Inmunoterapia subligual e intralinfática

INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL E
INTRALINFÁTICA
Profesor asesor: Dra. Maricela Hernández Robles
Ponente: Dra. Wendy Jarely Santos Fernández
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
28/04/2021

Introducción
• La inmunoterapia con alérgenos (ITA) se considera una
intervención modificadora la enfermedad alérgica mediada por
IgE con un efecto tanto terapéutico, incluso más allá del cese de
la ITA, como el potencial de un efecto preventivo.
Halken, Susanne, et al. "EAACI guidelines on allergen immunotherapy: prevention of allergy." Pediatric Allergy and Immunology 28.8 (2017): 728-745.
• Los estudios que evalúan la eficacia a largo plazo de la ITA en
niños con rinitis alérgica (RA) indican que la ITA podría reducir
el riesgo de desarrollar asma.
• Debe considerarse como una estrategia preventiva en el
tratamiento de enfermedades alérgicas.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Inmunoterapia con alérgenos (ITA)
Administración repetida de alérgenos a intervalos regulares para modular la respuesta inmune con el
fin de reducir los síntomas y la necesidad de medicación para las alergias clínicas y prevenir el
desarrollo de nuevas alergias y asma.
Subcutánea Sublingual Epicutánea Intralinfática Intradérmica
Roberts, G., et al. "EAACI guidelines on allergen immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis." Allergy 73.4 (2018): 765-798.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Inmunoterapia sublingual
Passalacqua, Giovanni, Diego Bagnasco, and Giorgio Walter Canonica. "30 years of sublingual immunotherapy." Allergy75.5 (2020): 1107-1120.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Mecanismos de la Inmunoterapia
• La generación de tolerancia periférica específica a los alérgenos es el evento principal durante
la ITA.
• Las siguientes células T y B desempeñan un papel clave en el desarrollo de la tolerancia
Células T
reguladoras
(Treg)
FoxP3+ CD41+ CD25+
La supresión de la producción de IgE específica a
alérgenos, la inducción de la generación de anticuerpos
IgG4 específicos a alérgenos y otras funciones
supresoras de diferentes células conducen a una
mejora en la inflamación tisular y a atenuar las
respuestas inflamatorias de fase temprana y tardía
Ozdemir, Cevdet, et al. "Mechanisms of aeroallergen immunotherapy: subcutaneous immunotherapy and sublingual immunotherapy." Immunology and Allergy Clinics 36.1
(2016): 71-86.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Respuesta inmune alérgica
Aumentan la permeabilidad vascular, la angiogénesis y la
fibrosis, y prosigue la infiltración de eosinófilos, basófilos,
neutrófilos, macrófagos y células T, que aumentan la
respuesta de fase tardía.
IL-25 IL-31 IL-33
Respuesta Th2
(2016): 71-86.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Tolerancia inmune a los alérgenos en una
respuesta inmune sana
Las células T con capacidad para reconocer alérgenos están presentes
en individuos sanos y en individuos con alergia.
Foxp3+
CD4+
CD25+
(2016): 71-86.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Mecanismos de ITA alérgeno específica
• El objetivo principal de una ITA exitosa es inducir un estado de tolerancia clínica duradero a
los alérgenos mediante el uso de mecanismos de tolerancia inmunitaria periférica
Mecanismos de acción: Inducción de células
Treg
Modulación de
respuestas de células T y
B
Desviación del isotipo
del anticuerpos
específicos IgG4 a partir
de IgE
Desensibilización
temprana de mastocitos
y basófilos
Disminuye el número y
la actividad de
eosinófilos y mastocitos
en los tejidos
(2016): 71-86.
Dra. Santos
CRAIC Mty

(2016): 71-86.
IL-10 es la citocina principal,
que en la interacción entre
células Treg y células B
suprime la producción de IgE
específica.
Tolerancia
periférica
Dra. Santos
CRAIC Mty

