Riesgo residual ¿Quéimplicaciones tiene el   colesterol-HDL?   Jose M Mostaza Prieto     Hospital Carlos III          Madrid
¿Es el colesterol-HDL un factor  independiente del riesgo        cardiovascular?
Relación del colesterol-HDL con la enfermedad      coronaria y el ictus: 302.430 sujetosEmerging Risk Factors Collaboratio...
¿Por qué mecanismos protege elcolesterol-HDL de la enfermedad        cardiovascular?
Mecanismos de protección de las HDL          Vasodilatación                                                               ...
Transporte reverso de colesterol                        HDL maduras        Bilis            HDL-2 y -3                    ...
El colesterol-HDL ¿Sigue siendoun factor de riesgo tras reducir el         colesterol-LDL?
C-HDL y enfermedad coronaria en pacientestratados con estatinas o placebo. EstudiosWOSCOPS, CARE y LIPID
Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores  y colesterol-HDL durante el seguimiento en pacientes con    ...
Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores    y colesterol-HDL durante el seguimiento en función del    ...
Estudio PROVE-IT: relación entre diversas variables lipídicas durante el tratamiento y riesgo de SCA o muerteRay KK et al....
Estudio JUPITER: Incidencia del objetivo primariode acuerdo a la concentración de c-HDL y apo A-1durante el seguimiento   ...
Tasa de eventos según niveles de C-LDL y C-                                   HDL al año de seguimiento                   ...
La elevación del colesterol-HDL (mas allá de la reducción del colesterol-LDL)      ¿Reduce el riesgo decomplicaciones card...
Tratamiento farmacológico  de las dislipemias    Fármaco                  TC              LDL-C             HDL-C         ...
La elevación del colesterol-HDL      ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares?            Fibratos
Principales ensayos clínicos de morbi-mortalidad con fibratos Estudio   Fármaco        ∆ C-HDL ∆ C-LDL ∆ TriglicéridosHHS ...
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
Mean Total Cholesterol                                                                          Mean LDL-C        200     ...
Estudio ACCORDThe ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
Estudio ACCORD    %The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
T3 tercil superior de respuesta del C-HDL (> 8 mg/dL) vs T2 y T1 (terciles con respuesta < 8 mg/dl)Goldenberg I et al. Arc...
La elevación del colesterol-HDL      ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares?             Niacina
ER Niacin/Laropiprant asociada a simvastatina                   ER Niacin/Laropiprant 2g (n=160)    30    20              ...
Coronary Drug Project                                 Pacientes n/Total   Aumento   Duración     Estudio       Fármacos   ...
Reducción de complicaciones vasculares con   ácido nicotínico       ↓ 25%       Eventos coronarios       mayores        ↓ ...
Efectos del ácido nicotínico sobre la progresiónde la arteriosclerosis carotídea evaluada por RMN                         ...
Simvastatin                        Atherogenic                                          CV Death                        Dy...
Primary Outcome                                                  50              Cumulative % with Primary Outcome        ...
AIM HIGH: Diferencias al final delestudio                              Placebo    AN     Diferencia C-LDL (mg/dL)         ...
La elevación del colesterol-HDL      ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares?              Otros
Inhibidores de la CETP: Torcetrapib
ILLUMINATE                                          Study Design                        Patients with CHD or CHD risk equi...
Estudio Illuminate: Causas de muerte     ↑72% c-HDL y ↓ 25% c-LDL                                            Atorvastatin ...
¿Cuál es el futuro?
Grupos terapéuticos que elevan el             colesterol-HDL•   Inhibidores de la CETP•   Inyección de HDLs artificiales• ...
Inhibidores de la CETP                    Dalcetrapib1                        Torcetrapib2                          Anacet...
Dalcetrapib Estudios fase IIa              Actividad CETP                                                    Cambio en C-H...
Anacetrapib: Efectos sobre el C-                     LDL y C-HDL                     100                                  ...
El Anacetrapib no modifica la presión               arterial Systolic blood pressure (mmHg)                               ...
dal-HEART Program          dalcetrapib HDL Evaluation, Atherosclerosis & Reverse cholesterol Transport The dal-HEART Progr...
• 30,000 patients with occlusive arterial disease in  North America, Europe and Asia• Background LDL-lowering with atorvas...
Conclusiones   El colesterol-HDL es un factor independiente del riesgo    CV   No hay evidencias concluyentes de que sig...
Eficacia de 100 mg/día de niacinadurante 3 meses                          Niacina            Placebo                   2.5...
