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Imunodeficiências
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Imunodeficiências

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  • 1. ImunodeficiênciasA primeira imunodeficiência foi identificada em uma linhagem de porcosda Guiné, porMoore em 1919, em Burlington.Esta foi, de fato,a primeira deficiência de uma proteína sérica a serdescoberta em mamíferos e sua herança mostrouser autossômica recessiva24.A descoberta dos grupos sanguíneos deve-sea Landsteiner, em 1930, além de valiosas contribuições sobre a naturezaquímica da especificidade sorológica, marco inicial da modernaimunoquímica. A partir de 1940, a microbiologia e aimunologia evoluíram extraordinariamente, emrelação estreita com a biologia molecular, tendosido a imunologia nas décadas de 1930 a 1950influenciada pelostrabalhos de Heidelbergersobreos métodos de dosagem de anticorpos12. Bruton,em 1952,relatou o primeiro caso de agamaglobulinemia em um meninode 8 anos de idade, comsepses por Pneumonococos recorrente e ausênciade gamaglobulina, apesar de níveis normais deproteínas séricas. A doença recebeu o nome deAgamaglobulinemia de Bruton e foi um marco notratamento das imunodeficiências primárias12
  • 2. . Imunodeficiências primárias e secundáriasresultam em um espectro similar de doenças –infecções recorrentes ou persistentes. Uma vez quea relação entre imunidade e infecção é interativa,infecção pode ser causa e efeito de imunodefici-ência. Muitos agentes infecciosos, incluindo o vírusde imunodeficiência humana (HIV ), têm efeitosespecíficos e inespecíficos no sistema imune22.Classificação das Imunodeficiências1- Imunodeficiências Primárias:Deficiências Predominantemente deAnticorpos:• Agamaglobulinemia•Imunodeficiência Comum Variável• Deficiência de IgA• Síndrome de Hiper-IgM não ligada aoX• Deficiência de Subclasse de IgG• Deficiência de Anticorpos com Imunoglobu-linas normais• HipogamaglobulinemiaTransitória da Infância• Deficiência de cadeia kappa
  • 3. • Deficiência de cadeia pesada Imunodeficiência Grave Combinada• Deficiência de Adenosina Deaminase (ADA)• Deficiência da Fosforilase do Nucleosídeo Purina(PNP)• Síndrome de Hiper-IgM ligada aoX• DisgenesiaReticular• Deficiências do Complexo Principal de Histo-compabilidade Classe II,• Deficiências de CD3g• Deficiência do receptor gc• Deficiência da Jak3• Deficiência deRAG 1 e 2• Deficiência da ZAP-70• Deficiência deTAP-2Imunodeficiências Associadas a outrosDefeitos Maiores• Síndrome deWiskott-Aldrich• AtaxiaTelangiectasia• Anomalia de DiGeorgeImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar,como dIagnostIcarDeficiência de Complemento 57• Deficiênciados componentes:C1q,C1r eC1s,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,C9,Properdina,
  • 4. Fator D,Inibidor de C1,FatorI e Fator HDeficiências de Fagócitos• Neutropenia congênita• Neutropenia cíclica• Doença Granulomatosa Crônica• Defeitos de Adesão Leucocitária• Deficiência de G6PD de Neutrófilos• Deficiência de Mieloperoxidase• Deficiência de Grânulos Secundários• Síndrome de Chediak-Higashi• Síndrome de Schwachman 2-Imunodeficiências Associadas com ou Secundárias a outras doenças:• Instabilidade cromossômica ou defeitos de reparaçãoo Síndrome de Bloomo Anemia de Fanconio Síndrome ICF (imunodeficiência, instabilidade centromérica, fáciesanormal)o Síndrome de Nijmegeno Síndrome de SeckeloXeroderma pigmentosa•Defeitos cromossômicoso Síndrome de Downo Síndrome de Turner
