Hipersensibilidad a betalactámicos 2020

Hipersensibilidad a β-lactámicos
Sesión interdepartamental
Profesor asesor: Dra. RosalauraV.Villarreal González
Ponente: Dra. Natalhie Acuña Ortega
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Septiembre 2020

• Dra. med. Sandra Nora González Díaz
Jefe del servicio de Alergia e Inmunología Clínica
• Dr. med. Manuel Enrique de la O Cavazos
Jefe del Departamento de Pediatría
• Dr. med. Homero NáñezTerreros
Jefe del Departamento de Medicina Interna
• Dr. med. Adrián Camacho Ortiz
Jefe del Departamento de Infectología
• Dr. Abiel Homero Mascareñas de los Santos
Jefe del Servicio de Infectología Pediátrica
• Dr. Raúl Fernando Gutiérrez Herrera
Jefe del Departamento de Medicina Familiar
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Introducción
Los antibióticos β-lactámicos constituyen
la familia más numerosa de
antimicrobianos y la más utilizada en la
práctica clínica. Sus cualidades son:
Acción bactericida lenta
Actividad dependiente del tiempo
Buena distribución
Escasa toxicidad
Suárez, C., & Gudiol, F. (2009). Antibióticos betalactámicos. Enfermedades infecciosas y microbiología clínica, 27(2), 116-129
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Suárez,C.,&Gudiol,F.(2009).Antibióticosbetalactámicos.Enfermedadesinfecciosasymicrobiologíaclínica,27(2),116-129
Dra. Acuña
CRAIC Mty

