SlideShare a Scribd company logo
1 of 34
Medicīnas fakultāte
Farmakoloģijas katedra

"Neirofarmakoloģijas preklīniskie
pētījumi Latvijā."
Ulrika Beitnere
1.kursa doktorante
20.novembris, 2013
Rīga
Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere
Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere
Jēdzieni
• Farmakoloģija
• Neirofarmakoloģija
• Farmācija
Direktīvas
• Visas eksperimentālās procedūras veiktas
saskaņā ar direktīvām 86/609/EEC “European
Convention for the Protection of Vertebrate
Animals Used for Experimental and other
Scientific
Purposes”
(1986),
un
tās
apstiprinātas Pārtikas un veterinārā dienesta
Dzīvnieku aizsardzības ētikas padomē
(Rīga, Latvija).
Zāļu vielu atklāšana& attīstība
Veiksmes iespēja
Pētījumu virzieni
1. Jauna tipa neiroprotektīvās zāļu vielas, kas mērķē uz
neirodeģenerāciju:
• Agrīnās stadijas neirodeģeneratīvajos procesos
• Neiroreģenerācija
• Kognitīvās funkcijas
2. Peptiderģiskā sistēma
3. Aktīvas vielas no dabas produktiem un to ietekme uz
CNS
Neuroķīmiskā kaskāde, kas noved pie neirodeģenerācijas
neurodegeneration

Genetic and
transcription factors
Chromosome mutations

Endogenous toxins

Exogenous toxins
Activated microglia

Agregation
-Synuclein

Release cytokines
NO
Complex 1
deficiency

Impaired
proteolysis
Ubiquitination

Reduced GSH
activity

Hyperphosp.
nerofilament
proteins

Oxidative
stress
Mitochondria:
Impaired
respiratory chain

Proteases
Lipases
Protein filament
aggregation

ATP

Chronic synaptic
deprivation

Membrane breakdown
Lipid peroxidation

Free radical
production

Energy
deficiency

Increased
cellular Ca 2+
DNA damage

Lewy body

Increased Fe III

?
?

Programmed cell
death (apoptosis)

Neurodegeneration
Neuron loss

Phagocytosis by
macrophages
Neuroprotekcija

1. Neirodeģeneratīvo slimību modeļi:
In vivo:
• Pārkinsona slimība (6-OHDA intrastriatal injekcija)
• Alcheimera slimība (transgēnas peles)
• Multiplā skleroze = eksperimentālais autoimmūnais encefalīts
(myelin basic peptide 68-86)
• Neuropātiskās sāpes (STZ, cisplatine, ligation)
• Depresija (forced swim stress, immobilization stress)
• Amnēzija (aged animals, haloperidol, scopolamine, MK-801)
In vitro:
• Šūnu kultūras (neurotoxins, different cell lines etc.)
• Izolēti mitohondriji (mitochondrial toxins)
Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere
Neuroprotekcija

2. Novērtējam
• Uzvedības izmaiņas (lokomociju, bailes, analgēzuhy, antikonvulsijas u.c. aktivitātes)
• Mācīšanās/atmiņa
• Neiroķīmiskais stāvokli (smadzeņu un adrenālo monoamīnu
sastāvu)
• Endokrinoloģisko stāvokli (corticosterone, glucose, cholesterol)
• Citus proteīnu biomarķierus (imūnhistoķīmiski; Western blot;
ELISA)
• Šūnu dzīvotspēja, ROS, membrānas potenciāls
• mitochondrial bioenergetics, MPT, oxygen
consumption, calcium influx etc
Pārbaudītās zāļu vielas
Mildronate (derivative of azabutyrobetaine), previously known as
cardioprotective drug produced at the
JSC “Grindeks”, Riga , Latvia

1,4-dihydropyridine derivatives
(DHP), synthesised at the Latvian
Institute of Organic
Synthesis, Riga, Latvia:
* cerebrocrast (atypical, neuronally
non-calcium antagonist)
* adamantane-containing DHPs
* amphiphilic DHPs

