Sesión Interdepartamental del CRAIC: Hipersensibilidad a quimioterápicos y anticuerpos monoclonales

Hipersensibilidad a quimioterápicos y
anticuerpos monoclonales
Profesor asesor: Dra. Rosalaura V. Villarreal González
Ponente: Dra. Natalhie Acuña Ortega
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Agosto 2020

Sesión interdepartamental
Dra. med. Sandra Nora González Díaz
Jefe del servicio de Alergia e Inmunología Clínica
Dr. med. Oscar Vidal Gutiérrez
Jefe del servicio de Oncología
Dr. med. David Gómez Almaguer
Jefe del servicio de Hematología
Dr. med. Oscar González Llano
Jefe del departamento de Hematología
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Introducción
Quimioterapia: técnica terapéutica que consiste en la administración de
sustancias químicas para el tratamiento de distintas afecciones.
No oncológicas: procesos infecciosos (sulfamidas, penicilina), enfermedades
hematológicas e inflamatorias (esclerosis
múltiple, dermatomiositis, polimiositis, lupus, artritis reumatoide).
Antineoplásicos: medicamentos utilizados para el tratamiento del cáncer.
Gilman, A. G. (2011). Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of.
Paul Ehrlich
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Orígenes inesperados del tratamiento contra el cáncer
Mostaza azufrada 1 205 655 víctimas no fatales
91 198 muertes
Aplasia medular
Dr. Edward Krumbhaar
1919
Q.F.B. Alfred Gilman
Dr. Louis Goodman
Segunda Guerra Mundial
1943
1914-1918
Mecloretamina en el
tratamiento del linfoma
1946
Papac, R. J. (2001). Origins of cancer therapy. The Yale journal of biology and medicine, 74(6), 391
Dra. Acuña
CRAIC Mty