1928
Alexander Fleming descubre la
penicilina.
1930
Cecil George Paine utilizó la
penicilina como tratamiento en
infecciones cutáneas.
1940-1941
Primer tratamiento
parenteral en un paciente con
sepsis estafilocócica
(autoría discutida)
1940
Se informó que el 5.7% del
personal del ejército
estadounidense presento
urticaria tras la aplicación de
penicilina.
1946
Se publicó la primera revisión
sobre reacciones alérgicas a la
penicilina.
1968
La Organización Mundial de la
Salud declaró que la tasa de
muerte por anafilaxia era del
0.002%.
Perspectiva histórica
Suárez, C., & Gudiol, F. (2009). Antibióticos betalactámicos. Enfermedades infecciosas y microbiologíaclínica, 27(2), 116-129
Marín, M., & Gudiol, F. (2003). Antibióticos betalactámicos. Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica, 21(1), 42-55
Moreno, E., Laffond, E., Munoz-Bellido, F. J., Gracia, M. T., Macías, E. M., & Dávila, I. (2017). Using β-lactam antibiotics in patients with a history of β-lactam allergy: current concepts. Pol Arch Intern Med, 127(7-8), 540-549
Penicillium
notatum
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Descubrimiento de los antibióticos
Adaptado de: Gumustas, M., et al. (2017). Effect of polymer-based nanoparticles on the assay of antimicrobial drug delivery systems. In Multifunctional systems for combined delivery, biosensing and diagnostics (pp. 67-108). Elsevier
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Consumo de antibióticos
Los antibióticos son altamente
efectivos, seguros y algunos casos
económicos.
- Aún ahora, después de casi 80 años,
los β-lactámicos son los
antimicrobianos más prescritos,
tanto en atención primaria como en
los hospitales.β-lactámicos
72%
Macrólidos
13%
Quinolonas
9%
Tetraciclinas
4%
Otros
2%
Isaías-Camacho, J. O., Salinas-Lezama, E., Rodríguez-Weber, F. L., & Díaz-Greene, E. (2018). Prescripción racional de antibióticos: una conducta urgente. Medicina interna de México, 34(5), 762-770
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Consumo de β-lactámicos
Desde 1950, hasta nuestros
días, la penicilina continúa
siendo el tratamiento de
elección para diferentes
infecciones potencialmente
mortales:
Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of Medicine, 381(24), 2338-235
Meningitis
Endocarditis
Fibrosis
quística
Sífilis
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Clasificación y estructura química
Anillo
β-lactámico
Anillo
secundario
Núcleo del
β-lactámico
Grupo
antibiótico
Anillo
tiazolidínico
Ácido-
6aminopenicilánico
Penicilinas
Anillo
dihidrotiacínico
Ácido 7 α-
cefalosporínico
Cefalosporinas
Anillo
pirrolínico
Carbapenemo Carbapenémicos
Ninguno Monobatamo Monobactámicos
Anillo
oxazolidínico
Clavamo/
oxapenamo
Ácido clavulánico
Clasificación química
Mecanismo de acción
Escasa toxicidad directa
Principal mecanismo de resistencia
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fármacos betalactámicos que comparten cadenas laterales
Fármaco 1 Fármaco 2 Fármaco 3 Fármaco 4
Amoxicilina
Ampicilina
Piperacilina
Aztreonam
Bencilpenicilina
Cefotaxima
Cefuroxima
Cefadroxilo
Cefalexina
Cefoperazona
Ceftazidima
Cefalotina
Ceftriaxona
Cefoxitina
Cefaclor
Cefalexina Cefaloridina
Comité Nacional de Alergia. Reacciones alérgicas a betalactámicos en pediatría: recomendaciones para su diagnóstico y tratamiento. Arch Argent Pediatr 2019;117 Supl 1:S24-S36
Cadena lateral
en posición 6
Anillo β-lactámico Anillo secundario
1. Cadena lateral en posición 6: sitio de reconocimiento
inmunológico y reactividad cruzada.
2. Anillo β-lactámico: actividad bactericida.
3. Anillo secundario: Da resistencia a β-lactamasas.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Estructura
molecular
Anillo β-lactámico
Núcleo de las
Cefalosporinas
Núcleo de los
Monobactámicos
Diferencias de la
Bencilpenicilina
Aztroanam
Mirakian, R., Leech, S. C., Krishna, M. T., Richter, A. G., Huber, P. A. J., Farooque, S., ... & Nasser, S. M. (2015). Management of allergy to penicillins and other beta‐lactams. Clinical & Experimental Allergy, 45(2), 300-327
Cefotaxima
Bencilpenicilina
Amoxicilina
Núcleo de los
Carbapenémicos
Clases mayores
- Penicilinas
- Cefalosporinas
Clases menores
- Carbapenémicos
- Monobactámicos
- Oxacefémicos
- Clavámicos
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Etapas de formación de la pared celular
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Mecanismo de acción
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones adversas a medicamentos
Se definen como cualquier efecto
perjudicial o no deseado que ocurra
tras la administración de una dosis
medicamentosa normalmente
utilizada para la profilaxis, el
diagnóstico y/o el tratamiento de la
enfermedad.
A pesar de que los
antibióticos han
salvado millones de
vidas, también pueden
ocasionar RAM.
RAM: reacciones adversas a medicamentos
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Reacciones de hipersensibilidad a medicamentos
No se explican por
su acción
farmacológica
Son mediadas por
un mecanismo
inmunológico
Se caracterizan por su
especificidad y
reproducción con la
reexposición
Reacciones de
hipersensibilidad
de Gell y Coombs
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Epidemiología
1. Rinitis
alérgica
2. Asma
3. Sospecha de
alergia a
medicamentos
Principales motivos
de consulta en el
servicio de alergología: Constituye un desafío en cuanto a
la explicación de sus mecanismos
inmunológicos y a la validación de
nuevos métodos de estudio para
su diagnóstico certero.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Epidemiología
Wurpts, G., et al. (2019). Guideline on diagnostic procedures for suspected hypersensitivity to beta-lactam antibiotics. Allergo J Int. 28:121–151 DOI: 10.1007/s40629-019-0100-8
El 80% de los pacientes menores de 3 años
presentan exantema morbiliforme (55%) o
urticaria (35%) tras el uso de antibióticos.
Sin embargo, éste suele ser secundario al
proceso infeccioso, más que a una RHS (son
menos frecuentes en niños que en adultos).
De los pacientes remitidos por sospecha
de RHS, el diagnóstico sólo se confirmó
en el 12%.
Prevalencia
estimada
0.6%
RHS: reacción de hipersensibiilidad
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Medicamentos causantes de anafilaxia
52%
15%
10%
13%
7%
3%
0.2%
Antiinflamatorios no
esteroideos
Antibioticos
betaláctamicos
Antibioticos no
betaláctamicos
Medios de contraste
Inhibidores de la bomba
de protones
Agentes bloqueantes
neuromusculares
Coloides
Montañez MI, Mayorga C, et al. I (2017) Epidemiology, Mechanisms, and Diagnosis of Drug-Induced Anaphylaxis. Front. Immunol. 8:614. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00614
Los fármacos se
encuentran entre los
desencadenantes más
comunes de anafilaxia
en los adultos.
Estudios
ambulatorios 10%
Pacientes hospitalizados
27-60%
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sheikh, A., Topaz, M., Bates, D. W., Blumenthal, K. G., & Zhou, L. (2019). Drug-Induced Anaphylaxis Documented in Electronic Health Records
Anafilaxia asociada a antibióticos
Año
Porcentaje
Penicilina
Macrólidos
Sulfonamidas
Fluoroquinolonas
Cefalosporinas
Tetraciclinas
Formulaciones nuevas y alergénicas
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prevalencia de hipersensibilidad
7%
33%
33%
11%
16%
Pacientes
AINE
Antibiotico
Quimioterapia y anticuerpos
monoclonales
Opiaceos
Otros
Fuente: Clínica de medicamentos en el Centro Regional de Alergia e Inmunología clínica del Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Hospital Universitario
“Dr. José Eleuterio
González”
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilización a β-lactámicos
23 años de edad
Diagnóstico:
VIH, neurosífilis,
tuberculosis,
alergia a la
penicilina.
Desensibilización a penicilina IV
VIH:Vírus de la inmunodeficiencia humana
IV: vía intravenosa
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilización a β-lactámicos
40 años de edad
Diagnóstico:
endocarditis
bacteriana,
alergia a la
ampicilina.
Desensibilización a ampicilina IV
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Factores de riesgo asociados a las RHS a β-lactámicos
Edad: entre 20 y 49 años.
Genero: femenino.
Exposición recurrente ( riesgo
de sensibilización).
Frecuencia de administración y
ruta de exposición (la vía tópica
es la más alergénica).
Reacciones alérgicas previas a
medicamentos.
Infección por virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) (sulfamidas), virus de
EpsteinBarr y herpes virus
(aminopenicilinas).
El asma y las enfermedades atópicas
no son factores de riesgo pero si
agravantes ante una RHS.
Antecedentes familiares de alergia a
fármacos.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Riesgo genético: asociaciones entre el HLA y las RHS
Alergia a la penicilina
Polimorfismo en el gen de
la betalactamasa
Alergia a la penicilina
Polimorfismo en el STAT 6
RHS retardada a las
aminopenicilinas
Haplotipo HLA A2 DRw52
RHS por la flucloxacilina
HLA ‐ B * 5701 en
caucásicos
RHS con amoxicilina/ácido
clavulánico
HLA‐DRB1*1501‐DRB5
0101‐DQB1*0602 con
haplotipo 69 en caucásicos
RHS a β-lactámicos
HLA‐A * 0201
HLA: Antígeno leucocitario humano
STAT 6: transductor de señal y activador de la transcripción 6
Sin embargo, ninguno se utiliza en
la actualidad para la prevención o el
diagnóstico.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Metabolismo
farmacológico
Penicilinas
Detección de
IgE
Determinante
mayor
Determinante
menor
Representa el
15-16% de las
RHS
No reaccionan de
forma cruzada
Ocasionan
anafilaxia grave
Molécula
completa
Cefalosporinas
Detección de la
IgE
Molécula
nativa
Determinantes antigénicos
IgE: Inmunoglobulina E
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Determinantes antigénicos
Penicilina
Cadena
lateral
Anillo β-
lactámicos
Monobactámicos
Cadena
lateral Anillo β-
lactámicos
Carbapenémicos
Cadena
lateral
Cadena
lateral
Anillo β-
lactámicos
Cefalosporinas
Cadena
lateral
Cadena
lateral
Anillo
dihidrotiacínico
Anillo β-
lactámicos
Ácido clavulánico
Anillo β-
lactámicos
Anillo
oxazolidínico
El anillo de betalactámicos, los
anillos de tiazolidina/dihidrotiazina
y el grupo lateral son todos
potencialmente inmunogénicos.
Anillo
pirrolínico
Anillo
tiazolidínico
¡Se
parecen
mucho las
R1!
Adaptado y modificado de: Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of Medicine, 381(24), 2338-235
RHS:
60%
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Determinantes mayores y menores de penicilina
Peniciloato DmDeterminante menor
(Dm)
Penicilina Penilioato Dm
Determinante mayor (DM)
Peniciloil o bencilpeniciloil (BPO)
Proteína Complejo
hapteno-portador
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Determinantes mayores y menores de penicilina
Penicilinas: moléculas
demasiado pequeñas para
ser antígenos completos.
Crean complejos hapteno-
portador.
El anillo betalactámico se
une a los residuos de lisina
en las proteínas séricas.
Se crea el principal
determinante antigénico,
la peniciloil polilisina. Ocurre la unión covalente a
los grupos carboxilo y tiol.
Conduce a la creación de
varios Dm.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Metabolismo de las cefalosporinas
La degradación de las
cefalosporinas conduce a
la fragmentación del
anillo β-lactámico y del
grupo tiazínico.
Provoca productos de
degradación más grandes
(la naturaleza exacta de
estos productos se
desconoce).
El mecanismo de
haptenización parece más
lento y complejo que el de
las penicilinas (y continúa
siendo incompleto).
J Allergy Clin Immunol Pract . 2019 ; 7(7): 2105–2114. DOI:10.1016/j.jaip.2019.06.001
Antes, las RHS se lograban por la reacción cruzada, pero
el en la prescripción ocasiono la sensibilización directa.
¡Se
quien
eres!
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Célula presentadora de antígeno Célula presentadora de antígeno Célula presentadora de antígeno
Célula efectora Célula efectora Célula efectora
HLA clase I o II HLA clase I o II HLA clase I o II
Modelo hapteno/ prohapteno
Modelo de interacción
farmacológica
Modelo de repertorio de
péptidos alterados
Modelos de activación inmunitaria
Adaptado y modificado de: J Allergy Clin Immunol Pract . 2019 ; 7(7): 2105–2114. DOI: :10.1016/j.jaip.2019.06.001
Unión covalente del fármaco al péptido
Interacción no covalente del fármaco
péptido/HLA
Interacción no covalente del fármaco
péptido/HLA
El fármaco se une al péptido en el retículo
endoplásmico (RE) o en la superficie celular.
El fármaco se une al péptido/HLA en la superficie
celular.
El fármaco se une al péptido/HLA en el retículo
endoplásmico (probable).
-Se requiere procesamiento de antígeno si el hapteno
se une en RE.
- No depende del procesamiento de antígenos si el
hapteno se une a la superficie celular.
El fármaco se une al péptido/HLA en la superficie
celular.
Se requiere procesamiento de los antígenos.
Neoepítopo formado por la unión del fármaco al
péptido.
La unión al fármaco da como resultado la formación
de un complejo inmunitario.
La unión al fármaco da como resultado un cambio en
el motivo de unión del péptido HLA y la selección de
nuevos péptidos endógenos.
TCR: Receptor tipoToll
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
Mecanismo inmunológico
Complejo hapteno-
portador de penicilina
(primera exposición)
Complejo
portador-hapteno
de penicilina
(segunda
exposición)
Hipersensibilidad de tipo I inmediata (mediada por IgE)
Mediadaporanticuerpos
FenotipoClínico
Interleucina-4
Interleucina-4
Interleucina-13
Anticuerpos
IgE
Reticulación y
desgranulación
de IgE
IgE: Inmunoglobulina E
TCR: Receptor tipoToll
MHC: Complejo mayor de histocompatibilidad
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas
Hipersensibilidad de tipo I
Vía aérea superior
• Rinorrea
• Estornudos
• Angioedema
• Estridor
Respiratorio
• Tos
• Jadeo
• Disnea
• Broncoespasmo
• Hipoxia
Digestivo
• Náuseas
• Vómito
• Cólico abdominal
• Diarrea
Cardiovascular
• Hipotensión
• Taquicardia
• Vasodilatación
• Incremento en la permeabilidad vascular
• Síncope
Piel
• Eritema/flushing
• Urticaria
• Angioedema
• Prurito
Histamina
Histamina
Histamina
CysLTs
Histamina
Anafilotoxinas
(C3a, C4a y C5a)
PAF
CysLTs
Adaptado y modificado de: Reber, L. L., Hernandez, J. D., & Galli, S. J. (2017). The pathophysiology of anaphylaxis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 140(2), 335-348
Citocinas/quimiocinas
Bradicinina, triptasa, prostaglandinas, heparina, etc.
Histamina
PAF
CysLTs
CysLTs: Cisteinil leucotrienos
PAF: Factor activador de plaquetas
Anafilaxia
Se presentan a los 5-15 minutos de
la ingesta (hasta 6-8 horas después).
Dra. Acuña
CRAIC Mty

