FARMACOLOGIA

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FARMACOLOGIA

  1. 1. Farmacologíahumana3ª ediciónDirector:JESÚS FLOREZDirectores asociados:JUAN ANTONIO ARMIJOÁFRICA MEDIAVILLA
  2. 2. Farmacología humana
  3. 3. OTRAS OBRAS DEL FONDO EDITORIAL844580400 Aiache: Introducción al estudio del medicamento844580530 Bégaud: Diccionario de farmacoepidemiología844580288 Belon: Consejos en la farmacia843452730 Berkowitz: Manual de farmacología en el embarazo (2.ª ed.)843452963 Condon: Manual de terapéutica quirúrgica (4.ª ed.)843110586 Delbarre-Delbarre: Manual de psicofarmacología844580491 Díez-Llambrich: Medicamentos homeopáticos de acción puntual843452901 Feldman: Fármacos en anestesia: mecanismos de acción844580003 Gean: Guía farmacológica843110291 Ginestet-Peron-Magnan: Manual de psicofarmacología848227002 Graef: Manual de terapéutica pediátrica (5.ª ed.)843110552 Labaune: Manual de farmacocinética843452875 Laporte: Avances en terapéutica 15844580079 Laporte: Avances en terapéutica 16844580174 Laporte: Principios de epidemiología del medicamento (2.ª ed.)844580294 Le Hir: Farmacia galénica843110261 Lechat: Manual de farmacología y terapéutica843451867 Levine: Farmacología: Acciones y reacciones medicamentosas843110591 Lobo: Medicamentos: Política y economía843451780 Loew: Diuréticos843110257 Luria: Fundamentos de neurolingüística844580565 Mensa: Guía de terapéutica antimicrobiana 1997 (7.ª ed.)843110695 Pham Huy: Farmacología odontológica843452483 Reese: Manual de antibióticos844580066 Rivlin: Manual de terapéutica farmacológica en endocrinología reproductiva y esterilidad843452699 Simon-Stille: Manual de terapéutica antimicrobiana843451913 Van Ness: Manual de farmacoterapia gastrointestinal848227013 Washington: Manual de terapéutica médica (9.ª ed.)843110446 Wepierre: Manual de farmacología general y molecular
  4. 4. Farmacología humanaDirectorJesús FlórezCatedrático de Farmacología,Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderDirectores asociadosJuan Antonio ArmijoCatedrático de Farmacología Clínica,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe de Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderÁfrica MediavillaProfesora Titular de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Médico Adjunto del Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,Santander3ª ediciónBarcelona - Madrid - Paris - Milano - Asunción - Bogotá - Buenos Aires - Caracas - Lima - Lisboa - México - MontevideoRio de Janeiro - San Juan de Puerto Rico - Santiago de Chile
  5. 5. MASSON, S.A.Ronda General Mitre, 149 - 08022 BarcelonaMASSON, S.A.120, Bd. Saint-Germain - 75280 Paris Cedex 06MASSON S.P.A.Via F.lli Bressan, 2 - 20126 MilanoAdvertencia: Los autores han hecho todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en ellibro son las correctas y generalmente recomendadas por las autoridades sanitarias y la literatura médica en el momento de la publicación.Sin embargo, queremos advertir a los lectores que deben consultar las recomendaciones y las informaciones que de forma periódicavan proporcionando las autoridades sanitarias y los fabricantes de los productos, y que no podemos hacernos responsables de las conse-cuencias que pudieran derivarse de cualquier error del texto que haya podido pasar inadvertido.Finalmente, cuando para el manejo o tratamiento de una determinada situación haya más de una opción admitida, las recomendacionesdel libro representan exclusivamente las preferencias de los autores sin que ello indique que otras opciones no puedan ser igualmente efi-caces y recomendables.Primera edición 1987 Eunsa - PamplonaReimpresiones 1989, 1991Segunda edición 1992Reimpresiones 1994, 1996Tercera edición 1997Reimpresión 1998Reservados todos los derechos.No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperacióno transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento,sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro,sin el previo permiso escrito del editor.© 1997. MASSON, S.A.Ronda General Mitre, 149 - Barcelona (España)ISBN: 84-458-0613-0Depósito Legal: B. 26.855 - 1998Ilustraciones: Toni VidalComposición y compaginación: Grafic-5, S.L. - Riera Blanca, 115 bis - Barcelona (1997)Impresión: EDIM, S.C.C.L. - Badajoz, 145-147 - Barcelona (1998)Printed in Spain
  6. 6. José Antonio AmadoProfesor Titular de Medicina,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Médico Adjunto, Servicio de Endocrinología,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderJosep M. AránInvestigador, Departamento de Genética Molecular,Instituto de Investigación Oncológica,Hospital Duran i Reynals,L´Hospitalet de Llobregat, BarcelonaJuan Antonio ArmijoCatedrático de Farmacología Clínica,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe de Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderF. Javier AyestaProfesor Titular de Farmacología,Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJosé Ramón AzanzaProfesor Adjunto de Farmacología,Consultor, Servicio de Farmacología Clínica,Clínica Universitaria, Universidad de Navarra,PamplonaAlbert BadiaCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología y Terapéutica,Facultad de Veterinaria, Universidad Autónoma de Barcelona,BarcelonaJosé Manuel BaeyensCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Granada,GranadaJosep Eladi BañosProfesor Titular de Farmacología,Departamento de Farmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona,BarcelonaFernando BarturenMédico Adjunto,Servicio de Anestesiología y Reanimación,Hospital Son Dureta, Palma de MallorcaJulio BenítezCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología y Psiquiatría,Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura,BadajozJosé N. BoadaCatedrático de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna,Jefe del Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario de Canarias,La Laguna, TenerifeJordi CamíCatedrático de Farmacología,Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud,Universidad Pompeu Fabra,Director del Instituto Municipal de Investigación Médica,BarcelonaJulio CortijoCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina y de Odontología,Universidad de Valencia, ValenciaMaría Ángeles de CosProfesora Titular de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Médico Adjunto del Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderCarmen del ArcoProfesora Titular de Farmacología,Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJoaquín del RíoProfesor Ordinario de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Navarra,PamplonaVIIColaboradores
  7. 7. Eva DelpónProfesora Titular de Farmacología,Escuela Universitaria de Enfermería, Fisioterapia yPodología, Universidad Complutense,MadridMara DierssenInvestigadora, Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderSantiago EchevarríaProfesor Asociado de Medicina Interna,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Médico Adjunto, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderJuan Vicente EspluguesCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina y de Odontología,Universidad de Valencia, ValenciaManuel FeriaCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna,La Laguna, TenerifeJesús FlórezCatedrático de Farmacología,Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJulio FreijanesProfesor Asociado de Medicina,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe de Sección, Servicio de Endocrinología,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderFrancisco Javier GalianaCatedrático de Farmacología Clínica,Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz,Jefe del Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario de Puerto Real,CádizLuis GandíaProfesor Titular de Farmacología,Departamento de Farmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid,MadridAntonio G. GarcíaCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid,Servicio de Farmacología Clínica e Instituto deGerontología,Hospital Universitario de la Princesa, MadridJuan María García-LoboProfesor Titular de Microbiología,Departamento de Biología Molecular,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJesús A. García-SevillaCatedrático de Farmacología,Departamento de Biología,Facultad de Ciencias, Universidad de las Islas Baleares,Palma de MallorcaManuel GilProfesor Titular de Farmacología,Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud,Universidad de Cádiz, CádizAntonio M. GonzálezInvestigador, Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJesús González MacíasCatedrático de Medicina,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe del Departamento de Medicina Interna,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderJesús HonoratoProfesor Agregado de Farmacología,Director del Servicio de Farmacología Clínica,Clínica Universitaria, Universidad de Navarra,PamplonaMaría A. HurléProfesora Titular de Farmacología,Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderPatricio López JaramilloProfesor Principal,Unidad de Metabolismo Mineral,Facultad de Ciencias Médicas,Universidad Central del Ecuador,Quito, EcuadorVIII Colaboradores
  8. 8. J. Javier MeanaProfesor Titular de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina y Odontología,Universidad del País Vasco, Leioa (Vizcaya)África MediavillaProfesora Titular de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Médico Adjunto del Servicio de Farmacología Clínica,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderJesús MerinoProfesor Titular de Inmunología,Departamento de Biología Molecular,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderPedro MichelenaInvestigador, Departamento de Farmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid,MadridJaime MontiCatedrático de Farmacología y Terapéutica,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Montevideo,Montevideo, UruguayEsteban MorcilloCatedrático de Farmacología,Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina y de Odontología,Universidad de Valencia, ValenciaJulio PascualProfesor Asociado de Medicina,Médico Adjunto del Servicio de Neurología,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderÁngel PazosCatedrático de Farmacología,Director, Departamento de Fisiología y Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderBelén SádabaColaboradora Clínica,Servicio de Farmacología Clínica,Clínica Universitaria, Universidad de Navarra,PamplonaCarmen SedanoMédico Adjunto del Servicio de Hematología,Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,SantanderJuan TamargoCatedrático de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad Complutense,Director del Instituto de Farmacología y Toxicología,C.S.I.C., MadridCarmen ValenzuelaColaboradora Científica, C.S.I.C.,Instituto de Farmacología y Toxicología,Universidad Complutense, MadridColaboradores IX
  9. 9. A nuestros maestrosA nuestros discípulosA nuestros colegas
