Metabolismo acidos grasos reb

3,073 views
3,011 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,073
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1,210
Actions
Shares
0
Downloads
35
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Metabolismo acidos grasos reb

  1. 1. REB 29(4): 111-119, 2010 111 IMPORTANCIA DE LA GRASA PARA LA SUPERVIVENCIA EN EL A YUNO, VISTA A TRAVÉS DE UNA E NZIMOPATÍA* Aurelio Mendoza Medellín Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma del Estado de México. Toluca, Estado de México, México. Correo E: menmeau777@hotmail.comRESUMEN PALABRASEl ayuno y el estrés metabólico activan la oxidación de ácidos grasos para dar soporte CLAVE:energético al organismo, generando cantidades importantes de cuerpos cetónicos Hipoglucemia,en la persona normal. Cuando se halla deficiente la acil-CoA deshidrogenasa de deficiencia decadena media se afecta la oxidación de ácidos grasos, impidiendo la producción de acil-CoA deshi-acetil-CoA y por lo tanto de cuerpos cetónicos, con la acumulación de metabolitos drogenasa deque no pueden seguirse oxidando. Los pacientes con dicha deficiencia enzimática cadena media,sometidos a ayuno o estrés metabólico presentan hipoglucemia hipocetogénica con ayuno, estréscompromiso neurológico severo. Éste se debe a la hipoglucemia que aparece por metabólico, hi-sobreutilización de glucosa al no disponer el organismo de la energía derivada de pocetogénesis,la grasa, y al amonio que se acumula debido a que no se transforma en urea por la hiperamonemiaafección hepática que se asocia con la alteración metabólica.ABSTRACTBoth starvation and metabolic stress activate fatty acid oxidation in order to support KEY WORDS:energetically the organism, yielding important amount of ketone bodies in normal Hypoglycemia,subjects. In patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, the medium chain-fatty acid oxidation can not be completed and both acetyl CoA and ketone bodies acil-CoA dehy-are not produced. In addition, metabolites which can not suffer further oxidation drogenase defi-are accumulated and are responsible for hepatic damage associated with no trans- ciency, starva-formation of ammonia into urea. Patients on starvation or metabolic stress develop tion, metabolichypoketogenic hypoglycemia with severe neurological compromise. Neurological stress, hypoke-alterations are due to both hypoglycemia itself, which occurs as a consequence of togenesis, hy-excessive utilization of glucose because of the unavailability of fat-derived energy, perammonemiaand hyperammonemia due to hepatic damage. gramo por gramo, contienen más del doble de laINTRODUCCIÓN energía de los carbohidratos y las proteínas. ElLa supervivencia de los organismos depende tejido adiposo es el tejido especializado que al-estrictamente del aporte energético, para lo macena ácidos grasos, para lo cual los esterificacual deben encontrarse disponibles combusti- con glicerol, convirtiéndolos en triacilgliceroles.bles biológicos que, al ser oxidados, liberan su La utilización de la grasa almacenada se activaenergía para ser conservada en forma de ATP y fundamentalmente en el ayuno, condición en lade otros nucleótidos similares, con cuya parti- cual los triacilgliceroles se hidrolizan, liberándo-cipación pueden ocurrir los múltiples procesos se los ácidos grasos a la circulación sanguínea,celulares demandantes de energía. por medio de la cual llegan a los distintos tejidos Entre los principales combustibles biológicos que pueden utilizarlos.se encuentran los ácidos grasos, sustancias que, El propósito de este artículo es destacar la*Recibido: 2 de junio de 2010 Aceptado: 14 de agosto de 2010