FenotipoClínico
Fisiopatología
Hipersensibilidad de tipo II reacción citotóxica
Complejo hapteno-
portador de
penicilina
Destrucción
Secuestro
Anticuerpos IgG
Fragmento del complemento
de la proteína C3b
Glóbulos rojos
(o plaquetas)
IgG: Inmunoglobulina G
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hipersensibilidad de tipo II
Anemia
hemolítica
Trombocitopenia
Petequias
Hematomas
Los anticuerpos se
forman al pasar 4
a 10 días tras la
ingesta:
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
FenotipoClínico
Hipersensibilidad de tipo III reacción mediada por inmunocomplejos
Anticuerpos IgG
Células
endoteliales
Membrana
basal Fuga de fluido
Degranulación
Tejido dañado
LUMEN DELVASO
Activación del
complemento
en vasos
pequeños
Complejo
hapteno-portador
de penicilina
Complejo
inmunológico
soluble
Fc-IgG: Receptor de alta afinidad de la IgG
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hipersensibilidad de tipo III
Los anticuerpos se
forman en 4 a 10 días
después de la ingesta.
Vasculitis de
pequeños
vasos
Enfermedad del
suero (reacción
de Arthus)
Nefritis
Lupus
inducido por
fármacos
Alveolitis
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
Mecanismo inmunológicoMediadaporcélulasT
FenotipoClínico
Complejo hapteno-
portador de
penicilina
Célula
presentadora de
antígeno
Neutrófilos en
la piel
Interleucina-4
Interleucina-13
Eotaxina
Granzima B
Granulisina
Perforina
CXCL8: Quimiocinas (CXC motivo) ligando 8
GM-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos
De forma más común
afectan la piel.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hipersensibilidad de tipo IV
Adpatado y modifiado de: Amsler, E., & Soria, A. (2017). Allergies aux bêtalactamines. La Revue de Médecine Interne, 38(11), 737-748
Tipo Tipo de respuesta
inmunitaria
Fisiopatología Manifestaciones clínicas Características especiales
IVa Th1 (IFN-Y) Inflamación dirigida
por monocitos.
Eccema Más común por las penicilinas, seguido por las
cefalosporinas.
IVb Th2 (IL-4, IL-5) Inflamación dirigida
por eosinofilos.
Exantema maculo papular,
reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos
(DRESS).
-El exantema maculopapular es la forma más
común de RHS; por lo general es leve y ocurre de 4-
5 días posteriores al consumo del medicamento.
-El tiempo de aparición del DRESS puede ser entre
2 y 6 semanas; se han reportado 8 casos de DRESS
por piperacilina.
IVc
CélulasT citotóxicas
(perforinas, granzima
B, ligando Fas)
Lisis de queratinocitos
mediada por CD4 o
CD8.
Exantema maculo-papular,
Síndrome de Stevens-Johnoson
(SSJ), exantema pustuloso.
El SSJ por lo general ocurre de 4 a 28 días después
del inicio del tratamiento; los β-lactámicos son los
que menos se asocian a esta reacción.
IVd CélulasT
(IL-8/CXCL8)
Inflamación
neutrofilica.
Pustulosis exantemática
generalizada (AGEP).
Forma poco común de dermatosis, por lo general
ocurre de 1-2 días tras la ingesta. Dentro de los
antibióticos, los β-lactámicos son los que más se
asocian a esta RSH.
IFN-γ: Interferon gamma
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hipersensibilidad de tipo IV
Amsler, E., & Soria, A. (2017). Allergies aux bêtalactamines. La Revue de Médecine Interne, 38(11), 737-748
De, A., Das, et al. (2018). Acute generalised exanthematous pustulosis: an update. Indian journal of dermatology, 63(1), 22
Intertriginoso y flexural simétrico
relacionado con el fármaco
exantema (SDRIFE)
DRESS AGEP
Sólo el 2% de las RHS
tardías son graves.
El tiempo de presentación varía
entre una y otra enfermedad.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Resumen de los mecanismos fisiopatológicos
Mediada por anticuerpos Mediada por célulasT
Reacción
inmunitaria
Antígeno
Célula
efectora
Ejemplos
de RHS
Tipo I Tipo II Tipo III
Antígeno
soluble
Tipo IVa Tipo IVb Tipo IVc Tipo IVd
Urticaria,
angioedema,
broncoespasmo,
anafilaxia.
Anemia hemolítica,
trombocitopenia.
Enfermedad del suero,
vasculitis, reacción de Arthus.
Activación de
mastocitos
Receptor FcR en fagocitos y
células NK
Receptor FcR; complemento
Antígeno
soluble
Antígeno asociado
a la célula o matriz
Mastocito
Relacionado a los
mediadores
Activación de
mastocitos Eosinofilos Células T Neutrófilos
Antígeno presentado
por células o
estimulación directa
de células T
Antígeno presentado
por células o
estimulación directa
de células T
Degranulación
Antígeno asociado a
células o estimulación
directa de células T
Antígeno soluble
presentado por células
o estimulación directa
de células T
Reacción de
tuberculina, dermatitis
por contacto (con IVc)
DRESS, exantema
maculopapular con
eosinofilia
Citotoxinas,
quimioxinas,
anafilotoxinas
Citotoxinas,
mediadores
inflamatorios
SJS/NETexantema
bulosa,erupción fija
medicamentosa,
hepatitis
AGEP, Enfermedad de
Behcet
Citotoxinas,
mediadores
inflamatorios
Destrucción celularInflamación
tisular
Fragmentos
del las
proteínas del
complemento
Antígeno
extrínseco Complejos
inmunitarios
Activación del
complemento
Vaso sanguíneo
Neutrófilo
Degranulación
Adaptado y modificado de: KHAN, David A., et al. Cephalosporin allergy: current understanding and future challenges. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2019, vol. 7, no 7, p. 2105-2114
NET: Necrólisis epidérmica tóxica
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas de las cefalosporinas
J Allergy Clin Immunol Pract . 2019 ; 7(7): 2105–2114. doi:10.1016/j.jaip.2019.06.001
Angioedema
Manifestaciones respiratorias
Anafilaxia
Prurito
Reacciones adversas cutáneas graves
Habones/urticaria
Nefritis aguda intersticial
Enfermedad del suero
Rash/exantema
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas en casos especiales
Tras la ingesta, se puede
inducir la replicación del
HHV6.
Tras la ingesta, se notifican
erupciones frecuentes en
estos pacientes.
La exposición recurrente
puede ocasionar la
sensibilización.
DRESS
Pacientes con
VIH
Asma
ocupacional
HHV6: Vírus herpes humano tipo 6
Dra. Acuña
CRAIC Mty