  10. 10. Al planificar una nueva edición de Farmacología hu-mana, quisiera destacar las tres características principalesque hemos deseado mantener como pilares esenciales denuestro trabajo: la fidelidad en su concepción, la renova-ción de su contenido y el avance en su marco expositivo.Entre la tendencia a la ampliación enciclopédica y eru-dita con acumulación heterogénea de datos, a veces con-tradictorios, y la de reducir el contenido a los límites de unmanual apto para memorizar la preparación de unos exá-menes, hemos preferido mantenernos fieles a nuestra líneaexplicativa:darcuentalógicayrazonabledecómoyporquéactúa cada medicamento ante lectores que se mueven y semoverán en un entorno cada vez más molecular y genético,y ante profesionales que necesitan sentir la seguridad de supropio conocimiento a la hora de utilizar el medicamentoen un paciente concreto. Esto ha implicado renovar el con-tenido con esmero y en profundidad. Pero nada satisfacemás a un profesor, obligado por naturaleza a ser testigo dela renovación de las ideas, que tener la oportunidad de ex-ponerlas ante una audiencia cuyas caras desconoce, perocon cuyas mentes entabla una misteriosa y cordial relación.Esto se ha traducido, por una parte, en la incorporaciónen cada capítulo de nuevos conceptos moleculares, los mí-nimos indispensables para entender las mismas realidadesde siempre aunque con una visión cada vez más cabal yacorde con el conocimiento moderno, y por la otra, en laampliacióndesuvertienteterapéutica,aquellaquejustificapor encima de todo la realidad de la existencia del medica-mento. Reiteramos, para que nadie se llame a engaño, queéste no es un libro de terapéutica, ni menos un formulariode guías y de recetas para prescribir una receta. Deseamos,eso sí, que el texto sirva para fomentar una buena terapéu-tica, es decir, razonada, inteligente y crítica; por este mo-tivo,hemosampliadoenmuchosydecisivoscapítuloslaex-plicación de las líneas maestras de la utilización de losmedicamentos con el apoyo de sus tres pilares fundamen-tales: el conocimiento de la realidad fisiopatológica de laenfermedad con la que se inicia el capítulo, el de los datosfarmacodinámicos, farmacocinéticos y yatrogénicos que seexponen a lo largo de él y, cuando ha sido posible, el testi-monio de los estudios epidemiológicos y de metaanálisis.Coherentes con lo expresado, hemos querido avanzarmediante una serie de iniciativas: incorporar nuevos au-tores que saben farmacología y practican terapéutica;ampliar la sección de farmacología general, tanto en suvertiente fundamental como clínica, como apoyo paraabordarestaúltimadisciplinaquesevaincorporandocre-cientemente a los planes de estudio; aumentar la temá-tica mediante la exposición de nuevos capítulos dedica-dos a la terapia génica y la terapéutica dermatológica,incorporar los nuevos medicamentos que tanto los mé-todos tradicionales como los biológico-moleculares vanaportando a nuestras posibilidades de acción terapéutica;enriquecer la exposición gráfica, en fondo y forma, paraayudar a comprender mejor las acciones de los fármacos.Además, esta nueva edición lleva a cabo un intento dediscernimiento entre aspectos expositivos fundamentales ycomplementarios mediante la introducción de cambios enla tipografía. Somos conscientes de la carga subjetiva queexiste en este tipo de distinciones. Para nosostros, en el ám-bito de la docencia pre y posgraduada es el profesor o tutorquien mejor realiza y propone esta distinción, y a él apela-mos para que nos ayude a realizarla ante su alumno. Y en elámbito del ejercicio profesional, cada médico o farmacéu-tico pondrá a cada concepto el tipo de letra que le corres-ponda dentro de su rango de intereses. Tome, pues, el lec-tor estas diferencias tipográficas como meras sugerencias; oquizá, como señales que marquen el reposo en la lectura yel estudio; o, incluso, como estímulos seductores para aden-trarseunpocomásenelfascinantemundodelconocimiento.No resulta fácil expresar con precisión nuestro gradode reconocimiento hacia los numerosos autores de capí-tulos, quienes han mostrado una disponibilidad perma-nente y una presta disposición a aceptar cambios y suge-rencias. La riqueza que esta obra pueda contener, en ellosse asienta. Una vez más, agradecemos el trabajo de todoel equipo de la Editorial MASSON y nos enorgullecemosde pertenecer a su elenco editorial. Sólo nosotros sabe-mos el esfuerzo que han realizado y la paciencia que hantenido para plasmar, con la calidad que les caracteriza,los deseos de mantener nuestros compromisos de fideli-dad, renovación y avance en la docencia de la farmaco-logía.Santander, verano 1997JESÚS FLÓREZ
  11. 11. 1. La Farmacología: concepto y objetivos ......J. FlórezSECCIÓN I. PRINCIPIOS GENERALESDE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS2. Acciones de los fármacos I. Interaccionesfármaco y receptor ........................................A. Pazos3. Acciones de los fármacos II. Mecanismosmoleculares ....................................................J. Flórez4. Absorción,distribuciónyeliminacióndelosfármacos .........................................................J. A. Armijo5. Metabolismo de los fármacos ......................C. del Arco6. Pautas de administración de los fármacos ..J. A. Armijo7. Factoresfisiológicosquecondicionanlares-puesta a los fármacos ....................................J. A. Armijo y J. Benítez8. Factores patológicos que condicionan larespuesta a los fármacos ...............................J. A. Armijo9. Reacciones adversas a los medicamentos ..M. A. de Cos y J. Flórez10. Interacciones de fármacos y sus implicacio-nes clínicas .....................................................M. A. de Cos11. Farmacologíaclínica:objetivosymetodologíaJ. A. ArmijoSECCIÓN II. SISTEMA NERVIOSOAUTÓNOMO Y PERIFÉRICO12. Farmacología general del sistema nerviosoautónomo .......................................................J. Flórez13. Transmisión colinérgica. Fármacos agonis-tas colinérgicos ..............................................A. M. González y J. Flórez14. Fármacos antagonistas muscarínicos ..........J. Flórez y A. M. González15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacosagonistas catecolaminérgicos .......................J. J. Meana y A. García-Sevilla16. Fármacos que modifican la actividad sim-pática ..............................................................J. A. García-Sevilla y F. Barturen17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz ybloqueantes ganglionares .............................A. Badia y J. E. Baños18. Anestésicos locales .......................................M. A. HurléSECCIÓN III. MEDIADORES CELULARES,INFLAMACIÓN E INMUNIDAD19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidro-xitriptamina. Farmacología de la migraña ...A. Pazos20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxidonítrico y factor activador de las plaquetas.....J. V. Esplugues y P. López-Jaramillo21. Mediadores celulares III. Angiotensinas, ci-ninas, citocinas y otros mediadores peptídi-cos ...................................................................E. Morcillo y J. Cortijo22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiin-flamatorios no esteroideos. Antiartríticos ...M. Feria23. Fármacos inmunodepresores e inmunoesti-muladores .......................................................M. A. de Cos y J. MerinoSECCIÓN IV. SISTEMA NERVIOSOCENTRAL24. Neurotransmisión en el sistema nerviosocentral .............................................................J. Flórez y A. Pazos25. Fármacos analgésicos opioides ....................J. Flórez1717477387107131155165177205213229235261277295305327343355389409435XVÍndice de capítulos
  12. 12. 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes .................M. A. Hurlé27. Fármacos hipnóticos .....................................J. Monti28. Fármacos anestésicos generales ..................M. A. Hurlé29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivosJ. A. Armijo30. Farmacología de los movimientos anorma-les. Fármacos antiespásticos ........................A. Pazos y J. Pascual31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos .......J. Flórez32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos ...J. del Río33. Farmacodependencias ..................................J. Camí y F. J. Ayesta34. Fármacos nootropos y neuroprotectores.Farmacología de las conductas anormales .J. Flórez y M. DierssenSECCIÓN V. APARATO CIRCULATORIO35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I.Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos .J. Tamargo y E. Delpón36. Farmacología de la insuficiencia cardíaca II.Fármacos vasodilatadores, ß-bloqueantes ydiuréticos ........................................................J. Tamargo y E. Delpón37. Fármacos antagonistas del calcio ................A. G. García, P. Michelena y L. Gandía38. Fármacos antiarrítmicos ...............................J. Tamargo y C. Valenzuela39. Fármacos antihipertensores .........................J. Galiana y M. Gil40. Fármacos antianginosos ...............................J. M. Baeyens41. Farmacología de la insuficiencia vascular ..J. FlórezSECCIÓN VI. APARATO RESPIRATORIO42. FármacosantiasmáticosybroncodilatadoresM. A. Hurlé43. Fármacos antitusígenos, mucolíticos, sur-factante pulmonar y estimulantes de la res-piración............................................................J. FlórezSECCIÓN VII. APARATO DIGESTIVO44. Farmacología de la motilidad del aparatodigestivo .........................................................J. Flórez y J. V. Esplugues45. Farmacología de la secreción ácida gástricay de la ulceración mucosa digestiva ............J. V. Esplugues y J. FlórezSECCIÓN VIII. MEDIO INTERNO46. Farmacología de la hemostasia, la coagula-ción y la fibrinólisis .......................................J. Flórez y M. C. Sedano47. Fármacos diuréticos ......................................J. Flórez y J. A. Armijo48. Expansoresplasmáticos.NutriciónartificialJ. A. Amado y J. FlórezSECCIÓN IX. HORMONAS,METABOLISMO Y VITAMINAS49. HormonasadenohipofisariasehipotalámicasJ. A. Amado y J. Flórez50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos,andrógenos y anticonceptivos hormonales ...J. A. Amado y J. Flórez51. Hormonas neurohipofisarias. Fármacos an-tidiuréticos. Farmacología uterina ..............J. Flórez52. Esteroides corticales y antiinflamatorios es-teroideos .........................................................J. Flórez y J. A. Amado53. Hormonas tiroideas y fármacos antitiroideosJ. A. Amado y J. Flórez54. Insulinaehipoglucemiantesorales.GlucagónJ. Freijanes y J. Flórez55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Con-trol de la obesidad .........................................J. Flórez y J. Freijanes56. Fármacos hipouricemiantes y antigotosos .J. Flórez57. Farmacología del calcio y del fósforo, y desu regulación ..................................................J. González Macías y J. Flórez58. Fármacos antianémicos y factores de creci-miento hemopoyético ...................................J. Flórez59. Vitaminas liposolubles e hidrosolubles ......J. Flórez60. Metales: toxicología y antídotos ..................J. FlórezSECCIÓN X. CRECIMIENTO NEOPLÁSICO61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fun-damentales. Antimetabolitos, fijadores a latubulina, inhibidores de topoisomerasas ....J. Flórez45346947748951353354956559360962763764967168569770572173375778781583184586789190191792794596396998199110071019XVI Índice de capítulos
  13. 13. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentesalquilantes. Antibióticos. Agentes varios ...J. FlórezSECCIÓN XI. ENFERMEDADESINFECCIOSAS63. Farmacología de las enfermedades infec-ciosas: principios generales, selección y aso-ciaciones de antibióticos ...............................A. Mediavilla, J. Flórez yJ. M. García-Lobo64. Antibióticos ß-lactámicos ............................A. Mediavilla y J. M. García-Lobo65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopépti-dos ...................................................................A. Mediavilla66. Antibióticos macrólidos ...............................A. Mediavilla67. Tetraciclinas, cloranfenicol y otros antibió-ticos .................................................................J. R. Azanza, J. Honorato yA. Mediavilla68. Quinolonas. Sulfamidas. Trimetoprima.Cotrimoxazol. Nitrofurantoína ...................J. R. Azanza, B. Sábada y A. Mediavilla69. Farmacología de las infecciones por mico-bacterias .........................................................J. Flórez, A. Mediavilla yJ. M. García-Lobo70. Fármacos antifúngicos ..................................A. Mediavilla y J. Flórez71. Fármacos antivíricos .....................................S. Echevarría y A. Mediavilla72. Antisépticos generales y locales ..................J. Flórez73. Fármacos antiparasitarios I. Protozoos ......J. Flórez74. Fármacos antiparasitarios II. Helmintos yartrópodos ......................................................J. FlórezSECCIÓN XII. MISCELÁNEA75. Farmacología dermatológica .......................J. N. Boada76. Terapia génica ...............................................J. M. Arán103910611085110711231131114511591173118712131221123912511273Índice de capítulos XVII
