Gli essenziali della fisiologia_parte I
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Gli essenziali della fisiologia_parte I Presentation Transcript

  • 1. 5° incontro. La Fisiologia cellulare e molecolare: selezione clonale; contrazione muscolare; azione degli ormoni; potenziali di membranaASPETTI DI FISIOLOGIA(molecolare e cellulare...)
  • 2. Il sistema immunitario• selezione• riconoscimento• specificità• mobilità• memoria
  • 3. 1. Come possono gli anticorpi riconoscere gliantigeni con tanta specificità?
  • 4. > esistenza di una qualche for ma dicomplementarietà
  • 5. 2. Come possono gli anticorpi produrre gli antigenicon tanta variabilità?
  • 6. 1° hp > teoria dello stampo antigenico
  • 7. ... ma anche gli anticorpi vengono sintetizzati sustampo di mRNA!
  • 8. 2° hp > teoria della selezione clonale
  • 9. Il sistema immunitario è un mosaico di cloni dilinfociti tutti diversi tra loro e ognuno capace diprodurre un solo tipo di anticorpo, in grado dilegare un solo tipo di antigene
  • 10. Gli Ab sono espressi sulla membrana dei linfociti, lecellule produttrici, in modo da agire comerecettori per il rispettivo Ag
  • 11. La cellula ‘testimone’ del legame Ag-Ab viene poiindotta a dividersi e a generare un clone di celluleesprimenti l’Ab
  • 12. E’ l’Ag a selezionare ed avviare l’attivazione dellinfocita che produrrà l’Ab contro di esso
  • 13. Tolleranza immunologica: self e non-self
  • 14. • Organi linfopoietici primari: fegato (fase fetale), timo (fase infantile), midollo osseo (fase adulta)• Organi linfopoietici secondari: milza, linfonodi
  • 15. I linfociti migrano dagli organi linfopoietici primari aquelli secondari dopo essere stati selezionati eattivati
  • 16. Cellula staminale pluripotente
  • 17. Via linfoide e via mieloide
  • 18. Via linfoide• linfociti B• linfociti T• cellule NK
  • 19. Via mieloide• monociti• macrofagi• granulociti• piastrine• globuli rossi
  • 20. Selezione clonale• creazione di un repertorio immunologico• incontro con l’antigene• attivazione: induzione a dividersi e a differenziarsi
  • 21. Incontro con l’antigene• negli organi linfopoietici primari si lega al suo recettore specifico (BCR), presente su un• l’Ag solo linfocita B > selezione
  • 22. Attivazione• di solito necessita della cooperazione tra linfociti B e T• il linfocita B attivato passa negli organi linfopoietici secondari• trasformazione in un clone di plasmacellule• ilclone produce grandi quantità della forma solubile del recettore che ha legato l’Ag
  • 23. Cosa sono gli anticorpi?!• Ig esistenti sia in forma di membrana che in forma solubile• la forma di membrana è quella del linfocita B prima dell’attivazione• la forma solubile è quella prodotta dalla plasmacellula dopo l’attivazione
  • 24. I linfociti B legano gli Ab mediante le due forme diIg, mentre i linfociti T legano gli Ag solo se essisono associati a proteine della membrana di unacellula che li abbia precedentemente inglobati
  • 25. Antigen Presenting Cells• scindono l’Ag in tanti piccoli peptidi• li associano all’MHC (Major Histocompatibility Complex)•i linfociti T riconoscono gli Ag solo se essi sono legati all’MHC
  • 26. Dopo che l’Ag si è legato al BCR, esso vieneendocitato, scisso ed associato all’MHC-II. Quindiviene ricondotto in superficie e può essere quindiriconosciuto dai Th
  • 27. I linfociti T helpers secernono citochine (interferone,interleuchina) che attivano il linfocita B che halegato l’Ag.
  • 28. La cooperazione dei linfociti T non è necessaria intutti i casi di risposta immunitaria (v. Ag polimerici)
  • 29. Generazione del repertorio immunologico, cioè della diversità immunologica• dove?• come?
  • 30. • teoria della linea germinale > tutti i geni presenti in una cellula somatica sono copie di geni presenti nello zigote e quindi derivano dalla linea germinale >> la diversità immunologica sarebbe genetica, cioè si genererebbe durante l’evoluzione della linea somatica > i geni delle cellule• teoria somatiche possono essere modificati per mutazione >> la diversità immunologica si genererebbe durante la vita dell’individuo
  • 31. Numero dei geni codificanti per le catene H e Ldelle Ig: 1500Numero dei potenziali Ab: 10 8
  • 32. Come si può generare una così elevata diversitàcon un numero tanto limitato di geni???!
