Em um local de crime com óbito muitas perguntas devem ser respondidas. Quem é...
Farmacodinâmica
1. 11/03/2014
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• Área da farmacologia queestuda os mecanismos de ação
dos fármacos,assim como sua interaçãocom o alvo.
Definição: É o estudo dos efeitos fisiológicos e
bioquímicos das drogas e dos seus mecanismos
de ação.
Estuda a maneira como as drogas influenciam os
processos do organismo pela sua interação com
receptores específicos
Local de Ação
Mecanismo de Ação
Efeitos Farmacológicos
Fármacos não CRIAM efeitos no
organismo, eles MODIFICAM
uma função já existente!!!!!
MECANISMOS DE AÇÃO
EFEITOS RESULTANTES
• Sítio de ação: local onde o fármaco atua (intracelular, extracelular
ou membrana).
• Efetor: onde se verificam os efeitos.
• Eficácia: quantificação do efeito benéfico de um fármaco na
espécie humana.
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• Receptores: macromoléculas complexas, dotadas de sítio de
ação do ligante para interagir com drogas específicas, bem
como de um sítio efetor para iniciar resposta
farmacológica.
•
DROGA + RECEPTOR = EFEITO FARMACOLÓGICO
LIGAÇÕES QUÍMICAS
AFINIDADE DO RECEPTOR PELA DROGA
• Ligaçãodroga-receptor = fraca,reversível,porém,dinâmica
.
+
• Ligações fortes e irreversíveis = inseticidas
organofosforados.
Destruiçãodos receptores
RD RD
Afinidade
Descreve a tendência de uma droga para
combinar-se com um tipo particular de receptor
Eficácia ou atividade intrínseca
Efeito máximo que uma droga possa produzir
Quanto maior a afinidade
pelo receptor,
mais potente será a droga.
Eficácia (efeito máximo)
• Relacionado as propriedades inerentes à ligação
D+R
• Representado por um platô na curva dose-
resposta
• Pode ser limitada pelos efeitos colaterais.
• Ex. aspirina x morfina - diferem no efeito
analgésico máximo. (eficácia x potência)
3. 11/03/2014
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• É a dose de um fármaco necessária para produzir um
efeitoparticular dedeterminada intensidade.
• Representada aolongo do eixo da concentração ou dose.
• Potência in vivo sofre influência dos parâmetros
farmacocinéticos e parâmetros farmacodinâmicos
(afinidadepelosreceptores)
• Potência in vitro apenasparâmetrosfarmacodinâmicos.
• Medicamentos pouco potentes → doses mais elevadas
(administração) xmuito potentes (intoxicações).
• Somente drogas que agem no mesmo receptor e com
mesmo mecanismo podem ser comparadas com relação
à potência
• Maioria dos fármacos: ação dependente da interação
fármaco-receptor.
• Ligações químicas + transformações celulares
característicasda ação.
Efeito
Ação da droga: consequência inicial da
combinação droga-receptor
Efeitos da droga: eventos posteriores da
combinação (droga-receptor).
Tais efeitos são sempre quantitativos, jamais
qualitativos.
• Ação biológica depende essencialmente de sua
estrutura química. Se ligam aos receptores
formando um complexo → alteração da função
celular.
• Pequenas variações na estrutura química podem
resultar em alterações na atividade farmacológica.
• Ação farmacológica ocorre em concentrações
menores do que as necessárias pelos agentes
inespecíficos.
• O efeito não decorre da estrutura química da droga
agindo em um determinado receptor, mas sim
promovendo alterações físico-químicas (grau de
ionização, solubilidade).
• Componente macromolecular dos tecidos com
Interação droga + receptor = ação
• Proteínas, enzimas, ácidos nucleicos ou outros
constituintes celulares
• Receptores muscarínicos (PTNS) / AChE (enzimas)/
canais iônicos
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Interação droga-receptor e relação estrutura
atividade
• A combinação droga–receptor incluem:
• Ligações iônicas
• Hidrogênicas
• Forças de van der Waals
• Ligações covalentes (complexos estáveis) ex.
ligação da colinesterase pelos fosfatos e
carbamatos.
Princípio fundamental estabelece que a resposta
provocada por um fármaco é função da dose
administrada.
1) ↑ dose da droga, a magnitude (intensidade) da
resposta também aumenta (resposta gradual).
2) ↑ a dose, o número ou proporção de indivíduos
que apresentam determinada resposta ↑
(resposta quantal).
• São respostas do tipo “tudo ou nada”.