El siguiente paso, ¿qué más puede hacerse en el ámbito de la
lucha contra el cáncer?
Tumores malignos que causaron más
muertes en el mundo en 2018
Pulmonar
Colorrectal
Gástrico
Hepático
Próstata
Tumores malignos que causaron más
muertes en el mundo en 2018
Pulmonar
Mamario
Colorrectal
Cuerpo uterino
Gástrico
Cánceres más comunes en mexicanos:
Próstata
Colorrectal
Testicular
Pulmonar
Gástrico
Cánceres más comunes en mexicanas:
Mamario
Tiroides
Cervicouterino
Cuerpo uterino
Colorrectal
Fuente: Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC)
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Aunque la incidencia va en aumento, la
mortalidad ha disminuido por los
tratamientos antineoplásicos más
eficaces.
Por lo que la capacidad de utilizar el
régimen de primer línea es crucial
para la respuesta.
2a causa de muerte a nivel
1 de cada 6 muertes son a causa del
cáncer.
El 70% de las muertes ocurre en países
de ingresos bajos y medianos.
Impacto económico: US$1.16
trillones al año.
Fuente: Global Cancer Observatory (GCO)
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Nuevas propuestas terapéuticas que pueden mejorar la calidad
de vida del paciente
Cáncer
Enfermedades
hematológicas
Enfermedad
cardiovascular
Autoinmunidad
Enfermedades
alérgicas
Langjahr, P., & Sotelo, P. (2016). Presente y futuro de los anticuerpos recombinantes terapéuticos. Memorias del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, 14(2)
Davis, B. P., & Ballas, Z. K. (2017). Biologic response modifiers: Indications, implications, and insights. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 139(5), 1445-1456
Madrigal-Burgaleta, R., et al (2019). A large single-hospital experience using drug provocation testing and rapid drug desensitization in hypersensitivity to antineoplastic and biological agents. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7(2), 618-632
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Su respuesta eficaz implica que
un número mayor de pacientes
están expuestos a estos
medicamentos por largos
períodos de tiempo.
Propuestasterapéuticas
Compuestos de platino
Cisplatino, carboplatino y
oxaliplatino
Taxanos Paclitaxel y docetaxel
Antraciclinas Doxorrubicina y daunorrubicina
L-Asparaginasa
Bleomicina
Citarabina
Gemcitabina
Epidofilotoxinas Etopósido y tenipósido
Anticuerpos monoclonales
Castells, M. C. (2015). Anaphylaxis to chemotherapy and monoclonal antibodies. Immunology and Allergy Clinics, 35(2), 335-348
Davis, B. P., & Ballas, Z. K. (2017). Biologic response modifiers: Indications, implications, and insights. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 139(5), 1445-1456
Ocasionó un incremento en
la incidencia de las RHS.
RHS: reacciones de hipersensibilidad
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Vultaggio, A., & Castells, M. C. (2014). Hypersensitivity reactions to biologic agents. Immunology and Allergy Clinics, 34(3), 615-632
Akarsu, A., Soyer, O., & Sekerel, B. E. (2020). Hypersensitivity Reactions to Biologicals: from Bench to Bedside. Current Treatment Options in Allergy, 1-13
Eventos adversos relacionados al uso de medicamentos
Reacciones
locales
Reacciones
sistémicas
Reacciones
agudas
Reacciones
retardadas
EA: cualquier evento médico desagradable
asociado con el uso de un medicamento en
humanos, independientemente de que se
considere relacionado con el medicamento.
Reacción a la infusión: cualquier EA causado
por un medicamento inyectado (IV, IM).
Pueden dividirse en:
IV: intravenoso
IM: intramuscular
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pichler, W. J., & Campi, P. (2007). Adverse side effects to biological agents. In Drug hypersensitivity (pp. 151-165)
Karger PublishersAkarsu, A., Soyer, O., & Sekerel, B. E. (2020). Hypersensitivity Reactions to Biologicals: from Bench to Bedside. Current Treatment Options in Allergy, 1-13
Reacciones agudas
Reacción relacionada con
la infusión
Características clínicas comunes: fiebre, prurito,
enrojecimiento, taquicardia, hipertensión,
disnea, náuseas, vómitos y síncope.
Síndrome de liberación de
citocinas
Reacción de hipersensibilidad
mediada por IgE
Requieren
exposición repetida
al antígeno.
Clínicamente
indistinguibles y pueden
presentarse más de una:
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad
Se definen como respuestas impredecibles, que no pueden ser explicadas
ni por la acción farmacológica ni por el perfil de toxicidad del
medicamento; son producidas por un mecanismo inmunológico, humoral
o celular.
Todos los agentes quimioterápicos pueden causar RHS
Cortijo-Cascajares, S., Jiménez-Cerezo, M. J., & de Tejada, A. H. (2012). Revisión de las reacciones de hipersensibilidad a antineoplásicos. Farmacia Hospitalaria, 36(3), 148-158
Edgardo José Jares, et al. (2017). Hipersensibilidad a medicamentos fundamentos y manejo clínico. 1°ed. Ciudad Autónoma de Buenos Aires: Médica Panamericana
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Taxanos Platinos L-Asparaginasa
Epidofilotoxinas
Anticuerpos
monoclonales
Diagrama de las diferentes estructuras
de anticuerpos recombinantes, en
negro se grafican las secuencias múridas
y en gris las secuencias humanas.
Langjahr, P., & Sotelo, P. (2016). Presente y futuro de los anticuerpos recombinantes terapéuticos. Memorias del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, 14(2)
Reacciones de hipersensibilidad
Principio
activo
Metabolitos Disolvente
Ocasionadas por:
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prevalencia de las RHS
1. Es un grupo grande de medicamentos al que se agregan nuevos agentes a
una gran velocidad.
2. Los medicamentos difieren en su composición.
3. El paciente tiene factores (estado inmunitario) que pueden afectar la
susceptibilidad, el umbral y la gravedad de las RSH.
4. El uso general de estos medicamentos puede variar (en especial los
anticuerpos monoclonales), por su indicación para enfermedades raras.
Esdifícildeterminarconprecisión:
Hong, D., & Sloane, D. E. (2019). Hypersensitivity to monoclonal antibodies used for cancer and inflammatory or connective tissue diseases. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 123(1), 35-41
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reporte de anafilaxia en 561 niños
-Medicamentos 15%
Antibióticos
33%
AINE
25%
Quimioterápicos
19%
Agentes biológicos y
enzimas
12%
Agentes
bloqueadores
anéstesicos y
neuromusculares
5%
Otros
6%
Reporte de RSH potencialmente fatales
Turquía
-Asparaginasa
-Oxaliplatino
-Etopósido
-Docetaxel
-Rituximab
-Eculizumab
-Enzimas
(galsulfasa e
idursulfasa)
Jimenez-Rodriguez, T. W., Garcia-Neuer, M., Alenazy, L. A., & Castells, M. (2018). Anaphylaxis in the 21st century: phenotypes, endotypes, and biomarkers. Journal of asthma and allergy, 11, 121
AINE: antiinflamatorio no esteroideo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prevalencia de hipersensibilidad
La mayoría de los pacientes estaban siendo tratados por malignidad
7%
33%
33%
11%
16%
Pacientes
AINE
Antibiotico
Quimioterapia y anticuerpos monoclonales
Opiaceos
Otros
Fuente: Clínica de medicamentos en el Centro Regional de Alergia e Inmunología clínica del Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Características de las patologías vistas
9%
47%
42%
2%
Desensibilizaciones realizadas de:
Junio 2018 - Agosto 2020
Platinos
Taxanos
L-aspariginasa
116
32
75%
2%
6%
14%
3%
Patología
Neoplasia ginecológica Neoplasia gastrointestinal
Cáncer de pulmón Neoplásia hematológica
Artritris reumatoide juvenil
La edad media fue de 42.79 años
Desensibilizaciones
148
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilizaciones realizadas en la clínica de medicamentos
14%
7%
75%
4%
Desensibilización a quimioterápicos
Junio 2018 - Agosto 2020
Carboplatino
Oxaliplatino
Paclitaxel
L-asparaginasa Total = 81
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilizaciones realizadas en la clínica de medicamentos
5%
6%
26%
4%
6%7%
46%
Desensibilizaciones a anticuerpos monoclonales
Atezolizumab Bevacizumab
Brentuximab Daratumumab
Rituximab Tocilizumab
Trastuzumab
Anticuerpo
murino 100%
Anticuerpo
quimérico 33%
Anticuerpo
humanizado 10%
Anticuerpo
humano 100%
Rituximab
Brentuximab
Atezolizumab
Bevacizumab
Tocilizumab
Trastuzumab
Daratumumab
Total = 54
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
Dr. Gell Dr. Coombs
Pichler, W. J., & Campi, P. (2007). Adverse side effects to biological agents. In Drug hypersensitivity (pp. 151-165). Karger Publishers
Ruggiero, A., et al. (2013). Incidence, clinical features and management of hypersensitivity reactions to chemotherapeutic drugs in children with cancer. European journal of clinical pharmacology, 69(10), 1739-1746