  • 33. Riarrangiamento o ricombinazione somatica:i geni per le Ig sono traslocati durante la linea somatica
  • 34. Esclusione allelica
  • 35. Ipermutazione somatica
  • 36. Motilità cellulare• contrazione muscolare• movimento dei flagelli• movimento mediato da microtubuli
  • 37. Legame dell’ATP alle proteine genera unatransizione conformazionale che determina movimento
  • 38. Sarcomero
  • 39. Miosina• testa e coda• nella testa: sito ATPasico e sito di legame per l’actina
  • 40. Actina• complesso tra più proteine• ruolo dello ione calcio
  • 41. Il regolatore fisiologico della contrazione muscolare scheletrica è lo ione calcio• quando l’impulso nervoso raggiunge la placca motrice, il calcio viene liberato dalle vescicole del reticolo sarcoplasmatico• il complesso della troponina lega il calcio e modifica la conformazione della tropomiosina, localizzata vicino ai siti di attacco delle teste della miosina• viene consentito il legame delle teste della miosina ai siti specifici presenti sull’actina
  • 42. I miofilamenti non si accorciano, ma slittano gli uni sugli altri
  • 43. Il regolatore fisiologico della contrazione muscolare liscia è il grado di fosforilazione• la fosforilazione delle teste di miosina provoca la contrazione• ladefosforilazione è un processo lento: la contrazione liscia dura di più di quella striata• modulazione ad opera dell’adrenalina (miorilassante delle cellule che contengono recettori beta-adrenergici)
  • 44. La creatinafosfato è la riserva di gruppi fosforici nel muscolo striato: il livello di ATP non diminuisce finché non viene consumata tutta la creatinafosfato
  • 45. Trasporto di membrana• garantito dall’esistenza di gradienti ionici dovuti alla permeabilità selettiva delle membrane biologiche• responsabile dell’eccitabilità di nervi e muscoli• responsabile del trasporto attivo di sostanze
  • 46. Trasporti attivi e passivi
  • 47. La Na+- K+ ATPasi: effettua un antiporto
  • 48. La condizione fisiologica di tutte le cellule animali• gradiente elettrochimico a livello della membrana plasmatica• nel citoplasma elevata concentrazione di K+ e bassa concentrazione di Na+• l’energia spesa per mantenere un simile gradiente è notevole• gli inibitori della Na+-K+ ATPasi fanno aumentare il livello di calcio in cellula >> aumento contrazione cardiaca [es. digitale]
  • 49. Il meccanismo d’azione dei cardiotonici
  • 50. Le funzioni derivanti dal gradiente• gradiente generato principalmente dal sodio• molti processi di trasporto (cotrasporto) non sono accoppiati all’idrolisi di ATP ma al flusso di uno ione lungo il suo gradiente elettrochimico• trasporto di glucosio è un simporto• eliminazione di calcio dal citoplasma è un antiporto• neibatteri i sistemi di trasporto sono invece trascinati da gradienti protonici
  • 51. Il caso degli antibiotici di trasporto
  • 52. Gli ormoni
  • 53. • piccole molecole derivate da amminoacidi (adrenalina, glucagone, tiroxina)• polipeptidi o proteine (ossitocina, insulina, fattori di crescita cellulari)• steroidi (estrogeni), derivati dal colesterolo
  • 54. Meccanismo di comunicazione cellulare basato su una trasduzione del segnale
  • 55. Differenti meccanismi di trasduzione• cascata dell’adenilato ciclasi• cascata del fosfatidilinositolo dell’attività chinasica (= di fosforilazione del• stimolazione substrato) dei recettori• stimolazione della trascrizione di specifici geni bersaglio (steroidi)
  • 56. Il cAMP: un secondo messaggero per gli ormoni proteici
  • 57. Il meccanismo d’azione degli ormoni steroidi
  • 58. • l’ormone si lega al recettore• il complesso ormone-recettore attiva una particolare proteina di membrana: la proteina G• la proteina G attiva l’adenilato ciclasi• l’adenilato ciclasi produce cAMP• il cAMP attiva l’attività di molte proteine chinasi• la fosforilazione dei substrati li porta ad una forma attiva
  • 59. Il potenziale di membrana
  • 60. In condizioni di riposo, la membrana di un assonepresenta una ddp pari a -60 mV (valore molto vicino al potenziale di equilibrio del K+)
  • 61. Un impulso nervoso è un’onda di polarizzazione che si propaga lungo la membrana dell’assone
  • 62. Questo potenziale d’azione è generato davariazioni transitorie della permeabilità di membrana
  • 63. • varia la conduttanza della membrana al sodio, dovuta all’apertura dei canali del sodio• valore soglia è -40 mV• gli ioni Na+ fluiscono in cellula seguendo il loro gradiente elettrochimico• l’ingresso del sodio depolarizza ulteriormente la membrana (feedback positivo)• in 2 ms si giunge a +30 mV• l’ingresso di sodio si arresta perché +30 mV è il valore del suo potenziale elettrochimico di equilibrio....
  • 64. • .... i canali del sodio si chiudono spontaneamente, perché è cessata la forza termodinamica trainante il loro ingresso• i canali del potassio iniziano ad aprirsi: gli ioni K+ fluiscono all’esterno• il potenziale di membrana torna al valore negativo di -60 mV
  • 65. Soltanto una minima frazione del gradiente Na+/ K+ viene dissipata durante la generazione del potenziale d’azione (si sposta uno ione su 10 6)
  • 66. La tetrodotossina
  • 67. Le sinapsi
  • 68. • l’impulso nervoso passa da un neurone ad un altro grazie all’esistenza delle sinapsi• il potenziale di membrana viene trasdotto in rilascio di molecole (neurotrasmettitori) nello spazio intersinaptico• il neurotrasmettitore si lega al recettore specifico presente sulla membrana del neurone postsinaptico• il complesso neurotrasmettitore-recettore aumenta la conduttanza al Na+ e quindi induce la depolarizzazione, grazie all’azione degli ioni calcio• un enzima specifico elimina il neurotrasmettitore dallo spazio intersinaptico
  • 69. Alcuni neurotrasmettitori• acetilcolina• adrenalina• dopamina• epinefrina• noradrenalina
  • 70. Due casi particolari: l’inibizione e la competizione
  • 71. L’inibizione da GABA(acido gamma-amminobutirrico)
  • 72. La competizione da curaro