Sistema inmune oral/lingual
Moingeon, Philippe. "Update on immune mechanisms associated with sublingual immunotherapy: practical implications for the clinician." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In
Practice 1.3 (2013): 228-241.
Células
presentadoras de
antígenos
•Células de langerhans
•Células dentríticas
mieloides
•Células dendíticas
plasmacitoides
Células linfoides
CD4+ (más
abundante)
CD8+
Células efectoras
como TH1, TH2,
TH17
Celulas
proinflamatorias
•Mastocitos
•Eosinófilos
•TH1, TH2, Th17
Órganos linfoides
orales
•Su función es acercar a
las células inmunitarias
para orquestar
respuestas inmunitarias
específicas de antígeno
eficaces y apropiadas, ya
sean proinflamatorias o
reguladoras / supresoras
•Amígdalas
Flora bacteriana
oral
Presencia de
bacterias
comensales o
patógenas
Cepas bacterianas
productoras de
ácido láctico
Dra. Santos
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Mucosa orofaríngea como
órgano tolerogénico
• La cavidad oral es un entorno tolerogénico natural.
• Presencia de células de Langerhans y monocitos
capaces de producir IL-10 y TGF-β.
• Las células T aisladas de la mucosa oral expresan
también TLR2 y TLR4.
• Las células proinflamatorias macrófagos y eosinófilos
se encuentran en cantidades limitadas en tejidos
orales.
• Esto explica por qué se estima que la reactividad de
alérgenos en la boca es de 100 a 1000 veces menos
que la de la piel.
Canonica, Giorgio Walter, et al. "Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update." World Allergy Organization Journal 7 (2014): 6.
Practice 1.3 (2013): 228-241.
Dra. Santos
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Practice 1.3 (2013): 228-241.
Cambios
inmunitarios
inducidos por ITSL
Dra. Santos
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Biomarcadores de respuesta clínica a la ITSL
En la actualidad no existen biomarcadores que puedan recomendarse de forma fiable para la
selección de pacientes , ni para monitorizar la respuesta al tratamiento.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Indicaciones de
ITSC/ITSL
Recomendaciones Niños o adultos con rinitis o rinoconjuntivitis estacional o perenne
Rinitis con el objetivo de reducir el riesgo de aparición de asma
Asma leve o moderada controlada
Rinitis y asma coexistente
Pacientes con alergia respiratoria mono o polisensibilizados
Adultos mayores con alergia respiratoria
Se sugiere en niños y adultos con dermatitis atópica
Larenas-Linnemann D et al. Guía Mexicana de Inmunoterapia 2019
ITSC: Inmunoterapia subcutánea
ITSL: Inmunoterapia sublingual
Dra. Santos
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Presentaciones
Tabletas solubles
Solución de extracto
(gotas líquidas)
• Se colocan debajo de la lengua y luego se mantienen
durante un corto período de tiempo, generalmente
menos de 2 minutos.
• A continuación, se ingiere la solución de
comprimido/extracto disuelto.
En 2014, la FDA aprobó 3 tabletas ITSL
Zacate Timothy Ambrosía corta
5 pólenes
Pepper, Amber N., Moisés A. Calderón, and Thomas B. Casale. "Sublingual immunotherapy for the polyallergic patient." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 5.1 (2017): 41-45.
Dra. Santos
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Polen de pasto único
Fabricadas en forma de dosificación única
que contiene 2800 unidades
bioequivalentes de alergia (BAU) del
alérgeno principal del grupo 5 de Phleum
pratense (Phl p 5)
Una tableta de
2800 BAU
contiene 15mcg
de Phl p 5
Jin, Jay J., et al. "Sublingual immunotherapy dosing regimens: what is ideal?." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 5.1 (2017): 1-10.
SQ-T: Tableta de calidad estandarizada
Dosis seguras y eficaces
Dra. Santos
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5 pólenes de pasto
Se fabrica en 2 formas de dosificación:
• Tabletas de 100 y 300 índice de reactividad (IR)
Contienen los principales alérgenos del grupo 5 de vernal dulce (Anthoxanthum
odoratum), huerto (Dactylis glomerata), centeno perenne (Lolium perenne), timothy
(Phleum pratense ) y especies de pasto azul de Kentucky (Poa pratensis)
El fabricante estima que la dosis de 100 IR es
equivalente a 3000 BAU y la dosis de 300 IR es
equivalente a 9000 BAU
También que la tableta de mantenimiento de
300 IR contiene 25 mcg de los principales
alérgenos del grupo 5
Dra. Santos
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Otras formulaciones de polen de pasto
• Un extracto líquido de 5 gramíneas con una
dosis única de mantenimiento de 5 gotas de 25
UB/ml (0.5 mcg/ml) de los principales alérgenos
del grupo 5 de:
➢ Huerto (Dactylis glomerata), centeno perenne
(Lolium perenne), festuca de prado (Festuca
pratensis) , timothy (Phleum pratense) y pasto
azul de Kentucky (Poa pratensis).
Dra. Santos
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Polen de ambrosía
Se fabrica en una forma de dosificación única que contiene
12 Ambrosia artemisiifolia de 1 unidad (Amb a 1-U)
Amb a 1-U es unidad
estandarizada por la
FDA
1 mg de Amb
a 1
12 Amb a 1- U: dosis segura y eficaz
Dra. Santos
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Ácaro del polvo doméstico
Estudios recientes que demuestran la eficacia y
seguridad de ITSL a APD
• Alérgenos principales: Dermatophagoides farinae
(Der f) y D. Pteronyssinus (Der p)
• Se encontró un efecto de tratamiento significativo a
partir de 4 meses después del inicio del tratamiento
SLIT.
Actair aprobada en Japón y Australia
Acarizax: contiene 15 mcg de Der f 1 y Der p 1 y 15 mcg de Der f 2 y Der p 2
Dra. Santos
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Extractos disponibles en México
• En México se cuenta con una tableta de extracto liofilizado
para ITSL
• Se dispone de extractos concentrados, estandarizados y no
estandarizados, pero también de extractos más diluidos.
Para ITSL con extractos estandarizados, GUIMIT
recomienda:
• Emplear de preferencia este tipo de extractos de
alérgenos.
• Usar la dosis recomendada por el fabricante.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Extractos disponibles
en México
Dra. Santos
