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  • 1. Storia (evolutiva e sociale) di HIV Massimo Galli DIBIC L.Sacco, Università di Milano
  • 2. Origine e conseguenze di una pandemia •  Dalla sua prima identificazione tre decadi or sono, la forma pandemica di HIV-1, detta main (M) group, ha infettato non meno di 60 milioni di persone, causando 25 milioni di morti. •  Analisi filogenetiche e statistiche datano l’ultimo antecessore comune del gruppo M tra il 1910 e il 1930, con stretti limiti di confidenza (Korber et al. 2000; Worobey et al. 2008). •  Studi epidemiologici e molecolari indicano nell’area attorno a Kinshasa (allora Leopoldville) la sede della diversificazione di HIV-1.
  • 3. Kinshasa 2004: distribuzione percentuale dei sottotipi e dei ricombinanti di HIV-1 Kalish et al, EID 2004 Recombinants 32% A 27% C 3% D 18% F1 2%G 8% K 3%B/D 2% CRF01 5%
  • 4. Distribuzione geografica delle forme genetiche di HIV-1 al 1980-1990 B A, B, C, D, F, G, H, J, K, O, N B B B B C
  • 5. Distribuzione geografica delle forme genetiche di HIV-1 B CRF01, C, CRF02, D, Group 0 B F1, C CRF12, CRF17, CRF28, CRF29, CRF39, CRF40 CRF42 F1, CRF02, A, C, G, D, CRF14, CRF01 B A CRF03, C, F1 A, D, C A, G, CRF06 CRF02, CRF06, CRF36, CRF37 C,B B CRF07, CRF08, CRF01 CRF01, B B C, B, A MOST CRF A, C, D, G, H, J, K, O, N, F, URF CRF18,CRF19,CRF23 CRF24
  • 6. J. Med. Virol. 86:729–736, 2014.
  • 7. Una storia tra scimmie •  Diversi di questi sono passati da una specie all’altra generando nuovi patogeni •  Le scimmie del vecchio mondo sono infettate da più di 40 lentivirus (simian immunodefic iency virus -SIVs). Sharp and Hahn Cold Spring Harb Perspect Med 2011
  • 8. Un solo virus da laboratorio, e non per l’uomo…. •  HIV-2 is only distantly related to HIV-1, but is closely related to a simian virus that causes immunodeficiency in captive macaques (Chakrabarti et al. 1987; Guyader et al. 1987). •  Subsequent studies confirmed that SIVmac is not a natural pathogen of macaques (which are Asian primates), but had been generated inadvertently in US primate centers by inoculating various species of macaques with blood and/or tissues from naturally infected sooty mangabeys (Apetrei et al. 2005, 2006).
  • 9. Phylogeny of lentiviruses • The phylogenetic tree was estimated using maximum likelihood methods • The scale bar represents 0.10 amino acid replacements per site. Sharp and Hahn Cold Spring Harb Perspect Med 2011
  • 10. ….because terrestrial mammal populations in Madagascar and Africa are likely to have been isolated from one another for at least 14 million years, the presence of pSIVgml in the gray mouse lemur genome indicates that lentiviruses must have been infecting primates for at least this period of time… Microcebus murinus
  • 11. Host restriction factors •  The potential of an SIV to infect a new primate species is also influenced by its ability to counteract different host restriction factors. •  Three classes of restriction factors have been shown to constitute barriers to SIV cross species transmission. (1) APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide-like 3G), which interferes with reverse transcription (Sheehy et al. 2002); (2) TRIM5a (tripartite motif 5° protein), which interferes with viral uncoating (Stremlau et al.2004); (3) Tetherin (also termed BST-2 and CD317) which inhibits the budding and release of virions from infected cells (Neil et al. 2008).