Tipo α
Tipo β
Tipo γ
Tipo δ
Tipo ε
Agentes
biológicos
Dr. Pichler
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Mecanismos de
hipersensibilidad
1963
Adaptación
2006
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Clasificación propuesta de reacciones adversas a los agentes biológicos
Tipo Ejemplo de reacción (medicamento causal)
α: Sobreestimulación Síndrome de liberación de citocinas (tormenta de citocinas) (muromunab, TGN1412)
β: Hipersensibilidad Reacciones de infusión agudas comunes (rituximab), reacciones de infusión tardías
(etanercept, adalimumab), anafilaxia (muromunab, cetuximab, omalizumab)
γ: Citocina o desequilibrio inmune
-Inmunodeficiencia Mayor riesgo de tuberculosis (agentes anti-TNF), hipogammaglobulinemia (rituximab)
-Autoinmunidad Lúpus eritematoso sistémico o vasculitis (IFN-γ)
-Desórdenes atópicos Dermatitis atópica (agentes anti-TNF)
δ: Reactividad cruzada Acné de anti-EGFR (cetuximab)
ε: Reacciones no
inmunológicos
Efectos secundarios neuropsiquiátricos que incluyen confusión o depresión (TNF-α)
Modificada de: Patel, S. V., & Khan, D. A. (2017). Adverse reactions to biologic therapy. Immunology and Allergy Clinics, 37(2), 397-412
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptación de: Jimenez-Rodriguez, T. W., Garcia-Neuer, M., Alenazy, L. A., & Castells, M. (2018). Anaphylaxis in the 21st century: phenotypes, endotypes, and biomarkers. Journal of asthma and allergy, 11, 121
Disparadores
Fenotipos
Endotipos
Biomarcadores
Síntomas
Tratamiento
Relacionado a citocinas MixtoTipo I IgE/no IgE Complemento
Enrojecimiento, prurito, urticaria,
opresión en la garganta, dificultad
para respirar, dolor de espalda,
náuseas, vómitos, diarrea, colapso
cardiovascular
Fiebre + escalofríos /
rigores, náuseas, dolor,
dolor de cabeza,
hipotensión, desaturación
de oxígeno
Fiebre + escalofríos / náuseas, náuseas, dolor,
dolor de cabeza, rubor, prurito, erupción
cutánea, urticaria, opresión en la garganta,
dificultad para respirar, náuseas, vómitos,
diarrea, colapso cardiovascular
Hipotensión
Desaturación de oxígeno
Alérgenos ambientales
Alérgenos alimentarios
Antibióticos
Quimioterapia
Otros medicamentos
Veneno de himenópteros
Quimioterapia
Quimioterapia
Medios de contraste
Sulfato de condroitina
Sulfurado Glicosaminoglicanos
Terapia dialítica
Vías de anafilaxia
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptación de: Jimenez-Rodriguez, T. W., Garcia-Neuer, M., Alenazy, L. A., & Castells, M. (2018). Anaphylaxis in the 21st century: phenotypes, endotypes, and biomarkers. Journal of asthma and allergy, 11, 121
Disparadores
Alimentos, alérgenos ambientales,
medicamentos, látex, veneno de
himenópteros
Complemento
Veneno de himenópteros
Medicamentos, AINE,
opioides, vancomicina, otros
Alimentos, ej. chocolate, alimentos picantes. Alcohol
Degranulación
Antígenos que se unen y
reticulan dos anticuerpos IgE
• Estrés, emociones, ansiedad,
ejercicio
• Cambios de temperatura
• Calor
• Cirugías
• Vacunas
• Medios de
contraste
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Síntomas en las reacciones agudas
Cutáneas
• Prurito
• Eritema/rash
• Urticaria
• Angioedema
Síntomas atípicos
• Fiebre/escalofrío
• Dolor en la espalda
• Dolor en el cuello
• Rigidez
Respiratorias
• Congestión y/o prurito nasal
• Estornudos
• Edema laríngeo
• Tos
• Sibilancias
• Opresión torácica
• Disnea
• Cianosis
Galvão, V. R., & Castells, M. C. (2015). Hypersensitivity to biological agents—updated diagnosis, management, and treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 3(2), 175-185
Gastrointestinales
• Náuseas/vómitos
• Dolor abdominal/cólicos
• Distensión abdominal
Cardiovasculares
• Taquicardia
• Bradicardia
• Hipotensión
• Mareo
• Paro cardíaco
• Anafilaxia
Neurológicas
• Síncope
• Mareo
• Sensación de muerte
inminente
• Alteraciones visuales
La CIV es una rara complicación que se ha
reportado en casos de anafilaxia. CIV: coagulación intravascular diseminada
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptación de: Ruggiero, A., et al. (2013). Incidence, clinical features and management of hypersensitivity reactions to chemotherapeutic drugs in children with cancer. European journal of clinical pharmacology, 69(10), 1739-1746
Grados de las reacciones
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
Eritema
transitorio,
fiebre asociada
38°C (<100.4°F)
Eritema,
urticaria, disnea,
fiebre asociada
38°C (<100.4°F)
Broncoespasmo
con o sin
urticaria, edema
o angioedema,
hipotensión
Anafilaxia Muerte
Sin intervención Interrumpir
infusión,
tratamiento de
los síntomas
Interrumpir
infusión,
hospitalizar en
caso de no
obtener
respuesta
Intervención de
urgencia
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sistema de clasificación de Brown
1. Leve 2. Moderado 3. Grave
Sólo piel y tejidos subcutáneos* Características que sugieren
afectación respiratoria,
cardiovascular o
gastrointestinal.
Hipoxia, hipotensión o
compromiso neurológico.
Eritema generalizado, urticaria,
edema periorbitario o
angioedema.
Disnea, estridor, sibilancias,
náuseas, vómitos, mareos.
(presíncope), diaforesis, opresión
en el pecho o la garganta o dolor
abdominal.
Cianosis o SpO2 <92% en
cualquier etapa, hipotensión
(PAS <90 mm Hg en adultos),
confusión, colapso, LOC o
incontinencia.
PAS: presión arterial sistólica; LOC: pérdida del conocimiento.
*Las reacciones leves se pueden subdividir en aquellas con y sin angioedema.
Adaptación de: Brown, S. G. (2004). Clinical features and severity grading of anaphylaxis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 114(2), 371-376
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Mecanismos patogénicos de las reacciones retardadas
Villa-Arango, A. M., Acevedo-Vásquez, A. M., & Cardona-Villa, R. (2016). Reacciones adversas cutáneas severas a medicamentos: estado del conocimiento. Medicina y Laboratorio, 22(11-12), 539-562
Las RHS tardías se presentan de 1 a
6 semana después de la
administración del medicamento.
Formación de complejos
inmunitarios con unión al
complemento e
infiltración a vasos y
órganos.
Mecanismo celular
Hipersensibilidad tipo IV.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Síntomas en las reacciones retardadas
Pustulosis
exantematosa aguda
generalizada (AGEP)
Vasculitis Síndrome de
enfermedad del suero
Síndrome de Stevens-
Johnson/necrólisis
epidérmica tóxica (NET)
Síndrome
de DRESS
Villa-Arango, A. M., Acevedo-Vásquez, A. M., & Cardona-Villa, R. (2016). Reacciones adversas cutáneas severas a medicamentos: estado del conocimiento. Medicina y Laboratorio, 22(11-12), 539-562
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a platinos
Es uno de los grupos con mayor riesgo para desarrollar RHS
Se han descrito casos de asma ocupacional en joyeros y
trabajadores de refinerías.
Son moléculas pequeñas que requieren ser haptenizados.
Factor de riesgo: alergia a fármacos y/o aeroalérgenos,
administración a mayor velocidad, portadores del gen BRCA1,
tumores del SNC en niños, aumento en el número de
exposiciones y exposición a un nuevo ciclo después de un
periodo libre superior a 12 meses.
Reacciones atípicas: trombocitopenia, síndrome de pies-
manos y dermatitis, anemia hemolítica, síntomas neurológicos,
fiebre y rigidez.
Sales de platino
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a platinos
Medicamento Incidencia Aparición inicial
(n° ciclo)
Momento de
aparición
Síntomas
Oxaliplatino 12-15% >7 Minutos-horas
Fiebre, eritema, rash, prurito,
náuseas, disnea, dolor de espalda y
alteraciones frecuencia cardiaca.
Carboplatino 16% >6
Minutos-días
(RHS
retardada)
Prurito, rash, edema facial, cambios
en la tensión arterial y opresión en
el pecho.
Cisplatino
5%
(incrementa
con la
radiación)
>6 Minutos
Fiebre, prurito, ansiedad, disnea,
angioedema, broncoespasmo, rash,
hipotensión y tos.
1945
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a taxanos
Los solventes pueden ser la causa de las RHS
Paclitaxel se aísla de la corteza del tejo del Pacífico de América
del Norte (Taxus brevifolia) y de los nogales, y el docetaxel se
deriva de la corteza del tejo europeo (Taxus baccata).
Mecanismo de RHS: activación directa de mastocitos/basófilos
y reactividad cruzada.
Factor de riesgo: alergia a aeroalérgenos, tiempo de
administración del fármaco. Suele utilizarse Cremophor® para
solubilizar al paclitaxel y polisorbato 80 para docetaxel, ambos
pueden causar activación del complemento y desencadenar
degranulación mastocitaria y RHS.
Reacciones atípicas: dolor grave de espalda, tórax y pelvis.
Taxus
Dra. Acuña
CRAIC Mty