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Eficacia clínica
• Metaanálisis y ensayos clínicos aleatorios doble ciego controlados con placebo que muestra que la ITA se
asocia con síntomas de rinitis alérgica menos graves y con un menor uso de medicamentos de rescate.
• En pacientes con RA de moderada a grave, las tabletas de ITSL con polen de gramíneas también
demostraron un efecto clínico sostenido después de 3 años de tratamiento y un efecto a largo plazo
después de la interrupción del tratamiento.
• La eficacia es dosis dependiente.
• Algunos ensayos abiertos y controlados sugirieren que la eficacia clínica de la SLIT es similar a la de la
inmunoterapia inyectable.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Eficacia clínica gotas
• Estudio piloto que evaluó la terapia dual SLIT-D
(gotas) de ácaros del polvo doméstico y pasto
Timothy en 30 pacientes, pediátricos (n = 11 grupo
ITSL, n = 3 placebo) y adultos (n = 9 grupo SLIT, n = 7
placebo)
✓ Disminución significativa RCA y puntuaciones de uso de
medicación después de 4 meses de tratamiento previo a la
temporada de polen de gramíneas.
✓ Los que recibieron SLIT-D también mostraron un aumento
de IgG4 específica de alérgeno, niveles reducidos de IgE
específica de alérgeno y aumento de las células T
reguladoras
• Un ensayo clínico más grande de fase 3 de un solo
alérgeno en adultos (n = 429) con RCA con o sin asma
intermitente leve tratados con ambrosía SLIT-D o
placebo durante 8 a 16 semanas antes y durante la
temporada de ambrosía
✓ Mostró una disminución del 43% en la
puntuación total combinada diaria de
síntomas de RCA y medicación
Field, Kelsey, and Michael S. Blaiss. "Sublingual Versus Subcutaneous Immunotherapy for
Allergic Rhinitis: What Are the Important Therapeutic and Real-World Considerations?." Current
allergy and asthma reports 20.9 (2020): 1-8.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Eficacia clínica tabletas
• En EE.UU, ocho estudios (Ensayos aleatorizado doble ciego controlados con placebo),
fase 3 en los que se demuestran:
• Mejoría significativa en las puntuaciones totales combinadas de síntomas y
medicación en comparación con el placebo.
• Demostraron aumentos estadísticamente significativos en los niveles de factor de
bloqueo de IgG4 e IgE específicos de Phl p5 después del tratamiento con ITSL-T en
comparación con placebo
Field, Kelsey, and Michael S. Blaiss. "Sublingual Versus Subcutaneous Immunotherapy for Allergic Rhinitis: What Are the Important Therapeutic and Real-World Considerations?." Current allergy
and asthma reports 20.9 (2020): 1-8.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Eficacia clínica tabletas
Pacientes de 12 años o más (n = 1482) con RA inducida por
ácaros del polvo doméstico en EE.UU. y Canadá
Mejoría en la puntuación total combinada
de síntomas y medicación en 17% en
comparación con placebo
Los pacientes fueron tratados por
hasta 52 semanas y la eficacia se
determinó en las últimas 8 semanas
de tratamiento
La mejora demostrada fue consistente entre los pacientes
monosensibilizados y polisensibilizados a los APD, y la mayoría de
los pacientes no requirieron medicación adicional para aliviar los
síntomas al final del ensayo.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Impacto de la ITSL en la historia natural de la enfermedad
La ITA puede alterar la historia natural de la alergia respiratoria al prevenir la
aparición de nuevas sensibilizaciones cutáneas y/o reducir el riesgo de aparición
de asma.
La ITSL de polen de gramíneas muestra un beneficio clínico persistente
durante al menos 1 o 2 años después de la interrupción del tratamiento
La ITSL reduce el riesgo de aparición de asma en niños con rinitis.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Métodos: análisis retrospectivo de una base de datos de
prescripción longitudinal alemana,
Se compararon pacientes con RA tratados con tabletas de
ITSL de polen de pasto con un grupo de control que no
había recibido ITA.
Progresión de la RA después de la interrupción del tratamiento
En el período de análisis completo, la proporción de pacientes
inicialmente sin asma con nueva aparición de asma fue menor en el
grupo de tabletas ITSL (n = 208, 9.5%) que en el grupo sin ITA (n = 6.222,
11.6%).º
Zielen, S., et al. "Sublingual immunotherapy provides long‐term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: a retrospective, real‐world database analysis." Allergy 73.1 (2018): 165-177.
Dra. Santos
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Los pacientes del grupo de tabletas ITSL sin asma al final del período de
tratamiento tenían un riesgo significativamente menor de desarrollar asma
después de la interrupción del tratamiento
Índice de riesgo [IC 95%] = 0.523
[0.341-0.803], p = 0.003).
Conclusiones: El tratamiento de los pacientes con RA con tabletas de ITSL de polen
de pasto se asoció con una progresión más lenta de la RA, un inicio de asma menos
frecuente y una progresión del asma más lenta.
Zielen, S., et al. "Sublingual immunotherapy provides long‐term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: a retrospective, real‐world database analysis." Allergy 73.1 (2018): 165-177.
Dra. Santos
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160 estudios para
revisión
134 ensayos
dobles ciegos
controlados con
placebo
19 análisis
económicos de la
salud
7 series de casos
61 estudios evaluaron
ITSC en 6,379
pacientes
71 estudios evaluaron
ITSL en 13,639
pacientes
Pólenes de árboles, céspedes,
mala hierba
Mohos
Caspa de perros y gatos
Ácaros del polvo
❖ Los datos agrupados de 58 estudios ITSC y ITSL mostraron un efecto moderado de la efectividad a corto plazo a favor de la ITA. Los
análisis de subgrupos encontraron este beneficio tanto en los estudios de ITSC como ITSL.
❖ 45 ensayos mostraron un efecto de pequeño a medio a favor de ITA con análisis de subgrupos que demostraron además que ambas rutas
de ITSC e ITSL fueron efectivas para reducir las puntuaciones de medicación en niños y adultos para alérgenos estacionales y perennes.
Dra. Santos
CRAIC Mty