• A relação dose-efeito quantal relaciona a dose a
uma expressão da frequência com a qual
qualquer dose de uma droga promove um
determinado efeito farmacológico (tudo ou nada).
”Todas as coisas são venenos, pois nada existe
sem qualidades venenosas. Somente a dose é
que torna uma coisa venenosa”.
(Paracelsus,1493-1541)
Todos os fármacos apresentam pelo menos duas
curvas quantais de dose-resposta, uma para o
efeito terapêutico desejado e outra para o efeito
tóxico.
• Relacionado ao mecanismo de ação dos
fármacos e sua ligação aos receptores
• Grande inclinação na curva indica que pequenas
variações na dose levam a grandes variações na
intensidade dos efeitos
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• Índice terapêutico ou margem de segurança
• Margem de segurança - amplitude de doses entre a dose
letal e a dose que produz o efeito desejado é referida
como →
• Índice Terapêutico é definido como dose letal mediana/
dose efetiva mediana (DL50/DE50)
• Fator de certeza de segurança - DL1/ DE99
DE 50
DT 50
DL 50
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1-SINERGISMO
• Sinergismo por adição
• Sinergismo por potenciação (normalmente
mecanismos diferentes) → interferem na
farmacocinética.
• 2- Antagonismo
Ligação das drogas a receptores
• Agonista
• Agonista parcial
• Antagonista
• Afinidade
• Especificidade
• Atividade intrínseca
• Índice terapêutico
• As drogas, em sua maioria, se ligam a proteínas-alvoparticulares:
• - enzimas
• - transportadores
• - canais de íons
• - receptores
• Especificidade é recíproca
• A especificidade não é total
• Osreceptores são classificadosda seguinte maneira:
• Ligados a canais iônicos;
• Ligados a proteínas estruturais;
• Ligados a enzimas;
• Ligados às moléculas transportadoras;
• Interação com os ácidos nucléicos.
• Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a
concentração em que produz determinado nível de
ocupação.
• Os mesmos princípios são aplicados quando duas ou mais
drogas competem pelos receptores: cada uma possui o
efeitode reduzir a afinidadeaparentepara a outras
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• Alguns canais se abrem apenas quando o receptor a eles
acopladofor ocupado por um agonista.
• Outros bloqueiam fisicamente o canal pela molécula da droga
(antagonistas).
• Ex: Anestésicos locais bloqueiam canais de sódio, levando a alterações
na voltagem da membrana bloqueiam a propagação do impulso
nervoso.
• Outroexemplo:
• Sulfoniluréias modulam os canais de K+ causando uma
despolarização na membrana das células β pancreáticas,
estimulando a secreção de insulina.
• Bloqueadores
• Permeabilidade bloqueada.
• Moduladores
• Probabilidade de abertura aumentada/diminuída.
• Quando o fármaco é um substrato análogo que age como
um inibidor competitivoda enzima. Pode ser:
• Reversivelmente: quando a enzima se regenera.
• Irreversivelmente: quando a enzima não se regenera ou tem
regeneração muito lenta.
• Exemplos:
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): Captopril,
Enalapril e Lisinopril.
• Inibidores da transpeptidase (essencial para a síntese de
peptideoglicanos: Penicilina e Cefalosporinas bacteriostático.
• Exemplos:
• Inibidores da COX (catalisa a síntese de prostaglandinas): Anti-
inflamatórios não esteroides.
• Inibidores da MAO (degrada aminas neurotransmissoras na fenda
sináptica): Antidepressivos.
• Inibidores da Acetilcolinesterase: Inseticidas organofosforados
(irreversível) e Neostigmina (reversível).
• Proteínas transportadoras necessárias para moléculas
muito polares insuficientemente lipossolúveis para penetrar
nasmembranaslipídicas.
• Exemplo: transporte de glicose, aminoácidos, íons sódio e cálcio para
fora da célula, neurotransmissores pelos terminais nervosos (NOR e
5-HT).
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• Algumasdrogaspodembloquear o sistema de transporte.
• Exemplos:
• Antidepressivos tricíclicos → captação de NOR.
• Diuréticos de alça → Transporte de Na+/K+/2Cl-.
• Glicosídeos cardíacos → bomba de sódio e potássio.
• Transportenormal:
• Inibidor dotransporte:
• “Transporte bloqueado”
• Drogasqueinterferemnos ácidos nucléicos:
• Antibióticos (tetraciclinas, aminoglicosídeos, cloranfenicol e
eritromicina) interferem na síntese proteica, ao nível dos ribossomas,
dificultando a tradução da informação genética.
