EXPONGO UN PANORAMA GENERAL SOBRE LA ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS T ES UNA RESPUESTA INMUNOLÓGICA. TODO BASADO EN EL TEXTO DE INMUNOLOGÍA DE ABBAS

1. ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
PONENTE: SERRANO GUZMÁN
SAID JOSÉ
TITULAR DE LA MATERIA: DR.
JESÚS GIL GÓMEZ
INMUNOLOGÍA

2. ¿CUÁL ES EL OBJETIVO?
DESCRIBIR CON SE GENERA, A PARTIR DE UN PEQUEÑO RECEPTOR DE
LINFOCITOS VÍRGENES CON RECEPTORES PREDETERMINADOS PARA
CUALQUIER ANTÍGENO, UN GRAN NÚMERO DE CÉLULAS EFECTORAS
FUNCIONALES QUE PUEDAN ELIMINAR ESE ANTÍGENO Y UNA
POBLACIÓN DE CÉLULAS MEMORIA QUE PERMANEZCAN DUARTE
PERIODOS LARGOS PARA REACCIONAR RÁPIDAMENTE CONTRA EN
ANTÍGENO EN EL CASO DE QUE VUELVAN A INTRODUCIRSE.
LA ACTIVACIÓN INICIAL
FASE EFECTORA
RECONOCIMIENTO
MEMORIA

3. GENERALIDADES DE LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
EN EL TIMO SE GENERAN LOS LINFOCITOS T CON MÚLTIPLES ESPECIFICIDADES
ENTES DE EXPONERCE AL ANTÍGENO
LA ACTIVACIÓN SE HACE EN ORGANOS LINFÁTICOS SECUNDARIOS, DONDE DE
REUNEN (LOS VÍRGENES) CON LAS CPA (CÉL. DENDRÍTICAS, SU CMH, COESTIMULADORES)
EL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Y OTROS ESTÍMULOS ACTIVADORES INDUCE
VARIAS RESPUESTAS (VER SEGUNDA FIGURA)
LOS LINFOCITOS EFECTORES TIENEN LA CAPACIDAD DE MIGRAR A CUALQUIER
LUGAR DE INFECCIÓN O INFLAMACIÓN
SE CREAN CÉLUAS CD4+ O COOPERADORAS Y CD8+ O CITOTÓXICAS (EFECTORAS Y
DE MEMORIA)
LAS RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS T DECLINAN DESPUÉS DE LA ELIMINACIÓN
DEL ANTÍGENO POR LAS CÉLULAS EFECTORAS

6. SEÑALES PARA LA ACTIVACION DEL LINFOCITO T
La proliferación de los linfocitos T y su diferenciación en
células efectoras y memoria requieren el reconocimiento
del antígeno, coestimulación y citocinas que producen los
propios linfocitos T y las APC y otras células en el lugar
del reconocimiento del antígeno.

7. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO
 LA PRIMERA SEÑAL SNECESARIA PARA LA ACTIVACIÓN
 LOS LT CD4+ Y CD8+ RECONOCEN COMPLEJOS PÉPTIDOS-MCH
MOSTRADOS POR LAS CPA, PUEDEN RESPONDER SOLO A
ANTÍGENOS PROÍNICOS O A SUSTACIAS QUÍMICAS UNIDAS A
PROTEÍNAS (IMAGEN)

9. La vía coestimuladora mejor caracterizada en la
activación del linfocito T es aquella en que
interviene el receptor de superficie del linfocito
T llamado CD28, que se une a las moléculas
coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86)
expresadas en las APC activadas. Los linfocitos
T reguladores también son dependientes.
La expresión de los coestimuladores B7 está regulada y asegura que las
respuestas del linfocito T se inicien en el momento y lugar apropiados.
B7 se expresan en las Células Dendríticas, Macrófagos y Linfocitos B.