  • 5. o Deleções do Cromossoma 18o Anormalidades esqueléticaso DisplasiaEsquelética com Membros Curtoso Hipoplasia Cartilagem-Cabelo•Imunodeficiência com retardo de crescimento generalizadoo Displasia Imuno-Óssea de Schimkeo Imunodeficiência com Ausência de Polegareso Síndrome de DubowitzoRetardo deCrescimento,AnomaliasFaciais eImunodeficiênciao Progeria (Síndrome de Hutchinson-Gilford)•Imunodeficiência com defeitos dermatológicoso Albinismo Parcialo Disqueratose Congênitao Síndrome de Nethertono Acrodermatite Enteropáticao Displasia Ectodérmica Anidróticao Síndrome de Papillon-Lefevre•Defeitos metabólicos hereditários• Deficiência deTranscobalamina 2• Acidemia Metilmalônica• Acidúria Orótica Hereditária tipo I•DeficiênciadeCarboxilaseDependentedeBiotina• Manosidose
  • 6. • Glicogenose tipo Ib• Hipercatabolismo de imunoglobulinaso Hipercatabolismo Familiaro Linfangiectasia IntestinalOutraso Síndrome de Hiper-IgEo Candidíase Muco-Cutânea Crônicao AspleniaouHipospleniaCongênitaouHereditáriao Síndrome de IvermarkO primeiro passo para a investigação diagnóstica do paciente cominfecções de repetição é oreconhecimento de que um defeito imune possaestar presente e a suspeita surge pela gravidadede infecções por microorganismos patogênicos oupela frequência e/ou duração das infecções22. As imunodeficiências compõem um grupodiverso de doenças que, como resultado de uma oumais anormalidades do sistema imune, apresentamsusceptibilidade a infecções. A imunodeficiênciadeve ser considerada em qualquer indivíduo queapresente muitas infecções. Quando não existeuma explicação aparente para a recorrência das
  • 7. infecções, um defeito primário na defesa do hospedeiro deve serconsiderado.De acordo com esta definição, pode-se classificar as imunodeficiências(ID) em primárias oucongênitas, quando a causa é uma mutação genética,ou em secundária ou adquirida, quando a origemadvém de uma causa externa ao sistema imunoló-gico21. O termo imunodeficiências primárias (IDP) pedIatrIa (sÃo pauLo)2010;32(1):51-6258 refere-se aos distúrbios resultantes de defeitoshereditários do sistema imune25-27.Com uma incidência maior que 2.000 casos/semana, é fácil comprovar que na população emgeral, os casos de Síndrome de Imunodeficiênciaadquirida (SIDA) excedem em muito os casosde defeito genético do sistema imune16,28. Atualmente, mais de 80imunodeficiências são descritaspelaWHO,sendo que sua real incidência é incerta,pela ausência de diagnóstico e, consequentemente,da notificação dos casos existentes28. A frequênciadas imunodeficiências primárias depende do tipode alteração, variando de 1:333 a 1:500.000 paraa população em geral. Algumas deficiências, como
  • 8. Imunodeficiência Grave Combinada,Síndrome deWiskott-Aldrich e Agamaglobulinemia Congê-nita ligada ao X, são usualmente encontradas emlactentes e escolares16,28.Imunodeficiências primáriasAs IDP eram consideradas como doenças muitopouco frequentes, caracterizadas por uma expressãoclínica grave21,28, entretanto tem se tornado claroque essas doenças não são tão raras como originalmente se suspeitava eque sua expressão clínicapode, algumas vezes, ser relativamente branda29.Apesar de a maioria destas doenças se manifestarem precocemente, hácasos, como na imunodeficiência comum variável, de seu início se dar na2ª-3ª década de vida28.Doenças nas quais a função de linfócitos estáafetada são comumente divididas em três grandesgrupos: as deficiências de anticorpos, as deficiênciascelulares e as deficiências combinadas. Existem,ainda, as deficiências de função de fagócitos e asdeficiências de complemento18, 30,31.
