Fisiopatologia: Hepatitis

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Fisiopatologia: Hepatitis

  1. 1. Universidad de Carabobo Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Medicina Fisiopatología Digestiva <ul><li>Dra. Isaura Sirit </li></ul>
  2. 2. Generalidades <ul><li>Virología </li></ul><ul><li>Respuesta del organismo ante la infección viral </li></ul><ul><li>Patogenia de la lesión hepática </li></ul><ul><ul><li>Inicio de respuesta inmune </li></ul></ul><ul><ul><li>Apoptosis, necrosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibrogénesis </li></ul></ul><ul><ul><li>Regeneración </li></ul></ul>
  3. 3. <ul><li>Hepatitis: Inflamación del hígado, causada por varios tipos de agentes. </li></ul><ul><li>Hepatitis viral: Es un síndrome, que se caracteriza por ictericia, coluria, acolia, astenia, adinamia y anorexia, rara vez fiebre, a veces febrícula </li></ul>Hepatitis
  4. 4. Hepatitis <ul><li>Causas: </li></ul>Helmintos (Ascaris) Agentes infecciosos de origen Bacteriano (salmonella, Brucella) Viral (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus) Micobacterias ( tuberculosis), Hongos ( Candida) Agentes no infecciosos Autoinmunes (LES) Metabólicas ( enfermedad de Wilson) Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes) Tóxicos (etanol)
  5. 5. Hepatitis Viral aguda: <ul><li>Es una infección generalizada que afecta sobre todo el hígado. </li></ul><ul><li>Es causada por cinco agentes víricos </li></ul><ul><li>Producen enfermedades similares, aunque se diferencian por sus propiedades antigénicas y moleculares. </li></ul><ul><li>Algunos producen infecciones persistentes y hepatopatía crónica (HBV, HCV y HDV). </li></ul>VHA VHB VHC VHD VHE Hepatitis Agudas Crónicas Hepatitis Víricas Autoinmunes HBV, HCV, HDV
  6. 6. Hepatitis Viral Aguda El da ñ o del hígado se produce a través de dos mecanismos: <ul><li>Un da ñ o celular directo. </li></ul><ul><li>Inducción de una RI contra los antígenos del virus. </li></ul>El grado de inflamación y necrosis depende de la RI del individuo: <ul><li>Una rápida RI durante la fase aguda de la infección </li></ul>Causa da ñ o celular pero elimina el virus
  7. 7. 2. Una respuesta inmunitaria marginal No elimina el virus, conduce a un estado crónico y portador Hepatitis Viral Aguda 3. Una respuesta inmunitaria acelerada o exagerada Hepatitis fulminante con necrosis hepática grave
  8. 8. <ul><li>Reconocimiento adecuado Destrucción células Activación Normal Infección viral abortada </li></ul><ul><li>Respuesta Inadecuada Infección contínua </li></ul>Hepatitis Viral Aguda Interacción Inmunológica Hospedador-Virus
  9. 9. Hepatitis Viral Aguda Las manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases: Período Prodrómico o Preictérico: Síntomas que indican afección general Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT). Período Ictérico: Suele aparecer 5 a 10 días después del período prodrómico. Aumento de la bilirrubina Los síntomas prodrómicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguida de una mejoría clínica progresiva. Hepatomegalia y prurito intenso. Anorexia Náuseas Vómitos Fatiga Artralgia Mialgia
  10. 10. Hepatitis Viral Aguda Período de Convalecencia: Mejoría del estado general. Recuperación del apetito. Desaparición de la ictericia. La recuperación clínica completa varía según el tipo de virus (2 -12 sem). Mayor en la hepatitis B y C
  11. 11. Integridad del hepatocito Enzimas citosólicas hepatocelulares: Aspartato- aminotransferasa sérica (AST) Alanina -aminotransferasa sérica (ALT) Lactato-deshidrogenasa sérica (LDH) Función hepatocitaria Proteínas segregadas a la sangre: Albúmina sérica Tiempo de protrombina (factores V, VII, X, protrombina, fibrinógeno) Metabolismo hepatocitario: Amonio sérico Estudios de Laboratorio en la Evaluación de Enfermedades Hepáticas Función de la excreción biliar Sustancias secretadas por la bilis Bilirrubina Enzimas citoplasmáticas (por daño de canalículos biliares) Fosfatasa alcalina sérica