10. FAMILIA COESTIMULADORA B7:CD28
 B7-1 Y B7-2 SON GLUCOPROTEÍNAS INTEGRALES DE MENBRANARIAS DE CADENA
ÚNICA CON UNA ESTRUCTURA SIMILAR, CADA UNA CON DOS DOMINIOS
EXTRACELULARES DE TIPO Ig
 EN LA SUPERFICIE CELULAR B7-1 EXISTE EN FORMA DE DÍMERO Y B7-2 EN
FORMA DE MONÓMERO
 CD28 ES UN HOMODÍMERO UNIDO POR DISULFURO, Y CADA SUBUNIDAD TIENE
UN SOLO DOMINIO EXTRACELULAR DE Ig
 EL B7 SE ESTIMULA EN PRODUCTOS MICROBIANOS QUE SE UNEN A RECEPTORES
DEL TIPO TOLL Y CITOCINAS (IFNϒ) PRODUCIDAS DURANTE LAS REACCIONES
INMUNITARIAS INATAS A LOS MICROORGANISMO
 LOS LT ACTIVADOS EXPRESN EL LIGANDO PARA EL CD40 EN SU SUPERFICIE, QUE SE
UNE AL CD40 EXPRESADO EN LAS CPA Y ENVÍA SEÑALES QUE POTENCIAN LA
EXPRECIÓN DE COESTIMULADORES B7 EN CPA
 ENTRE MÁS MADURA LA CPA, COESTIMULADORES EN MAYOR NÚMERO Y MÁS
POTENTES
 LOS COADYUGANTES ESTIMULAS LA EXPRESIÓN DE COESTIMULADORES EN CPA

11.  LOS LT REGULADORES TAMBIÉN DEPENDEN DE LA COESTIMULACIÓN MEDIADA POR B7:CD28 PARA SU
GENERACIÓN Y MANTENIMIENTO
 LAS SEÑALES DEL CD28 COOPERAN CON EL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO PARA INICIAR LAS RESPUESTAS DE
LOS LINFOCITOS T VÍRGENES (IMAGEN)
 LOS LT EFECTORES PREVIAMENTE ACTIVADOS Y MEMORIA DEPENDEN MENOS DE LA COESTIMULACIÓN POR LA
VÍAS DE B7:CD28 QUE LAS CÉLULAS VÍRGENES
 LA DIFERENCIACIÓN DE LOS LT CD8+ EN LTC EFECTORES REQUIERE COESTIMULACIÓN, PERO LOS LTC EFECTORES
PUEDEN MATAR A OTRAS CÉLULAS QUE NO EXPRESAN COESTIMULADORES

12. AUMENTA LA SUPERVIVENCIA CELULAR

13. OTRAS:
-CD2
-INTEGRINAS
-FNT

14. AUTORIZACIÓN

15. CTLA-4-IG ES UN TRATAMIENTO AUTORIZADO PARA
LA ARTRITIS REUMATOIDE, Y EN LA ACTUALIDAD
VARIOS ENSAYOS CLÍNICOS ETÁN EVALUANDO SU
EFICIENCIA EN EL RATAMEINTO DEL RECHAZO DEL
TRANSPLATE, LA PSORIASIS Y LA ENFERMEDAD DE
CROHN

16. RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS LINFOCITOS T
LAS PRIMERAS RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS T
ESTIMULADOS POR EL ANTÍGENO ABARCAN CAMBIOS
EN LA EXPRESIÓN DE VARIAS MOLÉCULAS DE
SUPERFICIE, ASÍ COMO LA SECRECIÓN DE CITOSINAS Y
LA EXPRESIÓN DE RECEPTORES PARA LA CITOSINAS. A
ESTO LE SIGUE LA PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS
ESPECÍFICAS FRENTE AL ANTÍGENO, DIRIGIDA EN PARTE
POR LAS CITOSINAS SECRETADAS, Y DESPUÉS LA
DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS ACTIVADAS EN
CÉLULAS EFECTORAS Y MEMORIA