  2. 2. 112 Mendoza Medellín Aimportancia de la utilización energética de los los cuales sí pueden permear la membrana in-ácidos grasos a la luz de las manifestaciones terna para incorporarse a la matriz mitocondrialpatológicas que se presentan cuando dicho pro- y una vez en ese espacio, los grupos acil-CoAceso no puede llevarse a cabo por deficiencia de vuelven a formarse (Fig. 2), y se constituyen asíuna de las enzimas involucradas. en sustratos de la β-oxidación.UTILIZACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS β-OXIDACIÓNPoco después de que se secretan glucagon o La β-oxidación es un proceso catabólico a tra-adrenalina, estas hormonas se unen a los re- vés del cual los grupos acil-CoA intramitocon-ceptores específicos que se encuentran en la driales se transforman en acetil-CoA (grupomembrana de los adipocitos (receptores β en acilo del ácido acético), sustancia clave delel caso de la adrenalina), detonando desde la metabolismo energético aeróbico, ya que essuperficie celular un mecanismo de señalización la sustancia alimentadora del ciclo de Krebs,intracelular que culmina con la activación por vía fundamental para quemar combustiblesfosforilación de la lipasa sensible a hormonas biológicos y así canalizar su energía hacia la(LSH). La perilipina, proteína que rodea los formación de ATP.glóbulos grasos dentro de los adipocitos, tam- La β-oxidación es un proceso repetitivo porbién es fosforilada en las condiciones mencio- el cual, en cada ciclo se reduce la longitud delnadas, lo cual detona dos efectos importantes, ácido graso en dos carbonos, que se liberan enla translocación de la LSH activa del citosol a forma de acetil-CoA. Las reacciones involucra-los glóbulos lipídicos rodeados por la perilipina das en el proceso se esquematizan en la figura(1) y una remodelación de las gotillas de grasa, 3, donde puede observarse que al terminar unque se dividen en infinidad de micro-gotillas, ciclo se forma una molécula de acetil-CoA y elfacilitando así la actividad lipolítica (2). ácido graso remanente queda formando un gru- Una vez acondicionada la célula para la lipó- po acil-CoA con dos carbonos menos respectolisis, la LSH, inicia la hidrólisis de los triacilgli- al original.ceroles almacenados, lo cual provoca un flujo Aunque tejidos como el músculo esquelético,de ácidos grasos de cadena larga hacia la circu- el músculo cardiaco y el hígado utilizan siemprelación, donde forman complejos con moléculas ácidos grasos como fuente energética, los utili-de albúmina para ser movilizados a los tejidos zan en mayor medida durante el ayuno. Por elcapaces de utilizarlos energéticamente. contrario, otros tejidos no son capaces de utilizar Al ser incorporados a las células, los ácidos directamente ácidos grasos, destacando entregrasos quedan unidos a proteínas fijadoras de ellos el cerebro, que depende normalmente deácidos grasos que facilitan su manejo intracelu- la glucosa para satisfacer sus requerimientoslar (3). La forma activa de los ácidos grasos en energéticos. Para el soporte energético de losel medio intracelular es el acil-CoA, que se forma tejidos que dependen de la glucosa en un con-al reaccionar el ácido graso con la coenzima A, texto metabólico aeróbico (cerebro) o anae-por medio de la catálisis de la enzima acil-CoA róbico (eritrocitos, córnea, cristalino, ciertassintetasa (Fig. 1). zonas de la retina, médula renal, testículos y El catabolismo de los ácidos grasos se lleva leucocitos) (4), durante el ayuno se activan en ela cabo en las mitocondrias. Sin embargo, los corto plazo mecanismos que permiten al hígadogrupos acil-CoA formados a partir de ellos no formar glucosa a partir de otras sustancias, detienen acceso al interior de estos organelos y manera relevante a partir de aminoácidos glu-es necesario que se conviertan en acil-carnitina, cogénicos que liberan los tejidos hacia la sangre O CH3(CH2)14COOH + CoASH CH3(CH2)14C-SCoA + H2O Ácido graso Coenzima A Ácil coenzima AFigura 1. Activación de un ácido graso, catalizada por la enzima acil-CoA sintetasa o ácido graso tiocinasa, asociadaa la membrana mitocondrial externa. Se utilizó el ejemplo del ácido palmítico, que se transforma en palmitoil CoA.Los grupos acil-CoA pueden formarse a partir de cualquier ácido graso, aunque el tejido adiposo solamente contieneácidos grasos de cadena larga, fundamentalmente de 16 y 18 carbonos, formando triacilgliceroles. Por lo tantodurante el ayuno son estos ácidos grasos los que se activan en los tejidos para ser utilizados como fuente de energía.
