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Ponencia del profesor Javier Miñano sobre enfermedad de Alzheimer y nuevas terapias en las I Jornadas Nacionales de la Farmacia Rural organizadas por la SEFAR. Madrid, 16 de Marzo de 2013

Ponencia del profesor Javier Miñano sobre enfermedad de Alzheimer y nuevas terapias en las I Jornadas Nacionales de la Farmacia Rural organizadas por la SEFAR. Madrid, 16 de Marzo de 2013

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  • Figura 1.  Ejemplo de un paciente que padece enfermedad de Alzheimer. (A) los cortes clásicos; (B) resultados del análisis SPM (p < 0,01); (C) resultados del análisis NeuroGam TM . Se puede comprobar una hipoperfusión parieto-temporal izquierda significativa.
  • The literature is accumulating on a range of interventions that might possibly prevent or delay Alzheimer ’s disease. Under investigation at some level for use in AD are: antihypertensive therapy hormonal agents NSAIDs such as naproxen and celecoxib High-dose vitamin B Folic acid supplementation Statins PPAR-gamma agonists Fish oil or omega 3 fatty acids Weight control and a healthy diet

Javier miñano Javier miñano Presentation Transcript

  • Nuevas Terapias para laEnfermedad de Alzheimer Francisco J. Miñano Director Unidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Sevilla
  • CONCEPTO Y DATOS GENERALES: “La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida como para interferir con su vida social o laboral normal”-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazoen la 3ª edad.-La mayoría de demencias se deben a procesosneurodegenerativos diseminados y/o multifocales(Alzheimer: 50-90% de casos).- Prevalencia: 5-10%.- Deterioro crónico de funciones.- Adquirido.- Nivel de conciencia y atención normales.
  • CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS DEMENCIAS: PRIMARIAS SECUNDARIAS: 1. Origen vascular: isquémico.Demencia como Demencia como 2. Origen endocrino-metabólico. manifestación parte del cuadro 3. Origen carencial (vit. B12) principal clínico 4. Origen tóxico. 5. Por mecanismos expansivosEnfermedad de Corea de intracraneales. Alzheimer Huntington (50-90%) 6. Asociada a carcinoma. 7. De origen infeccioso. Demencia por Parálisiscuerpos de Lewy supranuclear 8. Demencia por priones, enfermedad progresiva desmielinizante, alteraciones del colágeno y vasculares, enf. psiquiátricas, asoc. a epilepsia, Degeneración Enfermedad de postradioterapia, etc. frontotemporal Parkinson (enf. de Pick)
  • Manejo de las demencias. Aproximación general:- plan terapéutico, que incluirá: -- adaptación de su entorno próximo (medidas detipo social,, tratamiento conductual,, estimulacióncognitiva) y - tratamiento farmacológico.
  • ENFERMEDAD DE ALZHEIMER- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos 8 ó 10 años desde el inicio hasta la muerte.- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad de aprendizaje.- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la memoria remota.- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y visuo- espaciales, agnosia visual.- Síntomas secundarios (apatía, abulia, agitación, irritabilidad, conductas desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad interrecurrente, sobre todo infecciones).FACTORES DE RIESGO:Edad avanzada.Sexo (+ en mujeres).Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).Enf. Cardiovascular.Síndrome de Down.Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)
  • Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedadescardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas demortalidad y morbilidad en países desarrollados
  • August D : La primera descripción clinica y patológica de la Enfermedad de Alzheimer (1906)   Memoria Lenguage Orientación   Conducta Otros hallazgos    Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64 44
  • Neuropatología de August D (1906) Dr. Alzheimer (conferencencia en Tübingen) 3 hallazgos neuropatológicos:   Daño y número de neuronas   Daño cerebral Acumulación progresiva de material anormal en cerebro y vasos sanguíneos – amyloid plaques (amyloid core) – neurofibrillary tangles (p-tau) Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex” Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906) Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64 55
  •  Fisiopatología:- El proceso degenerativo presenta 2 manifestaciones patológicas características: a) Acúmulo de proteína β-amiloide en parénquima cerebral (placas seniles) y en vasos sanguíneos cerebrales (amiloide vascular). b) Depósitos intraneuronales (ovillos neurofibrilares) de proteína tau hiperfosforilada.- Inflamación, muerte de neuronas (mayor vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas, NA y 5-HT).- Disminución de ACh y receptores nicotínicos. FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no familiar). FACTORES AMBIENTALES.