  • 9. Nas deficiências de anticorpos, também conhecidas como de células B ouimunodeficiênciashumorais, o defeito genético afeta seletivamentea produção de anticorpo, enquanto a imunidademediada por células permanece intacta. As complicações resultantes dasinfecções em pacientes comesta imunodeficiência podem se iniciar duranteos primeiros 6 a 12 meses de vida, quando a IgGendógena começa a ser produzida e ocorre a quedada IgG materna, transmitida durante o períodogestacional. São características dessas doençasinfecções bacterianas do trato respiratório superiorou inferior. As deficiências de anticorpo incluem asagamaglobulinemiasligadas aoXe as autossômicasrecessivas, as Imunodeficiências comum variáveis,as deficiências de IgA, as deficiências de subclassesde IgG, a hipogamaglobulinemia transitória dainfância e a deficiência específica de formação deanticorpo1,32.Nas deficiências celulares, ocorre o oposto emrelação às imunodeficiências humorais: a produçãode imunoglobulinas é normal, enquanto que osmecanismos efetores celulares estão comprometidos33. Existem váriosdefeitos genéticos que
  • 10. seletivamente impedem os mecanismos efetorescelulares envolvidos com células T e NK e célulasmononucleares, deixando a produção de anticorpointacta. Cinco dos defeitos genéticos já descritosafetam a mesma via de produção de citocinas: oeixo interferon-g (IFN-g) / IL12. A IL12 estimulaa produção de IFN-g pelas células Th1 e NK.O IFN-g estimula o mecanismo de ativaçãocitotóxica das células mononucleares. Se o eixodessas citocinas estiver impedido, o hospedeiro setorna muito suscetível às infecções por organismosque se replicam intracelularmente. As deficiênciasisoladas de linfócitos T ou de células NK incluem:os defeitos do eixo interferon-g (IFN-g) - IL12,a candidíase muco-cutânea crônica (a SíndromePoliglandular Auto-imune - APS-1 ou Síndromeda Poliendocrinopatia – Candidíase – DistrofiaEctodérmica Auto-imune – APECED) e a deficiência funcional de célulasNK18.Nas imunodeficiências combinadas, os doisbraços efetores da imunidade adquirida estãobloqueados. Estes são os defeitos mais profundosda imunidade específica, e frequentemente não
  • 11. há função linfocítica normal. A ImunodeficiênciaGrave Combinada (Severe Combined Immunodeficiency - SCID) é o grupode doenças para o qualo maior número de alterações moleculares já foidescrito. As manifestações clínicas mais comunsincluem diarréia crônica associada à desnutrição,infecções respiratórias crônicas e recorrentes einfecções oportunistas disseminadas. Algunsdefeitos genéticos das SCID já estão descritos,como defeitos nas citocinas sinalizadoras, defici-ênciadoCD45,defeitonosreceptoresdos genesderecombinação, síndrome de Omenn, deficiência daproteína Artemis, deficiência da adenosina deaminase (ADA), defeito naexpressão da classe I doMHC,defeitona transcriçãoda classe IIdoMHC,disgenesia reticular e outros. Algumas deficiências combinadas têm sidodescritas como menosgraves e dentre elas estão descritas a síndrome deHiper-IgM e a doença linfoproliferativa ligada aoX(Síndrome de Duncam)18,25.ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcarQuase todos os defeitos primários de fagócitos 59resultam de uma mutação que afeta a imunidadeinata28. As funções principais dos neutrófilos são afagocitose e a destruição de microorganismos. Um
  • 12. número adequado de neutrófilos é necessário paraa defesa normal do hospedeiro. Neutropenia comoconsequência de defeitos congênitos, malignidade,quimioterapia ou outras condições têm comoresultado a susceptibilidade às infecções bacterianas ou fúngicas e umabaixa resposta ao uso deantibióticos. Também existem os pacientes queapresentam número normal de neutrófilos, porémcom função comprometida19,21,34.As manifestações clínicas incluem frequênciaaumentada às infecções por patógenos comunscomo o Staphilococcos aureus, Pseudomonas, Serratiae outras enterobactérias, Aspergillus e Candida19.A forma clássica das disfunções dos fagócitosé a doença granulomatosa crônica, que ocorre emambas as formas, ligadas ao X (75% dos casos) eautossômicas recessivas. Todas são causadas pormutações, alterando elementos do complexo fagó-cito oxidase, que são necessários para a formaçãode substâncias microbicidas, tais como peróxidode hidrogênio e radicais superóxido18.