O

CH3
+

N

O

H3C
N
H3C H

OCHF2
COOC2H4OC3H7

H7C3OH4C2OOC

H3C

N
H

CH3
Dambrova et al., 2002 Mildronate: Cardioprotective Action through Carnitine-Lowering
Effect
Alcheimera slimība
• Visizplatītākā neirodeģeneratīvā slimība
pasaulē
• No 2010 līdz 2050. gadam kopējais pacientu
skaits pasaulē ir ap 110 līdz 227 miljoni
• Kopējais izmaksas lešamas ap $660
miljardu, jeb 1% no globālā iekšzemes
kopprodukta
• Nav izārstējams,progresīva slimība līdz tā
noved līdz nāvei
Simptomi
• Agrīnā stadijā ir grūtības atcerēties nesenus
notikumus
• Apjukums, uzbudināmība, garastāvokļa
svārstības, problēmas ar valodu, ilgtermiņa
atmiņas zudums
Pataloģiskās iezīmes
• Neironu zudums un proteīnu akumulācija
• Būtiski samazināts kopējais smadzeņu tilpums
• Lielākais neironu zudums atrodams hipokampā
Alcheimera slimības peļu modelis
• TgAPPSwDI – transgēnās peles, kuras producē
cilvēku Swedish, Dutch, Iowa triple mutāciju
APP smadzenēs (Davis et al., 2004)
• Nav neironu zudums, nav t.s. taupātijas
• Atmiņu zudums, amiloīdu depozīti, ka arī
amiloīdu depozīti ap asinsvadiem
Uzvedība un atmiņa
• Pētīt, kā zāļu viela ietekme uzvedību un atmiņu
– Open field and Zero maze
– Social recognition
– Water maze test
Fizioloģiskās izmaiņas
• Noteikt biomarķieru ekspresijas/producēšanās izmaiņas
peļu smadzenēs ar IHC un Western blot analīzi
–
–
–
–
–
–

Amyloid beta (Aβ)
Glial fibrillary acidic protein (GFAP)
ionized calcium binding adaptor molecule 1 (Iba-1)
Acetylcholine esterase AChE
Glutamate decarboxylase GAD67
8-oxo- deoxyguanosine (8-oxo-dg)
Social recognition/Sociālā atpazīšana
Water maze/ ūdens labirinta tests
SKAT. 2 video
Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere
Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere
Kopsavilkums
• Būtiski uzlaboja dzīvnieku sniegumu Water maze
un sociālās atpazīšanās testā
• Samazināja
amiloīda
β
depozītus
hipokampā, palielināja mikrogijas marķiera Iba-1
ekspresiju
• Samazināja acetilholīnesterāzes (AChE) staining
• Neietekmēja proteīnu marķierus, kas iesaistīti
sinaptiskās
plasticitātes
izveidē
(GAP43, synaptophysin un GAD67)
Beitnere et al., 2013
Mildronate improves cognition and reduces amyloid beta pathology in transgenic AD mice
J Neurosci R
Rekomendācijas
Mildronātu varam rekomendēt:
* neiroloģijā Alcheimera un Pārkinsona
slimības agrīnās stadijās, lai aizkavētu vai pat
apstādinātu slimības progresēšanu
* kā atmiņas uzlabotāju neirodeģeneratīvās
slimībās, triekas inducētā atmiņas zuduma
stāvoklī, šizofrēnijā un citas patoloģijās, kas
saistītas ar atmiņas traucējumiem
Ko šādi rezultāti nozīmē?
• Pētījumi ir nepieciešami
• Mēs nevaram aizvietot laboratorijas
dzīvniekus
• Pētījumi spēj glābt dzīvības, uzlabot dzīves
kvalitāti
• Papildina cilvēces zināšanas, kas var novest pie
vēl citiem atklājumiem
Sadarbības partneri
Latvia:
Dept. Pathology, Faculty Medicine, University Latvia
Latvian Institute of Organic Synthesis, Riga , Latvia
Biomedicine Center, Riga , Latvia
JSC “Grindeks”, Riga , Latvia
Students of the University of Latvia

Estonia:
Dept. Pharmacology, Faculty Medicine, University of Tartu, Estonia

Sweden:
Department of Neuroscience, Uppsala University, Uppsala, Sweden
Dept of Neuroscience, Div of Behavioral Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

Portugal:
IMAR-CMA, Department of Life Sciences, and CNC, Department of Life Sciences, and CNC, Faculty of Medicine, University of
Coimbra, Coimbera, Portugal

Canada:

Kinsmen
Laboratory of Neurological Research, University of British Columbia, 2255 Wesbrook Mall, Vancouver, British
Columbia, Canada