  3. 3.  REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 113Figura 2. Incor-poración de ácidosgrasos unidos a mmcarnitina a la matrizmitocondrial. Elefecto neto es la Acil CoAincorporación de CPT-IIlos grupos acil-CoA. CarnitinaCarnitina palmitoiltransferasa I (CPT- CPT-I Acil CoA CoASHI); carnitina palmi-toil transferasa II(CPT-II); membrana Acil-carnitina Acil-carnitinamitocondrial externa Carnitina(mme); membrana +mitocondrial interna CoASH β-OXIDACIÓN(mmi); matriz mito- Carnitina/acil-condrial (mm). carnitina mmi mme translocasa(especialmente el músculo esquelético) y del metabólica al ayuno no es tan importante comoglicerol, que se produce por la actividad lipolítica la de los aminoácidos y el glicerol.en el tejido adiposo. El lactato también es una Conforme se extiende el periodo de ayuno, lassustancia que se convierte en glucosa, pero no dos grandes respuestas orgánicas, la utilizaciónse produce en mayor cuantía durante el ayuno, de grasa y la utilización de glucosa sintetizadapor lo cual su participación en la adecuación a partir de aminoácidos y otras sustancias, se O O FAD FADH2 O O CH3 (CH2 )12 CH2 − CH2 CSCoA CH3 (CH2 )12 CH = CH −CSCoA Acil CoA (16 C) ACIL CoA DESHIDROGENASA Enoil CoA O O OH OH O O H2O CH3 (CH2 )12 CH = CH −CSCoA CH3 (CH2 )12 CH − CH2 − CSCoA Enoil CoA ENOIL CoA HIDRATASA β-hidroxiacil CoA OH O O O OH O NAD+ NADH+H+ O O CH3 (CH2 )12 CH − CH2 − CSCoA CH3 (CH2 )12 C − CH2 − CSCoA β-HIDROXIACIL CoA β-hidroxiacil CoA β-cetoacil CoA DESHIDROGENASA O O O O O O O O CoASH CH3 (CH2 )12 C − CH2 − CSCoA CH3 (CH2 )12 CSCoA + CH3 CSCoA β-CETOACIL CoA TIOLASA β-cetoacil CoA Acil CoA (14 C) Acetil CoAFigura 3. Reacciones que configuran la β-oxidación, ruta metabólica a través de la cual los ácidos grasos de cadena larga (comogrupos acil-CoA), se catabolizan a acetil-CoA. La figura muestra la primera vuelta de la β-oxidación del ácido palmítico, con 16carbonos. Al término de la cuarta reacción se libera una molécula de acetil-CoA (2 carbonos) y un nuevo grupo acil-CoA, con14 carbonos (ácido mirístico), mismo que es procesado a través de reacciones similares para formar una segunda moléculade acetil-CoA y un ácido de 12 carbonos (ácido láurico). El catabolismo sigue ocurriendo en la misma forma hasta que el ácidooriginal se ha transformado completamente en acetil-CoA (8 moléculas para el caso del ácido palmítico) después de 7 vueltas.
  4. 4. 114 Mendoza Medellín A O CoASH O O O O O O O Figura . Vía metabólica que forma cuerpos ce- 2 CH3 CSCoA CH3 C − CH2 − CSCoA CH3 CSCoA tónicos en las mitocon- TIOLASA Acetoacetil CoA Acetil CoA drias hepáticas. La vía HMG-CoA SINTASA se inicia con la combi- nación de acetil-CoA mi- CoASH tocondrial para formar O O sucesivamente aceto- acetil-CoA y β-hidroxi CH3 CSCoA O OH O O OH O β-metil glutaril CoA, Acetil CoA generándose posterior- HMG-CoA LIASA O − C−CH2 − C − CH2 −CSCoA − mente el primer cuerpo cetónico, acetoacetato, O O O O CH3 al tiempo que se libera una molécula de acetil- β-hidroxi β-metil glutaril CoA CH3 C − CH2 − C-O − CoA. El acetoacetato es Acetoacetato precursor de los otros β-HIDROXIBUTIRATO dos cuerpos cetónicos: DESHIDROGENASA por reducción se con- NAD + OH O ACETOACETATO NADH+H + OH O vierte en β-D-hidroxi- DESCARBOXILASA butirato y en menor CH3 CH − CH2 − C-O CO2 − grado se descarboxila y β-D-hidroxi-butirato produce acetona. O O CH3 - C − CH3 Acetonamodulan de manera tal que se limita el gasto seguir la acetil-CoA, como son la síntesis dede aminoácidos y se aumenta la utilización de ácidos grasos y de colesterol por la ausenciagrasa (5). Esto permite conservar durante más de insulina y la desactivación consecuente detiempo las proteínas de los tejidos, lo cual tiene las enzimas reguladoras de dichos procesos,sentido si se considera que las proteínas no son la acetil-CoA se canaliza hacia la formación deuna forma de almacenamiento de aminoácidos ni cuerpos cetónicos, es decir acetoacetato, β-Dde energía, sino que cada una de ellas tiene una hidroxibutirato y acetona (Fig. 4).función que cumplir en el contexto fisiológico. El acceso de la acetil-CoA al ciclo de KrebsEn cambio, la función primordial de la grasa es en las mitocondrias hepáticas solo ocurre en lala reserva energética. medida en que se encuentre disponible el oxa- Al mismo tiempo el cerebro se adapta a las lacetato, metabolito con el que reacciona paranuevas condiciones y en una medida muy im- dar inicio a dicho ciclo. Durante el ayuno, elportante disminuye su demanda de glucosa para oxalacetato intramitocondrial en los hepatocitosmetabolizar en su lugar sustancias de pequeño tiende a disminuir puesto que, además de serpeso molecular e hidrosolubles que, a diferencia un metabolito necesario para el ciclo de Krebs,de los ácidos grasos, pasan fácilmente la barrera también es