(n° ciclo)
Momento de
aparición
Síntomas
Paclitaxel
Cremophor® 10% 1° o 2°
Uniforme
(minutos tras
comenzar)
Broncoespasmo, disnea, ansiedad,
urticaria, rubefacción, hipotensión,
taquicardia y dolor abdominal.
Docetaxel
Polisorbato 80 5% 1° o 2°
Uniforme
(minutos tras
comenzar)
taquicardia, dolor abdominal,
retención de fluidos, dolor e
inflamación y daño tisular que no
progresa a necrosis en el sitio de
aplicación.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

(n° ciclo)
Momento de
aparición
Síntomas
Nab-Paclitaxel®
Albumina de suero
humano
4% 1° o 2°
Uniforme
(minutos tras
comenzar)
Cabazitazel®
Polisorbato 80
<1% 1° o 2°
Uniforme
(minutos tras
comenzar)
La incidencia de RHS con paclitaxel y docetaxel es alta (30%),
pero su administración con premedicación de corticoides y
antihistamínicos disminuye esta cifra hasta un rango del 2 al 4%.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a L-asparaginasa
Es altamente inmunogénica
Los anticuerpos IgG pueden unirse a la L-asparaginasa lo que
su biodisponibilidad e inactiva sus funciones.
Tiene el potencial de ocasionar la formación de anticuerpos
IgG e IgE en las primeras exposiciones lo que provoca las RHS
cuyos síntomas varían desde induración local con eritema y
edema hasta anafilaxia.
Factor de riesgo: personas de raza blanca y jóvenes suelen ser
más susceptibles, exposición a un nuevo ciclo después de un
periodo libre de 1-2 meses, intervalos de exposición
superiores a una semana, administración IV y dosis
superiores a 6000 UI/m2/día.
Escherichia coli
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a L-asparaginasa
(n° ciclo)
Momento de
aparición
Síntomas
Kydrolase®
(Limonest, Francia)
6-43%
Anafilaxia:
10%
Tras varios ciclos En la primera
hora
Urticaria, rash, dolor abdominal,
broncoespasmo, hipotensión y en
casos graves anafilaxia que puede
conducir a la muerte del paciente.
Erwinase®
(Erwinia
chrysanthemi
Salisbury, Reino
Unido)
L-asparaginasa
pegilada
• Las RHS son menos frecuentes con estas presentaciones.
• Cuando un paciente desarrolla una RH a L-asparaginasa derivada de E. coli
(tratamiento convencional) y es necesaria la continuación de la terapia, se discontinúa
el tratamiento con L-asparaginasa de E. coli y se sustituye por la derivada de Erwinia o
por la especialidad pegilada.
• Algunos autores reportaron casos de reactividad cruzada.
Como consecuencia de la alta incidencia de RHS, se puede considerar el realizar una
prueba cutánea siempre que el intervalo entre dosis sea superior a una semana.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a las epipodofilotoxinas
Los solventes pueden ser la causa de las RHS
La epipodofilotoxina se extrae de la raíz de mandrágora
Podophyllum peltatum.
Mecanismo de RHS: liberación inespecífica de histamina.
Factor de riesgo: en el caso de tenipósido se asocia mayor
incidencia en los niños con diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda (41%) y en quienes reciben dosis altas de
1500 a 2000 mg/m2. En el caso de etopósido se asocia una
mayor incidencia de RHS en niños con enfermedad de Hodgkin
y administración IV.
Reacciones atípicas: fiebre, escalofríos, oliguria, hemólisis
intravascular, sudoración.
Mandrágora
Podophyllum peltatum
Dra. Acuña
CRAIC Mty