  12. 12. Virus Hepatotrópicos TIPO A B C D E Familia Heparna Hepadna Hepaci Viroide Calici A. nucleico ARN ADN ARN ARN ARN Espiral Una Doble Una Una Una Forma Lineal Circular Lineal Circular Lineal Replicación Citoplasma Núcleo ? Núcleo ? Genotipos 7 5 Más de 6 3 3 taxonomia VHA VHB VHC VHD VHE
  13. 13. Virus Hepatotrópicos CARACT. VHA VHB VHC VHD V HE Transmisión Fecal-oral Parenteral sexual Parenteral Parenteral Fecal-oral Cronicidad No Sí Sí Sí No Oncogenes. No Sí Sí ? No Hepatitis fulminante Raro Raro Raro Frecuente Raro Vacunas Sí Sí No No No
  14. 14. Hepatitis Viral A <ul><li>Es un virus ARN sin envoltura. </li></ul><ul><li>Suele ser una enfermedad benigna y autolimitada. </li></ul><ul><li>No produce hepatitis crónica ni estado de portador, y muy rara vez causa hepatitis fulminante. </li></ul><ul><li>Se disemina por la ingestión de agua o alimentos contaminados con el virus. </li></ul><ul><li>Tiene un período de incubación de 1 a 6 sem. </li></ul><ul><li>Está presente en el hígado, bilis, heces y sangre durante la fase final del período de incubación y en la fase preictérica </li></ul><ul><li>EL VHA se excreta en heces durante 2 sem antes y 1 después del inicio de la ictericia </li></ul>
  15. 15. Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral A <ul><li>Con el comienzo de los síntomas aparecen en sangre Acs. de tipo IgM específicos frente al VHA Marcador de Infección Aguda. </li></ul><ul><li>La eliminación fecal del virus termina cuando los títulos de IgM aumentan. </li></ul><ul><li>La IgM desciende en pocos meses y es seguida de la aparición de IgG anti-VHA. </li></ul><ul><li>La IgG persiste durante a ñ os, otorgando protección inmunitaria frente a la reinfección por cualquier cepa de VHA. </li></ul>
  16. 16. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus A
  17. 17. Hepatitis Viral B <ul><li>Es un virus ADN con estructura genómica muy compacta. </li></ul><ul><li>Es muy resistente y puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas. </li></ul><ul><li>Puede producir: Hepatitis aguda seguida de resolución </li></ul><ul><li>Hepatitis crónica que puede evolucionar a cirrosis </li></ul><ul><li>Hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva </li></ul><ul><li>Constitur el terreno necesario para la infección por HDV </li></ul><ul><li>La sangre y los fluidos corporales representan el principal </li></ul><ul><li>vehículo de transmisión. Transmisión perinatal </li></ul><ul><li>Tiene un período de incubación prolongado (4-26 sem) </li></ul>Semen Saliva Sudor Lágrimas Leche materana Secreciones patológicos
  18. 18. Estructura del VHB <ul><li>Una proteína de la nucleocápside o core (antígeno core de la HB HBcAg). </li></ul><ul><li>Un transcrito polipeptídico más largo con una región precore y core, denominado (antígeno e de la hepatitis B HBeAg) </li></ul><ul><li>Una envoltura glucoproteíca (antígeno de superficie de la hepatitis B HBsAg) </li></ul><ul><li>Una ADN polimerasa. </li></ul>
  19. 19. <ul><li>Virus no citopático </li></ul><ul><li>Inflamación hepática depende de la respuesta inmune del individuo </li></ul>Fisiopatología de la Infección por el VHB Respuesta inmune eficiente Curación y control de la infección Falla hapática Respuesta inmune deficiente Aumenta Riesgo de Cronicidad
  20. 20. Fisiopatología de la Infección por el VHB El VHB desencadena tanto una RI celular como humoral: RI Celular Lisan las células infectadas Lesión hepatocelular Destruyen los reservorios Intracelulares de VHB RI Humoral Confiere una protección de larga duración contra el VHB. Ataca virus circulante CD4 CD8