una pieza fundamental de la gluco-hematoencefálica: los cuerpos cetónicos (5). neogénesis, proceso a través del cual se forma glucosa a partir de los aminoácidos y otras sus- tancias. De hecho, la enzima que combina oxa-CETOGÉNESIS lacetato con acetil-CoA, llamada citrato sintasa,Cuando la insulinemia es baja, el hígado forma tiene un diseño molecular que le permite unircuerpos cetónicos a partir de acetil-CoA. En acetil-CoA únicamente si previamente ha unidoestas condiciones, en el tejido adiposo se halla oxalacetato (6), de tal manera que al no haberactiva y en aumento la lipólisis, liberando can- oxalacetato disponible, la acetil-CoA queda libretidades crecientes de ácidos grasos. Una impor- para transformarse en cuerpos cetónicos. Latante cantidad de estas sustancias es captada figura 6 muestra los elementos reguladores depor el hígado, donde se activa la β-oxidación, este contexto metabólico.con la consecuente producción de acetil-CoA. Al No debe perderse de vista que la β-oxidaciónestar bloqueadas las vías anabólicas que podría es un proceso que aporta en cada vuelta cofac-
  5. 5. REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 115tores reducidos (NADH+H+ y FADH2) como puede   β-D hidroxibutiratoverse en la figura 3. Estos elementos también + NADse producen en el ciclo de Krebs, ya que son β-D HIDROXIBUTIRATOnecesarios para la generación de ATP en las + NADH+Hmitocondrias y si bien la escasez de oxalacetato DESHIDROGENASAlimita la reducción de cofactores por el ciclo de AcetoacetatoKrebs, los que produce la β-oxidación se aplicaneficazmente a la formación de ATP, lo que ayuda Succinil CoA β-CETOACIL CoAa cubrir la demanda energética de los propioshepatocitos. Succinato TRANSFERASA Los cuerpos cetónicos pasan del hígado a lacirculación sanguínea y se distribuyen a través Acetoacetil CoAde ella para ser captados por diversos tejidos,donde el acetoacetato y el β-D hidroxibutiratovuelven a ser transformados en las mitocondrias TIOLASAen acetil-CoA mediante dos y tres reacciones,respectivamente (Fig. 5). La facilidad con la cuallos cuerpos cetónicos se transforman en acetil- 2 Acetil CoACoA es la causa de que a dichas sustancias seles refiera como acetil-CoA circulante. Figura 5. Reacciones que transforman cuerpos cetónicos en Al extenderse el periodo de ayuno, el cerebro acetil-CoA. El β-D hidroxibutirato se oxida a acetoacetato y éste se transforma en acetoacetil-CoA con la participación desufre una adaptación metabólica consistente en succinil CoA, que dona la coenzima A. Finalmente el aceto-disminuir la utilización de glucosa y aumentar la acetil-CoA se divide en 2 moléculas de acetil-CoA.utilización de cuerpos cetónicos. Esto se mani-fiesta claramente en que a los 3 días de ayunoel 30% del requerimiento energético del cerebro de cadena media (ACDCM) actúa sobre ácidoses satisfecho por cuerpos cetónicos, mientras con 6 a 12 carbonos, y la tercera la acil-CoAque en un ayuno de 40 días dichas sustancias deshidrogenasa de cadena corta (ACDCC) tienellegan a cubrir el 70% (7). Los cuerpos cetónicos como sustratos solamente los ácidos de 4 y 6que no utiliza el cerebro son utilizados por otros carbonos. Las tres enzimas de origen humanotejidos con metabolismo aeróbico, particular- han sido ampliamente estudiadas, clonado ymente el músculo esquelético y el cardiaco (7), secuenciado el DNA a partir de sus RNA mensa-o se eliminan por la orina. jeros correspondientes (DNAc) (8-10). A pesar del suministro de cuerpos cetónicos,el cerebro sigue dependiendo en un grado sig- DEFICIENCIA DE ACIL-COA DESHIDROGENA-nificativo del aporte de glucosa, lo cual se hace SA DE CADENA MEDIApatente por el hecho de que la hipoglucemiamarcada se asocia con alteraciones neurológicas En un importante número de casos independien-que pueden producir estado de coma, entidad tes se ha encontrado la deficiencia de la ACDCMclínica de gran riesgo para la vida. Debido a esto, (ubicación genética 1p31), condición a la cualla gluconeogénesis debe mantenerse activa en se asocian manifestaciones muy variadas en losun grado suficiente para preservar la viabilidad distintos pacientes, aun en miembros afectadosdel organismo. de una misma familia. La sintomatología se pre- senta generalmente en el primer año de vida, aunque se han documentado casos en los queVARIEDAD DE ACIL-COA DESHIDROGENASAS esto ocurre hasta la segunda década de la vida oPara cada reacción de la β-oxidación existen incluso después. En los pacientes con deficienciavarias enzimas que intervienen según el tamaño de la ACDCM frecuentemente se observan vómi-de los intermediarios que han de procesarse. Así, to y letargo durante el ayuno, debido a la pérdidaen la reacción de deshidrogenación de grupos del apetito, que se presenta generalmente poracil-CoA, intervienen al menos 3 acil-CoA des- efecto de una infección viral gastrointestinalhidrogenasas distintas, aunque todas asociadas o de vías respiratorias, detonándose entoncescon FAD. En el hígado, una de ellas la acil-CoA la hipoglucemia. Cuando el paciente llega aldeshidrogenasa de cadena larga (ACDCL) catali- hospital puede hallarse comatoso, con glucosaza la deshidrogenación de ácidos grasos con 12 sanguínea baja, ausencia o concentración bajaa 18 carbonos; otra la acil-CoA deshidrogenasa de cuerpos cetónicos en orina, hiperamonemia