  • Amiloide :Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos NH2 Protofibrils Oligomers Blood vessel β-secretase amyloid γ - secretase Brain amyloid Membrane Amyloid Amyloid β (Aβ) Species 1-40,1-42 Precursor Protein (APP) 66
  • Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normal PlacasAlzheimer Normal Ovilllos
  • Patogénesis Enfermedad deAlzheimer: Modelo empírico Abnormal Aβ accumulation (CSF/PET) Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI) tau-mediated neuronal injury (CSF) Brain structure (volumetric MRI) Cognition Biomarker magnitude Clinical function Aβ FDG-PET Tau vMRI Clinical Cognition CSF PET fMRI CSF function Normal Asymptomatic Mild Dementia Cognitive Clinical disease stage ImpairmentSperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292. 10
  • Cascada Patogénica de la EA Synapse dysfunction Décadas de Evolución Estrés Oxidativo Production de Aβ, Formación de Inflamación Antecedentes agregación, ovillosGenes/ambiente Disregulación eliminación Calcio Impaired plasticity and Co-morbilidades cerebrales: infartos, neurogenesis agregados proteicos, envejecimiento Neuro- transmitter imbalances Modified from Mattson MP, et al. Nature 2004 Snowdon D et al JAMA 1996 11
  • Terapia del Alzheimer: Primeros cien años y mirando al futuro………. Memantine NMDA Uncompetitive Receptor Antagonist1906 1910 1974 1982 1997 2004 2010 2015 The Acetylcholinesterase cholinergic inhibitors (AchEI), hypothesis ? First Disease Modifying Treatments Passive immunotherapy ■ IVIG ■ Bapineuzumab ■ Solaneuzumab 12
  • Nuevos tratamientos APP gene Production Fe, Cu2+ Chelator Immunotherapy APP PBT2 Bapineuzumab Antisense Aβ Solaneuzumab Si RNA Monomer IVIG Aβ Secretase Oligomer inhibitors & modulators Aggregation Aβ Beta and Fibril Gamma Deposition Secretase Fibrillogenesis inhibitors & modulators Diffuse Plaque modulators Scylloinositol Tramiprosate Senile PlaqueCourtesy of Dr. Norman Relkin, Weill Cornell Medical School, New York, NY. 6
  • Objetivos para el Tratamieno del Alzheimer •Mejorar memoria •Mejorar estado funcional •Mejorar síntomas conductuales •Enlentecer progresión •Prevenir o retrasar onset
  • Tratamientos Farmacológicos para la EA Antagonista M. Acción Inhibidores Colinesterasa Receptor NMDA Fármaco Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina Leve-moderada Indicación Leve-moderada EA Leve-moderada EA Moderada-severa EA EA; severa EA Tableta/sol. oral: Capsule/oral Dosis Tableta: Tableta/sol. oral: 4 mg bid solution: 1.5 mg bid inicial 5 mg qd 5 mg qd Cápsula ER: 8 mg qd Patch: 4.6 mg qd Tableta/sol. oral: Cápsula/sol.oral: Dosis Tablet:a 12 mg bid Tableta/sol. oral: 6 mg bid máxima 10 mg qd ER cápsula ER: 10 mg bid Patch: 9.5 mg qd 24 mg qd ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate. National Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH PublicationNo. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. Accessed July 24, 2009.
  • Terapia con Inhibidores de la Colinesterasa en EA Severidad Enfermedad MCI Estadio temprano Demencia  ¿Beneficios  Beneficio cognitivo cognitivos? Moderada Demencia Moderada Demencia  Beneficio cognitivo  Preserva estado global  Preserva ADLs  Beneficio conducta Severa Demencia Severa Demencia  Beneficiocognitivo  Preserva estado global  Preserva ADLs Clase aprobada para leve-moderada EA  ¿Beneficios conductuales?Donepezilo también aprobado para severa EA
  • Terapia con Memantina en EA* Severidad de la enfermedad MCI MCI Leve-Moderada Demencia Leve-Moderada Papel desconocido  Efectos inconsistentes Moderada-Severe Demencia Demencia  Beneficios cognitivos  Preserva función global  Preserva ADLs  Beneficios conductuales *Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con inhibidores de la colinesterasa
  • Efectos adversos comunes Inhibidores de la Antagonista Colinesterasa Receptor NMDA• Nausea • Vértigo• Vómitos • Cefalea• Diarrea • Constipación• Pérdida de apetito y peso • Confusión• Debilidad muscularNational Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH Publication No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .
  • ¿Como se pueden realizar avances prometedores en el tratamiento de la EA?  Modificación de la enfermedad  Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos neurofibrilares  Revertiendo daño neuronals  Mejorando la eficacia  No solo cognitiva, sino también ADLs y conducta  Fortaleciendo la respuesta  Retraso de la discapacidad  Pocos efectos adversos  Simple de administrar  Número reducido de pacientes no respondedores al tratamientoHusain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat . 2008;4(4):765–777.
  • Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de Alzheimer Genetic Factors Environmental factors Age Endogenous Factors Protective Factors A PP mutations Head Inj ury Di et Estrogen Pres enili n 1, 2 m utations Toxins Cardiovascular risk factors Anti-inflamm atory Drugs APOE4 alleles Diabetes APOE2 alleles S mok ing Family history Education Menopause Physical Activity Intellectual Acti vity Efecto neto = estrés y vulnerabilidad al estrés Neuropatología Fenotipo M olecular Fenotipe clínico ESTRESORES INICIALES Normal Norm al Apoptosis Proxim al Disregulac ión APP Deterioro función neurotróf ica Estrés Oxidati vo E xcitotoxici dad FRACASO RESPUESTAS AL ESTTRÉS Di sregulación ciclo celul ar Normal Norm al Disfunción i nofosfatasa Desplegami ento proteinas Reparaci ón A DN alterada Disfunción membrana vascular DAÑO CELULAR Ovil los, Placas Inflamación Deteri oro c ogni tivo Disfunci ón citoesqueleto leve Di sf uncción sináptica Daño mitocondri al CELL DEATH Tangles, Plaques Dement ia Distal apoptos is Neurodegeneration Neurotransmitter fail ure T he figure depicts apparent ly continuous processes, t hough they are l ikely to be asynchronous . Yaari and T ariot 2008
  • ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos? Decepciones:  Tarenflurbil  Tramiprosate  Vitamina E  B6, B12, folato (combinación)  Omega 3 fatty acid  Estatinas  Glitazonas  Valproato  Litio  Gingko biloba para prevención  NSAID’s para tratamiento, prevención  THS para tratamiento, prevención  Pero las preguntas siguen siendo importantes
  • ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos? Demasiado pronto para saberlo  Cloruro de Metiltioninio (rember™)  Huperzine (Ensayos +/- resultados)  Glitazonas en deterioro cognitivo leve  Fase III:  Latreperdine (dimebolin) Otras terapias potenciales antiamiloideas  Bapineuzumab  Otros Ab monoclonales  IVIG (Inmunoglobulina iv)  Inhibidores de la secretasa  Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts)  Antiagregantes (derivados esciloinositol)  Insulina
  • Polifarmacia Racional Debido a que el número de posibles terapias combinadas es demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:  Efectos aditivos or sinérgicos  Grado de progresión de la enfermedad  Interacciones  Fácil administración  Seguridad  Tolerabilidad Disease modification may slow deterioration without improvement if existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic agents is anticipated1 1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia . 2008;4:65-79.
  • Enfermedad de Alzheimer: Horizonte del tratamiento Terapia modificadora de enfermedad Combinación terapia modificadora de enfermedad y terapia sintomática Reconocimiento temprano de la enfermedad de Alzheimer Integración de los biomarcadores en la práctica clínica  LCR  Sangre  Imagenes  Genética Una gran cantidad de preguntas sin respuesta
  • Podemos utilizar información de múltiples fuentes para mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamientoActividad neuronal Biomarcadores Reserva Cognitiva FDG PET fMRI Diágnostico TratamientoCarga de “Placas” Atrofia estructural PIB-PET MRI Perfil de Perfil Funcional riesgo genético Cognitivo
  • Intervenciones que pueden prevenir o retrasar la EA • Terapia Antihipertensiva • Hormonas (estrógenos) • AINEs (naproxen y celecoxib) • Altas dosis de vitamina B, suplementos ácido fólico • Estatinas • Agonistas PPAR-gamma • Aceite pescado, omega 3 • Control peso, dietas saludables