  • 12. Il ‘caso’ del PtERV1 • Nel genoma di scimpanzè e gorilla sono presenti più di cento copie di PtERV1. • La derivazione monofiletica delle sequenze suggerisce che un’antica epizozia abbia coinvolto le due specie. • Il confronto tra le sequenze delle due specie fa risalire il periodo di attività di PtERV1 a 3-4 milioni di anni fa, quindi dopo la separazione dei lignaggi di Homo e Pan Yohn et al PLOS Biology 2005,3: e110
  • 13. Possibili conseguenze nel presente di una strada imboccata quattro milioni di anni fa • Nel genere Homo, TRIM5α è incorsa, negli ultimi 4-5 My, in episodi di drammatica selezione positiva, probabilmente indotti da uno o più retrovirus patogeni • La TRIM5α umana conferisce resistenza verso lo PtERV1 ‘ricostruito’ dallo scimpanzè: si ipotizza che la sua acquisizione abbia fatto imboccare alla nostra specie una strada evolutiva che fa si che la nostra TRIM5α sia incapace di proteggerci da HIV Kaiser, Malik e Emerman Science 2007,316: 1756-58
  • 14. E quindi in principio fu lo scimpanzè….. •  Il ceppo virale da cui si è originata l’epidemia che si è diffusa in tutto il mondo è stato individuato in scimpanzè (Pan troglodytes troglodytes) nel sud del Camerun. •  Il passaggio all’uomo si sarebbe verificatotra il 1910 e il 1930 •  Il virus avrebbe raggiunto le concentrazioni urbane dell’Africa occidentale attorno al 1950, per poi diffondersi in tutto il mondo.
  • 15. HIV-1M (pandemico) e HIV-1N (non pandemico) da Pan troglodytes troglodytes •  M da scimpanzè del Camerun Sud orientale •  N da scimpanzè del Camerun centro-meridionale •  Prevalenza di infezione in alcune colonie tassi il 29 e il 35% Keele et al, Science 2006; 313: 523-526
  • 16. L’abuso della foresta…. §  Può sembrare incredibile che un’epidemia di proporzioni mondiali possa avere avuto origine dalla macellazione di uno scimpanzè §  Del resto, non è stata ne la prima ne, probabilmente, l’ultima volta: uno studio attuato in Camerun su cacciatori e manipolatori di ‘carni della foresta’ ha evidenziato una prevalenza del 10% di infezioni con altri retrovirus, due dei quali mai isolati in precedenza nella nostra specie. §  La progressiva violazione della foresta e l’aumento della richiesta di bushmeat hanno contribuito a e potrebbero ulteriormente causare la disseminazione di infezioni
  • 17. Modalità e amplificatori di diffusione di HIV §  Rapporti sessuali §  Sangue e derivati §  Guerre §  Inurbamento §  Migrazioni §  Comportamenti ad alto rischio/turismo sessuale §  Arretratezza dei sistemi sanitari nei PVS §  Tossicodipendenza
  • 18. HIV/AIDS: cronologia < 1950 Probabile inizio della diffusione nella specie umana ~ 1970 Prime evidenze (retrospettive) della malattia 1981 Descrizione dei primi casi di AIDS 1983 Isolamento di HIV-1 1985 Messa a punto del test per l’identificazione degli anticorpi anti HIV-1 nel siero 1987 Introduzione nella pratica clinica del primo farmaco antiretrovirale (Zidovudina) 1996 Introduzione nella pratica clinica delle terapie combinate con inibitori della proteasi 2000 Accettazione del principio del diritto alle cure per i pazienti dei paesi a limitate risorse
  • 19. LOS ANGELES 1981
  • 20. 1986 La “Slim disease” nell’Africa sub-Sahariana
  • 21. 1987 ü Viene introdotto l’AZT ü Peter Duesberg nega che l’HIV sia la causa dell’AIDS ü La contesa per la paternità della scoperta del virus
  • 22. 1982 1984 1986 1988 1990 year Cases 30000 26000 22000 18000 14000 27749 cases 25701 cases Observed rate HIV-related Expected rate Prevalence of tuberculosis in the United States
  • 23. •  Prime positività italiane ‘autoctone’ documentate in sieri conservati di tossicodipendenti ricoverati per epatite acuta nel 1979 a Milano •  Penetrazione dell’HIV-1 in Italia: presuntivamente fine degli anni ’70 •  Alla metà degli anni ’80, il 70% dei tossicodipendenti afferenti al NOT dell’ospedale Sacco risultava essere sieropositivo per HIV Epidemia da HIV-1 in Italia: gli inizi
  • 24. Eroina e HIV •  L’eroina viene introdotta in Italia verso la metà degli anni ’70, mentre in UK e negli USA la sua diffusione sta già declinando. •  La diffusione dell’uso di eroina assume il carattere di ‘epidemia comportamentale’: si stima che negli anni ‘80 abbia coinvolto più di 100mila giovani. •  A HIV viene offerta una comoda porta d’ingresso: ogni scambio di siringa con una persona infettata espone a un rischio d’infezione superiore al 5%. •  In parallelo l’infezione inizia a diffondersi tra i maschi che fanno sesso con maschi
  • 25. •  La diffusione dell’infezione in Italia è connotata da una forte disomogeneità •  Maggiormente interessate le aree metropolitane, ma non tutte nella stessa misura, e il Nord più del Centro e più del Sud, che è stato relativamente risparmiato. •  La Lombardia, ed in particolare l’area metropolitana di Milano, hanno rappresentato, se non la porta d’ingresso dell’infezione, la sede della sua maggior amplificazione tra i tossicodipendenti e quindi un’area a maggior rischio per la trasmissione dell’infezione alla popolazione generale L’AIDS in Italia: una distribuzione a pelle di leopardo….