La etiqueta de alergia a la penicilina por lo general se adquiere en la infancia
Menos opciones de antibióticos
eficaces.
Efectos más tóxicos asociados
con antibióticos alternativos.
Uso de antibióticos de amplio
espectro.
Más infecciones posoperatorias
del sitio quirúrgico.
Implicaciones para la salud
personal
Hasta el 20% de la población
que se dedica a la atención
médica está etiquetada como
alérgica a la penicilina
Resistencia antibiótica.
Tasas más altas de infección por
C. difficile.
Uso de antibióticos más
costosos.
Mayor duración de las estancias
hospitalarias.
Implicaciones publicas para la
salud
<5% de los etiquetados
como alérgicos a la
penicilina son en verdad
alérgicos.
Evaluación formal de la alergia
Modificado de: Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of Medicine, 381(24), 2338-235
Evaluación de la alergia a la penicilina
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Los pacientes alérgicos pierden gradualmente su sensibilidad
Objetivo: Se
buscó de forma
prospectiva la
evolución de la
sensibilidad a las
PC en pacientes
alérgicos con PC+
a los DM y Dm.
Historia natural de la alergia a la penicilina
Blanca, M., Torres, et al. (1999). Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to β-lactam antibiotics. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 103(5), 918-924
Respalda la
existencia de al
menos 2 tipos
distintos de
respuesta de IgE
en pacientes
alérgicos a los
β-lactámicos;
algo similar se
encontró con las
cefalosporinas.
1er año
80.6%
3er año
72%
5° año
66.7%
1er año
50%
3er año
20.3%
5° año
0%
Grupo A:
Grupo B:
100%
PC: Puebas cutáneas
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Diagnóstico
El historial clínico a menudo
es incompleta o inexacto.
-DM
-Dm
Historia clínica
• Detallada
(características del
fármaco).
• Precisa (momento de
aparición y resolución
de los síntomas).
• Edad de aparición.
Exploración física
• Fotografías de las
lesiones.
Pruebas
• In vivo
• In vitro
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Ejemplo de un instrumento estándar
para la recopilación de datos
J Allergy Clin Immunol Pract . 2019 January ; 7(1): 46–60.e4. doi:10.1016/j.jaip.2018.07.037
Dra. Acuña
CRAIC Mty