• Pocos estudios que comparen directamente ITSC y ITSL
• Se han realizado 4 ensayos controlados aleatorizados, doble ciego, y 3 de ellos incluyen grupos de solo placebo.
APD: ácaro del polvo doméstico
RAC: Rinoconjuntivitis alérgica
20 pacientes
recibieron:
Placebo activo
ITSC/ITSL
Placebo activo
ITSL/ITSC
12 meses
Al final de un año, ambos grupos:
✓ Tuvieron una reducción muy significativa en
las puntuaciones de los síntomas y la
medicación.
✓ Para las puntuaciones combinadas de
síntomas y medicación, encontraron una
reducción porcentual media del 50% y 51%
para ITSC y ITSL-D, respectivamente.
ITSL vs ITSC
Dra. Santos
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ITSL vs ITSC
✓ Ambos grupos de tratamiento activo tuvieron
diferencias estadísticamente significativas en las
puntuaciones de los síntomas de rinitis y asma en
comparación con el año inicial
✓ Encontraron que 12 meses de terapia con ITSC fueron más
efectivos con disminuciones en las puntuaciones de los
síntomas de rinitis en un 28.6% y asma en un 60.9% en
comparación con la ITSL, que redujo las puntuaciones de
rinitis en un 9.3% y asma en un 8.1%.
Estudio controlado con placebo asignó al azar a los niños monosensibilizados con APD
durante 12 meses.
N= 31 niños con
asma leve
ITSC activa
ITSL- gotas activa
Placebo
Dra. Santos
CRAIC Mty

