curatib) i pazienti non in grado di espettorare al termine della terapia regolarmente eseguita sono definiti con trattamento completato
  • TERMINE DELLA TERAPIA Soggetti inizialmente negativi all’esame microscopico dell’espettorato:a) miglioramento del quadro clinico e radiologicob) completa e regolare esecuzione del ciclo terapeutico (trattamento completato)
  • TERMINE DELLA TERAPIA• Fallimento terapeutico: se la positività dell’es. diretto dell’espett. persiste oltre il quinto mese• Persi: pz. che non si presentano al controllo entro un mese dalla data prestabilita
  • TERMINE DELLA TERAPIATrattamento interrotto:nel caso in cui il medico ritenga conveniente lasospensione del trattamento prima del suocompletamento (compliance inadeguata, rifiutoricovero, effetti collaterali con condizioni clinichestazionarie e negatività batteriologica)
  • Una malattia complessa….una gestione complessa
  • TERAPIA SUPERVISIONATA(DOT = directly observed therapy)• Raccomandata dall’OMS come indispensabile per il conseguimento della corretta collaborazione (adherence) al trattamento• In regime di ricovero deve essere sempre eseguita la terapia supervisionata• Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento ambulatoriale presenta problemi organizzativi, data l’attuale carenza di personale e la difficoltà di fornire direttamente i farmaci
  • Suggerimenti per favorire la compliancedei pazienti Programma rigido di appuntamenti Consegna di un prospetto terapeutico di semplice comprensione Moduli tradotti per gli immigrati Utilizzo di associazioni di farmaci Avviso al paziente che la mancata aderenza al trattamento comporta la sospensione del sussidio previsto dalla normativa vigente Ricerca attiva dei pazienti che non si presentano ai controlli
  • REGIMI INTERMITTENTI Attualmente non esistono le condizioni per una scelta di regime intermittente• Motivato essenzialmente da ragioni economiche• Sicurezza dei risultati efficaci solo con trattamento supervisionato• Utilizzabile in occasione di comparsa di effetti collaterali e tossicità da accumulo• Va considerato come una modifica al trattamento standardizzato
  • Condizioni particolari in grado di influirepotenzialmente sulla condotta terapeuticaCondizione ConseguenzeGravidanza e allattamento Non modifiche alla terapia standardizzata. Evitare SM. PZA e ETB possono essere teratogeni.Età pediatrica Tollerabilità > adulti. Se condizioni scadenti > epatotossicità. Evitare SM e ETB. Aggiungere Vit. B6.Età geriatrica Frequenti effetti collaterali. Possibili interferenze farmacologiche con altre terapie > emivita dei farmaci. PZA -> gotta. SM e KN dosi non > 750 mg/die.Insufficienza renale cronica RMP, INI, PZA si possono somministrare regolarmente. SM e ETB in base ai valori di clearance della creatinina. SM si somministra 4-6 ore prima della dialisi.Epatopatia Necessario determinare gli IFE prima dell’inizio della terapia. Trattamento mantenuto fino a ALT > 5 volte i valori normaliSilicosi Trattamento standardizzato di 8 mesiDiabete e immunodepressione Schema tradizionalenon HIV
  • Tuberculosis and HIV
  • Conclusioni In Italia viene diagnosticato l’80% dei casi dei quali il 75% guarisce Terapia lunga e complessa che deve essere gestita da specialisti con competenza specifica
  • Division of Infectious Clinic of InfectiousDiseases, “San Gerardo” Diseases, “San Paolo”Hospital, University of Hospital, University ofMilano-Bicocca, Italy Milan, Italy Alessandra Bandera Lidia Gazzola Paolo Fortuna Giulia Marchetti Sergio Foresti Clinic of Infectious Diseases, University of Brescia, ItalyDepartement of Alberto MatteelliInfectious Diseases, “L. Issa El HammadSacco” Hospital, Giampiero CarosiUniversity of Milan, Italy Fabio Zanini Department of Clinical Paola Meraviglia Microbiology, University of Antonietta Cargnel Milan, Italy Enrico Iemoli Alessandra Lombardi Giuliano Rizzardini Fabio Franzetti Villa Marelli Institute Mauro Moroni Milan, Italy Luigi Codecasa Carla Lacchini
  • • Il trattamento ha, infatti, un duplice scopo:• a) perseguire la guarigione del soggetto ammalato;• b) ridurre il numero delle fonti di infezione presenti nella collettivita, rendendo il paziente non contagioso nel piu breve tempo possibile. Il trattamento mal condotto, oltre ad avere conseguenze negative nel singolo individuo, infatti, favorisce la persistenza di fonti di contagio e lacquisizione di farmacoresistenza.• Per un trattamento efficace sono indispensabili:• - la prescrizione d’uno schema terapeutico corretto, con limpiego obbligatorio di piu farmaci in associazione, per un periodo di tempo sufficientemente lungo e alla posologia corretta.• - lassunzione regolare dei farmaci da parte del paziente per tutta la durata della terapia ricorrendo anche al trattamento direttamente osservato.• Fanno parte integrante del corretto trattamento leducazione alla terapia del paziente e la continua supervisione del trattamento stesso da parte di personale sanitario qualificato.