• Agentes antineoplásicos ( mercaptopurinas e metrotexato) interferem
na síntese do RNA e do DNA.
•Estimulação: provocam aumento da atividade das
células atingidas;
•Depressão: provoca diminuição da atividade da célula
atingida pela droga;
•Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e
morfologia dos tecidos vivos;
•Antiinfecção: destruição ou neutralização de
organismos patógenos;
•Reposição: substituição de hormônios naturais ou
sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência
• Receptor: Componente do organismo com o qual o
agente químico deve interagir para produzir seus
efeitos (Proteínas, DNA ...)
• A área próxima ao receptor, onde o fármaco está disponível
para a interação.
• É possível, em certas vias de administração (p.ex. inalação
de um broncodilatador), fazer a administração do fármaco
diretamentena biofase.
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• A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode
ser:
• reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio, hidrofóbica e de van
der Waals);
• irreversível, covalente.
A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas.
• A força de ligação é reflexo da afinidade da
droga pelo receptor e é traduzida na potência
da mesma.
• As drogas que se ligam irreversivelmente só
perdem a atividade após uma nova síntese do
receptor.
Carreadores de Transporte e Canais Iônicos
• Há drogas que se ligam a proteínas carreadoras de
membrana ou a canais iônicos, alterando o transporte
atravésdesta ou
CANAIS IÔNICOS
* Ação indireta sobre o canal
ÍONS
Operados pelo
Ligante
ÍONS
G
Envolvendo
Proteína G
CANAIS IÔNICOS
* Ação direta sobre o canal
Bloqueadoras Moduladoras
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Transporte
normal
Transporte bloqueado
ou
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Enzimas
• Algumas drogas ligam-se diretamente a enzimas celulares
alterando a função destes catalisadores e modificando
diretamenteuma via metabólica.
ENZIMAS
• Enzimas são catalisadores biológicos. É possível
determinar uma Velocidade Máxima da reação
catalisada. Bem como uma constante de Michaelis (Km).
• A comparação das curvas cinéticas permite
determinar que tipo de inibição uma enzima está
sofrendo.
•Reversível : causam alterações momentâneas na
enzima.
•Irreversível: causam modificações permanentes;.
Inibição Competitiva
• Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou
análogos do estado estacionário.
• Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à
hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Competitiva
• Vmáx.Inalterada,Kmaumentado.
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Inibição Não Competitiva
• Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem
danificar a interação com o substrato. Em geral, são
irreversíveis.
• Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados
(ligado à hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Não Competitiva
• Vmáx. reduzida, Km inalterado.
Ligante específicos
• Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores
ou autacóides (e drogas que agem como agonistas
ou antagonistas destas substâncias).
• São macromoléculas proteicas que interagem com
o ligante. Podem ser receptores de membrana com
sítios efetores no interior da célula ou receptores
intracelulares para substâncias que acessam
livremente a célula.
Após ligação ao receptor, a droga produz uma série
de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O
efeito é amplificado e resulta em mudanças
fisiológicas (transdução de sinais).
Famílias de Receptores
* TIPO 1:
para NT rápidos - IONOTRÓPICOS
- receptores localizados na membrana
- acoplados diretamente a um canal iônico
Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
Famílias de Receptores
* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNAG -
METABOTRÓPICOS
- localizados na membrana
- ligados à proteína G
- efetor: enzima ou canal (acoplados)
- para hormônios e transmissores lentos
- efeito intermediário
Ex.: ReceptorMuscarínico da ACh
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Receptor Proteína G
Enzimas
alvo
Adenilato
ciclase
Fosfolipase C Fosfolipase A2
2ºs AMPc IP3 DAG AA
mensageiros
Proteínas PKA PKC
quinases
[Ca2+]i eicosanóides
Canais
iônicos
Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
• Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+),
ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um
pouco mais demorada, entretanto mais duradoura,
alterando todo o metabolismo celular. Receptores
metabotrópicos.
• Influência direta na permeabilidade celular, permitindo
entrada de certos íons através de canais específicos.
Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da
droga a receptores denominados Ionotrópicos. A
atividade é muito rápida.
•Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que
despolarizam a membrana e geram potencial de ação
ou de Cl- que hiperpolariza a membrana, inibindo o
potencial de ação.