USA:
Department of Pathology and Laboratory of Medicine and Neurology, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA
Department of Cell
Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, USA
Pēdējie projekti
• ESF project No. 2009/0217/1DP/1.1.1.2.0/09/APIA/VIAA/031
“Neuroimmune regulation abilities of the novel type of
priviliged structures in the treatment of neurodegenerative
diseases”
• Latvian Science Council grant: No.09.1025 “Regenerative
effects of mitochondria-targeted small molecules in
neurodegeneration models’’
• Latvian Science Council grant Nr.10.0030 ‘’Development of
multiheterocyclic chemistry for the preparation of new
biologically active compounds’’
Prof. Vija Kluša

Doktorants
Kaspars Jēkabsons

Asoc. Prof.
Baiba Jansone
Prof. Šimonis Svirskis
Dr. Una Riekstiņa

Zin. grāda pretendente
Zane Dzirkale
Doktorante

Ulrika Beitnere

LU Medicīnas Fakultātes Farmakoloģijas katedra
Paldies par uzmanību!

TIME SPENT FOR THE BRAIN
IS NOT SPENT IN VAIN
• http://learn.genetics.utah.edu/content/addict
ion/drugs/mouse.html
Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere

More Related Content

Similar to Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere

BĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMAS
BĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMASBĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMAS
BĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMASBērna Labklājības centrs
 
Presbycusis - vecuma vājdzirdība.
Presbycusis - vecuma vājdzirdība.Presbycusis - vecuma vājdzirdība.
Presbycusis - vecuma vājdzirdība.Linda Veidere
 
Iepazisties ar RigaBrain treniņu metodi
Iepazisties ar RigaBrain treniņu metodiIepazisties ar RigaBrain treniņu metodi
Iepazisties ar RigaBrain treniņu metodiPeteris Urtans
 
Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...
Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...
Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...Linda Veidere
 
Autoimūna iekšējās auss slimība
Autoimūna iekšējās auss slimībaAutoimūna iekšējās auss slimība
Autoimūna iekšējās auss slimībaLinda Veidere
 
RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010
RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010
RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010Riga Stradins University
 
Redzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikā
Redzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikāRedzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikā
Redzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikāIrina Kezik
 
Kustību (šūpes) slimība
Kustību (šūpes) slimībaKustību (šūpes) slimība
Kustību (šūpes) slimībaAlise Adoviča
 
Ototoksiski medikamenti
Ototoksiski medikamentiOtotoksiski medikamenti
Ototoksiski medikamentiMarks Ronis
 
Pēkšņs sensorineirāls dzirdes zudums
Pēkšņs sensorineirāls dzirdes zudumsPēkšņs sensorineirāls dzirdes zudums
Pēkšņs sensorineirāls dzirdes zudumsLinda Veidere
 

Similar to Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere (15)

BĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMAS
BĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMASBĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMAS
BĒRNU UN PUSAUDŽU ATKARĪBA.GALVENĀS PROBLĒMAS
 
Presbycusis - vecuma vājdzirdība.
Presbycusis - vecuma vājdzirdība.Presbycusis - vecuma vājdzirdība.
Presbycusis - vecuma vājdzirdība.
 
Iepazisties ar RigaBrain treniņu metodi
Iepazisties ar RigaBrain treniņu metodiIepazisties ar RigaBrain treniņu metodi
Iepazisties ar RigaBrain treniņu metodi
 
Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...
Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...
Pc svoc garsSniff Magnitude testa izmantošana ožas funkcijas izvērtēšanā vese...
 
Reino slimība
Reino slimībaReino slimība
Reino slimība
 
Alcheimera slimība
Alcheimera slimībaAlcheimera slimība
Alcheimera slimība
 
Autoimūna iekšējās auss slimība
Autoimūna iekšējās auss slimībaAutoimūna iekšējās auss slimība
Autoimūna iekšējās auss slimība
 
RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010
RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010
RSU medicinas fakultate preses konference 02.06.2010
 
Redzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikā
Redzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikāRedzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikā
Redzes sistēmas izmaiņas grūtniecības laikā
 
Kustību (šūpes) slimība
Kustību (šūpes) slimībaKustību (šūpes) slimība
Kustību (šūpes) slimība
 
Šķīdruma pārslodze
Šķīdruma pārslodzeŠķīdruma pārslodze
Šķīdruma pārslodze
 
RSU un Nukleārās medicīnas centrs
RSU un Nukleārās medicīnas centrsRSU un Nukleārās medicīnas centrs
RSU un Nukleārās medicīnas centrs
 
Pacientu sedācija intensīvas terapijas nodaļā.
Pacientu sedācija intensīvas terapijas nodaļā.Pacientu sedācija intensīvas terapijas nodaļā.
Pacientu sedācija intensīvas terapijas nodaļā.
 