Perfil de seguridad
• La ITSL parece tolerarse mejor que la ITSC.
Ensayo de 1500
personas con ITSL
Incidencia de
reacciones
locales en
79%
Prurito oral
Edema de
boca
Irritación de
garganta
Prurito
ótico
De leves a moderadas y durante la primera semana de tratamiento
Pfaar, Oliver, et al. "Recent developments and highlights in allergen immunotherapy." Allergy 73.12 (2018): 2274-2289.
Dra. Santos
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Perfil de seguridad
• Tasa de reacción alérgica sistémica del 0.056% por dosis de ITSL
• Otras literaturas reportan que la tasa de reacción alérgica sistémica de las
tabletas ITSL se encuentra entre el 0.06% y el 0.4%.
Incidencia de
exacerbaciones de asma con
ITSL (3.7%) y placebo (4.3%)
Anafilaxia grave poco
frecuente
Reacciones sistémicas
graves en el 1.4% de los
pacientes
No se ha establecido completamente la premedicación para prevenir reacciones alérgicas sistémicas a la ITSL para alérgenos inhalantes.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Clasificación y frecuencia de eventos adversos de ITSL
Signos y síntomas Grado 1 -leve Grado 2- moderada Grado 3- grave Gravedad desconocida
Prurito/ hinchazón de
boca, lengua o labios
Sin problema Molesto Grado 2 El tratamiento se
interrumpe, pero no
hay una descripción
subjetiva y/u objetiva
de la gravedad por
parte del
paciente/médico.
Irritación de garganta
Nauseas
Y
No requiere tratamiento
sintomático
O
Requiere tratamiento
sintomático
Y
La ITSL se suspendió debido
a efectos secundarios locales
Dolor abdominal
Vómitos
Diarrea
Acidez
Edema uvular
Y
No suspensión de ITSL por
efectos locales
Y
No suspensión de ITSL por
efectos locales
Cada evento adverso local puede ser temprano (<30 minutos) o tardío
Dra. Santos
CRAIC Mty

