Farmacoterapia pediátrica - 2010

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Farmacoterapia pediátrica - 2010

  1. 1. FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA:Off-label x unlicensed Farm. Sandra Cristina Brassica Março, 2011
  2. 2. Definição•NÃO LICENCIADOS : formulações extemporâneas; doses elaboradasa partir de especialidades farmacêuticas para uso em adultos; ou usode medicamentos contra-indicados, importados e substâncias químicassem grau farmacêutico.•SEM INDICAÇÃO: indicação terapêutica diferente da aprovada para omedicamento; doses diferentes das recomendadas, administração porvia diferente da preconizada e em faixas etárias para as quais omedicamento não foi testado. (Choonara; Conroy, 2002)
  3. 3. Não licenciado ou sem indicação Segurança e eficácia
  4. 4. Desenvolvimento de um novo fármaco Fase 2Pré clínicos Fase 3 Fase 1 Fase 4
  5. 5. Populações especiais
  6. 6. Dificuldades da condução de E C em pediatria1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus responsáveis;2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa;3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente, criança e adolescente;4) necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no decorrer do estudo;5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser menor em relação à adulta;6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ;7) complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam equipes com experiência em pediatria .
  7. 7. Situação atualNúmero expressivo de crianças recebem medicamentos não licenciados ou sem indicação .
  8. 8. Farmacoterapia pediátrica: Informações específicas (cinética / perfil de segurança) inexistentes ou incompletas. (PANDOLFINI; BONATI, 2005) Poucos estudos clínicos – questões éticas, logísticas, financeiras. (PANDOLFINI; BONATI, 2005) “Órfãos terapêuticos” – evidências clínicas insuficientes. (CHOONARA; CONROY, 2002)
  9. 9. População Pediátrica Criança = paciente especial•População pediátrica (0-18 anos)•Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias)•Sinais e sintomas podem ser inespecíficos•Dependência (em relação a cuidadores)•Dificuldade de expressão
  10. 10. População Pediátricaa) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv;b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv;c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade;d) crianças de 2 a 11 anos;e) adolescentes de 12 a 18 anos (OMS, 2007)
  11. 11. FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA 50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados para uso nessa faixa etária (Yeung, 2007) ?? ?•Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM’s;•Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / característicasdo desenvolvimento);
  12. 12. “…remedies of the infantile state are a subject that has received little attention from Enlightened Physicians…” (Dr. Eli Ives – 1813)
  13. 13. Histórico•morte de 107 crianças que receberam o elixir desulfanilamida em dietilenoglicol em 1937;•o aumento da mortalidade neonatal associada aoKernicterus em recém-nascidos prematuros quereceberam sulfonamida, em 1956;•a descrição de colapso cardiovascular em neonatosque recebiam cloranfenicol, em 1959, (RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)
  14. 14. Medidas
  15. 15. Brasil [...] o uso destes medicamentos é feito por conta e risco do médico que o prescreveu, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas ainda não aprovado[...]. (ANVISA, 2005)
  16. 16. Médico ?? ? FarmacêuticoEnfermeiro
  17. 17. Relação Risco x Benefício “O emprego de fármacos sem a devida garantia deeficácia e, sobretudo, da segurança somente pode serjustificado em situações nas quais o risco de se utilizá- los é menor do que o de não fazê-lo.” (WANNMACHER, 2007)
  18. 18. ConsiderarCada faixa etária apresenta características próprias em função dos diferentes graus de maturação dos processos fisiológicos (digestiva, renal, hepática, cardiovascular, etc.) Adaptação biológica progressiva = modificações metabólicas , bioquímicas e fisiológicas Processos e mecanismos farmacodinâmicos e farmacocinéticos de medicamentos
  19. 19. Particularidades• Maior parte do peso corpóreo é constituído de água (75% RN termo; 85% RNPT), ↑ de relação extracelular/ intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto).• A gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.• Perda de peso durante os 10 primeiros ddv.
  20. 20. Particularidades• pH mais básico do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional).↓ Atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares.↓ Motilidade intestinal, ↑ do tempo de esvaziamento gástrico.• Imaturidade da mucosa intestinal (↑ da permeabilidade).
  21. 21. Particularidades↓ Da concentração, qualidade e afinidade da ligação das proteínas plasmáticas (albumina)• Presença de bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo heme) ligada de forma reversível a albumina.
  22. 22. Particularidades• Limitação de metabolismo hepáticoFase I - ↓ reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e hidroxilação até por volta do sexto mês de idade;Fase II - ↓ reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação até por volta do terceiro ou quarto anos de vida.