  21. 21. Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral B <ul><li>El HBsAg aparece ante del comienzo de los síntomas, alcanza su pico máximo </li></ul><ul><li>durante la enfermedad clínicamente evidente, y luego declina a niveles indetectables en un intervalo de 3-6 meses. </li></ul><ul><li>El HBeAg y el VHB-ADN aparecen en el suero inmediatamente después del HBsAg, y todos estos marcadores representan replicación viral activa. </li></ul><ul><li>La IgM anti-HBc comienza a ser detectable en suero poco antes del comienzo </li></ul><ul><li>de los síntomas, junto con el incicio de la elevación de las transaminasas. A </li></ul><ul><li>lo largo de los meses siguientes la IgG anti-HBc reemplaza a la IgM. </li></ul><ul><li>La anti-Hbe se detecta poco después de la desaparición del HBeAg. Indica que la enfermedad empieza a resolverse. </li></ul><ul><li>La IgG anti-HBsAg no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha terminado. Puede persistir durante toda la vida, otorgando protección. </li></ul>
  22. 22. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus B Replicación viral activa La infección aguda Llegó a su pico máximo
  23. 23. La presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su detección inicial Replicación crónica de viriones Asintómaticos, sin lesión hepática Persistencia de: HBsAg, HBeAg y ADN Anti-HBc Da ño hepático progresivo Estado Portador en la Hepatitis Viral B Sin Replicación de viriones completos
  24. 24. <ul><li>Hepatocarcinoma </li></ul><ul><li>Cirrosis </li></ul><ul><ul><li>Insuficiencia hepática </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipertensión portal </li></ul></ul>Complicaciones en la Hepatitis Viral B
  25. 25. Hepatitis Viral C <ul><li>Es un virus ARN con envoltura. </li></ul><ul><li>Posee una elevada tasa de mutación </li></ul><ul><li>La mayoría de los pacientes infectados progresan a enfermedad crónica. </li></ul><ul><li>La sangre es el principal vehículo de transmisión </li></ul><ul><li>Tiene un período de incubación prolongado (2-26 sem) </li></ul>
  26. 26. Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral C <ul><li>El ARN de VHC se detecta en sangre durante 1-3 sem, coincidiendo con la elevación sérica de las transaminasas </li></ul><ul><li>Durante la infección aguda de detectan anticuerpos anti-VHC sólo en el 50 </li></ul><ul><li>al 70% de los pacientes el resto aparecen después de 3 a 6 sem. </li></ul><ul><li>En la infección crónica, el ARN circulante del VHC persiste en muchos pacientes a pesar de la presencia de Acs. neutralizantes, y elevación episódica de las transaminasas séricas. </li></ul>
  27. 27. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus C
  28. 28. Infección Crónica por el VHC 1- Persistencia de ARN-VHC circulante a pesar de la presencia de Acs neutralizant es Replicación Viral <ul><ul><li>2- Elevación episódica de las transaminasas séricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad </li></ul></ul>
  29. 29. <ul><li>Hallazgo incidental </li></ul><ul><li>Síntomas inespecíficos </li></ul><ul><li>Manifestaciones dermatológicas (liquen plano) </li></ul><ul><li>Otros presentan clínica franca con HTP, ascitis, sangrado variceal. </li></ul><ul><li>Alteraciones hematológicas (penias) </li></ul>Infección Crónica por el VHC