Factores de riesgo para eventos adversos graves
Temporada
alta
Edad
Historia de
reacciones
sistémicas
previas
Dosis y
esquemas
acelerados
Asma
En 6 informes de casos de anafilaxia asociada a ITSL, 5 de 6 pacientes eran mujeres, todos
eran adolescentes o adultos jóvenes, 5 de los 6 tenían antecedentes de asma y 2 tenían
antecedentes de reacciones graves a ITSC.
Dra. Santos
CRAIC Mty

ITSL en niños pequeños
• La inmunoterapia puede iniciarse en niños pequeños
menores de 5 años si está indicado.
• Las indicaciones deben basarse en la gravedad de la
enfermedad, la relación riesgo/ beneficio.
El perfil de seguridad favorable de ITSL y un régimen que no requiere agujas o viajes frecuentes a una clínica médica pueden hacer
que sea más accesible y atractivo para los niños pequeños y sus cuidadores, permitiendo el inicio del tratamiento a una edad en la
que la enfermedad la progresión se puede influir más fácilmente.
¿Adherencia?
Dra. Santos
CRAIC Mty

Contraindicaciones
• Asma grave
• Inicio de ITA durante el embarazo
• Uso de betabloqueadores
• Uso de inmunosupresores o inmunomoduladores
• Enfermedades en las que el uso de epinefrina está
contraindicado
• Infección por VIH
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria
• Enfermedades autoinmunes
• Cáncer
• Desórdenes psiquiátricos
• Reacciones sistémicas graves
• Falta de apego al Tratamiento
• Lesiones orales con pérdida de la continuidad de la
mucosa oral
Relativas:
No son contraindicaciones
• Continuación del tratamiento instituido
antes de iniciar el embarazo
• Lactancia
• Uso de IECAS
• Uso de inhibidores de la
monoaminooxidasa
Dra. Santos
CRAIC Mty

Dosificación, frecuencia y duración
• La eficacia de la ITSL es dosis dependiente
• Mientras menor sea el volumen de administración, mayor gradiente de concentración transmucosa y mayor
absorción
• La biodisponibilidad depende de la formulación
✓ La administración de la ITSL es diaria
✓ Durante el primer año del tratamiento
se observa reducción de síntomas y
medicación.
Se recomienda por 3 años
Se recomienda administración
al menos un año
Dra. Santos
CRAIC Mty

Dosis de mantenimiento
La dosis de mantenimiento probablemente más
eficaz es de 5-50 mcg de alérgeno mayor
•Debe aplicarse diariamente para mayor eficaz
Para extractos naturales: 50-200% de la dosis
mensual de ITSC
•Debe durar 3 años
Dra. Santos
CRAIC Mty

Existe gran variación entre
las dosis de ITSL de los
productos de diferentes
fabricantes.
Volumen del frasco: 5-10 ml
Dra. Santos
CRAIC Mty

Fase de aumento de dosis
No mayor a un mes
En esta fase se podría iniciar con una dosis de 1/1000 veces la dosis de
mantenimiento, con aumento cada tercer día.
Volumen menor (< 0.4 mL) puede ser más eficaz que
un volumen mayor (1 mL).
Usar solo viales con alta concentración del alérgeno (por
ejemplo, 1:10 p/v) para preparar ITSL
Dra. Santos
CRAIC Mty

Dosis recomendadas
Categoría Tableta de pasto único Tabletas de 5 pastos Tabletas de ambrosía
Producto Grazax/Grastek Oralair Ragwitek
Indicación 5-65 años con RA o RCA por
gramíneas
10-65 años con RA o RCA por
gramíneas
18-65 años con RA y RCA por
ambrosía
Calendario 12 semanas antes y durante la
temporada de pastos o
continuos por 3 años
16 semanas antes y durante la
temporada de polen. Puede
repetir por 3 años
12 semanas antes y durante la
temporada de ambrosía
Dosis de mantenimiento 2800 BAU diarias 300 IR diarios 12 Amb a 1-U diario
Contenido de alérgenos mayores 15 mcg Phl p 5 25 mcg de5 grupos de alérgenos
principales de 5 pastos
12 mcg Amb a 1
Aumento de dosis No Edades de 10-17 años: día 1, 100
IR, día 2, 200 IR, Día 3, 300 IR
No
Dra. Santos
CRAIC Mty

Dosis recomendadas
Categoría Tableta de APD Tabletas de 5APD
Producto Actair* Acarizax*
Indicación 12 años y más con RA o RCA por
APD
18-65 años con RA por APD
Calendario Continua durante 1 año Conitnua hasta 18 meses
Dosis de mantenimiento 300 IR diarias 12 SQ-HDM
Contenido de alérgenos mayores 16 mcg Der p 1, 68 mcg Der f 1 15 mcg Der p 1 y Der f 1, 15 mcg
De p 2 y Der f 2
Aumento de dosis Todos los pacienyes: día 1, 100
IR; día 2, 200 IR; día 3, 300 IR
No
* No aprobados por la FDA
APD: ácaro del polvo doméstico
IR: índice de reactividad
SQ: Calidad estandarizada
RCA: Rinoconjuntivitis alérgica
RA: rinitis alérgica
Dra. Santos
CRAIC Mty