(n° ciclo)
Momento de
aparición
Síntomas
Etopósido
Polisorbato
Tween 80®
1-6%
Es variable
1° ciclo-tras
varios ciclos
Minutos-horas
Broncoespasmo, disnea, opresión
torácica, hipotensión arterial,
hipertensión, fiebre, escalofríos,
taquicardia, eritema facial, exantema.
- En la presentación vía oral no se
observan RHS.
Tenipósido
Cremophor® 2-11% 1° o 2° Minutos-horas
Broncoespasmo, disnea, opresión
torácica, edema facial, exantema,
urticaria, hipotensión arterial, oliguria,
fiebre, hemólisis intravascular,
sudoración.
La premedicación y la infusión lenta, como se usa para los taxanos, redujeron
la tasa de algunas RHS leves a moderadas, pero no evitaron la anafilaxia.
Reacciones de hipersensibilidad a las epipodofilotoxinas
No hay reacciones cruzadas
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a antraciclinas
La doxorrubicina liposomal tiene toxicidad, pero potencial
para ocasionar RHS
Las más utilizadas son adriamicina (doxorrubicina) y su
derivado epirrubicina. Se reportó una menor toxicidad con
doxorrubicina liposomal (neutropenia y cardiotoxicidad).
La doxorrubicina liposomal es capaz de activar el
complemento ocasionando: exantema, urticaria y angioedema
que ocurren en la 1a-2a aplicación.
Factor de riesgo: no se ha encontrado alguno con relevancia
clínica.
Reacciones atípicas: fiebre.
Streptomyces
Dra. Acuña
CRAIC Mty

• En general son mejor tolerados y menos tóxicos que la quimioterapia
convencional pero también pueden producir RHS.
– Lo que condiciona su poder inmunogénico es su estructura.
Hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales
Khan, D. A. (2016). Hypersensitivity and immunologic reactions to biologics: opportunities for the allergist. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117(2), 115-120
Galvão, V. R., & Castells, M. C. (2015). Hypersensitivity to biological agents—updated diagnosis, management, and treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 3(2), 175-185
Adaptación de: Isabwe, G. A. C. et al. (2018). Hypersensitivity reactions to therapeutic monoclonal antibodies: phenotypes and endotypes. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(1), 159-170
Las reacciones incluyen
reacciones a la infusión
resultantes de la liberación de
citocinas y/o la generación de
complejos inmunes.
Alto
potencial
inmunogénico
Bajo
potencial
inmunogénico
Sufijo genérico
Múrido
0% humano
Quimérico
65% humano
Humanizado
90% humano
Humanizado
99% humano
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales
Adaptación de: Hilger, C., Fischer, J., Wölbing, F., & Biedermann, T. (2019). Role and mechanism of galactose-alpha-1, 3-galactose in the elicitation of delayed anaphylactic reactions to red meat. Current allergy and asthma reports, 19(1), 3
Garrapata
estrella solitaria
Microbioma
Alimentos
Alergia a alimentos
Alergia a medicamentos
Protección contra parásitos
Terapia contra el cáncer
Los anticuerpos IgE preexistentes
contra galactosa-α-1,3-galactosa
(α-gal) se identificaron como la
causa subyacente de la anafilaxia
en la primera dosis para
cetuximab e infliximab.
Las reacciones mediadas por IgE
ocurren después de una fase de
sensibilización con múltiples
exposiciones.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