  • 13. A síndrome de Chédiak-Higashi é causada pormutações, afetando o gene da proteína de transporte do lisossoma,denominada LYST. Este defeitoimpede formação normal de fagolisossomas e melanosomas. Emesfregaços de sangue periférico, osneutrófilos apresentam lisossomas gigantes característicos. A evoluçãoclínica inclui infecções recorrentes por S. aureus, que, eventualmente,culminamna “fase acelerada” de linfoproliferação com hemofagocitose quefrequentemente é fatal18,34.Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 1(Leukocyte Adhesion Deficiency 1- LAD) resulta deuma mutação no gene que codifica CD18 ou b2integrina. Esta molécula, associada com CD11a(integrina a1), realiza a função do leucócito juntamente com aLFA-1.O LFA-1 é um ligantepara aICAM-1emedia a adesão fortedosleucócitos comas células endoteliais antes da diapedese. Assim, osleucócitos permanecem presos e não conseguemalcançar o sítio das infecções18,35.Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 2(Leukocyte Adhesion Deficiency 1- LAD) resulta deuma mutação no transportador da GDP-fucoseque leva a fucose para o complexo de Golgi paraa fucosilação pós-translacional das proteínasrecentemente sintetizadas. Na ausência deste
  • 14. transportador, a molécula sialyl-Lewis-X não ésintetizada. Essa molécula é um ligante para aE-selectina, e na sua ausência, os leucócitos nãopodem iniciar a fixação ao endotélio vascular18.As neutropenias cíclicas resultam da deficiênciade elastase que leva a flutuações regulares (a cada21 dias aproximadamente) dos níveis de neutró-filos. Sintomas como febre, estomatite, periodontite e infecções de pele ocorrem noperíodo debaixa de neutrófilos. A agranulocitose congênitaou síndrome de Kostmann resulta de mutações nogene que codifica o Receptor para o Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos(G-CSFR).Sintomas clínicos incluem pneumonia, otite média,gengivo-estomatite e abscessos perineais18,25.O defeito da síndrome de HiperIgEainda nãofoi descrito. É caracterizada por fácies assimétricae grosseira, associada à eczema crônica, superinfecção estafilocócica, infecçõespulmonares porAspergillus com formação de pneumatocele36,37.As deficiências dos componentes solúveis docomplemento têm sido descritas com exceção dofator B (fB). Deficiência dos componentes iniciaisda via clássica leva a manifestações inflamatórias
  • 15. autoimunes. Deficiência nos componentes terminais do complemento (C5-C8)temsido associadaa infecções recorrentes por Neisseria meningiditise a doenças reumáticas. Ausência do complemento central C3 e das proteínasreguladorasFator I e Fator H têm sido associados a complicações infecciosas recorrentes como asobservadas nas deficiências de anticorpo. A glomerulonefrite membrano-proliferativa e vasculitestambém estão associadas à deficiência de C3.Emalguns pacientes, a deficiência da lectina ligadorade manose parece estar associada a infecções derepetição. A deficiência do inibidor de C1 esterase não leva à Imunodeficiência, masleva aoangioedema hereditário18.A dificuldade no diagnóstico das IDPs se dáprincipalmente pelo desconhecimento sobre asmanifestações clínicas iniciais destas doenças, quemuitas vezes podem ser manifestas por infecçõespersistentes, recorrentes ou oportunistas.Alguns sinais ao exame físico podem servir dealerta para a possibilidade de IDP: dificuldade decrescimento e desenvolvimento, ausência de linfonodos e amígdalas palatinas,lesões cutâneas (exantema, seborreia, piodermites, abscessos, alópecia,eczemas, telangectasias, petéquias, deramtomiosite,rash “lupus-like”e úlceras orais26.Diante de várias causas de infecções de
  • 16. repetição na criança, é necessário definir quais pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-6260 aquelas que devem ser submetidas à investigação do sistema imunológico. Assimsendo,estabelecer um roteiro para determinar casossuspeitos torna-se uma arma poderosa para adetecção precoce. Cooper et al.28 estabeleceramum roteiro simples, de fácil assimilação, que sepropõe a sistematizar a investigação de pacientescom suspeita de IDPs (Figura 2).Figura 2 - Algoritmo para avaliação de Imunodefici-ência Primária (Adaptado de Cooper et al., 2007 ).Considerações finaisAs bases genéticas da maioria das IDP têmsido identificadas nos últimos 10 anos. Cerca de75% das IDP conhecidas foram diagnosticadascom comprovação molecular. De 95 doenças(excluindo-se síndromes complexas nas quais aimunodeficiência é um componente menor), 71diferentes defeitos genéticos foram descobertos.Esse resultado tem mudado significativamenteesta área da Medicina5.Muitas das imunodeficiências estão associadas aos defeitos genéticos únicos,enquantooutras têm sido descobertas como poligênicasou podem representar interações entre determinadas características genéticas15
  • 17. .Com a conclusão do Projeto GenomaHumano, esclarecendo 99% das regiões gené-ticas humanas com uma acurácia de 99,99%, oesclarecimento das doenças genéticas e, consequentemente, das imunodeficiênciasparece estarcada vez mais próximo de acontecer 38.A persistência na investigação de pacientescom muitas infecções e a suspeita precoce deIDPs podem ser determinantes no prognósticodestes pacientes, e, nos casos graves, talvez aúnica possibilidade de tratamento.Referências

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