  14. 14. 1. Concepto de la FarmacologíaLa Farmacología es la ciencia biológica que estudia lasaccionesypropiedadesdelosfármacosenlosorganismos.Fármaco es, en sentido amplio, toda sustancia químicacapaz de interactuar con un organismo vivo. En sentidomás restringido, y en el que se considerará en esta obra,es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, lacuración, la prevención o el diagnóstico de una enferme-dad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológicono deseado.Si se atiende a la terminología oficiosa de la legislaciónespañola, fármaco o sustancia medicinal es toda materia,cualquiera que sea su origen, a la que se atribuye una ac-tividad apropiada para constituir un medicamento; es de-cir, un fármaco es el principio activo del medicamento.Medicamento es la sustancia medicinal y sus asociacio-nes o combinaciones destinadas a ser utilizadas en per-sonas o animales, que tenga propiedades para prevenir,diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o paramodificar funciones fisiológicas, es decir, el medicamentoes el principio activo (o el conjunto de ellos) elaboradopor la técnica farmacéutica para su uso medicinal. Espe-cialidad farmacéutica es el medicamento de composicióne información definidas, y de forma farmacéutica y dosi-ficación determinadas, preparado para su uso medicinalinmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensa-ción al público, es decir, el envasado o el preparado con-creto que se adquiere en la farmacia.Así entendida la Farmacología, su espectro abarca to-dos los aspectos relacionados con la acción del fármaco:el origen, la síntesis, la preparación, las propiedades, lasaccionesdesdeelnivelmolecularhastaelorganismocom-pleto, su manera de situarse y moverse en el organismo,las formas de administración, las indicaciones terapéuti-cas y las acciones tóxicas. Se convierte, pues, en un campomultidisciplinario que admite desde el biólogo molecularhasta el médico terapeuta.Enelcontextodelaformacióndelestudianteydelpro-fesional, la Farmacología ofrece la posibilidad de conocerlas acciones y las propiedades de los fármacos de maneraque puedan ser prescritos y aplicados a los enfermos conrigor, con la máxima seguridad y en óptimas condiciones.Los niveles de conocimiento pueden ser variados en fun-ción de las aptitudes y exigencias de cada persona y decada profesión relacionada con la terapéutica farmaco-lógica. Pero, dados los notorios avances en el conoci-miento de los mecanismos por los cuales los fármacosinteractúan con las moléculas de las células, la Farmaco-logía ofrece una particular oportunidad para profundizaren el conocimiento de la biología y de la fisiología, de lapatología y de la toxicología.2. Objetivos de la FarmacologíaEl objetivo primordial de la Farmacología es benefi-ciar al paciente y hacerlo de un modo tan racional y es-tricto como el que suele seguirse para llegar a un buendiagnóstico. Eso sólo se consigue si previamente existeun profundo conocimiento de qué hacen los fármacos,cómo lo hacen en la situación patológica concreta delpaciente, y qué problemas pueden plantear. Para ello espreciso programar la acción terapéutica con el mismoesfuerzo que se aplica para desarrollar el proceso diag-nóstico. El desarrollo de la química, la fisiología, la bio-química y la tecnología analítica ha permitido aislar pro-ductos enormemente activos de las fuentes naturales y,sobre todo, diseñar y sintetizar nuevos compuestos, ana-lizar sus acciones y efectos a todos los niveles posibles deorganización de la sustancia viva y conocer los procesosque siguen a su paso por el organismo. Esto ha signifi-cadounaexplosiónenlaproduccióndefármacoscongranactividadterapéutica,uncúmulodeinformaciónnosiem-pre bien asimilable y, sobre todo, unas posibilidades deaplicación rigurosa, objetiva e individualizada a las ca-racterísticas de cada paciente.La enorme actividad biológica de los fármacos entrañaun riesgo ineludible: el de la toxicidad. No hay fármacoque no la posea en mayor o menor grado. De ahí que todoacto terapéutico implique siempre un acto de decisión,mediante el cual se valore la relación entre el beneficio yel riesgo que el fármaco acarree, no de un modo imper-sonal y teórico sino en función de las características y con-diciones de cada paciente.Aceptado el carácter pluridisciplinario de la cien-cia farmacológica, cabe dividirla, por razones más deestrategia que de concepto, en las siguientes grandesáreas:11La Farmacología: concepto y objetivosJ. Flórez
  15. 15. a) El fármaco en sí mismo considerado comprendelas disciplinas de la farmacoquímica, la farmacotecnia, lafarmacognosia, la galénica y la etnofarmacología.b) El fármaco en su interacción con los organismoscomprende las disciplinas de la farmacodinamia, la far-macocinética, la farmacogenética, la farmacometría y lacronofarmacología.c) El fármaco en sus aplicaciones terapéuticas y con-secuencias yatrógenas comprende la farmacología clí-nica, la terapéutica y la farmacotoxia. La toxicología,como se ha desarrollado en la actualidad, rebasa los lí-mites de la ciencia farmacológica, aunque mantiene conella estrechas relaciones.No se pretende definir y analizar cada una de las dis-ciplinas enumeradas, aunque es evidente la estrecha re-lación que existe entre las disciplinas de un área y las deotra; no se entiende, por ejemplo, la galénica sin consi-derar aspectos de farmacocinética o de farmacología clí-nica, etc. Si acaso, conviene insistir en que la gloria y laservidumbre de la ciencia farmacológica estriban, comoninguna otra, en una situación de cruce o de frontera en-tre múltiples ciencias básicas y las ciencias clínicas. Nocabe hablar de fármaco sin hablar de función biológica,normal o patológica; como no cabe referirse a medica-mento sin referirse a enfermedad.A los efectos de la presente obra, pensada y elaboradapara que los profesionales de diverso origen comprendany aborden la utilización de los medicamentos en los pa-cientes con rigor, se destacarán sólo los conceptos queforman la trama constitutiva y vertebral de la explicaciónde los distintos grupos farmacológicos.La farmacodinamia estudia las acciones y los efectosde los fármacos. Según sea el nivel al que se estudien, sepuede subdividir, un tanto artificiosamente, en diversostítulos: farmacología fisiológica, bioquímica molecular,etc. El objetivo último es el conocer la interacción del fár-maco a nivel molecular; pero no menos importante es co-nocer las consecuencias de dicha interacción en las célu-las y los sistemas, y en los grandes procesos de regulación.El análisis de la cuantificación de acciones y efectos far-macológicos en relación con la cantidad de fármaco quese aplique, tanto in vitro como in vivo, suele denominarsefarmacometría.La farmacocinética estudia los procesos y factoresque determinan la cantidad de fármaco presente en elsitio en que debe ejercer su efecto biológico en cadamomento, a partir de la aplicación del fármaco sobre elorganismo vivo. Ello requiere el análisis de las concen-traciones de fármacos y sus metabolitos en los líquidosorgánicos. El movimiento de los fármacos está some-tido a leyes formulables por modelos matemáticos. Suconocimiento proporciona importante informaciónpara valorar o predecir la acción terapéutica o tóxi-ca de un fármaco. Cuando las leyes se aplican a un in-dividuo determinado, se realiza la farmacocinética clí-nica.La farmacología terapéutica estudia la aplicación delos fármacos en el ser humano con la finalidad de curar ode alterar voluntariamente una función normal. Co-rrelaciona la farmacodinamia con la fisiopatología, tieneen cuenta los principios de la farmacocinética y valora elíndice beneficio/riesgo. A su vez puede distinguirse la far-macología clínica, disciplina que analiza las propiedadesy el comportamiento de los fármacos cuando son aplica-dos a un ser humano concreto, sano o enfermo, de la te-rapéuticaqueestablecelaspautasdetratamientoracionalque deben seguirse en los diversos procesos patológicos.La toxicología estudia los efectos nocivos o tóxicos delosfármacos,asícomolosmecanismosylascircunstanciasque favorecen su aparición. Dada la amplia definición defármaco, la toxicología abarca toda la ciencia relacionadacon los efectos nocivos de cualquier producto químico.Su importancia en el mundo actual es evidente por la ago-biante difusión de compuestos químicos en productosagrícolas, industriales, atmósfera, etc., y por la nocividadinmediata o diferida de muchos de ellos. Desde el puntode vista del medicamento propiamente dicho, la toxico-logía se contempla como patología yatrógena que estudialas reacciones adversas y las enfermedades producidaspor los medicamentos, tanto si se emplean con fines es-trictamente terapéuticos como con fines suicidas.Términos como farmacología comparada, cronofar-macología, etnofarmacología, etc., tratan simplemente dedestacar aspectos particulares de la ciencia farmaco-lógica.3. El proceso terapéuticoPara que el acto terapéutico cubra las condiciones deracionalidad que se le deben exigir en la época actual, espreciso que toda decisión prescriptiva sea el resultado deuna elaboración en que se sepa responder a las siguientespreguntas:a) ¿Penetra bien el fármaco en el paciente? Para ellose deben tener en cuenta las propiedades farmacéuticasdel fármaco (fórmula y vía de administración) y la capa-cidad del enfermo para cumplir las órdenes prescriptivas.b) ¿Llega el fármaco bien a su sitio de acción? Estapregunta está relacionada con la vertiente farmacociné-tica y sólo tiene buena respuesta si se conocen las ca-racterísticas de absorción, distribución, metabolismo yeliminación del fármaco. Pero, además de conocerlas demodo general, a veces es necesario analizarlas en el en-fermo particular, ya que determinados fallos terapéuti-cos no se deben a que el fármaco sea inadecuado, sino aque, en virtud de determinadas características del pa-ciente o del fármaco, no se consiguen las concentracio-nes suficientes y durante el tiempo necesario para quepueda ejercer su acción terapéutica.c) ¿Produce el fármaco el efecto farmacológico pre-visto? Hace referencia a las propiedades farmacodinámi-cas del fármaco. La respuesta adecuada a esta pregunta2 Farmacología humana