  23. 23. Particularidades Ritmo de filtração glomerular ↓ nos prematuros: cerca de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até 12 meses de idade).Ex.: Para um neonato menor que 34 semanas de idade gestacional GFR 1 a 3 mL/min/1,73 m2, sendo de 2 a 4 mL/min/1,73 m2 para um RN termo.
  24. 24. Impacto na Administração de medicamentosLimitação de oferta de volume.Intravenosa: diluições próprias para esta população, diluição em casos de restrição hídrica, velocidade de infusão, osmolalidade (flebites ↑ 900mOsm/Kg periférico).
  25. 25. Impacto na Administração de medicamentos•a pequeno calibre das veias;•presença de maior camada adiposa;•emprego de pequenos volumes (erros de diluição).Excipientes:•propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causamtoxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
  26. 26. Impacto na Administração de medicamentosIntramuscular: absorção lenta e errática (↓ massa muscular, ↓ circulação sanguínea), limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN.
  27. 27. Impacto na Administração de medicamentosTópica: ↑ da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE SISTÉMICA. Absorção variável.Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/ fenitoína), ↓ da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do início de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolite necrotizante (↑ 460 mOsm/Kg).
  28. 28. Impacto na Administração de medicamentosRetal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito de primeira passagem.
  29. 29. DistribuiçãoNecessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos, devido ao maior volume de distribuição.Ex: aminoglicosídeosMenor distribuição de fármacos lipossolúveis.
  30. 30. DistribuiçãoMaior fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamente ativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) RISCO DE TOXICIDADE.Possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso de fármacos com alta afinidade a proteína plasmática. Obs. A bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.
  31. 31. Eliminação↓ Da eliminação pelas características do metabolismo hepático e eliminação renal.
  32. 32. Monitorização terapêuticaIntervalos para concentrações séricas não são bem definidos em neonatos e principalmente em prematuros.Nos prematuros extremos a baixa ligação a proteína plasmática representa um desafio à monitorização terapêutica, uma vez que podem ocorrer sinais de toxicidade ou resposta terapêutica adequada mesmo abaixo dos níveis terapêuticos.
  33. 33. Monitorização terapêuticaO sistema de infusão também oferece dificuldades ao monitoramento, em razão de seu comprimento, diâmetro e da velocidade de infusão.Obs.: torna-se necessário conhecer os dispositivos de infusão utilizados para adequar e orientar o preparo e administração de medicamentos com segurança.
  34. 34. Dificuldade de informação Fármaco Micromedex (FDA - BNF for children Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM Fabricante Drug Summary 2007 2004/2005) Information)aminofilina Licenciado para uso Licenciada para A Apresentação para uso USO ADULTO E pediátrico. uso pediátrico. parenteral não consta do Bulário PEDIÁTRICO. Não Não Inclui neonatos. Inclui neonatos. eletrônico da ANVISA. CBM: USO menciona recém-nascidos, ADULTO E PEDIÁTRICO. lactentes e crianças. Minoton® - Ariston.cefotaxima Licenciado para uso Licenciada para Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E pediátrico. Inclui uso pediátrico. CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Inclui recém- neonatos. Inclui neonatos. PEDIÁTRICO. "Contra-indicado nascidos. Cetazima® - em crianças com idade abaixo de Novafarma. 30 meses."dobutamina Não licenciado para Não Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E uso em crianças. licencenciado CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. "Não para uso em PEDIÁTRICO. Não menciona menciona neonatos". neonatos. Dobutanil® - Novafarma. crianças.
  35. 35. Medicamentos com restrição por idadeMedicamento Restriçãoatropina só em maiores de 3 mesesbenzoato de benzila só em maiores de 2 anoscefazolina só em maiores de 1 mêsclindamicina só em maiores de 1 mêsefavirenz só em maiores de 3 anosibuprofeno só em maiores de 3 mesespenicilina procaína só em maiores de 1 mêsprometazina só em maiores de 2 anossulfadiazina de prata só em maiores de 2 mesestrimetoprima só em maiores de 6 meses (Adaptado de WHO)
  36. 36. Doses em pediatria ? ??•Não há consenso relativo à determinação da posologia em crianças.•Em geral, os cálculos usam peso, superfície corporal e idade, devendoser individualizados, embora em muitas bulas de medicamentos ofabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etária.•Esse cuidado é tanto mais importante, quanto menor for a idade dacriança.