PC en RHS inmediata a β-lactámicos
Ampicilina
• Sensibilidad:70%
• Especificidad:97-99%
• VPN:97-99%
Cefalosporinas
• Sensibilidad:30.7%
• Especificidad:72%
• VPN: se desconoce
• Penicilinas:
0.02-0.04 ml
• Cefalosporinas:
2 a 3 mg/ml (10-33mg/ml)
• En RHS graves: dilución
1:100
Blanca, M., Torres, et al. (1999). Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to β-lactam antibiotics. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 103(5), 918-924
El método más sensible para
diagnosticar a los pacientes que
son alérgicos a la penicilina es
mediante pruebas cutáneas con
DM y Dm de bencilpenicilina.
Las PC se deben realizar con el medicamento en
forma parenteral o en una preparación líquida.
Si la PC es-,se
debe realizar la PID
PID: Pruebas intradermicas
VPN:Valor predictivo negativo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Lista de β-lactámicos para PC y sus concentraciones máximas
Fármaco a probar Concentración máxima de prueba de punción cutánea Concentración máxima de PID
PID: prueba intradérmica; IU: unidades internacionales
¿Se debe esperar 6 semanas
para realizar las PC?
Poca evidencia
Modificado y adaptado de: Wurpts, G., et al. (2019). Guideline on diagnostic procedures for suspected hypersensitivity to beta-lactam antibiotics. Allergo J Int. 28:121–151 DOI: 10.1007/s40629-019-0100-8
Dra. Acuña
CRAIC Mty