  • • 1.1. Schemi terapeutici• , i Centers for Diseases Control di Atlanta e diverse societa scientifiche nazionali e internazionali hanno predisposto linee guida per il trattamento antitubercolare, che vengono continuamente aggiornate, con lo scopo di standardizzare i regimi chemioterapici cosiddetti brevi di provata efficacia.• Sulla base di tali indicazioni si distinguono tre categorie di pazienti da trattare:
  • • l.1.1. Casi di primo accertamento.• In popolazioni a bassa probabilita costituito da tre farmaci: isoniazide (INH), rifampicina (RMP), pirazinamide (PZN) per due mesi (2HRZ).• Gli schemi terapeutici in caso di sospetta resistenza iniziale all’INH prevedono una fase iniziale di 2 mesi con isoniazide (INH), rifampicina (RMP), pirazinamide (PZN), etambutolo (EMB) o streptomicina (SM) (2HRZE o 2 HRZS). In caso di persistenza di positivita dell’escreato per micobatteri, la fase iniziale viene estesa per ulteriori quattro settimane.• Dopo la prima fase e ottenuta la negativizzazione dellescreato, segue la fase di continuazione: essa viene solitamente condotta per quattro mesi con INH e RMP (4HR).• In pazienti con meningite tubercolare, malattia spinale con complicanze neurologiche e tubercolosi disseminata questa seconda fase prevede sei mesi con INH e RMP (6HR).
  • • 1.1.2. Casi di recidiva e di fallimento di terapia.• il sospetto di resistenza ai farmaci. Pertanto, allinizio del trattamento va sempre eseguito un test di sensibilita farmacologica.• Inoltre, al fine di ottimizzare la decisione relativa allo schema terapeutico da impiegare in attesa del risultato dellantibiogramma, vanno raccolte informazioni su:• - test di sensibilita effettuati su eventuali precedenti isolamenti;• - schema, dosi, compliance, modalita di somministrazione (DOT / autosomministrazione) di un eventuale precedente trattamento;• - eventuale malassorbimento.
  • • Schema terapeutico• La terapia dovrebbe essere iniziata preferibilmente in regime di ricovero.• La scelta del regime iniziale di trattamento deve comprendere non meno di 5 farrnaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) e, in caso di elevato rischio di multiresistenza o in caso di eventi epidemici da ceppi multifarmacoresistenti, possono essere somministrati sino a 7 farmaci (aggiungendo un fluorochinolonico e/o cicloserina o PAS) (consultare lallegato 7).• 4• Lo schema terapeutico va quindi reimpostato non appena disponibili i risultati dellantibiogramma.• - Se il test di sensibilita farmacologica effettuato allinizio del trattamento ha escluso resistenza ai farmaci antitubercolari maggiori, lo schema globale di terapia puo essere il seguente: – - fase iniziale: 5 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) per 2 mesi seguito da 4 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB) per 1 mese. – - fase di continuazione INH - RMP - EMB per 5 mesi (5HRE).• - se il test di sensibilita farmacologica allinizio del trattamento ha evidenziato resistenza a RMP o INH, lo schema di terapia deve essere individualizzato ricorrendo al parere di un esperto di gestione della tubercolosi multiresistente. Gli schemi terapeutici piu frequentemente utilizzati sono riportati nellallegato 7. La terapia deve essere effettuata sotto stretta osservazione, preferibilmente in ambiente ospedaliero (almeno nella fase iniziale).• In caso di fallimento terapeutico, ogni variazione di terapia deve comprendere non meno di due farmaci nuovi nello schema di ri-trattamento ed in ogni caso il trattamento deve essere individualizzato ricorrendo al parere di un esperto di gestione della tubercolosi multiresistente. La durata totale della terapia per i casi di accertata multiresistenza non deve essere comunque inferiore a 12 mesi dopo la negativizzazione dellespettorato. In casi selezionati va considerato lapproccio chirurgico. In queste categorie sono compresi anche le recidive ed i fallimenti terapeutici in pazienti escreato negativi.
  • • 1.1.3. Casi di tubercolosi polmonare cronica.• La probabilita bassa, anche con trattamento ottimale. Dal momento che tali forme verosimilmente sono causate da ceppi multiresistenti, si consiglia di eseguire un test di sensibilita farmacologica e tentare un ri-trattamento, anche con limpiego di farmaci di seconda scelta. Puo essere inoltre consigliabile consultare centri clinici con elevata esperienza nel trattamento di queste forme.