  6. 6. 116 Mendoza Medellín Ay pruebas de funcionamiento hepático anor- deficiencia de ACDCM presenten concentracionesmales, produciéndose una rápida mejoría en el bajas de carnitina.estado del paciente mediante la administración Entre las sustancias que se acumulan por elde glucosa intravenosa (11). Más del 25% de bloqueo metabólico se encuentra el derivado dellos pacientes con esta deficiencia enzimática ácido octanoico, octanoil-carnitina. Se sabe quemueren en su primera infancia en condiciones esta sustancia es tóxica para las mitocondrias,tales que se consideran casos de muerte súbita. lo cual podría explicar la alteración metabólica La respuesta normal del organismo a la falta responsable de que el amonio no se incorporede ingesta de carbohidratos es la producción de a la síntesis de urea (13), acumulándose por loabundantes cuerpos cetónicos derivados de la tanto en la sangre y ejerciendo efectos deleté-actividad lipolítica. En condiciones normales las reos sobre los tejidos, en particular el cerebral,personas producen cantidades muy limitadas que es muy sensible a la hiperamonemia, por lasde cuerpos cetónicos cuando se hallan bien limitaciones energéticas que promueve en dichoalimentadas (menos de 3 mg/dL en sangre), tejido. Por otra parte, el ácido octanoico reducepero cuando se halla exacerbada la respuesta la oxidación de la glucosa en homogenados delipolítica-cetogénica pueden encontrarse 90 mg/ cerebro de rata hasta en un 70%, siendo posibledL (12). Sin embargo, los pacientes deficientes que ocurra algo similar en el organismo humano,en ACDCM presentan hipoglucemia sin presencia lo cual contribuiría al deterioro neurológico quesignificativa de cuerpos cetónicos (hipoglucemia se observa en los pacientes con deficiencia dehipocetogénica). El hecho de que la β-oxidación ACDCM (13).no pueda completarse determina por una parte, Además de los datos clínicos y de laboratoriola escasa producción de acetil-CoA que explica que ya se han mencionado, para fundamentar elque no se formen cuerpos cetónicos o lo hagan diagnóstico de la deficiencia de acil-CoA deshi-en medida muy limitada, y por la otra, la acu- drogenasa de cadena media se analiza la orina enmulación de productos de la oxidación parcial busca de los metabolitos derivados de ácidos gra-de los ácidos grasos. En lo que a este último sos de cadena media. A través de la reacción enpunto concierne, debe observarse que la orina cadena de la polimerasa pueden identificarse lasde los pacientes afectados presenta cantidades mutaciones en el gen de la enzima deficiente (14).importantes de metabolitos dicarboxílicos deri-vados de los ácidos de cadena media. La razón HIPOGLUCEMIAde que se produzcan estos metabolitos es queen el organismo existe una forma alternativa Además de la hiperamonemia y de la posiblede oxidación de ácidos grasos, conocida como reducción en la capacidad oxidativa de glucosaw-oxidación. en el cerebro, atribuible al ácido octanoico, la En los ácidos grasos, el carbono w ocupa la hipoglucemia es otro factor involucrado en laposición más extrema contraria al carbono del etiología de la afección neurológica. La instala-carboxilo. A través de la w-oxidación dicho car- ción de la fase hipoglucemiante en los pacientesbono se oxida gradualmente a alcohol, aldehído con deficiencia de ACDCM se halla relacionaday ácido carboxílico, ocurriendo principalmente con una mayor utilización de glucosa durante elcon sustratos de 10 a 12 carbonos (12). La vía es ayuno, dada la imposibilidad de utilizar ácidosnormalmente minoritaria pero en el caso de que grasos por efecto de la enzimopatía. Se empie-la β-oxidación se estanque, como ocurre en la za a utilizar la reserva de glucosa existente endeficiencia de ACDCM, se producen intermedia- forma de glucógeno hepático, el cual se depletarios metabólicos dicarboxilados como adaptación en poco tiempo, de manera que el organismoa las limitaciones impuestas por la deficiencia del paciente depende de la gluconeogénesis parade la β-oxidación, aunque de todas maneras formar este valioso carbohidrato.dichos intermediarios no son mayormente ca- Sin embargo, la regulación a que se hallatabolizados por efecto de la deficiencia misma. sometida la gluconeogénesis obstaculiza su ac-El organismo procura conservar la coenzima A tivación eficaz en los pacientes con deficienciay estos grupos acil-CoA terminan siendo acil- de ACDCM, pues la transformación de piruvatocarnitina, los cuales son capaces de salir de las en oxalacetato depende de que exista en las mi-mitocondrias y de las células, encontrándoseles tocondrias una concentración elevada de acetil-en elevada concentración tanto en la sangre CoA, lo cual activa a la enzima que cataliza lacomo en la orina. Quizá la pérdida de la carni- reacción, es decir la piruvato carboxilasa (Fig.tina que ocurre asociada a estos metabolitos es 6), limitándose seriamente la transformación dela causa de que comúnmente los pacientes con piruvato en oxalacetato cuando la concentración