17. CD69  > EXPRESIÓN A UNA HORAS DE LA
ACTIVACIÓN
 MEDIA LA SALIDA DEL LT DE LOS ÓRGANOS
LINFÁTICOS
 SE UNE AL RECEPTOR S1PR1
 DISMINUYE CUANDO HAY PROLIFERACIÓN Y
DIFERENCIACIÓN Y DESPUES AUMENTA
CD25
(IL-2Rα)
• CAPACITA A LOS LT ACTIVADOS PARA
RESPONDER A LA CITOCINA PROMOTORA
DEL CRECIMIENTO IL-2
CD40L
(CD154)
 SE EXPRESA A LAS 24 A 48 HRS DE LA
ACTIVACIÓN
 CD40L CAPACITA A LOS LTACTIVADOS PARA
MEDIAR SUS FUNCIONES EFECTORAS CLAVE,
QUE SON AYUDAR A MACRÓFAGOS Y A LB
 ACTIVA A LAS CÉL. DENDRÍTICAS PARA QUE
SE CONVIERTAN EN MEJORES CPA
CTLA-4
(CD152)
o > DE 24 A 48 HRS DESPUÉS DE LA
ACTIVACIÓN
o MIEMBRO DE LA FAMILIA CD28 QUE ES
INHIBIDOR DE LA ACTIVACIÓN DEL LT
MOL DE
ADHE Y
RECEP
PARA
QUICINA
 < MOLÉCULAS QUE LLEVAN A ÓRGANOS
LINFATICOS (SELECTINA L Y CCR7)
 > MOLÉCULAS QUE AYUDAN A SU
MIGRACIÓN (INTGRINAS LFA-1 Y VLA-4, LOS
LIGANDOS PARA SELECTINA E Y P Y RQUICI)

18. SECRECIÓN DE IL-2 Y EXPRESIÓN DEL RECEPTOR PARA LA IL-2
 SE PRODUCE EN LAS 2 A 4 HRS. SIGUIENTES AL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Y DE LOS COESTIMULADORES
LA IL-2 ES UN FACTOR DE CRECIMIENTO, SUPERVIVENCIA Y
DIFERENCIACIÓN PARA LOS LINFOCITOS T, Y DESEMPEÑA UNA
FUNCIÓN IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS
DE LOS LINFOCITOS T EN VIRTUD DE SU PAPEL CRUCIAL EN EL
MANTENIMIENTO DE LOS LINFOCITOS T REGULADORES
IL-2  TCGF
 CITOCINA AUTÓCRINA O PARÁCRINA
 PRODUCIDA SOBRE TODO EN LOS LT CD4+ (EN LA SINAPSIS INMUNITARIA)
SE PRODUCE DE 2 A 4 HRS. DESPUÉS DE LAACTIVACIÓN DEL
LT, CON UN MÁSX. DE 8 A 12 HRS. Y UNA DECLINACIÓN A
LAS 24 HRS.
GLUCOPROTEÍNA DE 14 A 17 kD QUE SE PLIEGA EN UNA
PROTEÍNA GLOBULAR QUE CONTIENE CUATRO HÉLICES
α

19.  LOS LT EFECTORES Y DE MEMORIA EXPRESAN EL RECEPTOR DE FORMA TRANSITORIA Y LOS REGULADORES
DE FORMA PERMANENTE
SUBUNIDAD DEL RECEPTOR (unión no covalente)
IL-2Rα
(CD25)
-EXCLUSIVA DE IL-2R, SU UNIÓN ES DE POCA AFINIDAD Y SIN RESPUESTA CELULAR
-AUMENTA LA ACTIVACIÓN DE LOS LT VÍRGENES CD4+ Y CD8+
-PRODUCIDA EN RESPUESTA AL ESTÍMULO DE UN ANTÍGENO
-UTILIZACIÓN CLÍNICA COMO MARCADOR
IL-2/15Rβ
(CD122)
-CONTRIBUYE A LA UNIÓN DE LA IL-2 Y CONECTA CON LAS VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
DEÉNDIENTE DE JAK3-STST5
ϒc (CD 132) -COMUN POR VARIOS RECEPTORES (IL-4,7,9,15 Y 21)
-NECESARIA PARA LA UNIÓN DE ALTA AFINIDAD, Y PARA
-LA ACTIVACIÓN COMPLETA DE LAS VÍAS DE TRADUCCIÓN DE SEÑAL
COMPLEJOS
IL-2RΒϒc -SE EXPRESAN EN BAJA CANTIDAD EN LOS LINFOCITO
T EN REPOSO (Y EN L-NK)
-SE UNE IL-2, Kd 10-9 M
IL-2RαΒϒc -UNIÓN A IL-2 CON MÁS FUERZA, Kd 10-11 M
-ESTIMULA EL CRECIMIENTO
RECEPTOR IL-2 (IL-2R)