  37. 37. Doses em pediatria•Em algumas situações, especialmente quando o medicamento énovo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto. Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente esse medicamento ainda não foi testado suficientemente, necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos. Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
  38. 38. Doses em pediatria•Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximode 25 a 30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada paraadultos.•A dose máxima calculada não deve superar a do adulto.•A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança,ela é maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfíciecorporal/ peso varia inversamente com a altura.•Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criançafor superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso éutilizado. Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia oumg/m2/dia.
  39. 39. Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg DP = DA x peso da criança (kg) 70 kg Regra de Law < de 1 ano de idade DP = idade da criança (meses) x DA 150 Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade DP = idade da criança (anos) x DA (idade da criança + 12) DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
  40. 40. Dose, Forma farmacêutica, Apresentação x Erros de medicação•Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria;•↓ disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidadede manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto;•Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral(homogeneidade) ;•Variabilidade de concentrações;•Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalarpela equipe de enfermagem;•Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.
  41. 41. Ensaios clínicos Necessários??? Enfermidades específicas •Persistência do canal arterial •DMH •Broncodisplasia •Apnéia da prematuridade •Retinopatia da prematuridade •Convulsões febris, etc.
  42. 42. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoA utilização de medicamentos “não licenciados e semindicação” não é capaz de gerar evidências e aindaexpõe estas populações a riscos que poderiam ser monitorados em ensaios clínicos controlados (RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .
  43. 43. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoCrianças não são pequenos adultos, apresentam diferenças não apenas anatômicas, mas variações fisiológicas importantes durante todo o seu desenvolvimento. Apresentam características e doenças distintas das que acometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação de dados oriundos de estudos realizados em populações adultas para pediátrica, principalmente, a neonatal (KAUFFMAN, 1994).
  44. 44. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoSeria justificável e ético conduzir ensaios clínicos controlados a oferecer tratamentos sem evidência científica razoável, ou seja, baseados apenas emrelatos de experiências locais, uma vez que o ensaio clínico tem maior capacidade de responder a questões de eficácia e segurança sobre um tratamento (YEUNG, 2007) .
  45. 45. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoA utilização desses medicamentos em pediatria é uma prática comum e, ao mesmo tempo, um dilema. Apesar de não constituir um preceito ilegal, pode oferecer risco ao paciente, sendo o médico e ofarmacêutico responsáveis por qualquer evento adversorelacionado ao seu uso (ASHP, 1992; BARR et al, 2002; COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).
  46. 46. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoTambém é um fator de preocupação, uma vez que esta população tem maior suscetibilidade para o desenvolvimento de toxicidade, devido à imaturidade das funções hepática e renal e ao grande número de medicamentos utilizados (CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).
  47. 47. Brasil Medicamentos não licenciados Porcentagem de itens de medicamentos Porcentagem de fármacos licenciados e não licenciados e não licenciados para uso neonatal licenciados para uso neonatal no Brasil no BrasilNão licenciados 58% Não Licenciados licenciados 27% 73% Licenciados 42% •adrenalina •dexametasona •fósforo •proximetacaína •aminofilina •dipirona •furosemida •ranitidina • ampicilina •dobutamina •espironolactona •rocurônio • atropina •dopamina •hidrato de cloral •salbutamol • benzoato de sódio •fenobarbital • hidroclorotiazida •sildenafil • cálcio (gluconato) •fenoterol •midazolam •tramadol •cefotaxima •fentanila •milrinona • clotrimazol •filgrastima •pancurônio
  48. 48. EUA Medicamentos não licenciadosPorcentagem de itens de medicamentos licenciados e não licenciados para uso neonatal nos EUA Porcentagem de Fármacos com especialidades farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos EUA Não licenciados 53% Licenciados 34% Não licenciados Licenciados 66% 47% •adrenalina •dobutamina •flumazenila •proximetacaína •aminofilina •dopamina •fósforo •ranitidina •atropina •espironolactona •furosemida •rocurônio •benzoato de sódio •fenobarbital •hidrato de cloral •salbutamol •clotrimazol •fenoterol •hidroclorotiazida •sildenafil •dexametasona •fentanila •midazolam •tramadol •dipirona •filgrastima •milrinona,
  49. 49. Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte Fármacos n=41 Sem especialidade farmacêutica no Sem bula no Brasil CBM Sem bula BE n=3 (7,3%) n=19 (50%) n=24 (63%)
  50. 50. Pesquisas – HU-USP  Alternativas terapêuticas com aprovação de uso pediátrico pelas agências reguladoras brasileira (ANVISA) e norte-americana (FDA).
  51. 51. Pesquisas – HU-USP
  52. 52. Uso domiciliar de medicamentosPreparo de Cuidadores
  53. 53. Obrigada! sbrassica@hu.usp.br (11) 3091-9465

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