4. 15/04/2014
4
Enzimas Específicas em Determinados
Órgãos ou TecidosEfeitosdasprostaglandinas
proteção da
mucosa gastrointestinal;
controle do fluxo sanguíneo
renal;
homeostasia;
respostas autoimunes;
funções pulmonares e
do sistema nervoso central;
cardiovasculares e
reprodutivas
5. 15/04/2014
5
Ciclo-oxigenases
COX-1 Constitutiva
TGI, rins e plaquetas (função homeostática)
Outras funções
Agregação plaquetária
Diferenciação de macrófagos
COX-2 Induzida
em céls inflamatórias quando ativadas por IL-1 e TNF-α
Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)
Importância renal
Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)
COX-3 (?)
Splicing alternativo de COX1
variante presente no SNC
Ação dos Prostanoides:
PGE2
Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da
secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal
Receptores EP3: inibi inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e
NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição
da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da
contração do útero grávido humano.
PGI2:
Inibição da agregação plaquetária
Vasodilatação
Liberação de renina
Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
6. 15/04/2014
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Ação dos Prostanoides:
TXA2:
Vasoconstrição
Agregação plaquetária
Broncoconstrição
PGF2α:
Contração do miométrio nos seres humanos
Luteólise (bovinos)
Broncoconstrição (gatos e cães)
PGD2:
Vasodilatação
Inibição da agregação plaquetária
Relaxamento uterino
Relaxamento do músculo gastrointestinal
Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Dor
7. 15/04/2014
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DOR
é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão
frequente da procura de auxílio médico
1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina
incapacitação total ou parcial.
Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dor
Dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com
lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo desse tipo de
dano.” (International Association for the Study of Pain Pain)
→ Nocicepção refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por
estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)
quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).
→A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores
Critérios de Classificação da DOR
Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica
Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)
Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita
Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à
analgésicos convencionais
Topográfico Localizada e generalizada
Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral
Intensidade Leve: preferencialmente AINEs
Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada
não responsiva): Opiódes
→ Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. rico,
disestesias
8. 15/04/2014
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Mecanismo da Dor
DOR
Nociceptores Polimodais (NPM) →estímulos mecânico, térmico,
químico
-Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas →sensibilização dos NPM
(hiperalgesia)
Bradicinina, Histamina + NPM → Σ fibras aferentes →SNC
Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal →
Tálamo
Mecanismo da Dor
10. 15/04/2014
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Na dor
PGI2
Sensibilização rápida
de curta duração
As PGLs produzem
hiperalgesia
PGE2 PGD2
Sensibilização de inicio
lento e de duração
prolongada
A intensidade da dor
depende da
quantidade e
variedade de
mediadores liberados
PGL + Histamina = Dor
leve
PGL +Bradicinina = Dor
moderada
PGL +Bradicinina +
Histamina = Dor intensa
Efeito Analgésico
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
Em combinação com opioides→↓dor pós-operatória
Alívio de cefaléia →↓efeito vasodilatador das PGssobre vasos cerebrais
Lesão
tecidual,
Inflamação
PGE2 e PGI2
Sensibilização
dos
nociceptores
AINES
11. 15/04/2014
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Inflamação
Inflamação
“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta
inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e
lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a
resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer
benefício aparente”
(GOODMAN, 1996)
13. 15/04/2014
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Inflamação
1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a
uma agressão local de origem:
Externa
• infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações
Interna
• doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do
colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)
2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e
reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)
-
Inflamação
- Desencadeado por vários estímulos
(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes
físicos)
Nível macroscópico: 4 sinais
Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor
(Rubor, Tumor, Calor e Dor)
• Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e da
permeabilidade vascular
• Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células
fagocitárias
• Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose
14. 15/04/2014
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Inflamação
Mediadores químicos nos processos inflamatórios:
1) Aminas (Histaminas)
2) Lipídios (Prostaglandinas)
3) Peptídeos (Bradicinina)
Inflamação
Prostaglandinas:
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades
muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida.
Não circulam no sangue em concentrações significativas.
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a
agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema
imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).