Ototoksiski medikamenti
Ototoksiski medikamentiOtotoksiski medikamenti
Ototoksiski medikamenti
 
Pēkšņs sensorineirāls dzirdes zudums
Pēkšņs sensorineirāls dzirdes zudumsPēkšņs sensorineirāls dzirdes zudums
Pēkšņs sensorineirāls dzirdes zudums
 

More from SkeptiCafe

Pats sev psihologs? - Ieva Stokenberga
Pats sev psihologs? - Ieva StokenbergaPats sev psihologs? - Ieva Stokenberga
Pats sev psihologs? - Ieva StokenbergaSkeptiCafe
 
Skepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija Perepjolkina
Skepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija PerepjolkinaSkepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija Perepjolkina
Skepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija PerepjolkinaSkeptiCafe
 
SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...
SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...
SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...SkeptiCafe
 
SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017
SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017
SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017SkeptiCafe
 
Guntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramos
Guntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramosGuntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramos
Guntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramosSkeptiCafe
 
Solvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības Latvijā
Solvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības LatvijāSolvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības Latvijā
Solvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības LatvijāSkeptiCafe
 
Signe Mežinska: Racionāla zāļu lietošana
Signe Mežinska: Racionāla zāļu lietošanaSigne Mežinska: Racionāla zāļu lietošana
Signe Mežinska: Racionāla zāļu lietošanaSkeptiCafe
 

More from SkeptiCafe (7)

Pats sev psihologs? - Ieva Stokenberga
Pats sev psihologs? - Ieva StokenbergaPats sev psihologs? - Ieva Stokenberga
Pats sev psihologs? - Ieva Stokenberga
 
Skepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija Perepjolkina
Skepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija PerepjolkinaSkepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija Perepjolkina
Skepticafe "Kādā kastē var ielikt cilvēku?" | Viktorija Perepjolkina
 
SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...
SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...
SceptiCafe - Patiesība par vakcināciju - Vakcīnu veidi un darbība - Dr. med. ...
 
SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017
SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017
SceptiCafe - patiesība par vakcināciju - Dr. Liene Čupāne 27.04.2017
 
Guntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramos
Guntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramosGuntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramos
Guntis Kuļikovskis: Divi simti ampēru trijos kilogramos
 
Solvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības Latvijā
Solvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības LatvijāSolvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības Latvijā
Solvita Olsena: Sievietes reproduktīvās tiesības Latvijā
 
Signe Mežinska: Racionāla zāļu lietošana
Signe Mežinska: Racionāla zāļu lietošanaSigne Mežinska: Racionāla zāļu lietošana
Signe Mežinska: Racionāla zāļu lietošana
 