  • 26. Distribuzione dei casi di AIDS per regione di residenza al 31/12/2011 ISS-COA,2012 Resto d'Italia N = 45.051 Lombardia N= 18.840 Tasso d’incidenza di AIDS nel 2011 •  Lombardia 2.6x105 •  Italia 1.2x105 8467 casi in provincia di Milano
  • 27. 1996: l’anno della svolta ü  ‫‏‬Introdotta HAART con risposta clinica “drammatica” (“Lazarus Syndrome”). ü  Identificati i corecettori di HIV CXCR4 e CCR5 ü  23 milioni di infetti nel mondo, in Italia 34.430 casi cumulativi di AIDS
  • 28. ZDV ddI ddC d4T 3TC IDV RTV SQV-HGC DLV EFV ABC SQV-SGC APV LPV/r TDF T20 DRV TPV ATV FPV ETV RAL MVC EVG RPV NVP NFV Relazione temporale tra l’andamento delle notifiche di casi di AIDS in Italia e l’introduzione degli ARV ’96-oggi: HAART era ’81-’87’ nessun farmaco efficace disponibile ’93-’95 due è meglio di uno ’88-’93 La ‘monoterapia’ non blocca la progressione
  • 29. Registrational Treatment-Naive Clinical Trials: Cross-Study Comparison* HIV RNA <50 c/mL at Week 48 NRTI backbone FTC/TDF 3TC/ABC qd 3TC+ABC bid 3TC/ZDV 3TC+TDF % of Patients with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48*This slide depicts data from multiple studies published from 2004-2012. Not all regimens have been compared head-to-head in a clinical trial STARTMRK RAL (n=281)8 CASTLE ATV+RTV (n=440)6 ABT 730 LPV/r qd (n=333)5 CASTLE LPV/r (n=443)6 GS 934 EFV (n=243)4 MERIT ES EFV (n=303)3 KLEAN LPV/r (n=444)14 ECHO/THRIVE EFV (n=546)10 ABT 730 LPV/r bid (n=331)5 GS-102 QUAD (n=348)11 GS-103 QUAD (n=353)12 GS-103 ATV+RTV (n=355)12 GS-102 Atripla (n=352)11 MERIT ES MVC (n=311)3 ARTEMIS DRV+RTV (n=343)7 ECHO/THRIVE RPV (n=550)10 GS-903 EFV (n=299)9 STARTMRK EFV (n=282)8 GS 934 EFV (n=244)4 ARTEMIS LPV/r (n=346)7 KLEAN FPV/r (n=434)14 CNA 30024 EFV (n=324)13 CNA 30024 EFV (n=325)13 SOLO FPV/r (n=322)2 SOLO NFV (n=327)2 CNA 30021 EFV (n=386)1 CNA 30021 EFV (n=384)1
  • 30. Trattare tempestivamente le persone sieropositive è uno degli strumenti di prevenzione più efficaci Invertire la marea…. ü  Vaccino (studio tailandese): 31% (1-51) ü  Gel con TDF: 39% (6-60) ü  PrEP con TDF: 44% (15-63) ü  Circoncisione: 57% (42-68) ü  ART immediata partner HIV+: 96% (92-99) % di successi
  • 31. La strada è comunque ancora lunga….. Grazie per l’attenzione