• Suelen ocurrir en la 1a o 2a exposición.
• Los síntomas más característicos son:
rigidez, fiebre, dolor en articulaciones e
hipotensión.
Reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales
RHS leves o
medias
(grado 1-2)
RHS graves
(grado 3-4)
La incidencia varia de un fármaco a otro
• Pueden presentase los síntomas
clásicos:
• Y síntomas atípicos: fiebre,
escalofríos y mialgia.
Cáceres, M. C., Guerrero-Martín, J., Pérez-Civantos, D., Palomo-López, P., Delgado-Mingorance, J. I., & Durán-Gómez, N. (2019). The importance of early identification of infusion-related reactions to monoclonal antibodies. Therapeutics and clinical risk management, 15, 965
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Las reacciones tardías ocurren en las primeras 2 semanas del tratamiento.
Artralgia, mialgia, erupciones cutáneas, fiebre, urticaria y prurito.
Secundarios a la formación de complejos antígeno- anticuerpo:
enfermedad del suero, infiltrados pulmonares irregulares, depósitos que
involucran pequeños vasos sanguíneos, vasculitis necrotizante.
Santos, R. B., & Galvão, V. R. (2017). Monoclonal antibodies hypersensitivity: prevalence and management. Immunology and Allergy Clinics, 37(4), 695-711
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptación de: Sala-Cunill, A., Luengo, O., & Cardona, V. (2019). Biologics and anaphylaxis. Current opinion in allergy and clinical immunology, 19(5), 439-446
Resumen de reacciones adversas inmediatas a agentes biológicos, fenotipo, endotipo y manejo. Adrenalina/
epinefrina. MK, macrófagos. Altas concentraciones de IL-6, considere usar anti-IL-6 (tocilizumab)
Fenotipos
Biomarcadores
Tratamiento
Síntomas clínicos de anafilaxia
Reacción mixta Tormenta de
citocinas
Tipo I IgE/ No IgE
Desensibilización
Reacción relacionada
con citocinas
Antipiréticos/oxigeno/ fármacos vasopresores
Siguiente administración
Corticoesteroides/antipiréticos/disminuir la
velocidad de infusión/desensibilización
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Casos reportados de anafilaxia debido a biológicos
Biológico Número de casos Biológico Número de casos
Biológico Número de casos
Sala-Cunill, A., Luengo, O., & Cardona, V. (2019). Biologics and anaphylaxis. Current opinion in allergy and clinical immunology, 19(5), 439-446
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Algoritmo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Anafilaxia
Es posible que se requieran dosis adicionales
de adrenalina y no se deben retrasar, porque
posponer su uso se asocia con la mortalidad.
Interrumpir la infusión
Toma de signos vitales: PA, SpO2, T°, FC
PAS <90 mmHg
y/o
SpO2 es <90%
PAS >90 mmHg
y/o
SpO2 es >90%
Epinefrina 0.3mg* IM
(repetir en caso necesario)**
Posición supina + elevar
extremidades
O2 4 L/min
Hidroterapia IV
*0.5mg en adultos
**En pacientes con β bloqueadores
considerar glucagón
Determinar niveles séricos de triptasa a los 30-120
minutos de la RHS
PA: presión arterial; PAS: presión arterial
sistólica; SpO2: saturación periférica de
oxígeno; IM: intramuscular; O2: oxígeno;
IV: intravascular; VO: vía oral; FC:
frecuencia cardíaca; HSR: reacción de
hipersensibilidad; T: temperatura axilar; C:
grados Celsius; ASA: ácido acetilsalicílico.
Algoritmo para el manejo de reacciones
de hipersensibilidad secundarias a
agentes biológicos
ASA 325mg VO en eritema
Meperidina 125-25mg IV en rigidez
Acetaminofen 650 mg VO si >37.8°C
Albuterol nebulizado en solución 2.5-5mg si
hay broncoespasmo (x3 veces)
Montelukast 10 mg VO si hay
broncoespasmo
Adaptación de: Galvão, V. R., & Castells, M. C. (2015). Hypersensitivity to biological agents—updated diagnosis, management, and treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 3(2), 175-185
Difenidramina 25-50 mg IV
Metilprednisolona 0.5-1 mg/kg IV
Famotidina 20 mg IV
Dra. Acuña
CRAIC Mty