  16. 16. implica conocer bien las acciones y los efectos de los fár-macos, pero ello no basta, porque existen circunstanciaspatológicas que alteran la respuesta a los fármacos. Porconsiguiente, es preciso conocer también la fisiopatolo-gía de la enfermedad y los mecanismos por los que la pro-pia enfermedad puede cambiar la acción del fármaco.d) El efecto farmacológico ¿se traduce en un efecto te-rapéutico o en un efecto tóxico? No siempre es posible res-ponder adecuadamente a esta elemental pregunta, aveces porque se desconocen todavía las acciones funda-mentales de algunos fármacos cuya eficacia es todavíaproducto del empirismo, en otras ocasiones porque seduda que un claro efecto farmacológico sea realmenteútil,esdecir,terapéuticamenterelevante.Elhechodequeun fármaco no ataque el proceso causal de una enferme-dad no implica que deba ser minusvalorado; en innume-rables circunstancias, la acción sobre un síntoma se tra-duce en una acción terapéutica de primera magnitud. Dehecho, pocos son los fármacos que suprimen primaria-mente una desviación patológica.Es evidente que, a la vista del número creciente de fár-macos activos, de los datos cada vez más numerosos so-bre sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámi-cas y de sus peligros tóxicos, resulta cada vez más difícilreunir, valorar y retener toda la información, para esta-blecer una decisión terapéutica correcta. Éste es el mo-tivo de que, al igual que ocurre en el proceso diagnósticoen que se utiliza abundantemente la colaboración de ex-pertos en determinadas técnicas, vaya imponiéndose larealidad de que también en el acto terapéutico han de co-laborar los expertos en fármacos, siempre que sean cons-cientes de su propia área de especialización y de sus li-mitaciones.4. El medicamento como bien socialEn el entorno social actual, el medicamento se ha con-vertido en un elemento que ejerce un impacto muy pe-culiar. Muchas de las expectativas que se crean a lo largode la interacción médico-enfermo, se resuelven o trans-fieren hacia el medicamento, que aparece así mitificado.Incluso cuando el médico sabe que no hay remedio, re-curre al medicamento-placebo al igual que en otras épo-cas se recurría a signos, sortilegios y conjuros. La con-fianza de la sociedad en el medicamento es, a todas luces,exagerada e injustificada.El propio médico, aplastado algunas veces por una es-tructura sanitaria antihumana, coaccionado por una de-manda de salud a toda costa y carente muchas veces delsosiego necesario para recabar y dar una información ve-raz e independiente, trata de escapar por el camino fácilde la prescripción. Todo ello sirve sólo para incrementarel consumo de medicamentos a niveles poco justificados.El medicamento, además, posee un perfil económicoinsoslayable que lo introduce en el mundo de la ofertay la demanda. Las empresas farmacéuticas del mundooccidental son centros cuya capacidad científica e inno-vadora los ha constituido en motores indispensables delprogreso sanitario de la humanidad. Alertas siempre aldesarrollo científico y tecnológico que les toca vivir, hanapostado en los últimos años de manera irreversible porlos avances que reporta la ciencia molecular. Y, de formaparalela al progreso en el descubrimiento de las bases ge-néticas de la enfermedad, se adentran en el intrincadouniverso de la terapia génica, como podrá apreciar el lec-tor al final de esta obra.Pero, al mismo tiempo, la industria farmacéutica correel riesgo de caer en el juego de las presiones y los bene-ficios a toda costa y de fomentar un consumo innecesa-riodefármacos.Precisamenteporqueelmedicamentonodebeserunamercancíamásdeconsumosinounproductocapaz de beneficiar y de lesionar, por ello su mundo debeser estrictamente regulado por la sociedad a lo largo desus diversas fases de producción, elaboración y utiliza-ción. Tanto mejor moneda será cuanto mejor —no nece-sariamente más— se regule su recto tráfico. De ahí la ne-cesidad de controlar el producto; no sólo antes de salir almercado a través de los ensayos clínicos en sus diversasfases, sino una vez que su uso ha sido ya aprobado. Estasexigencias ineludibles han promovido el desarrollo denuevas formas de estudiar y analizar no sólo las accionesde los fármacos en sí mismos considerados, sino en su re-lación con la sociedad a la que pretenden servir. Así escomo nace la farmacoepidemiología, que estudia tantolas consecuencias beneficiosas como las perjudiciales quelos fármacos reportan directa o indirectamente a grupospoblacionales amplios, sean homogéneos o heterogé-neos.Enestesentido,losestudiosmulticéntricoscadavezmás generalizados, realizados por decenas de profesio-nales repartidos por todo el mundo, obligados a unificarsus criterios diagnósticos y terapéuticos en un objetivocomún, están consiguiendo resultados de profundo im-pacto que revelan datos de gran alcance sobre la eficaciareal o pretendida de los fármacos, tanto en relación conla morbilidad de una determinada enfermedad como desu mortalidad. Al conseguir números elevados de pa-cientes en cada estudio, su tratamiento estadístico lograobtener en relativamente poco tiempo unas conclusionesque ofrecen líneas seguras de conducta.La inevitable cara económica del medicamento ha for-zado el desarrollo de una nueva disciplina: la farmaco-economía. Estudia el costo del medicamento no sólo con-sideradoensímismosinotambiénenrelaciónconelcostoque representa la enfermedad (hospitalización, atenciónal paciente y baja laboral), y con el costo que ha supuestodesarrollar, elaborar y promocionar el fármaco. Las ine-vitables consecuencias serán comparar costes y tomar de-cisiones. En esta «aldea mundial» en que lo económicoprotagoniza casi monstruosamente el acontecer diario desus pueblos, no podían quedar marginados estos análisis.Lo que cabe pedir es que el sentido humano de la tera-péutica no quede asfixiado por el rigor de los números.En este sentido, las políticas dirigidas a resguardar la exis-1. La Farmacología: concepto y objetivos 3
  17. 17. tencia de «medicamentos huérfanos» en todos los paísesy a asegurar la disponibilidad de «medicamentos esen-ciales» para países con bajo índice de desarrollo consti-tuyen signos inequívocos de primacía del sentido hu-mano.5. Una última aclaraciónAl final de esta enumeración un tanto atosigante —apesar de incompleta— sobre el discurrir de la ciencia y dela conducta relacionadas con el fármaco, fruto de las in-quietudes y curiosidades que ha ido despertando en la so-ciedad, no se debe perder de vista que la razón funda-mentaldelaadministracióndeunfármaconaceenelsenode una relación concreta, peculiar y no pocas veces mis-teriosa: la de un ser humano que sufre y la de otro que in-tenta poner lo mejor de su conocimiento para aliviar o su-primir ese sufrimiento. La prescripción de un medica-mento es una pieza —importante, probablemente, perosólo una pieza— del complejo y humano acto terapéutico.Al subrayar este aspecto no se deslegitima el conoci-miento científico, ni la visión epidemiológica, ni la cons-tatación de su repercusión económica; pero se destacaque, por encima de todo, prima la acogida que el tera-peuta presta al ser humano que sufre, al que trata de ali-viar, entre otros medios, con unos productos que llama-mos fármacos. Éstos jamás sustituyen, aunque creemoscon seguridad que a menudo ayudan, a la influencia be-neficiosa y terapéutica que reporta la cálida relación hu-mana.4 Farmacología humana
  18. 18. I. RECEPTORES FARMACOLÓGICOS1. Definición y funcionesCuando se define un fármaco como una sustancia ca-paz de modificar la actividad celular, se está afirmandoque el fármaco no origina mecanismos o reacciones des-conocidos por la célula hasta entonces, sino que se limitaa estimular o a inhibir los procesos propios de la célula.Para ello, el fármaco primero debe asociarse a molé-culas celulares con las cuales, y en razón de sus respecti-vas estructuras moleculares, pueda generar enlaces deunión que casi siempre son reversibles. Si la unión es muyintensa o el fármaco provoca grandes modificaciones enla molécula aceptora, puede hacerse irreversible.Teóricamente, existen en los diversos órganos subce-lulares innumerables moléculas con radicales capaces deasociarse al fármaco y formar un complejo. Con toda pro-babilidad, muchas de estas asociaciones no originan res-puesta celular alguna: porque la molécula celular acep-tora no es modificada por la molécula farmacológica enuna forma que pueda repercutir sobre el resto de la cé-lula o bien porque la función de la molécula aceptora delfármaco no es suficientemente importante para operarun cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fi-jación inespecífica.Pero el fármaco se une también a otro tipo de molé-culas que, una vez modificadas por él, originan cambiosfundamentales en la actividad de la célula (equilibrioiónico, fenómenos de carácter metabólico, etc.) ya sea enel sentido de estimulación o en el de inhibición. Las di-versas acciones de los fármacos se producen por estasmodificaciones celulares. Las moléculas con que los fár-macos son capaces de interactuar selectivamente, gene-rándose como consecuencia de ello una modificaciónconstante y específica en la función celular, se denomi-nan receptores farmacológicos.Entre las moléculas celulares con potencial capacidadde comportarse como receptores farmacológicos se en-cuentran, lógicamente, aquéllas dotadas en particularpara mediar la comunicación intercelular, es decir, los re-ceptores que reciben la influencia de sustancias endóge-nas, como los neurotransmisores y cotransmisores, losneuromoduladores, las hormonas y otros mediadores en-dógenos que, liberados por una célula, tienen capacidadde influir sobre la actividad de otra. Todas estas sustan-cias codifican la señal que han de transmitir a través desu receptor.Los receptores son estructuras macromoleculares denaturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipídi-cos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados engran número en las membranas externas de las células,en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las res-puestas funcionales que los receptores pueden desenca-denar destacan:a) Modificaciones de los movimientos de iones y,como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, encuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.b) Cambios en la actividad de múltiples enzimas,cuando el receptor está conectado a estructuras mem-branosas o intercelulares capaces de mediar reaccionesquímicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis defosfoinosítidos, etc.c) Modificaciones en la producción y/o la estructurade diversas proteínas, en el caso de receptores con capa-cidad de modificar los procesos de transcripción y sínte-sis proteicas.La generación de la respuesta de un fármaco debida ala activación de su receptor requiere la puesta en marchade un mecanismo efector que suele originar, como ya seha señalado, un cambio en el flujo de un ion o en el nivelde un «segundo mensajero» químico. El receptor pre-senta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir alligando específico y promover la respuesta efectora. Lasconsecuenciasmolecularesdelasinteraccionesconlosre-ceptores más importantes se analizarán en el capítulo 3.La mayoría de los fármacos actúan mediante la unióna receptores específicos que poseen estas característicasy comparten las propiedades que se describen a conti-nuación. Sin embargo, existen fármacos cuyos efectos seproducen en virtud de su interacción con elementos in-tracelulares y extracelulares difíciles de considerar re-72Acciones de los fármacos I.Interacciones fármaco y receptorA. Pazos