¿Las PC deben usarse cómo cribado de rutina?
No necesarias,
son inútiles y
están contra
indicadas.
En pacientes con RHS
mediada por IgG o IgM
no deben recibir
penicilina de nuevo.
Hay datos limitados
sobre la seguridad
de las PC y las PID
en NET, SSJ y AGEP.
¿En ausencia de una
historia clínica?
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prueba de provocación
Un tercio de los pacientes con
alergia a la penicilina tiene PC y PID
negativas:
Estos pacientes requieren de pruebas de
provocación para excluir la alergia:
El intervalo de dosificación es de:
90 minutos (VO)
30 minutos (IV, IM)
Si la prueba de provocación es negativa:
Continuar con la provocación en casa
durante 3 a 5 días con la dosis
terapéutica más alta.
VO: Vía oral
IM: Vía intramuscular
VPP= 40-100%
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Dosis sugeridas para las pruebas de provocación con
antibióticos β-lactámicos en adultos
Sustancia activa Dosis terapéutica Cantidades individuales
disponibles comercialmente
Pasos de dosis; entre paréntesis, las sugerencias
para el inicio de dosis bajas en mayor riesgo de
anafilaxia
Dosis total
siguiendo los pasos
de las dosis
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Dra. Acuña
CRAIC Mty

aLa información del producto para la sustancia en cuestión también debe consultarse, sobre todo en relación con las restricciones de uso, el tiempo de infusión, los
intervalos de tiempo entre dosis únicas y los factores específicos del paciente, como el ajuste de la dosis en caso de disfunción renal. Las dosis de prueba deben
calcularse para los niños de acuerdo con la edad y el peso. Los intervalos de tiempo entre dosis únicas deben determinarse individualmente; deben ser de al menos
30 min.
UI: unidades internacionales; I.V: intravenoso; SD: dosis única; h: hora
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Contraindicaciones de las pruebas de provocación
Contraindicación "teórica" de la prueba de
provocación oral
- Exantema ampolloso generalizado
- AGEP, NET, SSJ, DRESS
-Vasculitis sistémica
- Manifestaciones sistémicas o de ciertos órganos:
• Citopenia
• Hepatitis
• Nefritis
• Neumonía
- Anafilaxia grave
- Enfermedad autoinmune inducida (lupus sistémico, pénfigo
vulgar, penfigoide ampolloso)
- Comorbilidades graves
- Embarazo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pruebas de provocación oral en el embarazo
KUDER, Margaret M., et al. Skin testing and oral amoxicillin challenge in the outpatient allergy and clinical immunology clinic in penicillin-allergic pregnant women. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2020
En las mujeres embarazadas la alergia a la penicilina se asocia con resultados de
salud negativos y una profilaxis deficiente hacia el Streptococcus del grupo B.
Se evaluaron a 46 embarazadas con historial de reacciones alérgicas leves-moderadas a la
penicilina a las que se les realizaron PC y reto oral.
Resultados: Ninguna presento RHS en las PC, el 95.6% (44) tuvo resultados negativos.
Sólo el 41% (18) se sometieron al reto oral y no presentaron RHS. De las 18 pacientes que no
se sometieron al reto 56% (9) refirió penicilina intraparto, 38% (6) cefalosporinas.
Tres pacientes reportaron RA tras el parto.
La PC de penicilina y la provocación oral son una estrategia aceptable que se puede
realizar de forma segura en un entorno ambulatorio.
- Las mujeres con PC- y que toleraron la provocación oral, aún pueden tener riesgo de RHS
tardías.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