21. FUNCIONES DELA IL-2
 ESTIMULAR LA SUPERVIVENCIA, PROLIFERACUIÓN Y
DIFERENCIACIÓN DE LOS LT ACTIVADOS POR ANTÍGENO:
PRODUCCIÓN DE BCL-2 PROTEÍNA ANTIAPOPTÓTICA
ESTIMULA EL CICLO CELULAR Y BLOQUEO DE P27
AUMENTA LA PRODUCCIÓN DE CITOSINAS (INT-ϒ Y IL-4)
 NECESARIA PARA LA SUPERVIVENCIA Y FUNCIÓN DE LOS LT
REGULADORES:
SUPRIME LA RESPUESTA INMUNITARIA CONTRA
ANTÍGENOS PROPIOS Y OTROS ANTÍGENOS
 TAMBIEN AN LOS LINFOCITOA B Y NK

22. EXPANSIÓN CLONAL DE LOS LINFOCITOS T
 LAS CÉLULAS QUE RECONOCEN AL ANTÍGENO PRODUCEN IL-2 Y TAMBIÉN RESPONDEN DE FORMA PREFERENTE
A ELLA, LO QUE ASEGURA QUE LOS LINFOCITOS T ESPECÍFICOS FRENTE AL ANTÍGENO SEAN LOS QUE
PROLIFEREN MÁS (EXPANSIÓN CLONAL)
 LAS CÍFRAS DE LT CD8+ ESPECÍFCICOS AUMENTA DE 1 DE CADA 3 A 1 DE CADA 10 (EXPANSIÓN >50,000 VECES) Y
DE LT CD4+ DE 1 DE CADA 100 A 1 DE CADA 1000.

23. Diferenciación de los LT CD4+ en LT efectores TH1, TH2 y TH17
 La cuarta población, LT COOPERADORES FOLICULARES, son importantes en la respuesta de anticuerpos
 La quinta población, LT REGULADORES, controlar la reacción inmunitaria frente a los antígenos propios y
extraños (TOLERANCIA INMUNITARIA)

24. Propiedades de los subgruposTH1, TH2 y TH17
Las reacciones inmunitarias
con un fenotipo diverso
depende de los LT CD4+
LT CD4+ consisten en subgrupos de
células efectoras que producen
diferente grupo de citosinas, con
reacciones muy diferente

25. Desarrollo de subgruposTH1, TH2 y TH17
 El proceso de diferenciación o polarización puede dividirse en:
 Las citosinas actúan sobre los LT estimulados por el antígeno para inducir la
transcripción de genes de citosinas que son característicos de la diferenciación hacia
cada subgrupo.
 Cambios en la configuración del Loci, modificación por metilación o acetilación de las
histonas
 Cada subgrupo de células efectoras diferenciadas produce citosinas que promueven
su propio desarrollo y pueden suprimir el desarrollo de los otros subgrupo
Algunos estudios indican que diferentes subgrupos de células
dendríticas promueven selectivamente la diferenciación CD4+

26. Diferenciación TH1
 ESTA DIFERENCIACIÓN LA DIRIGEN LAS CITOCINAS IL-12 Y IFN-ϒ, Y
OCURRE EN RESPUESTA A LOS MICROBIOS (PATÓGENOS
INTRACELULARES) QUE ACTIVAN LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS, LOS
MACRÓFAGOS Y LOS LINFOCITOS NK
CITOCINA ACCIÓN
IL-12 -MÁS POTENTE
IL-18 - SINÉRGICA A IL-12
IFN-ϒ -AYUDAN A LA DIFERENCIACIÓN
-INHIBE LA DOFERENCIACIÓN A OTROS SUBGRUPOS
FACTOR DE
TRANSCRIPCIÓN
ACCIÓN
T-bet -FAMILIA T-box
-REGULADOR MAESTRO
-RESPUESTA A IFN-ϒ (POR SATA-1) E IL-12 (POR SATA-4)