  19. 19. ceptores en sentido estricto, pero que se comportan comoelementos diana de fármacos. Dentro de este grupo se in-cluyen: a) los fármacos que actúan inhibiendo la activi-dad de diversas enzimas (p. ej., la ATPasa Na+/K+-de-pendiente o la monoaminooxidasa); b) los quelantes, quefijan diversos cationes; c) los fármacos que son análogosestructurales de sustancias endógenas y que actúan comofalsos sustratos de enzimas (p. ej., los análogos de basespúricas y pirimidínicas, con actividad antineoplásica), yd) los que interfieren en la actividad de los transporta-dores ligados a los sistemas de recaptación de los neuro-transmisores.2. Interacción entre el fármaco (ligando)y su receptor2.1. Mecanismo de la interacciónLosdosrequisitosbásicosdeunreceptorfarmacológicoson la afinidad elevada por «su» fármaco, con el que se fijaaun cuando haya una concentración muy pequeña de fár-maco, y la especificidad, gracias a la cual puede discrimi-nar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas.La especificidad con que un fármaco o ligando se unea su receptor permite analizar las características de su fi-jación mediante técnicas de marcaje radiactivo del li-gando. De este modo se consigue detectar su localizaciónen tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificarsu densidad, precisar la afinidad entre fármaco y recep-tor, intentar su aislamiento, purificación y cristalizacióny analizar su estructura.La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fár-maco y receptor; el más frecuente es el iónico, pero puedereforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der Waals,puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. Ex-cepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes queson los más firmes y que suelen originar interaccionesirreversibles. En general, la fijación de un fármaco A a sureceptor es de carácter reversible, por lo que puede apli-carse la fórmula:k1A + R ARk2donde A = moléculas de fármaco, R = número de recep-tores libres, AR = complejo fármaco-receptor o númerode receptores ocupados, y k1 y k2 son las respectivas cons-tantes de la velocidad de formación y desintegración delcomplejo. En equilibrio, las velocidades de formación ydisociación son iguales:[A] · [R] · k1 = [AR] · k2, por lo que:[A] · [R] k2———— = —— = KD[AR] k1KD es la constante de disociación en equilibrio y su in-versa es la constante de asociación en equilibrio (KA);cuandolamitaddelosreceptoresestánunidosalfármaco,es decir, cuando [R] = [AR],KD = [A]Puesto que el número total de receptores [Rt] = [R] +[AR], sustituyendo en [1] tendremos:[A] [Rt] – [A] [AR] = KD · [AR], y[A] [Rt] = [AR] [[A] + KD];por lo tanto,[AR] [A]—–— = —————, [2][Rt] [A] + KDo bien[Rt] [A][AR] = ————— [3][A] + KDCuando [A] = KD, entonces[Rt][AR] = –——,2es decir, la concentración de fármaco necesaria para fi-jarse a la mitad de los receptores es igual a la constantededisociación.Comosuinversaeslaafinidad,cuantome-nor sea esta concentración, mayor será la afinidad de fi-jación. La afinidad de un fármaco por su receptor tieneque ser alta, con valores acordes con los rangos de con-centración alcanzados por ese fármaco en los tejidos. Lavelocidad de asociación es sensible a la temperatura: atemperaturas bajas la velocidad desciende notablemente.2.2. Representación gráficaLas características de la fijación de un fármaco a susreceptores se estudian mediante cuantificación del nú-mero de moléculas marcadas y dotadas de actividad es-pecífica que se fijan a un tejido. Ello permite analizar laafinidad del fármaco por sus receptores y precisar el nú-mero de receptores. En efecto, si a la concentración defármaco fijado [AR] se la denomina B, a la concentracióntotal de receptores [AR] + [R] se la designa Bmáx y a laconcentración de A libre (no unido a receptores) se la de-nomina F, de acuerdo con la ecuación [3]:Bmáx [F][B] = ————— [4]KD + [F]Esta ecuación origina una hipérbola rectangularcuando el eje de ordenadas es el fármaco fijado y el de8 Farmacología humana[1]
  20. 20. abscisas, el fármaco libre (fig. 2-1 A). Para hallar más fá-cilmente la constante de disociación y el número de re-ceptores se recurre a la representación de Scatchard, quees una línea recta obtenida por una sencilla transforma-ción de la ecuación [4]:[B] – [B] Bmáx—— = ——— + ——— [5][F] KD KDBSi la ordenada es –— y la abscisa es B (fig. 2-1 B), laF1pendiente es el negativo de la afinidad΂– ——΃ y la abs-KDcisa en el origen, o intersección de la recta con el eje X,expresa el número total de receptores Bmáx.Al poder analizar la afinidad entre fármaco y receptor,y cuantificar el número de receptores disponibles, el mé-todo permite observar las modificaciones que, fisiológicao patológicamente, pueden sobrevenir sobre ambos pa-rámetros.En ocasiones, la unión entre A y R no sigue la ley de acciónde masas, dando lugar a una representación de Scatchard cur-vilínea (fig. 2-2). Las causas más frecuentes de este fenómenoson: a) la existencia de más de un sitio de fijación en la pobla-ción marcada, con valores de afinidad diferentes, y b) interac-ciones de tipo cooperativo: la fijación de cada molécula delradioligando afecta la fijación de las sucesivas moléculas, biende forma favorecedora (cooperatividad positiva, curva haciaarriba) o perturbadora (cooperatividad negativa, curva haciaabajo). Existe una transformación matemática que permite laidentificación de estos fenómenos: el análisis de Hill. Este aná-lisis se basa en la ecuación:Blog ————– = nH log F – nH log KD [6]Bmáx – Ben la que nH es el coeficiente de Hill. Si el sistema sigue la leyde acción de masas, este coeficiente debe ser próximo a la uni-dad. Valores de nH inferiores a la unidad indican la existenciade más de un sitio de unión o bien la de cooperatividad nega-tiva.2.3. Curvas de competiciónEl método de fijación de radioligandos permite tam-bién analizar el fenómeno de competencia que se esta-blece entre dos fármacos que poseen afinidad por unmismo receptor. Si uno de los fármacos (A) presenta unaalta afinidad conocida y se utiliza en forma radiactiva, lacapacidad de desplazamiento del otro fármaco (I) frentea la fijación de A es un indicador de la afinidad de I porel receptor. El perfil de competición se obtiene cuantifi-cando el porcentaje de la fijación de una concentraciónconstante de A que va quedando en la muestra a medidaqueseleañadenconcentracionescrecientesdeIenformano radiactiva. La disminución de la fijación específica deA es proporcional al aumento de la concentración de I,adoptando esta relación una curva en forma de S inver-tida cuando se representa en forma semilogarítmica(fig. 2-3). La concentración capaz de producir el 50 % dedesplazamiento es la IC50. La constante de inhibición (Ki)indica la afinidad de I:IC50Ki = ————— [7][A]1 + ——KDdonde KD es la constante de disociación de A.2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 9Fig. 2-2. Representaciones de Scatchard curvilíneas. A) Lacurvatura se debe a la existencia de dos clases de sitios de fija-ción independientes entre sí. B) La interacción se produce conuna clase de sitios que interactúan entre sí en la forma de co-operación negativa.Fig. 2-1. Curvas de fijación de un radioligando a su receptor.A) Saturación de la fijación de un 3H-ligando A en un tejido.El tejido es incubado con el ligando a concentraciones crecien-tes, estando A solo (fijación total) o con una concentración ele-vada de otro ligando no radiactivo (fijación inespecífica, nosaturable). La fijación específica o saturable resulta de la dife-renciaentreambosvalores:totalmenosinespecífica.B:fármacounido a receptor. B) Representación de Scatchard de la fijaciónespecífica, según los datos obtenidos en A. F: fármaco libre.200150100501 2 4 6 8 10 25 50 75 100[B](fmol/mgdeproteína)TotalEspecíficaInespecífica[B]/[F]Pendiente– KA = – ——1KDBmáx[A] (nM) [B]A BUna clase desitio de fijacióncon cooperatividadnegativa[B][B][B]/[F][B]/[F]Dos clases desitios de fijaciónindependienteA B
  21. 21. Además de determinar la afinidad de un fármaco porel receptor, los estudios de competición, repetidos parauna serie de fármacos, permiten elaborar el perfil de afi-nidades farmacológicas por un receptor determinado, loque le confiere una identidad propia. Este tipo de análi-sis tiene especial interés para: a) confirmar que un nuevoproducto, que en estudios funcionales parece actuar me-diante un receptor determinado, se fija de manera espe-cífica a él y b) detectar subtipos de receptores, basándoseen el diferente orden de afinidades (Ki) frente a un mismoradioligando en diferentes tejidos (v. 5).3. Concepto de fármaco agonista y antagonistaEl mero hecho de que un fármaco interactúe específi-camente y con elevada afinidad con un receptor no es mo-tivo suficiente para que, de dicha interacción, surja unaacción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso queel fármaco tenga el poder de modificar la molécula re-ceptora en la forma necesaria a fin de que se desencadeneun efecto. La capacidad del fármaco para modificar el re-ceptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. Elfármaco que presenta esta característica es denominadoagonista y el que no la presenta, es decir, que se une alreceptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia,pequeños cambios en la estructura de un fármaco modi-fican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia far-macológica, unos pueden tener propiedades agonistas yotros, antagonistas.4. Sitios de fijación y estados de actividaddel receptorPor definición, tanto los fármacos agonistas como losantagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocu-pación deben competir. Sin embargo, existen diferenciasentre las propiedades de la unión de los agonistas y losantagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad comoa la influencia de otros factores: en muchos casos la fija-ción de los agonistas al receptor, estudiada mediante ra-dioligandos, es modificada por la presencia o la ausenciade diversos iones (en particular, cationes monovalentesy divalentes) y de nucleótidos de guanina. Por el contra-rio, la fijación de antagonistas no se modifica en funciónde la presencia de estos elementos. Además, la unión delos agonistas a su receptor es más sensible a las modifi-caciones de temperatura que la de los antagonistas. Es-tasdiferenciasreflejanlasingularidaddelaunióndelago-nista a su receptor, en tanto que va a originar la respuestabioquímica final.Asimismo, el estudio experimental de la interacción li-gando-receptor revela a menudo la existencia de dos si-tios de fijación para un mismo receptor, uno de alta afi-nidad y otro de baja afinidad, por los cuales el agonista yel antagonista pueden mostrar diferentes capacidades defijación, lo que plantea la complejidad de la competenciaentre ambos fármacos.Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los si-tios de alta afinidad, que son los que están directamente impli-cados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistastienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afini-dad). Se ha propuesto que la existencia de estas poblacionesobedece a diversas conformaciones del receptor. El antagonistano ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en lamolécula receptora.El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha desarrolladopara aquellos receptores cuyo mecanismo de generación de res-puesta se relaciona con la asociación a una proteína G. Las ca-racterísticas detalladas de estos mecanismos de transducción seestudian en el capítulo 3. Hasta cierto punto se puede genera-lizar el modelo asumiendo la existencia de dos posibles estadosdel receptor, activo e inactivo (conformación abierta y cerradade un canal, estado de acoplamiento o de desacople a proteínaG). Las posibilidades de desarrollo de este modelo y las pers-pectivas farmacológicas que abre se exponen con cierto detallemás adelante (v. II, 3).5. Subtipos de receptoresUn ligando L puede ejercer una gran variedad de efec-tos fisiológicos y farmacológicos en función de los diver-sos sistemas (órganos y tejidos) en los que actúe. Si se de-muestra que algunas de estas acciones son imitadasselectivamente por un grupo A de fármacos de su mismafamilia, y otras acciones lo son por otro grupo B de con-géneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actúansobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, enel segundo caso, el propio L y sus congéneres B. El ha-llazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efec-tos confirma la existencia de dichos subtipos (p. ej., re-ceptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina).Sin embargo, la diferenciación funcional de subtiposde receptores se realiza con mayor seguridad mediante elanálisis del rango de potencia de agonistas y antagonis-10 Farmacología humana10050011 10 9 8 7 6 5%Fijaciónde3H[5-HT]K1(nM)—————A = 0,6B = 1,5C = 29,9D = > 3.000A B C D– log [M]Fig. 2-3. Inhibición producida por los productos A, B, C y Dsobre la fijación del ligando 5-HT a un receptor. Las curvas dedesplazamiento corresponden a la existencia de ligandos quecompiten por la fijación con afinidades diferentes (v. valoresde Ki). (De Pazos A, Palacios JM. Brain Res 1985; 346:205-230,con autorización.)