  30. 30. Hepatitis Viral D <ul><li>Es un virus ARN cuya replicación es defectiva, y causa infección únicamente cuando está encapsulado por el HBsAg. </li></ul>La hepatitis delta aparece en dos situaciones: <ul><li>Coinfección Aguda: que ocurre tras la exposición a suero que contiene tanto el VHD como el VHB. El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesarios para desarrollar viriones completos de VHD. </li></ul><ul><li>Sobreinfección: de un portador crónico del VHB que recibe un nuevo inóculo de VHD (y VHB) produciendo una enfermedad después de aprox. 30-50 días. </li></ul>
  31. 31. Hepatitis Viral D
  32. 32. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus D B
  33. 33. Hepatitis Viral E <ul><li>Es un virus ARN con envoltura estructuralmente similar a los Caliciviridae. </li></ul><ul><li>Se transmite por vía enteral, a través del agua. </li></ul><ul><li>Los viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda </li></ul><ul><li>Puede causar enfermedad fulminante epidémica en embarazadas y adultos jóvenes </li></ul><ul><li>Incubación de 15 a 60 días </li></ul><ul><li>Infectividad hasta 14 días postinfección </li></ul>
  34. 34. Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral E <ul><li>Antes del comienzo de la clínica de la enfermedad, el ARN y los viriones del VHE ya son detectables en heces y en el hígado. </li></ul><ul><li>El inicio del aumento de las transaminasas séricas, la enfermedad clínica y el aumento de los títulos de IgM anti-VHE son simultáneos. </li></ul><ul><li>Los síntomas ceden en 2-4 sem, tiempo durante el cual la IgM se reemplaza por un título persistente de IgG anti-VHE. </li></ul>
  35. 35. <ul><li>Anictérica: Manifestaciones clínicas sin Ictericia. Evolución a cronicidad (VHB) </li></ul><ul><li>Colestásica: ictericia marcada, elevación de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y del colesterol, e hipoprotrombinemia. </li></ul><ul><li>Prolongada: Pródromo largo. Ictericia fluctuante, aumento moderado de las transaminasas. </li></ul><ul><li>Grave: Ascitis. Bajo porcentaje de curación. Compromiso severo del estado general. Necrosis múltiples extensas. Evolución a insuficiencia hepática o cirrosis. </li></ul>Otras formas de Hepatitis Fulminante: Grave. VHB> VBC > VHA. Necrosis masiva o submasiva
  36. 36. Hepatitis Cr ónica Se define como la evidencia sintomática, bioquímica o serológica de la prolongación o de la reaparición de una enfermedad hepática durante más de 6 meses, asociada a inflamación y necrosis histológicamente documentada Agentes infecciosos de origen Viral : VHB, VHC y VHB + VHD Agentes no infecciosos Autoinmunes (LES) Tóxicos (etanol) Alcoholismo crónico Metabólicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α 1- antitripsina ) Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes)
  37. 37. Hepatitis crónica <ul><li>Variedades histológicas </li></ul>HEPATITIS CRONICA PERSISTENTE O PASIVA .-Infiltrado inflamatorio en el Espacio Porta. .- Escasos focos de Necrosis .- NULA Fibrosis .- Asintomática y pocas manifestaciones bioquímicas HEPATITIS CRONICA ACTIVA .-Infiltrado inflamatorio Periportal con Necrosis en Placas .- Lisis de los Hepatocitos .- Alteración de los Canalículos Biliares .- Distorsión de la arquitectura del Lobulillo por FIBROSIS
  38. 38. Hepatitis Cr ónica En todas las instancias de hepatitis crónica, la etiología es el indicador Individual más importante del riesgo de progresión a cirrosis Hepatitis Viral Cr ónica Constituye un estado de portador, en el que aquellos individuos albergan un virus en replicación y, por lo tanto, pueden transmitirlo Los portadores de virus hepatotropos incluyen: 1- Aquellos que albergan uno o más virus pero que sufren pocos o ningún efecto clínico o histológico. 2- Aquellos que tienen una enfermedad crónica por los hallazgos histológicos o de laboratorio pero que están asintomáticos desde el punto de vista clínico. 3- Aquellos que tienen una enfermedad crónica clínicamente sintomática.