Neirozinātnes SkeptiCafe: Ulrika Beitnere

  • 1. Medicīnas fakultāte Farmakoloģijas katedra "Neirofarmakoloģijas preklīniskie pētījumi Latvijā." Ulrika Beitnere 1.kursa doktorante 20.novembris, 2013 Rīga
  • 5. Direktīvas • Visas eksperimentālās procedūras veiktas saskaņā ar direktīvām 86/609/EEC “European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes” (1986), un tās apstiprinātas Pārtikas un veterinārā dienesta Dzīvnieku aizsardzības ētikas padomē (Rīga, Latvija).
  • 8. Pētījumu virzieni 1. Jauna tipa neiroprotektīvās zāļu vielas, kas mērķē uz neirodeģenerāciju: • Agrīnās stadijas neirodeģeneratīvajos procesos • Neiroreģenerācija • Kognitīvās funkcijas 2. Peptiderģiskā sistēma 3. Aktīvas vielas no dabas produktiem un to ietekme uz CNS
  • 9. Neuroķīmiskā kaskāde, kas noved pie neirodeģenerācijas neurodegeneration Genetic and transcription factors Chromosome mutations Endogenous toxins Exogenous toxins Activated microglia Agregation -Synuclein Release cytokines NO Complex 1 deficiency Impaired proteolysis Ubiquitination Reduced GSH activity Hyperphosp. nerofilament proteins Oxidative stress Mitochondria: Impaired respiratory chain Proteases Lipases Protein filament aggregation ATP Chronic synaptic deprivation Membrane breakdown Lipid peroxidation Free radical production Energy deficiency Increased cellular Ca 2+ DNA damage Lewy body Increased Fe III ? ? Programmed cell death (apoptosis) Neurodegeneration Neuron loss Phagocytosis by macrophages
  • 10. Neuroprotekcija 1. Neirodeģeneratīvo slimību modeļi: In vivo: • Pārkinsona slimība (6-OHDA intrastriatal injekcija) • Alcheimera slimība (transgēnas peles) • Multiplā skleroze = eksperimentālais autoimmūnais encefalīts (myelin basic peptide 68-86) • Neuropātiskās sāpes (STZ, cisplatine, ligation) • Depresija (forced swim stress, immobilization stress) • Amnēzija (aged animals, haloperidol, scopolamine, MK-801) In vitro: • Šūnu kultūras (neurotoxins, different cell lines etc.) • Izolēti mitohondriji (mitochondrial toxins)
  • 12. Neuroprotekcija 2. Novērtējam • Uzvedības izmaiņas (lokomociju, bailes, analgēzuhy, antikonvulsijas u.c. aktivitātes) • Mācīšanās/atmiņa • Neiroķīmiskais stāvokli (smadzeņu un adrenālo monoamīnu sastāvu) • Endokrinoloģisko stāvokli (corticosterone, glucose, cholesterol) • Citus proteīnu biomarķierus (imūnhistoķīmiski; Western blot; ELISA) • Šūnu dzīvotspēja, ROS, membrānas potenciāls • mitochondrial bioenergetics, MPT, oxygen consumption, calcium influx etc
  • 13. Pārbaudītās zāļu vielas Mildronate (derivative of azabutyrobetaine), previously known as cardioprotective drug produced at the JSC “Grindeks”, Riga , Latvia 1,4-dihydropyridine derivatives (DHP), synthesised at the Latvian Institute of Organic Synthesis, Riga, Latvia: * cerebrocrast (atypical, neuronally non-calcium antagonist) * adamantane-containing DHPs * amphiphilic DHPs O CH3 + N O H3C N H3C H OCHF2 COOC2H4OC3H7 H7C3OH4C2OOC H3C N H CH3
  • 14. Dambrova et al., 2002 Mildronate: Cardioprotective Action through Carnitine-Lowering Effect
  • 15. Alcheimera slimība • Visizplatītākā neirodeģeneratīvā slimība pasaulē • No 2010 līdz 2050. gadam kopējais pacientu skaits pasaulē ir ap 110 līdz 227 miljoni • Kopējais izmaksas lešamas ap $660 miljardu, jeb 1% no globālā iekšzemes kopprodukta • Nav izārstējams,progresīva slimība līdz tā noved līdz nāvei
  • 16. Simptomi • Agrīnā stadijā ir grūtības atcerēties nesenus notikumus • Apjukums, uzbudināmība, garastāvokļa svārstības, problēmas ar valodu, ilgtermiņa atmiņas zudums
  • 17. Pataloģiskās iezīmes • Neironu zudums un proteīnu akumulācija • Būtiski samazināts kopējais smadzeņu tilpums • Lielākais neironu zudums atrodams hipokampā
  • 18. Alcheimera slimības peļu modelis • TgAPPSwDI – transgēnās peles, kuras producē cilvēku Swedish, Dutch, Iowa triple mutāciju APP smadzenēs (Davis et al., 2004) • Nav neironu zudums, nav t.s. taupātijas • Atmiņu zudums, amiloīdu depozīti, ka arī amiloīdu depozīti ap asinsvadiem