  7. 7. REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 117   GLUCOSA Aminoácidos Aminoácidos de la contribución del piruvato, cuantitativamen- glucogénicos te muy importante. glucogénicos Ácidos grasos (−)   Piruvato CUERPOS CUERPOS TRATAMIENTO (+)   CETÓNICOS El principal componente del tratamiento de los CETÓNICOS PDH pacientes con deficiencia de ACDCM es una dieta apropiada, más rica en carbohidratos que PC Ácidos grasos en grasas, evitando de manera prioritaria el Acetil CoA ayuno de más de 4 o 5 horas, para prevenir la Colesterol activación de la respuesta lipolítica. La suplementación de la dieta con carnitina ha (−) sido motivo de controversia. La gran cantidad de Citrato carnitina que se excreta unida a los metabolitos que no pueden oxidarse mayormente por efecto Oxalacetato del bloqueo metabólico pudo haber dado origen a CICLO DE KREBS esta práctica terapéutica. Sin embargo, no existe evidencia formal de que la suplementación con carnitina produzca beneficios terapéuticos (13). La mayor parte de la carnitina de las perso- Figura 6. Regulación del metabolismo energético en las mi- nas omnívoras normales proviene de alimentos tocondrias hepáticas durante el ayuno en personas normales. de origen animal, aunque se ha documentado La oxidación parcial de la importante cantidad de ácidos que dicha sustancia se produce en el organismo grasos que llegan al hígado desde el tejido adiposo hace que aumente mucho la concentración de acetil-CoA Debido a que (hígado, riñón y cerebro) a partir de lisina y las vías anabólicas que utilizan acetil-CoA se hallan deprimidas metionina, y aunque las concentraciones de car- durante el ayuno, el exceso de acetil-CoA se canaliza hacia la nitina son significativamente menores en los ve- formación de cuerpos cetónicos. Por otra parte, el piruvato y getarianos estrictos y los ovolacto-vegetarianos el oxalacetato formados a partir de aminoácidos glucogénicos respecto a los omnívoros, aquellos no presentan se canalizan hacia la formación de glucosa (flechas gruesas). alteraciones clínicas (15). Posiblemente en los La activación de la gluconeogénesis provoca que la concen- pacientes con deficiencia de ACDCM terminan tración intramitocondrial de oxalacetato se halle disminuida formándose cantidades de carnitina suficientes y debido a que este metabolito es un intermediario de dicha vía. en función de eso no es estrictamente necesaria Durante el ayuno, la glucosa no se cataboliza en el hígado por la vía glucolítica para formar piruvato debido a que se la suplementación. desactiva la fosfofructocinasa-1, la principal enzima regula- Se ha utilizado la suplementación con ribo- dora de la vía, por la ausencia de su metabolito activador, la flavina en el tratamiento de esta patología, ha- fructosa 2, 6-bisfosfato. La descarboxilación del piruvato que biéndose obtenido mejoría clínica rápida (16). se forma a partir de varios aminoácidos durante el ayuno, especialmente a partir de alanina, se halla bloqueada por la regulación a la baja que ejerce el exceso de acetil-CoA sobre SECUELAS la piruvato deshidrogenasa (PDH). Por otra parte, el exceso Pese a que se tenía la concepción de que una vez de acetil-CoA activa la piruvato carboxilasa (PC), favoreciendo diagnosticados los pacientes con deficiencia de así la transformación de piruvato en oxalacetato, y con esto la formación de glucosa. ACDCM el tratamiento indicado sería suficiente para lograr su normalización, existen datos que revelan que a pesar de un tratamiento adecua- de acetil-CoA es baja. Esto podría parecer irre- do, proporciones importantes de los pacientes levante al considerar que el oxalacetato también que sobreviven llegan a presentar problemas se forma a partir de algunos aminoácidos gluco- del desarrollo general, retardo para hablar, génicos con participación del ciclo de Krebs (Fig. alteraciones conductuales, déficit de atención, 6); sin embargo, la inactividad de la piruvato debilidad muscular y otros. Al menos en el caso carboxilasa presenta efectos severos porque de la debilidad muscular se ha documentado el aminoácido que llega al hígado en mayor una fuerte correlación entre el grado en que cuantía desde los músculos durante el ayuno se presenta y el tiempo transcurrido antes de es la alanina, la cual, mediante un proceso de establecer el diagnóstico correcto e iniciar el transaminación se convierte en piruvato en el tratamiento (11). Posiblemente ocurra algo si- hígado. De esta manera, la no activación de la milar con las otras secuelas que se presentan, piruvato carboxilasa priva a la gluconeogénesis por lo cual es altamente conveniente que pueda