  39. 39. Hepatitis Viral Cr ónica Síntomas: Fatiga, malestar , pérdidad de apetito, crisis de ictericia moderada. Hallazgos Físicos: Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático, esplenomegalia. Estudios de Laboratorio: Persistente elevación de los niveles séricos de las transaminasas Leve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinas Tiempo de protrombina prolongado Hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia
  40. 40. Enfermedad Hepática Alcohólica Formas de enfermedad hepática: 1- Esteatosis Hepática 2- Hepatitis Alcohólica 3- Cirrosis Alcohólica Estas 3 entidades se agrupan en el término de enfermedad Hepática alcohólica
  41. 41. 1- Esteatosis Hepática (hígado graso): Gotas de lípidos en los hepatocitos Enfermedad Hepática Alcohólica Se acumulan Grandes glóbulos Tejido fibroso alrededor de la vena hepática terminal Si se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles 2- Hepatitis Alcohólica: Edema y necrosis de los hepatocitos Inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas Cuerpos de Mallory Reacción neutrofílica Infiltración de neutrófilos en los lóbulos hepáticos Infiltración de macrófagos y linfocitos Cambios grasos Fibrosis Activación de células estrelladas y fibroblastos Nódulos hiperplásicos 3- Cirrosis Alcohólica:
  42. 42. Enfermedad Hepática Alcohólica Hígado Normal Esteatosis Cambios grasos Fibrosis perivenular Cirrosis Fibrosis Nódulos hiperplásicos Hepatitis Alcohólica Necrosis de los hepatocitos Inflamación Cuerpos de Mallory Cambios grasos Fibrosis Exposición Abstinencia Exposición contínua Abstinencia Exposición grave Crisis repetidas Exposición grave Abstinencia
  43. 43. Enfermedad Hepática Metabólica Transtornos adquiridos del metabolismo Transtornos hereditarios Enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α 1- antitripsina Transtornos adquiridos del metabolismo Hígado graso no alcohólico: Simula la enfermedad hepática inducida por el alcohol pero ocurre en pacientes que no consumen grandes cantidades de alcohol. Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la Insulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2. Es un diagnóstico de exclusión (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol). Es la explicación más frecuente de la elevación de las transaminasas séricas. Es la causa más común de cirrosis criptogénica
  44. 44. Enfermedad Hepática Metabólica Transtornos hereditarios del metabolismo: Hemocromatosis: Transtorno hereditario de transmisión homocigota recesiva Se caracteriza por una acumulación excesiva de hierro en el cuerpo, el cual se deposita principalmente en órganos parenquimatosos como el hígado o el páncreas. Se produce por una excesiva absorción de hierro Como consecuencia de la administración parenteral de hierro Mutación del gen HFE que regula la absorción intestinal del hierro de la dieta
  45. 45. Enfermedad Hepática Metabólica Enfermedad de Wilson: Es una enfermedad autosómica recesiva definida por la acumulación de niveles tóxicos de cobre em algunos tejidos y órganos, principalmente hígado, cerebro y retina. Mutación del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembrana de cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito. La alteración de la excreción biliar lleva a una acumulación de cobre en el hígado y ocasiona una lesión toxica por la formación de formas reactivas de oxígeno. El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hígado a la circulación, ocasionando hemólisis y cambios patológicos en otros órganos: cerebro, articulaciones, riñones.
  46. 46. Enfermedad Hepática Metabólica Déficit α 1- antitripsina : Es una alteración autosómica recesiva caracterizada por la disminución del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3) Retraso en la vía de degradación de proteínas Aparato fundamental del control de calidad de la célula destinado a degradar los polipéptidos con plegamiento anormales o polipéptidos no ensamblados Intensa respuesta autofagocítica que se estimula dentro de los hepatocitos como vía de degradación alternativa
  47. 47. Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas Principal órgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicación Está sujeto a daño potencial por una enorme cantidad de productos químicos, tanto farmacéuticos como ambientales El dano puede resultar de: 1- Toxicidad directa 2- Conversión hepática de una sustancia xenobiótica a una toxina activa 3- Mecanismos inmunitarios, por un fármaco o metabolito activo que actúa como hapteno para convertir una proteína celular en un agente inmunógeno
  48. 48. Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas Se caracteriza por: 1- La lesión puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse. 2- La lesión puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteración funcional hepática de comienzo insidioso. 3- Es clínica es histológicamente indistinguible de la hepatitis viral crónica, los marcadores serlógicos de infección viral son fundamentales para establecer la distinción.