DiagnósticoYa resuelta la urgencia:
Se basa en una historia clínica detallada:
- Agente responsable
- Que tipo de RHS ocurrió (gravedad)
Pruebas confirmatorias
- Pruebas in vitro o in vivo
- Test de provocación
En pacientes con cáncer este diagnóstico
es complicado por la presencia de
factores de confusión:
Cáceres, M. C., Guerrero-Martín, J., Pérez-Civantos, D., Palomo-López, P., Delgado-Mingorance, J. I., & Durán-Gómez, N. (2019). The importance of early identification of infusion-related reactions to monoclonal antibodies. Therapeutics and clinical risk management, 15, 965
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pruebas cutáneas
Medicamento Prueba cutánea Prueba intradérmica
Sales de platino Eficaz: 85.7%
Falsos negativos:
8% a 8.5
0.001 a 1 mg/mL
*Se reportaron casos
de necrosis cutánea
Taxanos Se desconoce su valor predictivo
Antraciclinas No hay métodos de diagnóstico in vivo
L-asparaginasa Aún no se encuentran validadas
Bleomicina No hay métodos diagnósticos disponibles
Citarabina Pruebas de punción negativas
Gemcitabina No hay métodos de diagnóstico in vivo o in vitro
Epidofilotoxinas No hay métodos de diagnóstico in vivo o in vitro
Tras un episodio de anafilaxia la
recomendación general es
esperar de 2 a 4 semanas para
realizar estas pruebas.
No se han establecido pruebas
estandarizadas
Hay informes de diferentes
concentraciones en las pruebas.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pruebas cutáneas
Datos de Wong JT, Ling M, Patil S, et al. Hipersensibilidad a oxaliplatino: evaluación, implicaciones
de las pruebas cutáneas y desensibilización
J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 40–5; y Brennan PJ, Rodríguez Bouza T, Hsu FI, et al. Reacciones de hipersensibilidad a mAbs: 105
desensibilizaciones en 23 pacientes, desde la evaluación hasta el tratamiento. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1259–66.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Otros estudios
• Las pruebas in vitro pueden usarse para identificar a
los pacientes que reaccionan con el platino:
– Se encontró que la IgE específica de carboplatino
era más específica, pero menos sensible,
mientras que la IgE específica de oxaliplatino
tenía una mayor sensibilidad, pero menor
especificidad.
– En pacientes con anafilaxia por carboplatino se
encontraron niveles elevados en la prueba de
activación de basófilos (CD203c).
Niveles
específicos de
IgE
Prueba de
activación de
basófilos
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Biomarcadores
Cáceres, M. C., et all. (2019). The importance of early identification of infusion-related reactions to monoclonal antibodies. Therapeutics and clinical risk management, 15, 965
Es útil en reacciones mediadas por IgE y no mediadas por IgE
Es importante para determinar el mecanismo de las RHS, ya
que proporcionan evidencia de activación de mastocitos/
basófilos.
Ayudan a determinar la indicación de desensibilización en
caso de ser necesario.
Si la triptasa está elevada en el momento de la RHS, es
necesaria una 2a medición al inicio del estudio para descartar
mastocitosis.
Se deben recoger 3 muestras: 1) al inicio del tratamiento, 2) a
las 2 horas desde el inicio y la 3) a partir de las 24 horas
(basal).
Triptasa
-Normal: <11.4 mcg/L.
-Niveles de 2 ng/ml más 1.2 veces
los basales se consideran elevados.
>
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Biomarcadores
Tras demostrar la participación de las citocinas
IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-10 en la tormenta
de citocinas que ocurre en algunos pacientes,
se están realizando estudios para utilizarlos
como biomarcadores.
IL- 6
IL-8
Isabwe, G. A. C. et al. (2018). Hypersensitivity reactions to therapeutic monoclonal antibodies: phenotypes and endotypes. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(1), 159-170
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Tratamiento
Premedicación
Disminuir la velocidad de
infusión
Reacciones leves
Desensibilización
Reacciones
moderadas-graves
Fiebre y dolor
• Acetaminofén
• AINE
• Corticoesteroides
Piel (eritema, urticaria)
• Montelukast
• Aspirina
• Antihistamínico H2
Respiratorios (broncoespasmo)
• Montelukast
• Corticoesteroides
Ansiedad
• Benzodiacepinas
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hong, D. I. C. (2019). desensitization for Allergic reactions to chemotherapy. Yonsei medical journal, 60(2), 119-125
¿El beneficio de la terapia
con ese medicamento
supera el riesgo del daño?
Dra. Acuña
CRAIC Mty

si la abeja abandona la flor demasiado pronto, no se produce polinización”
“Imagine una abeja que aterriza en una flor y que la poliniza. La polinización
ocurre sólo si se completa una serie de pasos…
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilización
Modelo de activación y desensibilización de mastocitos de
ratón in vitro.
Adaptado de: Castells, M. (2017). Drug hypersensitivity and anaphylaxis in cancer and chronic inflammatory diseases: the role of desensitizations. Frontiers in Immunology, 8, 1472
Los dibujos animados del lado izquierdo proporcionan los pasos
de la activación de antígeno/IgE/FceRI a partir de la
reticulación del antígeno, la internalización, la entrada de calcio
y la liberación de mediadores de gránulos, la generación de
mediadores lipídicos como prostaglandinas y leucotrienos, y la
producción de citocinas de fase tardía.
Mastocito en reposo Sensibilización Antígeno añadido
Activación
(se muestra un complejo
antígeno/IgE/FcεRI)
Desensibilización
Protocolo de 11 pasos
Flujo de calcio
extracelular
Degranulación
(mediadores
preformados)
Mediadores
lipídicos recién
generados
(minutos) Reorganización de la
membrana de los receptores
Producción
de citocinas y
quimiocinas
(horas)
El panel del lado derecho proporciona el hipotético
recubrimiento y reordenamiento de la membrana que se
produce durante la administración de dosis subóptimas
secuenciales de alérgenos en la desensibilización, evitando la
internalización del antígeno, la entrada de calcio y la liberación
de mediadores.
FcεRI
IgE
Antígeno
multivalente
Mediadores
preformados
Citocinas y
quimiocinas
Mediadores lipídicos
recién generados
Dra. Acuña
CRAIC Mty

esto reduciría el número de pares de IgE y FcεRI listos para ser
activados, lo que proporciona una ventana temporal de tiempo.”
“Entran una fase refractaria de la que deben recuperarse antes de que
pueda generarse otra señal de activación,
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones durante la desensibilización
Las reacciones que ocurren durante la desensibilización se pueden
tratar con antihistamínicos, corticosteroides y acetaminofén (depende
de los síntomas).
Disminuir la velocidad de infusión o una dosis adicional de
antihistamínico al comienzo del paso anterior del que se produjo la
reacción debe realizarse en las siguientes desensibilizaciones.
La infusión salina profiláctica (100 cc/h en los primeros 11 pasos y
250 cc/h en el último paso) puede ser usado para prevenir el
síndrome de liberación de citoquinas durante la desensibilización.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilización
• Está indicada para pacientes que experimentaron reacciones tipo 1
o 4 (con excepción de las reacciones adversas cutáneas graves).
Las reacciones de tipo 2, tipo 3 y
las reacciones adversas cutáneas
graves están contraindicadas.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

