College 1e jaars Fase IV geneesmiddelenonderzoek

  • 1,113 views
Uploaded on

1e jaars inleiding fase IV geneesmiddelen onderzoek blok FA107 Farmaceutische Wetenschappen

1e jaars inleiding fase IV geneesmiddelen onderzoek blok FA107 Farmaceutische Wetenschappen

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
  • http://www.fioricetsupply.com is the place to resolve the price problem. Buy now and make a deal for you.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
1,113
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
7
Comments
1
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. Geneesmiddelenonderzoek Fase IV Rob Heerdink 10 juni 2009
  • 2. Dr Rob Heerdink Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences Universiteit Utrecht The Netherlands www.pharm.uu.nl/epithera
  • 3.  
  • 4. Ontwikkeling van geneesmiddelen discovery Discovery & screening Proof of Concept first administration to man registration & launch approx. 10-12 years 10,000 Pre-clinical development 15-30 Fase I/IIa 10-15 Fase IIb/III 1 5 preklinisch klinisch (I-III) fase 4
  • 5. Een geneesmiddel komt op de markt
  • 6. Science 2005; 307: 196-8.
  • 7.  
  • 8.  
  • 9. Verschil tussen RCTs en de praktijk – aantal gebruikers Klinisch onderzoek De markt
  • 10.  
  • 11.  
  • 12. “ It was easy money during the first trial, but that spinal tap really hurt.”
  • 13. Echte patienten
    • Leeftijd
  • 14. Echte patienten
    • Leeftijd
    • Kinetiek
  • 15. Echte patienten
    • Leeftijd
    • Kinetiek
    • Therapietrouw
  • 16. Echte patienten
    • Leeftijd
    • Kinetiek
    • Therapietrouw
    • Meerdere aandoeningen
    • Nemesis:
    geen 1 >1
  • 17. Echte patienten
    • Leeftijd
    • Kinetiek
    • Therapietrouw
    • Meerdere aandoeningen
    • Meerdere middelen
  • 18. Are Subjects in Pharmacological Treatment Trials of Depression Representative of Patients in Routine Clinical Practice? Mark Zimmerman, M.D., Jill I. Mattia, Ph.D., and Michael A. Posternak, M.D Am J Psychiatry 159:469-473, March 2002 ‘ Van 346 patienten met ‘major depression’ voldoet slechts 14% aan de inclusiecriteria die algemeen gelden voor een trial met antidepressiva.’
  • 19. RCTs
    • In het overgrote deel van de trials naar nieuwere antipsychotica is haloperidol in een te hoge dosis gebruikt.
    • Hugenholtz et al, J Clin Psych (in press)
  • 20. RCTs
    • Hebben bijzondere deelnemers
    • Worden niet altijd goed uitgevoerd
    • Onderzoeken niet altijd de relevante vragen
    • There is a lack of well-designed trials into the effect of drugs in the management of aggression in psychiatric patients
    • Goedhard et al, J Clin Psych (in press)
  • 21. comparator Heres et al. Am J Psych, Feb 2006 sponsored drug risperidon clozapine ziprasidone ami sulpiride Olanzapine (Lilly) 5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0
  • 22. comparator Heres et al. Am J Psych, Feb 2006 sponsored drug olanzapine risperidon clozapine ziprasidone ami sulpiride Olanzapine (Lilly) 5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0 Risperidon (Janssen) 3 / 1 1 / 0
  • 23. comparator Heres et al. Am J Psych, Feb 2006 sponsored drug olanzapine risperidon clozapine ziprasidone ami sulpiride Olanzapine (Lilly) 5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0 Risperidon (Janssen) 3 / 1 1 / 0 Clozapine (Novartis) 1 / 0 1 / 0
  • 24. comparator Heres et al. Am J Psych, Feb 2006 sponsor drug olanzapine risperidon clozapine ziprasidone ami sulpiride Olanzapine (Lilly) 5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0 Risperidon (Janssen) 3 / 1 1 / 0 Clozapine (Novartis) 1 / 0 1 / 0 Ziprasidone (Pfizer) 1 / 1 Amisulpiride (Sanofi) 1 / 0
  • 25. evidence based medicine ?
  • 26. farmaco-epidemiologie medicine based evidence
  • 27. NRC Handelsblad 6 juni 2009
  • 28. Relevante praktijkvragen na registratie
    • effect op harde eindpunten
    • lange termijn (neven)effecten
    • (meer)waarde tov andere geneesmiddelen
    • effect in niet onderzochte populaties
      • kinderen
      • ouderen
      • zwangeren
      • multiple pathologie / geneesmiddelgebruik
    • wie heeft wel baat, wie niet
    • minder frequent optredende bijwerkingen
  • 29. Evaluatie van therapie: gouden standaard Randomised Controlled Clinical Trial (RCT) Randomiseren: waarom? Controlegroep: waarom? Blindering: waarom? Doel: Enige verschil tussen behandelde en niet-behandelde groep is de behandeling
  • 30. Een experiment is heel vaak niet mogelijk Ethisch (bv. roken, aangeboren afwijkingen) Praktisch (bv. zeldzame bijwerking) Niet-experimenteel (observationeel) onderzoek Voorbeeld: Bijten dieren vaker tijdens volle maan?
  • 31. Do animals bite more during a full moon? Bhattacharjee C et al. BMJ 2000;321:1559-61
  • 32. DOMEIN Determinant(en) Eindpunt(en) tijd
      • wel / geen vergelijking