GTP e GDP = nucleotídeos de guanina
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
GDP
AGONISTA
GTP
GDP
AGONISTA
GTP
ADENILATO
CICLASE
ADENILATO
CICLASE
GTP
GS
(+)
PKAFOSFORILAÇÃO
PROTEÍNA
AMPc
ATP
R
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G
* Sistema AC/AMPc
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou
canais
FOSFOLIPASE C
GDP
AGONISTA
Ca2+
Ca2+
Ca2+
IP3
(+)
GTP
GDP
FOSFOLIPASE C
AGONISTA
R
GTP GTP
GS
X Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
PKC
IP3
DAG
PKC
* Sistema PLC/IP3
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por
desfosforilização
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ÍONS
G
Sistemas efetores acoplados a proteína G
Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e
Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
Famílias de Receptores
* TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato
ciclase
- localizados na membrana
- para insulina e fatores de crescimento
- efeito lento
Ex.: Fator de crescimento epidermal
Famílias de Receptores
* TIPO 4: regulam transcrição de DNA
- citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares
- para hormônios esteroides, tiroideano
- efeito muito lento
Ex.:Receptor para Glicocorticoides
Famílias de Receptores
QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE
GENES
medeiam as ações de hormônios esteroides,
tireoideos, vit. D, ácido retinoico
os receptores são proteínas intracelulares
monoméricas
ligantes lipofílicos
atuam através da induzem ou inibição da
transcrição de genes resultando em aumento ou
diminuição da síntese de proteínas
R Núcleo
Síntese
Síntese de proteínas
R R
Receptores que regulam a transcrição de genes
mRNA
MEMBRANA NUCLEAR
NÚCLEO
• Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima
(atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza
completamente a atividade de um ligante endógeno,
inibindo ou ativando um processo biológico;
• Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca
= 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do
que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante
pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da
ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser
revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;
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• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do
ligante endógeno.
• Antagonista funcional: age em um sistema receptor diferente do agonista,
produzindo efeito contrário ao deste;
• Antagonista metafinoide: mudam a conformação do sítio de ligação do
agonista, impedindo a ação deste;
• Dualista (Agonista parcial):
• não é um agonista, nem um antagonista competitivo.
Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como
agonista parcial.
• Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica.
Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e
funcionar com antagonista.
Exercícios:
1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação
droga receptor?
2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de
receptores de droga:
3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga:
4.O que se entende por transdução de sinais?
5.Diferencie receptoresionotrópicos dos metabotrópicos:
6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista
competitivo e dualista:
7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo:
• A excitação celular é desencadeada por um processo
denominadoDESPOLARIZAÇÃOCELULAR
• Este processo inclui 4 etapasbem definidas:
- Estímulo
- Despolarização
- Repolarização
- Hiperpolarização
Relacionado com a CARGA
ELÉTRICA
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Regrinhas Básicas
Despolarização EXCITAÇÃO Celular
Hiperpolarização INIBIÇÃO Celular
Entrada de íons POSITIVOS e/ou saída de íons NEGATIVOS
Despolarização
Entrada de íons NEGATIVOS e/ou saída de íons POSITIVOS
Hiperpolarização
Aumento de carga POSITIVA no interior
da célula Despolarização
Aumento de carga NEGATIVA no interior
da célula Hiperpolarização
• Receptores
• Canais iônicos
• Transportadores
• Enzimas
• Proteínas estruturais
Ionotrópicos
Metabotrópicos
Catalíticos
Intracelulares
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• Dependentes de Ligantes (ionotrópicos)
• Dependentes de Voltagem
• Dependentes de Metabólitos
Fármacos que atuam em Canais Iônicos
Dependentes de Voltagem
Receptores Metabotrópicos
Neurotransmissores
Hormônios
Citocinas
18. 11/03/2014
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• São receptores inicialmenteligadosao metabolismo
• São frequentementechamadosde receptores acoplados a
Proteína G (GPCR)
Soares, 2012
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• São proteínastransmembrana quepossuematividade
catalítica intrínseca
• Possuem inúmerasfunções celulares
• Quandosão ativados,desencadeiamuma cascata de
ativaçãodeproteínasintracelularespor meio da fosforilação
de resíduos de tirosina (tirosina quinases) ou
serina/treonina (serina/treonina quinases)
O que é FOSFORILAÇÃO????
• Fosforilação é a adição de um grupo fosfato (PO4) a
uma proteína ou outra molécula.
• A fosforilação é um dos principais participantes nos
mecanismosde regulaçãodas proteínas.
• É importante nos mecanismos de reações da qual participa
o trifosfato de adenosina (ATP), que funciona como uma
"moeda de energia" nas célulasdos organismosvivos.
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• Agonistas: induzem resposta. Causam alterações
na função celular, produzindo vários tipos de
efeitos. Sua potência depende da afinidade e
eficácia.