27. Diferenciación TH2
 LOS HELMINTOS Y LOS ALÉRGENOS CAUSAN UN ESTÍMULO CRÓNICO
DEL LT
 LA IL-4 ESTIMULA EL DESARROLLO Y LA DIFERENCIACIÓN AL ACTIVAR
EL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN STAT6, Y STAT6, JUNTO CON LAS
SEÑALES DEL TCR, INDUCEN LA EXPRESIÓN DE GATA-3

28. Diferenciación TH17
 EL DESARROLLO Y LA DIFERENCIACIÓN ES ESTIMULADA POR
CITOCINAS PROINFLAMATORIAS PRODUCIDAS EN RESPUESTA A
BACTERIAS Y HONGOS PRODUCIENDO IL-1, 6 Y 23
 MUTACIÓN DEL GEN STAT3  SÍNDROME DE JOB

29. DIFERENCIACIÓN DE LOS LT CD8+ EN LINFOCITOS T CITOTÓXICOS
 LA ACTIVACIÓN COMPLETA DE LOS LT CD8+ VÍRGENES Y SU DIFERENCIACIÓN EN CTL FUNCIONALES Y CÉLULAS DE MEMORIA
PUEDE EXIGIR LA PARTICIPACIÓN DE LOS LINFOCITOS CD4+ COOPERADORES.

30.  LA DIFERENCIACIÓN DE LOS LT CD8+ EN CTL EFECTORES IMPLICA LA ADQUISICIÓN DE LA MAQUINARIA NECESARIA PARA
MATAR A LA CÉLULA DIANA
 DESARROLLO DE GRÁNULOS CITOPLASMÁTICOS UNIDOS A LA MEMBRANA CON PERFORINAS Y GRANZIMA
 ACTIVAN A LOS FAGOCITOS CON IFN-ϒ
 LOS GENES IMPORTANTES SON T-bet Y LA MESODERMINA

31. DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T DE MEMORIA
 LOS LT DE MEMORIA PUEDEN PERSISTIR POR AÑOS O INCLUSO TODA LA VIDA

32. PROPIEDADES DE LOS LINFOCITOS T MEMORIA
 SOBREVIVIR DURANTE UN LARGO TIMEPO DESPUÉS DE LA ESTIMULACIÓN DEL ANTÍGENO
 SU NUMERO ES MAYOR FRENTE A LOS LT VÍRGENES CONTRA EL MISMO ANTÍGENO
 EXPRESAN PROTEÍNAS ANTIAPOPTÓTICAS, QUE LAS AYUDAN A SOBREVIVIR (BCL-2 Y BCL-X1)
 TIENEN UNA PROLIFERACIÓN LENTA, Y SE HAN LIGADO A LA CÉLULAS TRONCALES
 SU MANTENIMIENTO DEPENDE MÁS DE CITOCINAS (IL-7 y 15) QUE DEL ANTÍGENO
 SUS GENES SON ACCESIBLES
SE CREE LA EXISTENCIA DE LT MEMORIA CENTRALES (CCR7 Y SELECTINA L) EN GANGLIOS
LINFÁTICOS Y LT MEMORIA EFECTORES (PRODUCEN INF- ϒ) EN MUCOSAS

33. DECLINACIÓN DE LA RESPUES DE LOS LINFOCITOS T
 LA ELIMINACIÓN DEL A´NTÍGENO LLEVA A LA CONTRACCIÓN DE LA RESPUESTA DEL LINFOCITO T, Y ESTA DECLINACIÓN ES
RESPONSABLE DEL MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO
 DISMINUCIÓN DE IL-2  MENOR ESTIMULACIÓN DE BCL-2 Y BCL-X1
 ACTIVACIÓN DE FACTORES DETECTORES DE ESTRÉS (BH3), ACTIVAN LA APÓPTOSIS
 OTRAS RESPUESTAS INHIBITORIAS CTLA-4 Y PD-1; FNT (TNFR1 Y Fas); LINFOCITOS T REGULADORES