15. 15/04/2014
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Efeito Anti-inflamatório
Redução dos produtos da ação da ciclo-oxigenase que atuam sobre
componentes da resposta inflamatória e imune:
Vasodilatação
Edema
Dor
Mecanismo de ação AINES
AINEs
Inibição da
COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Inibição da
COX-2
Efeitos anti-inflamatórios
Fármacos seletivos para a
COX-2
16. 15/04/2014
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Mecanismo de ação
Ácido Araquidônico
COX-1
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
COX-2
Prostaglandinas
Inflamação
Dor
Febre
COX-2
Inibição específica
fisiológico estímulos inflamatórios
17. 15/04/2014
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- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor
- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador
no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em
que a temperatura corpórea é mantida
Mecanismo de Ação dos AINE
Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a
lipoxigenase nem outros mediadores da
inflamação.
Indicações terapêuticas
Anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.
São as drogas de primeira escolha no tratamento de
doenças reumáticas e não-reumáticas como, artrite
reumatoide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nas
sequelas de traumas e contusões e ainda nos pós-
operatórios.
Dor leve e moderada propriedades analgésicas
prolongadas
Diminuem a temperatura corporal elevada sem provocar
dependência química.
19. 15/04/2014
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Febre e efeito dos antipiréticos
Efeito Antipirético dos AINEs
Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e
produção de calor
Reação inflamatória Macrófagos IL-1
(-) PGE2
Hipotálamo
X
↑ set-point da toC
Aspirina, Paracetamol(Acetominofeno)e Dipirona(Metamizol)
AINES
21. 15/04/2014
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Agregação plaquetária
AAS: inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase – COX 1 (plaquetas,
estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc),
Propiciam a transformação do AA em PGH2, precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a,
PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxano A2 (potente agregante
plaquetário e vasoconstrictor).
Importante: as plaquetas produzem a PGH2, responsável pela liberação do TXA2 .
O TXA2 tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das
células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação
plaquetária.
O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do
AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à
estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração
em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da
aspirina).
Agregação plaquetária
PGI2 x TXA2
COX2
COX2
AINES
COX2
seletivo
Endotélio
Antiagregante
e
vasodilatador
AA
PGG2
PGI2
AA
PGG2
PGI2
AA
PGG2
TXA2
Vasoconstrição
Agregante
(-)
Plaqueta
COX1
22. 15/04/2014
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Farmacologia dos AINES
Farmacologia dos AINES
ANTINFLAMATÓRIA
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da
calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
- Estabiliza lisossomas
- Inibe a migração de leucócitos
polimorfonucleares e macrófagos para os sítios
onde há inflamação.
ANTIPIRÉTICA
EFEITO ANTIPIRÉTICO:
Reduz a temperatura corporal elevada
Bloqueia a produção de prostaglandinas
induzida pelos pirogênios
Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1
Inibição da ação
sensibilizante das PG
Inibição da síntese do tromboxano.
Inibem a agregação plaquetária e
prolongam o tempo de
sangramento
ANALGÉSICO
ANTIPLAQUETÁRIO
23. 15/04/2014
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Usos Terapêuticos
Todos são antipiréticos, analgésicos e
antiinflamatórios, mas com graus diferentes
sobre essas atividades.
1.1. Analgésicos
• Dor leve a moderada
• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
• Aliviam a dor relacionada à inflamação
• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da
bradicinina, histamina, outros mediadores químicos
1.2. Antiinflamatórios
• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-
reumatóide, osteoartrite, etc)
1.3. Antipiréticos
• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro
termorregulador está alterado
• Causa: de prostaglandinas
• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos
estados febris
• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos
tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)
1.4. Dismenorréia Primária
• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode
causar cólicas fortes.
Usos Terapêuticos
24. 15/04/2014
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Ação antiinflamatória
-Inibe a enzima ciclooxigenase
- As aines apresentam variáveis seletividade para
( COX-1 e COX-2)
-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos
que agrava o processo inflamatório
- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +
abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e
portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos)
os glicocorticóides também bloqueiam a COX2
Efeitos renais
1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a
reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.
2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs –
vamos observar aumento da volemia.
- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal
nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um
efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com
ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
25. 15/04/2014
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Efeitos sobre o TGI
Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos
GI graves principalmente:
1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS
2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)
OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS
LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível
renal
2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO
ROFECOXIB.