• Agonistas completos ou totais: produzem
resposta máxima por ocupar todos os receptores
ou parte deles . Exibem alta eficácia;
• Agonistas parciais: não desencadeiam resposta
máxima mesmo quando ocupam todos os
receptores , efeitos máximos menores
Interagem com os receptores ou com outro
componente do mecanismo efetor, porém são
desprovidos de atividade intrínsecas.
• Se ligam ao mesmo receptor do agonista, mas
possuem atividade zero. Seus efeitos evitam que os
agonistas (drogas ou subst. endógenas) se liguem
aos receptores, ativando-os, bloqueiam a resposta.
• Sua ação é superável por uma dose alta do
agonista.
• Antagonista competitivo
• Antagonista não competitivo / irreversível
• Antagonismo químico
• Antagonismo farmacocinético
• Antagonismo fisiológico
Antagonismo competitivo
• Completamente reversível
Ex.: atropina / propranolol (beta-bloqueador)
Antagonismo não competitivos
• Conceitualmente remove o receptor ou potencial
de resposta do sistema
• Irreversível
• Antagonista competitivo: são também conhecidos como
bloqueadores de receptores. Ambas as drogas ligam-se
aos mesmos receptores.
• Pode ser reversível ou irreversível.
• Na presença de uma concentração fixa de agonista,
concentrações crescentes do antagonista inibem a ação
do agonista.
• Altas concentrações do antagonista podem inibir
completamentea ação do agonista.
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• Tipomais comum e mais importantede antagonismo.
•na presença do antagonista, a curva log-concentração-efeito
do agonista é desviada para a direita.
• nãohá alteraçãoda sua inclinação
• a relação da dose aumenta de modo linear com a
concentração do antagonista, a inclinação dessa linha é
uma medida da afinidadedo antagonista peloreceptor
Ka
1,0
0,5
0
Conc escala linear
Ka
Conc escala log
• Exemplosde gruposantagonistascompetitivos:
• Antimuscarínicos;
• Anti-histamínicos;
• Β-bloqueadores adrenérgicos;
• Anestésicos locais.
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• Antagonista não competitivo: drogas que anulam
ativamente os efeitos de drogas agonistas ou substâncias
endógenas.
• Podem ser de três tipos:
• Químico;
• Farmacocinético;
• Fisiológico.
• Antagonista Químico: forma ligação química com o agonista,
por meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de
ligaçãonos receptores.
• Exemplos: agentes quelantes como o dimercaprol (envenenamento
por arsênio) e protamina que reduz o efeito da heparina por ligações
químicas iônicas.
• Antagonista Farmacocinético: reduz a concentração do
agonista tanto pela aceleração da biotransformação quanto
da excreção.
• Podem ser também chamados de antagonistas
bioquímicos.
• Antagonista Fisiológico: quando o antagonista é um
agonista que agem em um sistema de receptores
diferentes, no qual produz efeitos fisiológicos opostos
àquelesproduzidospeloagonista inicial.
• Exemplo: Histamina (vasodilatador) é antagonista fisiológico da
Adrenalina (vasoconstritor).
• Reaçãoanafilática → Histamina (agonista dos receptores
H).
• Uso de anti-histamínicos (antagonistas competitivos de H1) não
controla a anafilaxia, uma vez que a liberação maciça de histamina
desloca o anti-histamínico dos receptores.
• Intervenção emergencial com antagonista fisiológico da histamina
(adrenalina).
• Uso de glicocorticoides: ação catabólica que leva ao
aumentoda glicemia.
• Glicocorticoide e insulina atuam em sistemas diferentes;
• Uso de insulina → reduz a glicose no sangue.
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Produzem 100% do efeito análogo as substâncias endógenas
Não produzem 100% da resposta, mesmo ocupando
100% dos receptores
Produzem efeito inverso do agonista
NÃO é um
antagonista!!!!!!
“Desativação”
• Bloqueiama ação dos agonistas
• NÃO POSSUEM ATIVIDADE INTRÍNSECA
• Se ligamaos receptores BLOQUEANDO seu sítio de ligação
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Antibióticos e Antineoplásicos
• Hiper-reativo - doses que não causam efeitos na maioria
dos indivíduos
• Hiporreativos
• Tolerância- exposição prévia ao fármaco (alterações
farmacocinéticas e/ou dinâmicas) → < resposta
farmacológica.
• - pode ser a causa da hiporreatividade.
• Taquifilaxia ou dessensibilização- hiporreatividade que se
desenvolveno decorrer de algunsminutose não dias.
• Idiossincrasias(efeitoincomum)
• Hipersensibilidade- antígeno-anticorpo→histamina