  49. 49. Hepatitis Autoinmune Se caracteriza por: 1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jóvenes y perimenopáusicas 2- Ausencia de marcadores serológicos virales 3- Niveles séricos elevados de IgG y γ -globulinas 4- Títulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimúsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hígado y rinon. 5- Hasta el 60% de los pacientes presentan simultáneamente otras enfermedades autoinmunes. Artritis reumatoide Tiroiditis Sindrome de Sjogren Colitis ulcerosa
  50. 50. Hepatitis Autoinmune
  51. 51. Cirrosis Hepática Causas: 1- Enf. Hepática alcohólica 2- Hepatitis virales 3- Enfermedades biliares 4- Hemocromatosis primaria 5- Enfermedad de Wilson La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad hepática crónica se define por tres características: 1- Puentes fibrosos septales 2- Nódulos parenquimatosos formados por proliferación hepatocitaria rodeada de Fibrosis (nódulos de regeneración) 3- Alteraciones de la arquitectura completa del hígado La nodularidad es parte del diagnóstico y refleja el equilibrio entre la actividad regenerativa y la cicatrización constrictiva 6- Déficit α 1- antitripsina 7- Cirrosis criptogénica
  52. 52. Cirrosis Hepática Patogenia: Los procesos patogénicos centrales son la fibrosis progresiva y la reorganización de la microarquitectura vascular del hígado <ul><li>1- Activación de las células estrelladas o de Ito, que incluye: </li></ul><ul><li>Actividad mitótica potente en zonas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa. </li></ul><ul><li>Variación fenotípica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto </li></ul><ul><li>Aumento en la capacidad de síntesis y secreción de matriz extracelular </li></ul><ul><li>La activación de las células estrelladas es por parte de las células de Kupffer </li></ul><ul><li>que secretan citocinas proinflamatorias. </li></ul>
  53. 53. 2- Depósito contínuo de colágeno en el espacio de Disse entre el parénquima preservado y se asocia a la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales sinusoidales. 3- Destrucción de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos dentro de los límites impuestos por los tabiques fibrosos. Cirrosis Hepática Patogenia:
  54. 54. Cirrosis Hepática <ul><li>Células estrelladas: </li></ul><ul><li>Célula de almacenamiento graso de Vitamina A </li></ul><ul><li>En la Cirrosis Hepática se activan por la acción de las Células de Kupffer mediante la producción de Factores de Crecimiento = FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß-1 (TGF ß-1) y se produce: </li></ul><ul><ul><ul><li>Pérdida de almacenamiento de ésteres de retinil </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Se transforman en células tipo fibroblastos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Adquieren propiedades contráctiles = MIOFIBROBLASTOS </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Favorece Aumento de Fibrogénesis y Reticulina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye la capacidad de síntesis de metaloproteínas que degradan colágeno </li></ul></ul></ul>
  55. 56. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS 1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS 2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOS Células inflamatorias favorecen: Migración de fibroblastos Proliferación de linfocitos Mayor producción de colágeno 3.- REGENERACION NODULAR. Bandas de colágeno, puentes de unión Parénquima sustituido por fibrosis Menor Oxigenación del parénquima rodeado de fibrosis Capilarización de sinusoides SINTESIS Cortocircuitos Arterio-Venosos Hipertrofia de Hepatocitos = Mayor Hipoxia Distorsión de la arquitectura del lobulillo
  56. 57. El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la distribución de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminución de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma Cirrosis Hepática
  57. 58. Cirrosis Hepática La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientes mecanismos: 1- Fallo hepático progresivo 2- Complicaciones relacionadas con la hipertensión portal 3- Desarrollo de carcinoma hepatocelular
  58. 59. Distorsión Matríz Extracelular Toxinas, Alcohol, Virus y Otros TRANSFORMACION DE CELULAS ITO AUMENTO DE FIBROGENESIS Y RETICULINA SEPTOS PASIVOS SEPTOS ACTIVOS 1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA 2.- DISTORION VASCULR INTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICO DETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMA CIRROSIS Insuficencia Hepatocelular Encefalopatía hepática Hipertensión portal Ascitis y Esplenomegalia Cortocircuitos Portosistémicos INFLAMACION IL-1 EFECTO CELULAR NODULOS DE REGENERACION

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