  • • 1.2. Assistenza ospedaliera• Il malato di tubercolosi viene spesso trattato in regime di ricovero in modo immotivato e per periodi piu lunghi di quanto strettamente necessario.• indicata in caso di: – - malattia estesa, miliare o meningite tubercolare; – - condizioni cliniche molto compromesse; – - pazienteimmunocompromesso; – - positivita batteriologica dellespettorato quando non sia possibile un sicuro isolamento domiciliare; – - presenza o sospetto di poliresistenze.• 4• I soggetti che non rientrano nelle categorie sopra indicate in genere non necessitano di ricovero ospedaliero ma di un trattamento ambulatoriale con isolamento domiciliare. Deve essere altresi valutato il rischio di trasmissione ricorrendo ai seguenti parametri: contagiosita del caso, ambiente, caratteristiche delle persone esposte, condizioni che consentono adeguato isolamento e corretto trattamento farmacologico.• Per il ricovero ospedaliero debbono essere considerati prioritariamente i reparti di Pneumologia e di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le strutture di riferimento sono quelle di Malattie Infettive.• Nel caso in cui una persona sia affetta da una forma di tubercolosi contagiosa, non intenda sottoporsi alle terapie necessarie e rappresenti un pericolo per la Salute Pubblica, una volta espletate tutte le possibilita alternative, compresa la somministrazione di farmaci sotto osservazione diretta, se ne puo disporre il ricovero ai sensi del T.U.LL.SS..
  • • 1.3. Assistenza ambulatoriale• compito delle strutture ambulatoriali di Pneumologia e di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le strutture di riferimento sono quelle di Malattie Infettive.• Le strutture sanitarie di riferimento, in collaborazione con il medico curante, assicurano la scelta del regime terapeutico piu adeguato e una stretta sorveglianza del paziente fino al termine del trattamento.• Poiche la non adesione al trattamento del paziente rappresenta un fondamentale assicurare una corretta informazione ed educazione del paziente ed eventualmente ricorrere alla somministrazione dei farmaci antitubercolari, anche in associazione, sotto osservazione diretta da parte di personale sanitario.
  • • 1.4 Gestione e controllo della terapia• Ai fini della corretta gestione del paziente e del controllo della terapia, devono essere eseguiti almeno i seguenti esami:• - Rx torace (inizio e fine trattamento);• - esame dellespettorato diretto e colturale (inizio, primo mese, secondo mese, fine trattamento);• - tipizzazione (sullesame colturale iniziale);• - antibiogramma (sullesame iniziale, ove sia organizzativamente possibile, e comunque in caso di sospetto di resistenza);• - test HIV (inizio trattamento) previo consenso informato;• - esami ematochimici (al primo mese e in seguito a giudizio dello Specialista);• - visita specialistica mensile fino al termine del trattamento.• 4
  • IL BERSAGLIO BATTERIOLOGICOCarica bacillare Macrofagi Granuloma e Caverna aperta (fagocitosi) ≅ 105 caseosi ≅ 105 (>>O2 > CO2) ≅ 108-109 INH: 10-8 – 10-9 RMP ≅ 10-8-10-10Tassi di mutazione naturali EMB ≅ 10-6-10-7 SM ≅ 10-5-10-8 PZ ≅ 10-3Multiresistenza naturale: X gli esponenti dei tassi di mutazione alle singole sostanze Acocella G., 1993
  • Aspetti epidemiologici associati a rischiodi infezione da (MDR-TB) Contatto con persone affette da TB MDR Contatto con soggetti affetti da TB attiva che non hanno risposto al trattamento: fallimenti, recidive, etc., e di cui non è conosciuto il test di resistenza Contatto con individui con TB attiva provenienti da aree ad elevata prevalenza di MDR Contatto con persone che al termine del ciclo d’induzione (2 mesi) continuano a presentare un espettorato positivo Viaggiatori in zone ad alta prevalenza di ceppi MDR
  • Schemi terapeutici nella tubercolosipolmonare farmacosensibile
  • IL MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO • Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati (visita, colloquio ed esami Ematochimici) • Valutare l’aderenza al trattamento (colloquio, controlli programmati, terapia supervisionata, consegna farmaci ecc.) • Verificare i risultati della terapia (esami radiologici e batteriologici)
  • Suggerimenti per favorire la compliancedei pazienti • Programma rigido di appuntamenti • Consegna di un prospetto terapeutico di semplice comprensione • Moduli tradotti per gli immigrati • Utilizzo di associazioni di farmaci • Ricerca attiva dei pz. che non si presentano ai controlli
  • La possibilità di curare l’infezione da HIV PRE-HAART POST-HAART
  • SCOPO DELLA TERAPIA− Eliminazione delle fonti di contagio e quindi diminuizione dei tassi d’incidenza dell’infezione tubercolare− Il corretto trattamento e la rapida debacillizzazione dei malati diviene il momento più importante della prevenzione antitubercolare
  • Sintesi dei risultati possibili conseguentialla polichemioterapia antitubercolare Intervento terapeutico precoce − Guarigione biologica e clinica − Interruzione della trasmissionedi infezione e malattia − Prevenzione delle resistenze − Reinserimento nel tessuto sociale
  • Il successo degli schemi terapeutici èincrementato da: - Bassa incidenza di resistenze primarie - Servizi ambulatoriali ben strutturati - Educazione sanitaria dei pazienti - Supervisione dei trattamenti
  • Pazienti con TBC di primo accertamentopolmonare ed extrapolmonare FASE DI MANTENIMENTO RMP + INI La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.
  • Obiettivi del monitoraggio del trattamento Valutare l’aderenza al trattamento Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati Verificare i risultati della terapia (esami batteriologici e radiologici)