64 años.
APP: Cáncer de vejiga en 2017 en tratamiento
con sales de platino con completa resolución.
Diagnóstico: Adenocarcinoma pulmonar, con
METS a glándulas suprarrenales y mediastino.
Tratamiento: Atezolizumab, bevacizumab,
carboplatino y paclitaxel.
RHS: 4° ciclo a atezolizumab y bevacizumab.
Trabajo aceptado, pendiente de publicar.
APP: antecedentes personales patológicos
METS: metástasis
Dra. Acuña
CRAIC Mty

23 años.
APP: Obesidad grado I.
Diagnóstico: Linfoma de Hodgkin esclerosante nodular
clásico progresivo en estadio IV.
Tratamiento previo: Tres ciclos con doxorrubicina,
bleomicina, vinblastina y dacarbazina sin respuesta;
continua con ciclofosfamida, gemcitabina y
vinorelbina con parcial respuesta por lo que se realiza
trasplante autólogo con progresión a los 3 meses.
Tratamiento: Brentuximab Vedotina.
RHS: 5° ciclo.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

50 años, sin antecedentes alérgicos.
APP: sin antecedentes patológicos relevantes.
Diagnóstico: Cáncer de mama Her2+ en estadio
IV con METS a huesos, hígado y pulmones.
Tratamiento: Trastuzumab, docetaxel y ácido
zoledrónico.
RHS: 2° ciclo a trastuzumab.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

54 años.
APP: Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensión
arterial sistémica (ambas con tratamiento) y
antecedente de accidente cerebrovascular.
Diagnóstico: Cáncer de colon estadio IIIB.
Tratamiento: Oxaliplatino.
RHS: 1° ciclo.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

2 años.
APP: No relevantes para el padecimiento actual.
Diagnóstico: Artritis idiopática juvenil sistémica.
Tratamiento: Tocilizumab.
RHS: 2° ciclo.
Trabajo aceptado, pendiente de publicar.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

7 años.
APP: No relevantes para el padecimiento actual.
Diagnóstico: Leucemia linfoblástica aguda de
células B (CD-20+).
Tratamiento: Rituximab.
RHS: 1° ciclo.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Trabajo original: Casuística de RHS a sales de platino
Paclitaxel
Trabajo enviado
Estado actual: respuesta pendiente
Dra. Acuña
CRAIC Mty

¿Pruebas cutáneas para prevenir RHS?
Las pruebas cutáneas pueden identificar a las personas con RHS mediadas por IgE.
Ejemplo: los pacientes expuestos a sales de platino podrían
ser evaluados para IgE anticuerpos antiplatinos después de
varias exposiciones y, si es positivo, se recomendaría la
desensibilización, evitando reacciones anafilácticas.
Hacen falta más estudios
Pruebas estandarizadas
En algunos casos requieren
el vial completo
Costo/beneficio
¿Se deben realizar pruebas
cutáneas antes y durante la
administración?
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Conclusiones
El incremento en el uso de las terapias biológicas en diferentes condiciones
patológicas ocasiona un alza en la incidencia de las RHS, por lo que se convierte en
una necesidad inevitable en la práctica clínica que todas las especialidades médicas
conozcan estas RHS para un diagnóstico temprano.
Para lo anterior, es necesario que el alergólogo/inmunólogo mantenga una estrecha
comunicación con todas las ramas de la medicina que tiene acceso a estos
medicamentos.
El manejo de estas reacciones significa definir su mecanismo patogénico e identificar
a los pacientes en riesgo para actuar de forma oportuna, y en la manera de lo posible
intentar prevenirlas.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Conclusiones
Resulta interesante proponer posibles algoritmos generales con enfoques predictivos
(biomarcadores, patrones fenotípicos, listas de verificación), diagnóstico/terapéutico
(diagramas de flujo), seguridad/prevención y clasificación en nuestra población.
La desensibilización no es solo un protocolo para la administración de medicamentos, sino que
es un sistema complejo y multidisciplinario en el que la prevención de errores es clave para el
éxito.
Conforme hemos avanzado en el transcurrir de los años podemos echar una mirada hacía atrás
y ver lo que hemos caminado en el desarrollo de la medicina, esto nos hace pensar que el
futuro es prometedor, realizar más estudios y llevar una mejor comunicación entre cada una de
las ramas de la medicinas nos facilitará este camino hacia la mejora del paciente.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sesión Interdepartamental del CRAIC: Hipersensibilidad a quimioterápicos y anticuerpos monoclonales

Sesión Interdepartamental del CRAIC: Hipersensibilidad a quimioterápicos y anticuerpos monoclonales

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a Sesión Interdepartamental del CRAIC: Hipersensibilidad a quimioterápicos y anticuerpos monoclonales

Similar a Sesión Interdepartamental del CRAIC: Hipersensibilidad a quimioterápicos y anticuerpos monoclonales (20)

Más de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Más de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (20)

Último

Último (20)

Sesión Interdepartamental del CRAIC: Hipersensibilidad a quimioterápicos y anticuerpos monoclonales