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Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL?
del doctor José María Mostaza en la I Jornada de Actualización en Riesgo Cardiovascular. Hospital San Rafael, La Coruña, 16-17 de Marzo de 2012

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  • La medición estática del colesterol de las HDL tiene limitaciones. La partícula de HDL es como hemos visto compleja y desempeña numerosas funciones por lo que parámetros que midan su funcionalidad serían mas adecuados
  • Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL? del doctor José María Mostaza en la I Jornada de Actualización en Riesgo Cardiovascular. Hospital San Rafael, La Coruña, 16-17 de Marzo de 2012

    1. 1. Riesgo residual ¿Quéimplicaciones tiene el colesterol-HDL? Jose M Mostaza Prieto Hospital Carlos III Madrid
    2. 2. ¿Es el colesterol-HDL un factor independiente del riesgo cardiovascular?
    3. 3. Relación del colesterol-HDL con la enfermedad coronaria y el ictus: 302.430 sujetosEmerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2009;302:1993-2000
    4. 4. ¿Por qué mecanismos protege elcolesterol-HDL de la enfermedad cardiovascular?
    5. 5. Mecanismos de protección de las HDL Vasodilatación Anti-trombóticas Anti-inflamatorias Anti-oxidantes Transporte reverso de colesterol1BarterP. Eur Heart J Suppl. 2004;6(Suppl. A): A19–A22; 2O’Connell BJ, Genest J, Jr. Circulation. 2001;104:1978–1983;3Calabresi et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1724–1731; 4Barter et al. Circ Res 2004;95:764–772.
    6. 6. Transporte reverso de colesterol HDL maduras Bilis HDL-2 y -3 ABCG1 A-1 Preβ-HDL EC SR-BI LCAT FC FC EC SR-BI CL A-1LDL-R CETP Macrófago LDL VLDL
    7. 7. El colesterol-HDL ¿Sigue siendoun factor de riesgo tras reducir el colesterol-LDL?
    8. 8. C-HDL y enfermedad coronaria en pacientestratados con estatinas o placebo. EstudiosWOSCOPS, CARE y LIPID
    9. 9. Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores y colesterol-HDL durante el seguimiento en pacientes con colesterol-LDL < 70 mg/dl Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10
    10. 10. Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores y colesterol-HDL durante el seguimiento en función del tratamiento recibido Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10
    11. 11. Estudio PROVE-IT: relación entre diversas variables lipídicas durante el tratamiento y riesgo de SCA o muerteRay KK et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:424-430
    12. 12. Estudio JUPITER: Incidencia del objetivo primariode acuerdo a la concentración de c-HDL y apo A-1durante el seguimiento Colesterol-HDL Apo A-1
    13. 13. Tasa de eventos según niveles de C-LDL y C- HDL al año de seguimiento (ensayos de estatinas vs control) <36 36-42 42-49 49-58 >58 18Tasa de eventos a los 4 16 14 12 años 10 8 6 4 2 0 <70 70-100 100-130 >130 Colesterol-LDL (mg/dL) tras 1 año de tratamiento Keech AC et al. CTT collaboration. Presentado en AHA 2011
    14. 14. La elevación del colesterol-HDL (mas allá de la reducción del colesterol-LDL) ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares?
    15. 15. Tratamiento farmacológico de las dislipemias Fármaco TC LDL-C HDL-C TG Estatinas 19 – 37% 25 – 50% 4 – 10% 14 – 29% Ezetimiba  13%  18%  1%  9% Resinas de  7 – 10% 10 – 18%  3% Neutral o  intercambio A. Nicotínico 10 – 20% 10 – 20% 14 – 35% 20 – 40% Fibratos 19%  4 – 8% 11 – 13%  25 - 50%Yeshurun D et al. South Med J 1995;88:379391. | NCEP. Circulation 1994;89:13331445. |Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498511. | Gupta EK et al. Heart Dis 2002;4:399409.