PC en RHS tardías a β-lactámicos
Prueba de parche (Pp) con
lectura a las 48 horas
PID con lectura tardía
RHS tipo IV
PC-
AGEP Particularmente útiles
Sensibilidad: Varia demasiado dependiendo de
la molécula a estudiar (2.6-54.2%)
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Se indican cuando la presentación
disponible es sólo IV o IM.
Se realizan 4 semanas después de la recuperación
(en el caso de DRESS se debe esperar 6 meses).
La concentración debe ser
al 10% ( sensibilidad).
La concentración
adecuada es de 5 a 10%.
Las preparaciones líquidas
deben diluirse al 30% en agua.
Amsler, E., & Soria, A. (2017). Allergies aux bêtalactamines. La Revue de Médecine Interne, 38(11), 737-748. Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of Medicine, 381(24), 2338-235
Lecturas adicionales: 48-72,
96 hrs y en el 6°-7° día.
En HC poco claras, la Pp
debe leerse a los 20 min.
Consideraciones en las Pp:
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pruebas biológicas in vitro
Adaptado y modificado de: Shaker, Marcus . S., et al. (2020). Anaphylaxis–a 2020 Practice Parameter Update, Systematic Review and GRADE Analysis. Journal of Allergy and Clinical Immunology
Triptasa
Es útil en reacciones mediadas por IgE y no mediadas
por IgE (determina el mecanismo de RHS).
-Normal: <11.4mcg/L.
-Niveles de 2 ng/ml más 1.2 veces los basales se
consideran elevados.
>
La anafilaxia es muy probable cuando se cumple cualquiera de los siguientes tres criterios:
Aparición repentina de una enfermedad (minutos a varias horas), con afectación de la piel, el tejido
mucoso o ambos (p. ej., urticaria generalizada, prurito o enrojecimiento, edema en labios-lengua-úvula).
1
Y al menos uno de
los siguientes:
Síntomas y signos
respiratorios repentinos
(p.ej. dificultad para
respirar, sibilancias, tos,
estridor, hipoxemia)
Dos o más de los siguientes, que ocurren repentinamente después de la exposición a un alérgeno probable
u otro desencadenante * para ese paciente (minutos a varias horas).
2
Disminución repentina
de la TA o síntomas de
disfunción de órganos
terminales (p. ej.,
hipotonía [colapso],
incontinencia)
Síntomas y signos
repentinos den la piel o
las mucosas (p. ej.,
urticaria generalizada,
prurito, enrojecimiento,
edema en labios, lengua y
úvula)
Síntomas y signos
respiratorios repentinos
(p. ej., dificultad para
respirar, sibilancias, tos,
estridor, hipoxemia)
Disminución repentina
de la TA o síntomas de
disfunción de órganos
terminales (p. ej.,
hipotona [colapso],
incontinencia)
Síntomas
gastrointestinales
repentinos (p. ej.,
calambres abdominales,
vómitos)
Lactantes y niños: TA sistólica baja
(específica por edad) o disminución mayor
del 30% en TA sistólica.
Adultos: TA sistólica menor de 90 mm Hg o
más del 30% de disminución con respecto al
valor inicial de esa persona.
Disminución de la presión arterial (TA) después de la exposición a un alérgeno conocido ** para ese
paciente (de minutos a varias horas).
3
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pruebas biológicas in vitro:
Determinación de IgE específica para β-lactámicos
ImmunoCAP® Phadia sólo está disponible para: penicilina G y V,
ampicilina, amoxicilina y cefaclor.
Especificidad: 96% Sensibilidad: 0-50% (es en los pacientes
que presentaron anafilaxia y con el tiempo).
Estas pruebas se deben considerar sólo en pacientes
seleccionados que se someten a una investigación especializada
junto con las PC (anafilaxia grave con PC negativas para evitar
las pruebas de provocación).
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prueba de
activación de
basófilos
Ensayo de activación
de leucocitos
mediante citometría
de flujo
Pruebas biológicas in vitro:
Los basófilos expresan marcadores de actividad que se
miden por citometría de flujo
Especificidad: 93.3% Sensibilidad: 50% (es en las
cefalosporinas).
Se utiliza para RHS retardada mediante el ensayo de
transformación de linfocitos T
Especificidad: 85-100% Sensibilidad: 58-88.8% (es con la
amoxicilina en algunos estudios).
Dra. Acuña
CRAIC Mty

CHIRIAC, Anca M., et al. Controversies in drug allergy: drug allergy pathways. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2019, vol. 7, no 1, p. 46-60. e4
Reactividad cruzada en β-lactámicos
• Cefaclor, cefalexina
• Cefepime, ceftriaxona,
cefotaxima, cefpodoxima
ceftizoxima.
Cefalosporinas con cadenas
laterales compartidas
Aminopenicilinas y cefadroxil, cefalexina,
cefaclor, cefprozil, cefatrizina, cefradina,
cefaloglicina, loracarbef y cefamendole.
Penicilinas y cefalosporinas con
cadenas laterales compartidas
Penicilinas
Monobactámicos Carbapenémicos
Cefalosporinas
*Excepto cadenas laterales
compartidas.
†Los monobactámicos no tienen
reactividad cruzada compartida,
excepto aztreonam y ceftazidima.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

¿Qué hacer en caso de alergia confirmada a la penicilina y
se requiera el uso de antibióticos?
Evitar:
• Cefalosporinas de 1era y 2ª
generación con cadena lateral
R1 similar a la penicilina.
– Se pueden utilizar aquellas
con cadena lateral R1
diferente.
Se sugiere utilizar:
• Utilizar cefalosporinas de 3era o
4ª generación.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Desensibilización β-lactámicos
Fibrosis
quística
Espina bífida
Inmunodeficiencia
primaria
(IDCV)
Debido a las exposiciones frecuentes, existe una mayor
prevalencia de RHS en poblaciones específicas:
En estas poblaciones y en pacientes con reacciones graves, para
los cuales estos antibióticos se consideran como el tratamiento
de primera línea, la desensibilización rápida al fármaco debe
considerarse como un enfoque terapéutico.
KHAN, David A., et al. Cephalosporin allergy: current understanding and future challenges. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2019, vol. 7, no 7, p. 2105-2114
IDCV: Inmunodeficiencia común variable
La desensibilización tiene efectos temporales que duran al
menos 2 intervalos de dosificación del fármaco, después de lo
cual es necesario repetir la desensibilización.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