  22. 22. tas. Cuando un grupo de agonistas de una misma familiamantiene un orden de potencia determinado en relacióncon algunas respuestas (A) y un orden distinto de poten-cia en relación con otras (B), se puede afirmar que las res-puestas A dependen de un subtipo de receptor distintodel activado para provocar las respuestas B. De igualforma, la existencia de un orden diferente de potenciapara una serie de antagonistas en diversas respuestas in-dica la existencia de diversos subtipos de receptores(p. ej., receptores a-adrenérgicos y b-adrenérgicos).Además de su demostración por métodos funcionales,también es posible poner de manifiesto la existencia desubtipos de receptores mediante los estudios de fijaciónde radioligandos. En este caso, cuando el orden de afini-dades (Ki) mostradas por diversos fármacos agonistas y/oantagonistas en curvas de competición es diferente enfunción del sistema o tejido analizado, se puede hablarde subtipos de sitios de fijación. El orden de Ki debe, enprincipio, concordar con el orden de potencia encontradoen estudios funcionales.6. Regulación de receptoresLos receptores, como moléculas específicas de las cé-lulas, poseen un ciclo biológico determinado, de formaquesuturnoverovelocidadderecambioestádefinidoporel equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento ydesintegración, dentro de sus sistemas específicos de re-gulación (fig. 2-4). Es posible estudiar la influencia de losfactores que regulan la presencia y la actividad de los re-ceptores en un sistema determinado. En lo que se refie-re a la densidad, esta regulación puede ser por incremen-to (up-regulation) o por disminución (down-regulation).Sin embargo, la modificación del número de recepto-res no es el único mecanismo de regulación ya que, aun-que no varíe la cantidad, puede haber modificaciones enla afinidad o, lo que es más importante, en la capacidadpara convertir la ocupación del receptor en respuesta bio-lógica.A continuación se describen los diversos tipos de de-sensibilización e hipersensibilidad de receptores. Los me-canismos moleculares desencadenantes de estas respues-tas se estudian en el capítulo 3.6.1. Desensibilización de receptoresEs la pérdida de respuesta de una célula a la acción deun ligando, como resultado de la acción de este ligandosobre la célula. La desensibilización es un componenteimportante de la capacidad homeostática en los procesosde activación celular y tiene evidentes consecuencias decarácter fisiológico y patológico. La desensibilización de-termina que la célula quede protegida frente a la esti-mulación excesiva o prolongada. En Farmacología, ladesensibilización proviene de la acción del fármaco ago-nista. Cuando se desarrolla de manera rápida, se la de-nomina también tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lohace de forma lenta en el curso de días, tolerancia cró-nica.Se habla de desensibilización homóloga cuando la pre-sencia del ligando afecta únicamente la capacidad de res-puesta del receptor ocupado por dicho ligando. Esta de-sensibilización puede llevar consigo: a) una disminuciónen la afinidad, como consecuencia del modificacionesconformacionales del receptor y b) una reducción en elnúmero de receptores, ya sea por inactivación, secuestrohacia el interior de la célula, degradación metabólica oreducción en la síntesis de nuevas moléculas receptoras.En la desensibilización heteróloga se produce una pér-didaderespuestanosóloalaaccióndelligando,sinotam-bién a la de agonistas de otros receptores. Por lo tanto, lareducción de la respuesta se debe a cambios tanto en elreceptor como en los elementos posreceptoriales comu-nes a diversos tipos de agonistas.6.2. Hipersensibilidad de receptoresEs el incremento de respuesta de una célula a la acciónde un ligando como resultado de la falta temporal de ac-2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 11AgonistaReceptores VesículacubiertaVesículaintracelular(endosoma)ReceptordegradadoAparatode GolgiSíntesis dereceptoresRetículo citoplásmicoNúcleoFig. 2-4. Diagrama esquemático del ciclo biológico de los re-ceptores de membrana (v. texto). (De Pratt W, Taylor P. TheBasis of Pharmacology. Nueva York: Churchill Livingstone,1990, con autorización.)
  23. 23. ción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fi-siológico que se produce con frecuencia cuando se des-nerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptorcon fármacos de carácter antagonista, o cuando se deple-ciona el neurotransmisor de una vía nerviosa. En lo quese refiere al receptor propiamente dicho, se puede ob-servar el aumento de su número como consecuencia deun incremento en el proceso de síntesis o de una dismi-nución de la degradación y el incremento de la afinidad.7. Alteraciones de los receptores en patologíaCon frecuencia se detectan modificaciones en la den-sidad o en las propiedades de los receptores en diversosprocesos patológicos. En muchas ocasiones, la alteracióndel receptor es de carácter secundario, bien como res-puesta reguladora a cambios en la concentración de su li-gando natural, bien como una consecuencia de alteracio-nes en las poblaciones celulares en las que los receptoresse encuentran. Un ejemplo de la primera situación es ladisminución de receptores b-adrenérgicos cardíacos enla insuficiencia cardíaca congestiva, como consecuenciade la hiperestimulación simpática mantenida. La pérdi-da de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebra-les en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como laenfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad.Pero existen otras entidades patológicas que están cau-sadas primariamente por alteraciones en los receptores oen sus sistemas efectores. Entre ellas se incluyen la mias-tenia grave, causada por un déficit inmunitario de recep-tores colinérgicos nicotínicos, o alguna forma de diabe-tes mellitus, en la que existe una depleción de receptoresinsulínicos de origen autoinmune. De igual forma, variosproductos de oncogenes, capaces de transformar célulasnormales en neoplásicas, son formas aberrantes de di-versos receptores. Por último, debe tenerse en cuentaque, además de afectar las moléculas receptoras propia-mente dichas, los procesos patológicos alteran tambiéncon frecuencia los mecanismos posreceptor que medianlas respuestas funcionales, ya sean los transductores deseñal o los efectores bioquímicos finales.II. INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOSAGONISTAS Y ANTAGONISTAS1. Acciones de los fármacos agonistasEl análisis de las relaciones entre concentración deagonistayefecto,quesedesarrollaacontinuación,sebasaen la teoría ocupacional, es decir, en la asunción de queel efecto farmacológico es función de la cantidad de re-ceptores ocupados. Aunque este modelo es el más acep-tado comúnmente, existen otros, como el basado en lateoría operacional, cuyo desarrollo no se expone en estecaso.1.1. Relación entre ocupación de receptoresy respuesta farmacológicaLa intensidad del efecto farmacológico, EA, producidopor un agonista A como consecuencia de la formación delcomplejo AR, define el grado de eficacia del fármaco. Lamagnitud de la respuesta de A es una función positiva,pero no necesariamente lineal, del grado de ocupación dereceptores:EA AR——— = f ΂e · ——΃ [8]Emáx Rtdonde Emáx = efecto máximo y e = eficacia.De las ecuaciones [2] y [8] se deduce que:EA [A]——— = fΆe —————· [9a]Emáx KD + [A]o bien:1EA = Emáx · fΆe · ————·[9b]KD1 + ——[A][A]Al parámetro e ————— se lo conoce también conKD + [A]el nombre de estímulo (S), de forma queEA——— = f(S) [10]EmáxLa naturaleza de la función f guarda relación con losfenómenos de transducción y amplificación de la res-puestaligadosalasconsecuenciasmolecularesdelauniónentre fármaco y receptor (v. cap. 3). La eficacia (e) estáíntimamente relacionada con el término «actividad in-trínseca».En las ecuaciones [8] y [9a] quedan implícitos los si-guientes supuestos: a) la combinación de una moléculade A con el receptor es un estímulo de todo o nada; b) elefecto farmacológico es proporcional al nivel de estímulogenerado, y c) el complejo AR se forma con facilidad yse disocia con cierta rapidez.La eficacia (e) es una magnitud relacionada, por unaparte, con la capacidad intrínseca de A para generar elestímulo y, por la otra, con el número total de receptoresexistentes en el sistema. Por ello, puede considerarse que:e=e·Rt [11]siendo e una constante propia del fármaco, que indica sucapacidad de estímulo por unidad receptora y que se de-nomina eficacia intrínseca.12 Farmacología humana
  24. 24. Combinando las ecuaciones [9a] y [11],EA e · Rt [A]——— = fΆ—————· [12]Emáx KD + [A]que es la ecuación fundamental de las relaciones ocupa-ción-respuesta farmacológicas. De esta ecuación se de-duce que la respuesta farmacológica depende de dos va-riables ligadas al propio fármaco A, e y KD, y de otras dosdependientes del tejido o sistema estudiado, f y Rt.1.2. Curva dosis-efectoLa representación gráfica en la que se relacionan laconcentración de A y la respuesta farmacológica resul-tantecomofraccióndelefectomáximoalcanzableoriginauna curva dosis-respuesta. Las propiedades de dichacurva se analizan clásicamente a partir de la ecuación [9a]y suponiendo que f sea lineal. En este caso, si la concen-tración se expresa en forma aritmética, la curva es hiper-bólica, comienza en el origen y se aproxima asintótica-mente a Emáx (fig. 2-5 A). Si la concentración de A seexpresa en forma logarítmica, la representación adquierela forma de una curva sigmoidea simétrica que se acercaasintóticamente al valor 0 y al valor máximo (fig. 2-5 B);es simétrica aproximadamente en el punto en el que seconsigue el 50 % del efecto máximo, obteniéndose en di-cho punto la pendiente máxima de la curva: en esa por-ción central, la curva se aproxima a una línea recta.Una representación doble recíproca origina una trans-formación en forma de recta.La posición lateral de la curva a lo largo del eje de abs-cisas indica la potencia y se relaciona con la afinidad delfármaco por su receptor. A mayor potencia, menor can-tidad de fármaco será necesaria para conseguir un efec-to determinado. En el caso teórico en que f es lineal de1acuerdo con [9b], EA = –— Emáx cuando KD = A, es decir,2la concentración de fármaco necesaria para conseguir lamitad del efecto máximo expresa la KD y, por lo tanto, laafinidad. Dicha concentración se denomina dosis eficaz50 o DE50.La pendiente de la curva indica el nivel de variaciónde dosis para modificar el grado de respuesta. Por último,el efecto máximo alcanzado se relaciona con la capacidadde producción de la respuesta farmacológica (fig. 2-5 B);para un mismo sistema, dicho efecto máximo puede con-siderarse como un indicador de la eficacia.1.3. Receptores de reservaDado que la función f que relaciona la proporción de recep-tores ocupados y la respuesta es, con frecuencia, no lineal, elloindica que un fármaco agonista puede alcanzar el efecto má-ximo sin necesidad de ocupar todos los receptores del sistema.Surge así el concepto de receptores de reserva para definir lapoblación de receptores cuya ocupación no es necesaria paralograr el efecto máximo. La existencia de dicha población de re-ceptores se demuestra mediante estudios de bloqueo parcialirreversible, que ponen de manifiesto cómo un fármaco conti-núa alcanzando el mismo efecto máximo a pesar de estar inac-tivada una parte de los receptores del sistema (fig. 2-6). La cuan-tía de la población de receptores de reserva puede variardependiendo no sólo del tejido en el que se estudie, sino tam-bién en función del agonista utilizado. Así pues, debe enten-derse que dicha población es virtual y corresponde a recepto-res no requeridos para lograr el efecto máximo de un fármaco2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 1310,510–2 10–1100101102[B] = 0 0,001 0,010,1E/Emáx[A]Fig.2-6. Curvasdosis-efectoparaunagonistacompletoAsoloy con concentraciones crecientes de un bloqueante irreversi-ble del receptor B. Obsérvese que el efecto máximo se man-tiene hasta que se bloquea de forma irreversible una gran pro-porción de receptores, ilustrando así el concepto de receptoresde reserva.0 2 4 6 8 10 10–210–1 100 101 1021,00,750,50,2501,00,750,50,250E/Emáx E/EmáxEmáx/2KD KD[A], escala aritmética [A], escala logarítmicaA BFig. 2-5. A y B) Curvas teóricas dosis-respuesta en las que elefecto se representa como porcentaje de la respuesta máxima.KD es la constante de disociación del fármaco [A] en el equili-brio (v. texto).
