Fenitoína

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Generalidades, Farmacocinetica, Farmacodinamia, Reacciones Adversas y Toxicidad de la Fenitoína

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    1. 1. Ramiro Francisco Castillo Sariñana Grupo: 342 Farmacología Básica
    2. 2.  También llamada difenilhidantoína.  Nombre Químico: 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona  Es un compuesto aprobado por la FDA en 1953 para su uso en convulsiones.  Grupo Terpeutico: Antiepilepticos  Especialidades Farmaceuticas  Legal en México  Grupo 3: Medicamentos de venta con receta medica
    3. 3. La fenitoína fue sintetizada por primera vez por Heinrich Biltz en 1908. En 1938, los científicos H. Houston Merrit y Tracy Putnam descubrieron su utilidad a la hora de controlar estados convulsivos. La Patente correspondió a Warner-Lambert Company, empresa que fue absorbida por Pfizer
    4. 4.  La fenitoína fue el resultado de una búsqueda entre estructuras no sedantes, para obtener agentes capaces de suprimir las convulsiones causadas por electrochoques en laboratorio. En la práctica la fenitoina se obtiene directamente en la reacción de la bezofemona con cianuro potásico y carbonato amónico.
    5. 5. Formas Farmacéuticas y Vía De Administración Se presenta en forma de cápsulas de liberación retardada y en forma inyectable
    6. 6.  En la actualidad (2007), la fenitoína se puede obtener como medicamento genérico ya que su patente ha expirado.  Se vende como medicamento "de marca" a precios relativamente bajos, siendo uno de los antiepilépticos más usados y accesibles.
    7. 7. Farmacocinética
    8. 8. Absorción  Absorción oral es completa pero lenta (tmax = 3-12 h)  Alimentos aumentan su absorción, mientras que la nutrición enteral suele reducirla
    9. 9.  Vida media de eliminación: De 7 a 42 horas. Mucha variación interindividual e intraindividual. Depende en parte de los títulos plasmáticos, a mayores concentraciones, mayor vida media por saturación de los sistemas enzimáticos.
    10. 10.  Volumen de Distribucion: 1,0 L/Kg Por lo que hace falta una dosis inicial de 20 mg/Kg para alcanzar un nivel inicial de 20 mg/L  Biodisponibilidad: 95% oral. Grandes variaciones individuales en la absorción.  Ácido débil con un pKa de 8.3,soluble solo en medio alcalino
    11. 11.  Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De 4 a 12 horas.  Tiempo en alcanzar la concentración estable: Varía con las concentraciones plasmáticas, hasta 28 días.  Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 10 a 20 μg/ml.
    12. 12. Distribución  Se une de manera muy importante a la albumina (90%)  El LCR y la Saliva corresponden a la concentración libre (10%)
    13. 13.  Los efectos anticonvulsivantes de la fenitoína se consiguen con niveles plasmáticos de 10 a 20 microgr/ml.  Esto se alcanza a los 45-60 min. de la administración intravenosa de una dosis de carga de 15 a 20 mg/kg, o tras una carga oral de 15 a 20 mg/Kg administrada durante 24 horas.  La dosis de mantenimiento es de 4- 6 mg/Kg de peso, administrada bien en una sola dosis o fraccionada en varias.
    14. 14.  La ingestión de más de 20 mg/Kg de peso en una sola dosis puede dar lugar a cuadros tóxicos.  La muerte generalmente se produce por depresión del sistema nervioso central con insuficiencia respiratoria y las complicaciones relacionadas con la hipoxia
    15. 15. Biotransformación  Se elimina casi totalmente por hidroxilacion en el microsoma hepatico a traves del CYP2C9  En menor proporción, del CYP2C19 Y CYP2C8  Induce CYP2C y CYP3A, la glucoronidación y la epóxido hidroxilación
    16. 16. Eliminación  Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados con ácido glucurónico (60- 75%) y en forma inalterada en muy pequeña proporción, menos del 5%.
    17. 17. Farmacodinamia  Inhibe la propagación de la actividad eléctrica desde el foco epileptógeno al resto del cerebro. Los mecanismos celulares de fenitoína responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulación de los canales de sodio voltaje- dependientes de las neuronas, una inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. Noradrenalina, Acetilcolina, GABA
    18. 18. Embarazo  Categoría D de la FDA.  La fenitoína atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos.  Ha habido un aumento en la incidencia de teratogenia (labio leporino, paladar hendido, malformaciones cardíacas)  Provoca el llamado síndrome fenitoínico fetal (anomalías craneofaciales, hipoplasia de las falanges y uñas, deficiencia del crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental),
    19. 19. Lactancia  La fenitoína se excreta con la leche materna (relación leche/plasma de 0,18- 0,54%). Parece que el riesgo para el lactante es bajo sí las dosis se mantienen dentro del rango terapéutico. Se ha registrado un caso de metahemoglobinemia, aturdimiento y disminución de la actividad de succión.
    20. 20. Reacciones Adversas - Sistema nervioso: Ataxia, Disatria, Confusión, Descoordinación Psicomotriz, Mareo, Insomnio, Ansiedad transitoria. - Gastrointestinales: Nauseas, Vomitos - Metabólicas: Hiperglucemia - Hepatobiliares: Hepatitis Toxica - Ojos: Nistagmo, Vision Borrosa - Sangre: Trombopenia, Leucopenia, Agranulocitosis y Pancitopenia con o sin aplasia medular, Anemia Megaloblastica . La leucopenía grave, progresiva o asociada a síntomas aconseja la interrupción del tratamiento, debido a que se ha comunicado algún caso de desenlace fatal.
    21. 21. Sobredosis: El cuadro clínico de una intoxicación aguda o crónica son similares. Inicialmente, la fenitoína afecta a la función cerebelosa y vestibular, si aumenta la concentración se afecta la función cerebral. Por encima de 90 mcg/ml la intoxicación es grave y se produce coma y depresión repiratoria. Con niveles entre 20 y 40 mcg/ml la intoxicación es leve, pudiendo observarse como síntomas más frecuentes mareos, visión borrosa, diplopia y nauseas; además se puede producir ataxia, temblor, letargia, vómitos, dificultad para hablar y nistagmo en todas direcciones.
    22. 22. Bibliografia  Goodman & Gillman, Las Bases Farmacológicas de la Terapeutica, 11ra edición  Katzung B., Farmacología Básica y Clinica, 11ra edición  Diccionario de Medicina Océano Mosby. Océano  Campos García, Pelayo / Vázquez Cruz, Santiago / Escolano Mirón, Carmen Química farmacéutica I. Tomo 1.  Flórez Jesus, Farmacología Humana, 5ta Edición  http://adolfoneda.com/fenitoina/

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