  8. 8. 118 Mendoza Medellín Aestablecerse el diagnóstico oportuno. Esto desde La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa deluego redundará en una mejor calidad de vida cadena media no es la única enzimopatía quede los pacientes. afecta la utilización de ácidos grasos. Se han descrito más de 25 alteraciones genéticas que afectan dicho proceso, todas ellas con heren-COMENTARIO cia autosómica recesiva, pero la deficiencia deLa deficiencia de la enzima ACDCM permite va- ACDCM es la más frecuente, afectando espe-lorar en su justa dimensión la importancia del cialmente a la población caucásica (17).catabolismo de ácidos grasos durante el ayuno La frecuencia con que se presenta esta pato-o el estrés metabólico asociado con las enferme- logía no se ha documentado en la mayoría de losdades. En la persona sana se toleran bien estas países, incluyendo desde luego el nuestro (18).condiciones debido a la capacidad de respuesta Solamente se tienen datos formales de algunasque tiene el hígado para la producción de glu- regiones, como Bavaria, Alemania, donde secosa y de cuerpos cetónicos (Fig. 6). encontró 1 caso por cada 8,500 nacimientos Cuando se bloquea la utilización de los ácidos (19), algunas regiones del Reino Unido, con 1grasos y por tanto la cetogénesis, el organismo caso por 10,000 nacimientos (20) y en Pensil-utiliza glucosa para satisfacer casi todos los vania, Estados Unidos de América, 1 caso porrequerimientos energéticos del organismo, re- casi 9,000 nacimientos (21).sultando en una mayor utilización de este azúcar La relativa baja frecuencia de presentación defundamental. Durante el ayuno, las condiciones la deficiencia de ACDCM, la amplitud de su es-metabólicas del hígado en los pacientes con defi- pectro clínico y la falta de perspicacia de muchosciencia de ACDCM limitan en grado importante la médicos son factores que influyen en que estaproducción de cuerpos cetónicos a partir de los enzimopatía se halle sub-diagnosticada (17).ácidos grasos, y de glucosa a partir de aminoá- Nuestro país no es la excepción a pesar de que lacidos glucogénicos, propiciando la hipoglucemia norma oficial mexicana NOM-034-SSA2-2002, ensevera, con consecuencias deletéreas sobre el su apartado 5.4, establece que los defectos quecerebro. se presentan al nacimiento deben recibir atención El daño hepático secundario a la deficiencia prioritaria, encontrándose entre ellos los metabóli-de ACDCM se evidencia por la hiperamonemia, cos (apartado 5.4.5) como son las alteraciones dela cual comúnmente presentan los pacientes en la oxidación de ácidos grasos (apartado 5.4.5.4).crisis por ayuno o estrés metabólico. El hígado El médico debería tener amplios conocimien-es el único tejido donde se forma urea a partir tos de los procesos bioquímicos involucradosdel amonio, compuesto tóxico que se forma en el catabolismo de ácidos grasos y la síntesiscontinuamente a partir del metabolismo de los de glucosa por el hígado, así como de las ma-aminoácidos. La hiperamonemia, la hipogluce- nifestaciones clínicas que se presentan cuandomia y posiblemente la incapacidad del cerebro dichos procesos metabólicos no se activan conpara oxidar la poca glucosa que recibe, son normalidad, como ocurre por efecto de la de-responsables de las alteraciones neurológicas ficiencia de ACDCM. Esto ayudaría sin duda aque el clínico detecta como un síndrome tipo detectar con oportunidad los casos que llegaranReye en los pacientes. a presentarse. REFERENCIAS1. Sztalryd C, Xu G, Dorward H, Tansey 3. Haunerland NH, Spener F (2004) Fatty acid- JT, Contreras JA, Kimmel AR, Londos C binding proteins —insights from genetic ma- (2003) Perilipin A is essential for the nipulations. Prog Lipid Res 43: 328-349. translocation of hormone-sensitive lipase 4. Harris RA (2002) Carbohydrate metabolism: during lipolytic activation. J. Cell Biol. major metabolic pathways and their control. 161: 1093-1103. En: Textbook of Biochemistry with clinical2. Brasaemle DL, Subramanian V, Garcia A, correlations. Wiley-Liss USA p. 600. Marcienkiewicz A, Rothenberg A (2009) 5. Owen OE (2005) Ketone bodies as a fuel for Perilipin A and the control of triacylglycerol the brain during starvation. Biochem Mol Biol metabolism. Mol Cell Biochem 326: 15-21. Educat 33: 246-251.