    16. 16. La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares? Fibratos
    17. 17. Principales ensayos clínicos de morbi-mortalidad con fibratos Estudio Fármaco ∆ C-HDL ∆ C-LDL ∆ TriglicéridosHHS Gemfibrozilo +9% -9% -35%VA-HIT Gemfibrozilo +6% 0% -31%FIELD Fenofibrato +0,5% -0,7% -22%ACCORD Fenofibrato +1,7% +1,4% -13%
    18. 18. The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
    19. 19. Mean Total Cholesterol Mean LDL-C 200 120 190 110 180 100 mg/dlmg/dl Feno Feno 170 90 Placebo Placebo 160 80 150 70 140 60 Years Post- Years Post- 0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 Mean HDL-C Median Triglycerides 42 170 41 160 150 40mg/dl Feno mg/dl Feno 140 Placebo Placebo 39 130 38 120 37 Years Post- 110 Years Post- 0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5432 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
    20. 20. Estudio ACCORDThe ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
    21. 21. Estudio ACCORD %The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
    22. 22. T3 tercil superior de respuesta del C-HDL (> 8 mg/dL) vs T2 y T1 (terciles con respuesta < 8 mg/dl)Goldenberg I et al. Arch Intern Med 2009; 169: 508-14.
    23. 23. La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares? Niacina
    24. 24. ER Niacin/Laropiprant asociada a simvastatina ER Niacin/Laropiprant 2g (n=160) 30 20 23.4 10 0 -10 -17 -21.6 -20 -30 -40 LDL-C HDL-C TG -50 Gleim et al Br J Cardiol, 2009; 16: 90-97
    25. 25. Coronary Drug Project Pacientes n/Total Aumento Duración Estudio Fármacos Resultados principales (%) C-HDL % años CDP Niacina 1119/8341 (13.4) NR 6 CDP Niacina 1119/8341 (13.4) NR 15 Disminuición (11%) de la mortalidad follow-up CDP Research Group. JAMA. 1975;231:360-81.Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798
    26. 26. Reducción de complicaciones vasculares con ácido nicotínico ↓ 25% Eventos coronarios mayores ↓ 26% Ictus ↓ 27% Cualquier evento CVBruckert E et al Atherosclerosis 2010; (in press)
    27. 27. Efectos del ácido nicotínico sobre la progresiónde la arteriosclerosis carotídea evaluada por RMN 71 pacientes de alto riesgo y c-HDL<40 mg/dl tratados 1 año con ácido nicotínico 2g o placebo.Lee JMS et al. J Am Coll Cardiol 2009;54: 1787-94.
    28. 28. Simvastatin Atherogenic CV Death Dyslipidemia 3-5 yrVascular Dz. NFMI (HDL<40 or StrokeAge >45 years 50; TGL>149; Simvastatin + ACS LDL<160) niaspan 2 year enrollment 3400 patients from LDL-C target <80 60 sites (U.S. and mg/dl both groups Canada) (may add ezetimibe if needed after randomization)Study Start Date: September 2005Study Completion Date: approximately December 2010 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00120289
    29. 29. Primary Outcome 50 Cumulative % with Primary Outcome Combination Therapy 40 Monotherapy 30 HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21 16.4% 20 Log-rank P value= 0.79 16.2% 10 0 0 1 2 3 4 N at risk Time (years) Monotherapy 1696 1581 1381 910 436Combination Therapy 1718 1606 1366 903 428
    30. 30. AIM HIGH: Diferencias al final delestudio Placebo AN Diferencia C-LDL (mg/dL) 67 62 5 Triglicéridos(mg/dL) 152 120 32 C-HDL(mg/dL) 38 42 4 Pacientes que suspendieron 20,1% 25,4 tratamiento Simvastatina 80 mg 24,7% 17,5% Uso ezetimibe 21,5% 9,5%
    31. 31. La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo decomplicaciones cardiovasculares? Otros
    32. 32. Inhibidores de la CETP: Torcetrapib
    33. 33. ILLUMINATE Study Design Patients with CHD or CHD risk equivalents Atorvastatin run-in to Torcetrapib + titrated atorvastatin dose LDL <100 mg/dL (2.6 mmol/L) Planned 4.5 years of treatment 4-10 weeks Titrated atorvastatin dose Patient Population Subjects Primary End Point  Men or postmenopausal  15,000  Major cardiovascular women 7 countries events (MCE)  Statin eligible  Any HDL-C level  CHD or risk equivalent (type 2 DM)Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22.
    34. 34. Estudio Illuminate: Causas de muerte ↑72% c-HDL y ↓ 25% c-LDL Atorvastatin Torcetrapib/ (n=59 ) Atorvastatin (n=93)Any cardiovascular death 35 49Sudden cardiac death 25 26Fatal MI - not procedure related 6 8Fatal stroke 0 6Other cardiac death 1 4Fatal heart failure 1 2Other vascular death/procedure related MI 2 3Any non-cardiovascular 20 40Cancer 14 24Infection 0 9Other non-cardiovascular 2 4Trauma/suicide/homicide 4 3Reason unknown 4 4
    35. 35. ¿Cuál es el futuro?