1946
El Dr. O’ Donovan
durante la Segunda
Guerra Mundial realizó
la 1era desensibilización
a la penicilina.
1982
Se publica la 1er serie
grande de
desensibilización a
la penicilina.
Desde entonces, se han publicado
diferentes protocolos con diferentes
vías de administración (IV yVO):
• Pero no se han realizado estudios
comparativos entre ambas vías de
desensibilización.
• Es necesario realizar un seguimiento
en ambos casos:
– La VO conduce a RHS más lentas.
– La IV conduce a RHS más potentes.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Protocolo de desensibilización a penicilina intravenosa de tres bolsas y 12 pasosProtocolo de desensibilización a penicilina oral
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Algoritmo para el
diagnóstico y
tratamiento
*: Exantema grave: erupción extensa y
curso prolongado; **: AGEP, DRESS,
SSJ, síndrome de Lyell; ***: análisis de
sangre validados, en la práctica IgE
específica que se puede realizar antes
de las PC en caso de una reacción
grave; ****: en determinados casos se
puede proponer una inducción de la
tolerancia a fármacos.
Sospecha de hipersensibilidad al fármaco
Reacción inmediata Cronología Reacción retardada
Provocación
Exantema leve Exantema grave SCAR**Pruebas cutáneas
(de punción, PID con
lectura inmediata)
Test in vitro ***
Se confirma la hipersensibilidad
Evitar el medicamento y los que
tiene reacción cruzada****
Dejar de evitar el
medicamento
Pruebas cutáneas
(de parche, PID con
lectura retardada)
Adaptado y modificado de: Amsler, E., & Soria, A. (2017). Allergies aux
bêtalactamines. La Revue de Médecine Interne, 38(11), 737-748
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Riesgo bajo a medio de alergia a la penicilina Riesgo alto de alergia a la penicilina
Especialista en alergia a
medicamentos
medicamentos
Evaluación
Desafío de dosis única o ingestión escalonada
Pruebas
O
prueba inmediata por punción e intradérmica o
intradérmica retardada o parche, seguida de
una dosis única o de ingestión gradual
Entorno de atención
primaria
Náuseas, diarrea u
otros síntomas
únicos que no
sugieran alergia
Desafío por ingestión
de dosis única
Reacción
alérgica
desconocida
Reacciones inmediatas (≤6
horas después de la
exposición):
Urticaria aislada
Reacciones tardías (> 6
exposición):
Urticaria aislada o exantema
benigno
Reacciones inmediatas (≤ 6
exposición):
Múltiples síntomas que
sugieren anafilaxia
Uso de epinefrina
Niveles elevados de triptasa
Reacciones tardías (> 6 horas
después de la exposición):
Reacciones cutáneas graves a
medicamentos: SJS – TEN,
DRESS o AGEP Reacciones de
un solo órgano: DILI, AIN o
anemia o trombocitopenia
Evite todas las penicilinas
y betalactámicos excepto
el aztreonam hasta que se
realicen más pruebas
Desensibilizar urgente
en caso de ser necesario
Reacciones cutáneas graves a
medicamentos: evite todas
las penicilinas y
betalactámicos excepto
aztreonam hasta que se
realicen más pruebas
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Estrategia
Prueba de
provocación oral
negativa y prueba
cutánea negativa
Síntomas
inconsistentes
con alergia
Síntomas
consistentes
con alergia
Retire la etiqueta de
alergia a la penicilina
y actualice el registro
médico y de farmacia
medicamentos
Prueba de provocación oral
positiva y prueba cutánea
negativa
Considere un
desafío controlado
con placebo
Prueba de provocación oral
positiva y prueba cutánea
positiva
Refuerce la
etiqueta de
alergia a la
penicilina
Prueba cutánea inmediata
con o sin provocación por
ingestión
Reforzar la etiqueta de
alergia a la penicilina y
evitar los fármacos
potencialmente reactivos
Reacciones de un solo
órgano: Evite las penicilinas
selectivas o toda la clase de
penicilinas; por lo general es
seguro tomar otros
betalactámicos
Prueba cutánea
retardada
Probabilidad previa a la
prueba
Historia clínica
Gravedad de la reacción
Prueba cutánea tardía
Otro (prueba in vitro)
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Conclusiones
Las categorías y vías de riesgo deben adaptarse al entorno local, teniendo en cuenta la
fiabilidad del entrevistador y el instrumento de entrevista, la epidemiología de la alergia a
los betalactámicos y la reactividad cruzada, la utilización de antibióticos y los recursos.
La etiqueta de alergia a la penicilina se adquiere comúnmente en la infancia, cuando los síntomas
alérgicos se pueden confundir con síntomas de una enfermedad viral o bacteriana; además se
debe considerar que se puede perder la reactividad a la penicilina en la edad adulta.
La protección de los pacientes que son verdaderamente alérgicos a la penicilina mediante un
diagnóstico preciso, un etiquetado adecuado y, si es necesario, la desensibilización deben ser los
próximos pasos hacia una mejor seguridad y calidad de la atención en la medicina personalizada.
Una diagnóstico erróneo de alergia a la penicilina constituye una amenaza sustancial para la salud
pública y una carga económica porque el uso de antibióticos de amplio espectro puede provocar
serias complicaciones no solo de salud, sino también económicas.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Hipersensibilidad a betalactámicos 2020

Hipersensibilidad a betalactámicos 2020

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Hipersensibilidad a betalactámicos 2020

Similar to Hipersensibilidad a betalactámicos 2020 (20)

More from Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

More from Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Hipersensibilidad a betalactámicos 2020