Mezcla de alérgenos
• Actualmente, no existe consenso en los Estados Unidos sobre la seguridad, la eficacia o el
mecanismo para administrar múltiples productos SLIT en combinación.
• Sin embargo, un ensayo de fase 4, multicéntrico y abierto realizado en los Estados Unidos y
Canadá encontró que la administración dual de Ragwitek y Grastek es bien tolerada.
Este estudio sugiere que la coadministración de tabletas SLIT de
hierba y ambrosía es segura, pero se necesitan más ensayos
clínicos a largo plazo para determinar si hay algún efecto sobre
la eficacia.
Dra. Santos
CRAIC Mty

¿Polisensibilizado o polialérgico?
En USA: combinar múltiples alérgenos en
extractos para tratar todas las
sensibilizaciones reales o potenciales (Hasta
8 alérgenos).
En Europa, tratar los alérgenos más
importantes desde el punto de vista clínico
mediante extractos que contengan 1-2
alérgenos
En pacientes polialérgicos con indicación de
ITSL, ¿es recomendable hacer mezclas con
alérgenos no relacionados? Sugerencia:
Neutral (máximo 2 alérgenos no homólogos)
Los estudios demuestran que la inmunoterapia con un solo alérgeno es eficaz en pacientes
polisensibilizados.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Ajustes de esquema
• Entre 4 y 8 % de los pacientes que usan ITSL en tableta interrumpen el tratamiento por reacciones locales
intensas. La primera dosis se debe aplicar en el consultorio y esperar 30 minutos.
Posponer aplicación Días
Exacerbación de asma o asma no controlada Una vez que el asma se controle
Asma grave Tan pronto reduzca el nivel de gravedad
Síntomas de alergia activa 5-7 días
Lesiones en la cavidad oral (extracción de pieza
dentaria, cirugía, etc.)
7 días
Dra. Santos
CRAIC Mty

Ajustes de esquema
Reducción de dosis ¿cuánto?
Después de un período sin
administración de 7 días
1 gota
Síntomas sistémicos después de su
administración
1 gota
Suspender ITSL Tiempo
Al desarrollarse
esofagitis eosinofílica
Indefinido
Reiniciar desde
frasco 1 (1 gota)
Después de
3 semanas
sin
aplicación
Dra. Santos
CRAIC Mty

INMUNOTERAPIA INTRALINFÁTICA
ITIL

Introducción
1977, se publica por
primera vez, revision
sobre vacunación
intralinfática
Julliard et al utilizaron
este método para mejorar
las vacunas contra el
cáncer en perros
En la década de los 80 se
publicaroninformes
sobre cantidades de
proteinas que
provocaban respuestas
inmunitarias cuando se
inyectaban en los
ganglios linfáticos
Se ha demostrado que la
vacunación intralinfática
mejora la eficacia de
varias vacunas
Senti, Gabriela, and Thomas M. Kündig. "Intralymphatic immunotherapy." World Allergy Organization Journal 8 (2015): 9.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Introducción
• ITIL consiste en sólo 3 inyecciones de dosis
bajas de alérgenos guiadas por ultrasonido en
los ganglios linfáticos inguinales con un
intervalo de tiempo de 4 semanas
Permite recibir el tratamiento completo
en 2 meses
Senti, Gabriela, et al. "Intralymphatic immunotherapy: update and unmet needs." International archives of allergy and immunology 178.2 (2019): 141-149.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Aspectos inmunológicos
• Hace más de 20 años se propuso un modelo simple de
inmunogenicidad.
• Los antígenos de la periferia se ignoran en gran medida, mientras que
los antígenos que llegan a un ganglio linfático, ya sea drenados allí o
transportados allí por células dendríticas, son fuertemente
inmunogénicos.
Alta probabilidad de que un antígeno se encuentre con una
célula T o B específica
Entorno
inmunogénico
IgG4
Dra. Santos
CRAIC Mty