      • experiment of observationeel
      • retrospectief of prospectief
    Onderzoeksopzet
  • 33. Onderzoeks opzetten Case report Cross-sectioneel Case-control Follow-up (cohort) Trial
  • 34.
    • Case Report (‘Casus’) / Case serie
    • beschrijft een karakteristieke relatie bij één / enkele
    • patient(en) tussen determinant en uitkomst
    • voorbeelden:
    • ernstige leverschade na gebruik XTC
    • aangeboren afwijkingen door Thalidomide (Softenon)
    • etcetera, etcetera, etcetera
  • 35. The Lancet, 1961
  • 36. LETTER TO THE EDITOR THALIDOMIDE AND CONGENITAL ABNORMALITIES Sir, Congenital disorders are present in approximately 1.5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide ('Distaval') during pregnancy,as an anti-emetic or as a sedative, to be almost 20%. Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy? McBride WG. The Lancet, December 16, 1961: page 1358
  • 37. Example cross-sectional study Polymorphisms of the LEP- and LEPR gene and obesity in patients using antipsychotic medication Gregoor et al J Clin Psychopharmacol (in press) Research question: are LEPR polymorphisms associated with increased BMI in antipsychotic users Study design: cross-sectional
  • 38. Example : LEPR study Population: 200 patients using antipsychotics Determinants: LEPR Q223R and LEP promoter 2548G/A SNP polymorphisms Outcome: BMI
  • 39. Example : LEPR study ** p<0.05 N BMI>30 Males QQ 30 6 (20%) QR 73 16 (21%) RR 31 8 (26%) Females QQ 17 12 (71%) ** QR 39 15 (39%) QR 10 4 (40%)
  • 40. Indexed prevalence and incidence per year of antidepressant use during 1992-2001 (1992=1). Meijer et al. Eur J Clin Pharmacol (2004) 60: 57–61
  • 41. Observational Cohort
    • Group of individuals with common inclusion criteria is followed over time until an endpoint occurs.
  • 42.  
  • 43. Cohort study / Follow-up study Study population Exposed Non-exposed Disease + Disease + Disease - Disease -
  • 44. A cohort study
    • RR (myocardial infarction)*
    • Untreated normotensive and hypertensive men 1.0 (reference)
    • Treated hypertensive men DBP  90 mmHg 3.8 (1.3-11.0)
    • Treated hypertensive men DBP>90 mmHg 1.1 (0.5-2.6)
    • * adjusted for previous MI, CVA, IHD, IC, diabetes, SBP, duration of antihypertensive therapy, hypercholesterolemia, hypertriglyceridaemia, creatinin, obesity, use of cardiac glycosides, smoking.
    • Conclusion: In men treated for hypertension, DBP should not be reduced to lower than 90 mmHg
    Merlo J, et al. BMJ 1996;313:457-61.
  • 45. Another cohort study
    • RR (stroke)
    • Untreated “Candidates”* for treatment 1.0 (reference)
    • Treated Crude RR 0.49 (0.32-0.76)
    • Adjusted RR* 0.61 (0.39-0.97)
    • ** Adjusted for age, sex, diabetes, total cholesterol, BMI, smoking, history of CVD
    • * Candidates for treatment defined according to Dutch guidelines on treatment of hypertension taking into account multifactorial risk of cardiovascular disease
    Klungel et al. Epidemiology 2001;12:339-34 4.
  • 46. Follow up study versus RCT
    • Similarities
      • Use of same measures of frequency and association (RR, RD, AR, RRR, NNT, NNH)
      • Use of same analytical techniques (“survival” analysis: Kaplan Meier curves and Cox proportional hazard)
    • Differences
      • Follow-up vs. RCT: no randomisation and no blinding
        • (outcome measurement sometimes blinded)
    Follow-up studies more vulnerable to bias
  • 47. Cohort study / Follow-up study Study population Exposed Non-exposed Disease + Disease + Disease - Disease -
  • 48. Case-control study Study Population Cases Controls Exposed Non-exposed Exposed Non-exposed
  • 49. Voorbeeld case-control onderzoek
    • Wat is het risico op borstkanker bij gebruik van SSRI antidepressiva?
    • Cases: vrouwen met borstkanker
    • Controles: vrouwen zonder borstkanker
    • Blootstelling:SSRIs
  • 50. Coogan et al. Am J Epidemiol 2005
  • 51. Meijer et al. Arch Int Med 2004
  • 52.
    • Beperkingen
    • Confounding?
    • Selectie bias?
    • Recall bias?
    • Conclusie?
    • Implicaties?
  • 53. Grootste gevaar: confounding
    • geassocieerd met de determinant
    • geassocieerd met het eindpunt
    • niet een intermediaire factor
    determinant eindpunt (bv. alcohol) (bv. MI) confounder (bv. leeftijd)
  • 54.  
  • 55. Lanes et al. Pharmacoepidemiol & Drug Saf 2000;9:113-7 Selective prescribing of meloxicam meloxicam ibuprofen n=5000 n=5000 recent use NSAIDs 49.8% 7.9% recent use H2 blockers 12.4% 4.0% recent use proton-pump inh. 11.1% 4.0% history of dyspepsia 38.4% 20.3% history of peptic ulcer 6.1% 3.1%
  • 56. population to be prescribed a NSAID prescribed ibuprofen prescribed meloxicam prescriber’s decision younger healthier no GI history older GI history
  • 57.  
  • 58. Risk assessment
  • 59.  
  • 60. Registration of a drug is only the beginning of safety research