  9. 9. REB 29(4): 111-119, 2010 Importancia de la grasa para la supervivencia en el ayuno 1196. Stryer, L. (1995) Biochemistry. Freeman and (2003) Diagnóstico del déficit de Acil CoA Co. USA, p 519. deshidrogenasa de cadena media mediante7. Voet D, Voet J, Pratt CW. (2007) Fundamen- la reacción en cadena por la polimerasa tos de Bioquímica. La vida a nivel molecular en tiempo real. Química Clínica 22: 9-12. Ed. Panamericana, Argentina 2007, p 779, 15. Vaz FM, Wanders RJA (2002) Carnitine biosyn- 649. thesis in mammals. Biochem J 361: 417-429.8. Matsubara Y, Kraus JP, Yang-Feng TL, 16. Rivlin RS (2007) Riboflavin (vitamin B2). En: Francke U, Rosenberg LE, Tanaka K (1986). Handbook of Vitamins. Editores: Zempleni J, Molecular cloning of cDNAs encoding rat and Rucker RB, McCormick DB, Suttie JW. CRC human medium-chain acyl CoA dehydroge- Press USA, pp 233-251. nase and assignment of the gene to human 17. García-Cuartero R, Lage-Alfranca Y, Cente- chromosome 1. Proc Natl Acad Sci USA 83: no-Jiménez M, González-Losada T, González- 6543-6547. Vergaz A, Ugarte L (2006) Defectos de la be-9. Naito E, Ozasa H, Ikeda Y, Tanaka K (1989). taoxidación: un diagnóstico olvidado (Carta Molecular cloning and nucleotide sequence al editor). An Pediatr (Barc) 64: 179-180. of complementary DNAs encoding human 18. Vela-Amieva M, Belmont-Martínez L, Fernán- short-chain acyl-coenzyme A dehydroge- dez-Lainez C, Ramírez-Frías C, Ibarra- nase and the study of the molecular basis of González I (2009) Frecuencia de enferme- short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase dades metabólicas congénitas susceptibles deficiency. J Clin Invest 83: 1605-1613. de ser identificadas por el tamiz neonatal.10. Indo Y, Yang-Feng T, Glassberg R, Tanaka Acta Pediatr Mex 30: 156-162. K (1991) Molecular cloning and nucleotide 19. Maier EM, Liebl B, Roschinger W, Nennstiel- sequence of cDNAs encoding human long- Ratzel U, Fingerhut R, Olgemoller B, Busch chain acyl CoA dehydrogenase and assign- U, Krone N, vKries R, Roscher AA (2005) ment of the location of its gene (ACADL) to Population spectrum of ACADM genotypes chromosome 2. Genomics 11: 609-620. correlated to biochemical phenotypes in11. Roe CR, Coates PM (1995) Mitochondrial newborn screening for medium-chain acyl fatty acid oxidation disorders. En: The Meta- CoA. Hum Mutat 25: 443-452. bolic and Molecular Bases of Inherited Dis- 20. Seddon HR, Green A, Gray RGF, Leonard ease. Editores: Scriver CR, Beaudet AL, Sly JV, Pollitt RJ (1995) Regional variations in WS, Valle D. McGraw-Hill, pp1501-1533. medium-chain acyl CoA dehydrogenase de-12. Nelson DL, Cox MM (2000) Lehninger Prin- ficiency. Lancet 345: 135-136. ciples of Biochemistry. Worth Publishers 3rd 21. Ziadeh R, Hoffman EP, Finegold DN, Hoop ed. New York, N. Y. USA, p 618, 614-615. RC, Brackett JC, Strauss AW, Naylor EW13. Roth KS (2007) Medium-chain acyl-CoA (1995) Medium chain acyl CoA dehydroge- dehydrogenase deficiency. Emedicine.med- nase deficiency in Pennsylvania: neonatal scape.com. screening shows high incidence and unex-14. Real LM, Gayoso AJ, Olivera M, Caruz A, pected mutation frequencies. Pediatr Res Delgado AL, Jiménez LM, Ruíz A, Gayoso F 37: 675-678.

×