  25. 25. determinado en un sistema determinado. No constituye, por lotanto, una fracción de receptores que deban considerarse fun-cionalmente independientes o diferentes.A medida que la función f se aparta de la linealidad y se uti-lizan fármacos agonistas capaces de producir respuestas con ba-jos niveles de ocupación, los valores de DE50 y KD se separan,y la estimación funcional de la afinidad a partir de la DE50 de lacurva dosis-efecto se vuelve inexacta.De lo expuesto anteriormente se deduce que la eficacia in-trínseca de diversos agonistas en un mismo sistema puede serdiferente y, por lo tanto, éstos pueden producir efectos igualescon proporciones de ocupación diferentes. En este sentido, sepuede diferenciar, al menos, entre agonistas completos, aque-llosaltamenteeficaces,capacesdeproducirefectosconunabajaproporción de receptores ocupados, y agonistas parciales, aque-llos que presentan bajos niveles de eficacia y producen efectosmáximos menores que el agonista completo. La utilización delos primeros permite identificar la existencia de una poblaciónde receptores de reserva, que se reduce claramente cuando seusa un agonista parcial.2. Acciones de los fármacos antagonistasCuando dos fármacos, A y B, poseen afinidad por unmismo receptor y actúan de forma simultánea, se inter-fieren mutuamente para ocupar el receptor. En un sis-tema determinado, si la eficacia intrínseca eB de B es me-nor que la eA de A, la ocupación de receptores por partede B restará intensidad al efecto que conseguiría A si ac-tuase solo. El fármaco B se convierte entonces en un an-tagonista competitivo de A.La interacción de ambos fármacos con los receptoresserá:[A] + [B] + [R] [AR] + [BR] !Efectoy el efecto total resultante de la acción de A y B será:EAB eA · Rt · KB [A] + eB · Rt · KA [B]—— = f΂——————————————΃[13]Emáx KAKB + KB [A] + KA [B]2.1. Antagonistas purosSiserepresentagráficamentelarelaciónentreelefectoconseguido por dosis crecientes del agonista A con variasconcentracionesconstantesdelantagonistapuroB,seob-tiene una familia de curvas que alcanzan, todas ellas, elmáximo efecto posible: el antagonismo es vencible consólo aumentar suficientemente la dosis del agonista.Dado que la eficacia intrínseca eB del antagonista com-petitivo puro es 0, las curvas tienen la misma forma desdeel origen y son paralelas (fig. 2-7 A), y la ecuación [13] seconvierte en:EAB eA · Rt · KB [A]—— = f΂———————————΃ [14a]Emáx KAKB + KB [A] + KA [B]o tambiénEAB 1—— = f΂eA · Rt ——————————΃[14b]Emáx KA [B]1 + ——΂1 + ——΃[A] KBSi se denomina A1 a la concentración de agonista capaz deproducir una respuesta determinada en ausencia del antago-nista B, y A2 a la concentración de agonista necesaria para pro-ducir, en presencia de B, la misma respuesta que A1, compa-rando [14b] y [9b] se obtiene finalmente:A2 [B]—— = —— + 1 [15]A1 KBEsta ecuación cuantifica la relación entre la presencia de an-tagonista y el incremento de la concentración de agonista ne-cesario para mantener el nivel de respuesta, ilustrando que lacuantía de dicho incremento es directamente proporcional a laconcentración y la afinidad del antagonista.A2Si a la razón de concentraciones (o de dosis) —— se la de-nomina dr, se obtiene: A1[B]dr – 1 = ——KBy obteniendo logaritmos:log (dr – 1) = log [B] – log KB [16]que define una recta conocida como recta de Schild. El análisisde esta recta permite determinar la naturaleza competitiva delantagonismo y calcular la constante de afinidad del antago-nismo. Cuando dr = 2, –log KB (pKB) = –log [B]; esto corres-ponde al valor de pA2, un parámetro empírico que estima laconstante de disociación en equilibrio del antagonista.2.2. Agonistas parcialesEn el caso de los agonistas parciales, estos fármacosproducirán cierto efecto farmacológico cuando se admi-nistren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de losagonistas completos. Si actúan simultáneamente con otroagonista de mayor eficacia, el efecto resultante de las ac-ciones de ambos mostrará una familia de curvas como larepresentada en la figura 2-7 B: las curvas se cruzan en elpunto que corresponde a la eficacia máxima del agonistaparcial. La respuesta al agonista completo o puro a con-centraciones por debajo de las que corresponden al puntode cruce, en presencia del agonista parcial, no llega a seraditiva (entre agonista puro y agonista parcial). A con-centraciones de agonista puro por encima del punto decruce, la respuesta total será inferior a la que correspon-dería si no estuviera presente el agonista parcial: es en-tonces cuando el agonista parcial muestra plenamente sucapacidad antagonista, que será tanto mayor cuanto máselevada sea su concentración; el antagonismo, en cual-14 Farmacología humana
  26. 26. quier caso, es vencible.2.3. Antagonismo no competitivoCuando el antagonista B actúa sobre un sitio de fija-ción íntimamente relacionado con el receptor, pero dife-rente del de reconocimiento del agonista, se produce unfenómeno de antagonismo no competitivo. En este caso,la acción del agonista queda anulada, sin que el incre-mento de su concentración permita alcanzar una ocupa-ción máxima de receptores. Las curvas dosis-respuestaobtenidas por A en presencia de B pueden variar consi-derablemente en función del tejido utilizado, debido a ladistinta eficiencia del acoplamiento entre estímulo y res-puesta. Sin embargo, a medida que se incrementa la con-centración del antagonista, el desplazamiento hacia la de-rechaseacompañadeunaprogresivareduccióndelefectomáximo (fig. 2-8).2.4. Antagonismo irreversibleEl antagonismo irreversible se produce cuando la fija-ción del antagonista al receptor es muy intensa, por ejem-plo, en uniones de tipo alquilo. Este antagonismo estiempo-dependiente, puesto que cuanto más prolongadosea el contacto del tejido con el antagonista, mayor serála magnitud del antagonismo. Los antagonistas irreversi-bles generan curvas dosis-respuesta similares a las de losantagonistas no competitivos, es decir, una depresión delefectomáximoquenoesvenciblemedianteelincrementode la concentración del agonista.2.5. Antagonismo funcionalCuando dos fármacos, A y B, actúan sobre diferentesreceptores, generando respuestas sobre un mismo sis-tema efector, puede suceder que de la interacción de Bcon su receptor resulte una acción que impida o interfieraen la respuesta provocada por A al unirse al suyo. En estecaso se produce un antagonismo funcional, en el que Bse comporta como un antagonista no competitivo, pro-duciéndose una depresión del efecto máximo alcanzado(fig. 2-9).2.6. Antagonismo químicoEste tipo de antagonismo no está relacionado con lainteracción fármaco-receptor, sino que se debe al hechode que el antagonista reacciona químicamente con el ago-nista, neutralizándolo e impidiendo, por lo tanto, que2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 15100 10110–1 1021,00,80,60,40,201,00,80,60,40,20[A]100 10110–1 102[A][B] = 0 1 4 16 64 [B] = 0 1 4 16 64eA = 1eB = 0eA = 1eB = 0,25EAB EABA B[B] = 0 1 3 5 20 100500Respuesta(%)– 4 – 3 – 2 – 1 0 1 2EstímuloRespuestalog ([A]/KA)Fig. 2-8. Efecto de diversas concentraciones de un antago-nista no competitivo B sobre la respuesta farmacológica pro-vocada por un agonista A. (De Kenakin TP, 1987, con autoriza-ción.)Fig. 2-7. Curvas teóricas dosis-efecto obtenidas mediante asociación de concentraciones crecientes del agonista completo A conconcentraciones fijas de un antagonista B puro (A) o de un agonista parcial B (B). Cada curva corresponde a una concentración di-ferente de B.