Aspectos inmunológicos
• La administración intralinfática de alérgenos
a ratones mejoró s la eficacia de la
inmunización al inducir respuestas de
anticuerpos IgG2a específicos a alérgenos
de 10 a 20 veces más altas con tan solo
0.1% del alérgeno.
• También mejoró la secreción de IL-2, IL-4, IL-
10 e IFN-γ en comparación con la inyección
subcutánea.
Senti, Gabriela, and Thomas M. Kündig. "Intralymphatic immunotherapy." World Allergy Organization Journal 8 (2015): 9.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Mecanismo de la inmunoterapia intralinfática
IgE, IgG4 u otro isotipo de anticuerpos específicos
Células plasmáticas y células B de memoria
Sus péptidos se presentan en moléculas de clase II del CMH a
las células B dentro de la zona clara del centro germinal.
Los alérgenos inyectados en un ganglio linfático son
fagocitados por células dendríticas foliculares
Dra. Santos
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Inmunoterapia intralinfática
• No requiere sedación ni analgesia
Las ventajas incluyen:
✓Un muy reducido número de aplicaciones (tres
con intervalos de cuatro semanas),
✓Menor tiempo de duración (ocho semanas en
total) y
✓ Muy considerable reducción en la cantidad de
alérgeno que se administra (1/1000 de la dosis
ITSC).
Dra. Santos
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Los ganglios linfáticos subcutáneos se localizan fácilmente por ecografía ya
que su área paracortical es hipoecoica .
•La inyección en un ganglio linfático superficial inguinal se realiza en unos
pocos minutos y no requiere gran experiencia en la técnica
El dolor de la inyección intralinfática es comparable con la inyección
subcutánea
•Lo que siente el paciente durante la inyección intralinfática es únicamente
la penetración de la piel ya que los ganglios linfáticos tienen pocos
receptores de dolor
Dra. Santos
CRAIC Mty

Adherencia al tratamiento
Ventaja con
ITSC e ITSL
El
Tratamiento
finaliza en 2
meses
Reduce considerablemente la sobrecarga de recursos para el paciente, el médico
Dra. Santos
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• No se recomienda ya que en México no se dispone de los extractos utilizados
en otros países y no han llevado a cabo estudios a nivel nacional.
• No existe evidencia científica suficiente que respalde la utilización de ITIL en
población pediátrica con rinitis alérgica mono o polisensibilizada, ni pacientes
con asma.
Dra. Santos
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Ensayos clínicos de ITIL
• En 2015, Senti et al revisaron la experiencia acumulada en ITIL hasta 2014.
4 ensayos
•ITIL contra polen de
gramíneas y veneno de
abeja
•Es segura y eficiente
Se asocia con menor
riesgo de efectos
adversos sistémicos
Con sólo 3 inyecciones
•El alivio de los síntomas fue
comparable con la ITSC
Dra. Santos
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Ensayos clínicos de ITIL
2016, Hylander et al
36 pacientes co RCA por polen
de abedul o pasto
Terapia efectiva y segura, con
marcada reducción de síntomas
2016, Patterson et
al
Estudio piloto aleatorizado,
doble ciego controlado con
placebo de grupos paralelos en
15 adolescentes en EE.UU
Siíntomas nasals y respiratorios
en temporada de gramineas:
ITIL eficaz y segura, reacciones
adversas bajas
Witten et al
Demostró cambios
inmunológicos
Pero no cambios clínicos (los
síntomas empeoraron) fue un
ensayo corto (2 semanas)
Dra. Santos
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Desventajas
Pocos
ensayos
reportaron
eventos
adversos
sistémicos
Es posible que la solución de antígeno se filtre desde la
punta de la aguja a las capas de la piel o incluso a vasos
penetrados inadvertidamente.
La focalización guiada por ultrasonido del ganglio
linfático puede no ser lo suficientemente precisa en
todos los casos
El requisito de equipo de ultrasonido puede
considerarse un inconveniente de este enfoque
terapéutico, y el sitio de inyección inguinal puede no
ser atractivo para algunos pacientes.
Dra. Santos
CRAIC Mty

Inmunoterapia con alérgenos
Dra. Santos
CRAIC Mty

CONCLUSIONES
• La inmunoterapia sublingual ha proporcionado una alternativa a la ITSC en pacientes con
rinitis alérgica y asma, en quienes el miedo a las reacciones adversas y la incomodidad de las
inyecciones limitan las posibilidades de tratamiento.
• A pesar de los informes favorables de ensayos clínicos con ITIL y los cambios inmunológicos
observados, todavía no hay suficiente evidencia convincente para un uso rutinario en el
tratamiento de enfermedades alérgicas, tampoco existe ningún producto autorizado para
ILIT disponible comercialmente en ningún país.
Dra. Santos
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Inmunoterapia subligual e intralinfática

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