    36. 36. Grupos terapéuticos que elevan el colesterol-HDL• Inhibidores de la CETP• Inyección de HDLs artificiales• Miméticos de apo-A1• Activadores de la transcripción de Apo-A1
    37. 37. Inhibidores de la CETP Dalcetrapib1 Torcetrapib2 Anacetrapib3 F F F F F F o F F o N F o F Peso 389.60 600.40 637.51 molecular Lipofilicidad cLogP ~7 cLogP ~9 cLogP ~9NB: The clinical relevance of these differences is not known; Clinical development of torcetrapib was halted due to off-targetadverse effects1http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/dalcetrapib.doc;2http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/torcetrapib.doc;3http:// www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/anacetrapib.pdf.
    38. 38. Dalcetrapib Estudios fase IIa Actividad CETP Cambio en C-HDL (%) % cambio a 4 semanas Placebo 300 mg 600 mg 900 mg 35 30 25 20 15 10 5 0 Semana 0 1 2 4 8de Grooth et al. Circulation. 2002;105(18):2159-2165.
    39. 39. Anacetrapib: Efectos sobre el C- LDL y C-HDL 100 LDL-C 120 HDL-C 100 80LDL-C (mg/dL) (SE) HDL-C (mg/dL) (SE) -39.8% (p<0.001) 80 +138.1% (p<0.001) 60 60 40 40 20 Anacetrapib Anacetrapib 20 Placebo Placebo 0 0 BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76 BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76 Anacetrapib n = 804 771 716 687 646 604 568 540 Anacetrapib n = 776 757 718 687 647 607 572 543 Placebo n = 803 759 741 743 735 711 691 666 Placebo n = 766 761 741 744 736 711 691 666 Semana Semana
    40. 40. El Anacetrapib no modifica la presión arterial Systolic blood pressure (mmHg) 220 200 18 0 16 0 SBP 14 0 12 0 10 0 80 60 40 20 A = A n a c et r a pi b L B = Pla c e b o 0 Baseline 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 76 WeekDiastolic blood pressure (mmHg) 14 0 12 0 10 0 80 DBP 60 40 20 A = A n a c et r a pi b L B = Pl ac eb o 0 Baseline 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 76 Week
    41. 41. dal-HEART Program dalcetrapib HDL Evaluation, Atherosclerosis & Reverse cholesterol Transport The dal-HEART Program tests a novel hypothesis – that raising HDL through CETP inhibition will attenuate cardiovascular risk Double blind, randomized, placebo-controlled studies 1 2 3 4dal-OUTCOMES dal-VESSEL dal-PLAQUE dal-PLAQUE 2 15,600 patients 450 patients with 130 patients with 900 patients with recently CHD or CHD risk CHD CADhospitalized for equivalent ACS To evaluate the To evaluate the To evaluate the effect of effect of To evaluate the effect of dalcetrapib on dalcetrapib on effect of dalcetrapib on inflammation, atheroscleroticdalcetrapib on CV endothelial plaque size and disease outcomes function and burden, progression, asse blood measured by ssed by IVUS and pressure, measur PET/CT and MRI carotid B-mode ed by FMD and ultrasound ABPM1http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00658515Accessed April 21st 2009;2http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655538;Accessed April 21st 2009;3hhttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655473 accessed 21st April 2009;4http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01059682
    42. 42. • 30,000 patients with occlusive arterial disease in North America, Europe and Asia• Background LDL-lowering with atorvastatin• Randomized to anacetrapib 100 mg vs. placebo• Scheduled follow-up: 4 years• Primary outcome: Coronary death, myocardial infarction or coronary revascularization www.revealtrial.org
    43. 43. Conclusiones El colesterol-HDL es un factor independiente del riesgo CV No hay evidencias concluyentes de que sigua siendo un factor de riesgo CV cuando se reciben dosis altas de estatinas Se desconoce si la elevación farmacológica del colesterol-HDL se asocia o no con un reducción del riesgo Solo se podrá saber tras la conclusión de los estudios, actualmente en marcha, que evalúan la eficacia terapéutica sobre el colesterol-HDL de forma aislada.
    44. 44. Eficacia de 100 mg/día de niacinadurante 3 meses Niacina Placebo 2.5 2 Cambio en mg/dL 1.5 1 0.5 0 -0.5 -1Wink J et al. Am Heart J 2002; 143: 514-8.

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