  27. 27. pueda ejercer sus efectos. Ello origina la denominada in-compatibilidad química.3. Relaciones entre estados de actividad y eficaciaComo se ha comentado anteriormente, un receptor R sepuede encontrar en 2 estados, activo e inactivo. El agonistamodifica el receptor con el fin de generar una determinada res-puesta fisiológica: este proceso puede considerarse una isome-rización del receptor desde el estado R hasta el R*, enten-diéndose este último como el receptor transformado tras launión al agonista. El cambio de R a R* podría ser el paso deestado cerrado a abierto para un canal o la formación de uncomplejo ternario [ART] con la proteína de acoplamiento T.Este planteamiento asume que R* no es idéntico a R y que, porlo tanto, el equilibrio entre A y R no puede definirse sólo porel valor de KD del fármaco A.Por esta razón se define un valor de constante de disociaciónobservada (Kobs):KobsK1 K2[A] + [R] [AR] [AR*]donde K1 corresponde a la KD del fármaco A, tal y como se hadefinido previamente, y K2 es una constante que define el pro-ceso de isomerización de R. En el caso de receptores que re-quieren acoplamiento a transductores proteicos para generarefecto (como es el caso de las proteínas G), la ecuación puedeexpresarse así:KobsK1 K2[A] + [R] [AR] + [T] [ART]siendo T la proteína transductora. Si se asume que la cantidadde complejo ternario necesaria para la producción de efecto esmuy pequeña, en comparación con la concentración total detransductor:K1Kobs = —————1 + [T]/K2En este caso, K2 sería la resultante de 2 constantes: un factor,denominado M, que regula la capacidad espontánea de acopla-miento de R (inactivo) con T y otro factor, a, definidor del equili-brio entre el fármaco A y el receptor ya preacoplado RT (activo).Cuando el fármaco A favorece el paso del receptor al estadoactivo (o formación del complejo ternario) y, por lo tanto, la ge-neración del efecto fisiológico del sistema, se corresponde conel definido clásicamente como agonista (ya sea completo o par-cial, en función de su eficacia). Un antagonista puro muestra lamisma afinidad por ambos estados del receptor, sin modificarel equilibrio entre ambos ([R] y [RT] en el caso de receptoresacoplados a transductores). Por último, pueden existir fárma-cos con afinidad preferente por el estado inactivo (con tenden-cia a desestabilizar el complejo ternario): estos fármacos, quemuestran eficacia negativa, se conocen como antagonistas ne-gativos o agonistas inversos y su efecto farmacológico es elopuesto al de los agonistas puros.El fármaco agonista tiene un valor de a > 1. En el caso delantagonista puro a = 1, mientras que para el antagonista nega-tivo a < 1.Existen datos que sugieren la existencia de cierto grado deisomerización espontánea desde R hasta R* con la consiguienterespuesta funcional. Además, se ha demostrado para algunos re-ceptores asociados a proteínas G que la mutación de ciertos ami-noácidos de su secuencia da lugar a la generación de respuestaefectora en ausencia de antagonista. Todos estos resultados su-gieren la existencia de cierto nivel de actividad receptorial cons-titutiva, al menos para aquellos receptores asociados a proteínasG, y hacen necesario introducir un factor más de complejidad enel desarrollo del modelo ternario. En este mismo sentido, es deespecial interés la reciente identificación de mutaciones activa-doras en la secuencia de receptores proteína G-dependientes enalgunas entidades patológicas caracterizadas por una marcadahiperfunción de los sistemas efectores.BIBLIOGRAFÍABadía A. Análisis de la interacción funcional fármaco-receptor: ago-nismo y antagonismo. En: García Sevilla JA, ed. Receptores paraNeurotransmisores. Barcelona: Ediciones en Neurociencias, 1996.Barturen F, García Sevilla JA. El problema de los receptores de reservaen el análisis de datos farmacológicos. En: Badía A, Domínguez-GilA, Garzón J, eds. Tratamiento de datos en farmacología. Barcelona:Fundación Dr A Esteve, 1989.Bylund DB, Yamamura HI. 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J Auton Pharma-16 Farmacología humana[B] = 0[A]EAB10,750,50,25010–11001010,250,671,548Fig. 2-9. Antagonismo funcional. Curvas obtenidas mediantecombinacióndeconcentracionescrecientesdelagonistaA(abs-cisas) con concentraciones fijas de B. Cada curva correspondea una concentración diferente de B.
  28. 28. Talycomosehaindicadoenelcapítuloanterior,buenaparte de los receptores farmacológicos son los receptoresque se encuentran situados en las células para recibir ytransformar las señales de los ligandos endógenos que ac-túan como mediadores de la comunicación intercelular.De acuerdo con el número total de moléculas media-doras que se conocen, existen varios centenares de re-ceptores diferentes, cada uno de ellos con su estructuramolecularpropia.Sinembargo,grannúmerodeellospro-cede de troncos comunes que han ido ramificándose enel transcurso de la evolución biológica, en función de lasmutaciones experimentadas en sus genes codificadores,por lo que se agrupan en estructuras que poseen patro-nes similares. Como es lógico, la agrupación de recepto-res en razón de su estructura condiciona su agrupaciónen razón de la función que van a desempeñar.Frente a la extensa variedad de receptores contrastanla relativa parquedad y la constancia de mecanismos mo-leculares que traducen, median o convierten la señal re-cibida en una acción molecular concreta, es decir, los me-canismos moleculares desencadenados por la interaccióndel ligando endógeno o exógeno con su receptor en unaserie relativamente pequeña de secuencias molecularesque se describirán en el presente capítulo. Como vere-mos, en algunas de estas secuencias existen, además, ele-mentos comunes o análogos de forma que, aunque lacélula está expuesta a un número muy elevado de me-diadores, sus formas de respuesta son limitadas.Los receptores que reciben las señales de los ligandosendógenos están localizados: a) intracelularmente y reci-ben señales de pequeñas moléculas lipófilas (esteroides,tiroxina, vitamina A y sus derivados); b) en la superficiecelular o membrana y reciben señales tanto de molécu-las hidrófilas como lipófilas (aminas, péptidos, aminoáci-dos y eicosanoides). A su vez, los receptores de mem-brana se clasifican en varias categorías (fig. 3-1):a) Receptores asociados a canales iónicos: la fijacióndel ligando altera la conformación del receptor-canal ymodifica el flujo de iones que circulan por él; son utiliza-dos por aminas y aminoácidos.b) Receptores asociados a proteínas G: la fijación delligando activa una proteína G, la cual, a su vez, activa o in-hibe un sistema enzimático que regula la síntesis de se-gundos mensajeros, o actúa sobre un canal iónico. Son uti-lizados por aminas, aminoácidos, péptidos y eicosanoides.c) Receptores que poseen actividad enzimática in-trínseca:guanilato-ciclasa,tirosín-cinasa,tirosín-fosfatasay serín/treonín-cinasas; son utilizados por péptidos y fac-tores de crecimiento.d) Receptoresquecarecendeactividadintrínsecaca-talítica, pero están asociados a tirosín-cinasas, de formaque, cuando el receptor es activado, interactúa con ellasy resulta fosforilado; son utilizados por citocinas, inter-ferones y factores de crecimiento.Los fármacos van a actuar sobre muchos de estos re-ceptores propios de ligandos endógenos, pero sus posi-bilidades de interacción con moléculas del organismo seextienden a otras de gran importancia entre las que des-tacan:a) Canales iónicos en membranas celulares e intra-celulares.b) Bombas de transporte activo de iones y molécu-las transportadoras.c) Enzimas intracelulares y extracelulares.Desde un punto de vista estrictamente farmacológico,estas moléculas deben ser consideradas auténticos re-ceptores farmacológicos, si bien las consecuencias mole-culares de su interacción con fármacos no tienen que vercon las de los receptores fisiológicos.A efectos didácticos, se analizarán en el presente ca-pítulo:a) De forma conjunta, las acciones relacionadas contodas las moléculas que intervienen en el transporte: ca-nales dependientes del voltaje y del receptor, bombasiónicas, transportadores.b) Acciones relacionadas con la activación de pro-teínas G.c) Acciones relacionadas con receptores que poseenactividad catalítica propia.d) Acciones relacionadas con receptores que no po-seen actividad catalítica propia.e) Acciones relacionadas con la inhibición de enzi-mas.173Acciones de los fármacos II. Mecanismos molecularesJ. Flórez
  29. 29. I. ACCIONES RELACIONADASCON MOLÉCULAS DE TRANSPORTEPuesto que la membrana celular es esencialmente im-permeable al agua y a la mayor parte de las moléculas hi-drosolubles, como son los iones (H+, Na+, K+, Ca2+, etc.),la glucosa, los aminoácidos y los nucleósidos, se necesi-tan proteínas situadas en la membrana para transportar-las.Cadatipodecéluladelorganismodisponedeunjuegode proteínas transportadoras ajustado a sus necesidadesde intercambio iónico y metabólico. Los tipos más im-portantes son los siguientes (fig. 3-2):a) Proteínas canales. Transportan agua e iones espe-cíficos a favor de su gradiente de concentración y de po-tencial eléctrico (gradiente electroquímico). Los canalesiónicos son macromoléculas proteicas que abarcan el gro-sor entero de la membrana, conformando en su interiorla estructura que permite que un gran número de ionespueda pasar a su través. Cambios pequeños de confor-18 Farmacología humanaB. Receptor con actividad enzimática intrínseca(guanilato-ciclasa)LigandoGTP3,5-GMP cíclicoPPiC. Receptor asociado a proteína G y sistema efectorRGERG+ G+E E+LigandoProteína receptoraProteína GinactivaProteína GactivadaSistema efectorinactivoEl sistemaefector activadogenera segundosmensajerosD. Receptor con actividad enzimática intrínseca(tirosín-cinasa)PPPPPPLigandoHO ATP ADP — O—E. Receptor asociado a la enzima (tirosín-cinasa)P PPPPLigandoProteína tirosín-cinasa (inactiva)ADP ATP ADP ATPATPADP ProteínasustratofosforiladaProteína sustratoExtracelularIntracelularA. Receptor asociado a un canalLigando Sitio de fijaciónProteína receptoraIonExtracelularIntracelularExtracelularIntracelularHOFig. 3-1. Principales modelos de receptores situados en la membrana celular que reciben la influencia de los ligandos naturales(Modificada de Lodish et al, 1995).

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