Efeitos cardiovasculares
1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação
plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)
2. Anemia por sangramento
Efeitos sobre o sangue
26. 15/04/2014
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Farmacocinética
A maioria dos AINES são ácidos fracos facilmente
absorvidos no trato gastrointestinal,
Picos de concentração entre 1-4h.
Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95-
99%)
Metabolismo hepático
Excreção renal.
Efeitos Colaterais
Distúrbios gastrointestinais
PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.
Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida
Dispepsia, diarreia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento
gástrico e ulceração
Reações cutâneas
Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)
Efeitos renais adversos
PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal
Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal
(⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado
Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
Broncoespasmos em indivíduos asmáticos
Efeitos cardiovasculares -mais com inibidores de COX2
27. 15/04/2014
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Efeitos adversos
Efeitos gastrointestinais
estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal e
úlcera gástrica
Os inibidores seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos.
Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravar
problemas renais em paciente idosos, com ICC, diabéticos, cirróticos,
dentre outros.
Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade.
Relacionado a uma elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito mais
evidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas.
Ulceração e intolerância gastrointestinais
- sangramento e anemia
Bloqueio da agregação plaquetária
- pela inibição da síntese de Tx
Inibição da motilidade uterina
- pela inibição da síntese de PG
- prolongamento da gestação
Reações de Hipersensibilidade
Efeitos adversos
32. 15/04/2014
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INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases
Efeitos farmacológicos
- antiinflamatórios
- analgésicos
- antipiréticos
- antiplaquetários
Intoxicação
- Salicilismo
- Síndrome de Reye em crianças
Contra-Indicação
- Pacientes hemofílicos
33. 15/04/2014
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AAS
Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2
Utilizado também em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-
plaquetária(baixas doses)
Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da
COX-2 podem ser mais eficazes)
Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de
Alzheimer e tb retarda seu início
Diarreia induzida por radiação
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
Efeitos colaterais
Doses terapêuticas
Sangramento gástrico mínimo
Doses altas
Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)
↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-)
Doses tóxicas acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)
Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye
Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de
mortalidade de 20-40%
Interação medicamentosa Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento
34. 15/04/2014
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SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com
encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)
QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA
(influenza)
Efeitos adversos Aspirina
Normal Aspirina
Mucosa gástrica
Toxicidade do AAS
35. 15/04/2014
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Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
• Inibição reversível das ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
- analgésicos
- antipiréticos
• Intoxicação
- aguda: lesão hepática fatal dose-
dependente
- antídoto: N-acetilcisteína
Vantagens
• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
• Não há distúrbio ácido-básico
• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
• Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL
porque é um inibidor fraco da COX na presença de
peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco
inflamatório
36. 15/04/2014
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Paracetamol
Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais
utilizado
Não tem ação anti-inflamatória
Efeitos colaterais
Dose terapêutica
Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)
Dose alta
Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal
Dose tóxica
2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima
Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, podendo
ocorrer também toxicidade renal
DICLOFENACO
Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das
concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos
leucócitos
Efeitos farmacológicos
- antiinflamatórios
- analgésicos
- antipiréticos
Apresentações
- comprimidos
- gel tópico
- solução oftálmica
- supositório
- injetável
38. 15/04/2014
38
COXIBEs
Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação
Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios
Menos efeitos colaterais gastrointestinais
Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)
COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes
com insuficiência renal
Fármacos:
- Celocoxib (Celebrex®)
- Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
- Rofecoxib (Vioxx®)
COXIBEs
São tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da
inflamação e sintomas associados.
Como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm
propriedades antitrombóticas.
Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos,
propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 em
relação ao coração são:
propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico
na superfície endotelial,
perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia
miocárdica e no infarto do miocárdio.
39. 15/04/2014
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Comparação da seletividade dos agentes anti-
inflamatórios não-esteroidais para isoenzimas
da ciclo-oxigenase
Analgésicos e Anti-inflamatórios Não-esteroidais
Fármaco t 1/2
Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro,
sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos
Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol 2-4 h Não é anti-inflamatório; ingestão regular de altas doses pode
causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI
(cefaleia, tontura); 1a. escolha espondilite anquilosante
Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos;
Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam
e semelhante, de ação curta, menos seletivo
Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
efeitos cardiovasculares
Etoricoxib
Lumiracoxib
24h
12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais
seletivos e mais efeitos cardiovasculares