  • 19. Uzvedība un atmiņa • Pētīt, kā zāļu viela ietekme uzvedību un atmiņu – Open field and Zero maze – Social recognition – Water maze test
  • 20. Fizioloģiskās izmaiņas • Noteikt biomarķieru ekspresijas/producēšanās izmaiņas peļu smadzenēs ar IHC un Western blot analīzi – – – – – – Amyloid beta (Aβ) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) ionized calcium binding adaptor molecule 1 (Iba-1) Acetylcholine esterase AChE Glutamate decarboxylase GAD67 8-oxo- deoxyguanosine (8-oxo-dg)
  • 22. Water maze/ ūdens labirinta tests
  • 26. Kopsavilkums • Būtiski uzlaboja dzīvnieku sniegumu Water maze un sociālās atpazīšanās testā • Samazināja amiloīda β depozītus hipokampā, palielināja mikrogijas marķiera Iba-1 ekspresiju • Samazināja acetilholīnesterāzes (AChE) staining • Neietekmēja proteīnu marķierus, kas iesaistīti sinaptiskās plasticitātes izveidē (GAP43, synaptophysin un GAD67) Beitnere et al., 2013 Mildronate improves cognition and reduces amyloid beta pathology in transgenic AD mice J Neurosci R
  • 27. Rekomendācijas Mildronātu varam rekomendēt: * neiroloģijā Alcheimera un Pārkinsona slimības agrīnās stadijās, lai aizkavētu vai pat apstādinātu slimības progresēšanu * kā atmiņas uzlabotāju neirodeģeneratīvās slimībās, triekas inducētā atmiņas zuduma stāvoklī, šizofrēnijā un citas patoloģijās, kas saistītas ar atmiņas traucējumiem
  • 28. Ko šādi rezultāti nozīmē? • Pētījumi ir nepieciešami • Mēs nevaram aizvietot laboratorijas dzīvniekus • Pētījumi spēj glābt dzīvības, uzlabot dzīves kvalitāti • Papildina cilvēces zināšanas, kas var novest pie vēl citiem atklājumiem
  • 29. Sadarbības partneri Latvia: Dept. Pathology, Faculty Medicine, University Latvia Latvian Institute of Organic Synthesis, Riga , Latvia Biomedicine Center, Riga , Latvia JSC “Grindeks”, Riga , Latvia Students of the University of Latvia Estonia: Dept. Pharmacology, Faculty Medicine, University of Tartu, Estonia Sweden: Department of Neuroscience, Uppsala University, Uppsala, Sweden Dept of Neuroscience, Div of Behavioral Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden Portugal: IMAR-CMA, Department of Life Sciences, and CNC, Department of Life Sciences, and CNC, Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbera, Portugal Canada: Kinsmen Laboratory of Neurological Research, University of British Columbia, 2255 Wesbrook Mall, Vancouver, British Columbia, Canada USA: Department of Pathology and Laboratory of Medicine and Neurology, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA Department of Cell Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, USA
  • 30. Pēdējie projekti • ESF project No. 2009/0217/1DP/1.1.1.2.0/09/APIA/VIAA/031 “Neuroimmune regulation abilities of the novel type of priviliged structures in the treatment of neurodegenerative diseases” • Latvian Science Council grant: No.09.1025 “Regenerative effects of mitochondria-targeted small molecules in neurodegeneration models’’ • Latvian Science Council grant Nr.10.0030 ‘’Development of multiheterocyclic chemistry for the preparation of new biologically active compounds’’
  • 31. Prof. Vija Kluša Doktorants Kaspars Jēkabsons Asoc. Prof. Baiba Jansone Prof. Šimonis Svirskis Dr. Una Riekstiņa Zin. grāda pretendente Zane Dzirkale Doktorante Ulrika Beitnere LU Medicīnas Fakultātes Farmakoloģijas katedra
  • 32. Paldies par uzmanību! TIME SPENT FOR THE BRAIN IS NOT SPENT IN VAIN

Editor's Notes

  1. Mildronateacts as neuroprotective drug by the mechanisms: * antidegenerative (anti-apoptotic) and anti-inflammatory properties; * protection of mitochondrial integrity; * regulation of the expression of an array of cellular proteinsand thus, providing multi-faceted homeostatic mechanisms in neurons and glial cells (rat model of PD). Mildronate may stimulate learning/memory processes by a mechanisms related to the hippocampal adult neurogenesis that involve proliferation of neuronal progenitor cells, activation of nerve growth factors and adhesion factors, as well as influence on glutamate- and cholinergic processes.