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Historia de la Antibioterapia
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Historia de la Antibioterapia

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Los sucesos mas importantes que acontecieron el estudio de los antimicrobianos

Los sucesos mas importantes que acontecieron el estudio de los antimicrobianos

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  • 1. Historia de la antibioterapia Autores: J.A. García-Rodríguez, M. Gomis, J. González, J. Prieto Colaboradores: M.J. Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Sánchez
  • 2. SUMARIOPrólogo 5Introducción 7Instinto, empirismo, magia y religión.De la Prehistoria a la Edad Media 11Empirismo racionalizado y terapia etiológica.De Paracelso a Pasteur 29La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.De Ehrlich a Fleming 41El control de las enfermedades infecciosas.60 años de terapéutica antimicrobiana 59La investigación de hoy para la terapéutica del futuro.Antimicrobianos para un nuevo milenio 75Bibliografía 93Agradecimientos 96
  • 3. PRÓLOGOA L leer las galeradas del libro Historia de la Antibiote- En el capítulo El control de las enfermedades infeccio- rapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar, sas. 60 años de terapéutica antibiótica, revisan el nacimien- sentí de inmediato el deseo de expresar mi favorable to de la era antibiótica y su evolución. Como en el resto deimpresión, porque al extraordinario interés del tema se unía la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimita-la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me das, por las que van apareciendo las diferentes familias depermitiría añadir que siento admiración por los docentes que antimicrobianos. Sus expresivos títulos contribuyen a atra-escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha er al lector, plantean interrogantes y contribuyen a enseñar.sido su trayectoria profesional. Así, suele suceder que pro- Puede recordarse uno de ellos: ¿Las quinolonas tambiényectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un son antibióticos?legado a los lectores. Finaliza el libro con el capítulo La investigación de hoy He seguido el texto con creciente interés, evitando las para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevointerrupciones, sintiendo grata la reanudación de la lectura, milenio. Entre los últimos subcapítulos resaltan por su tras-ávida en algunos momentos, porque los autores escriben la cendencia Nuevas dianas, Terapias génicas y Acción sobrehistoria de los antibióticos en el marco obligado de la enfer- el huésped, de la máxima actualidad.medad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho más atrac- Los interesados en el mundo de los antibióticos encon-tiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso pro- trarán en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, queyecto, al que con inequívoca modestia se define como “un aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informa-mero bosquejo histórico”, cuyo objetivo es suscitar el interés ción, contiene numerosos detalles ordenadamente expues-del lector por un grupo de fármacos a los que califican como tos y, además, se apoya en el pasado que transforma en“los mejores amigos del hombre”. punto de partida, contempla la situación actual y las tenden- En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan a cias futuras en una visión integradora. Es indudable que lala prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicas era antibiótica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como lay a las clásicas, mostrándonos con estilo directo la evolución calificó hace cuatro décadas F. Martí-Ibáñez (Antibiotics 5 Historia de la antibioterapiadel pensamiento acerca del enfermar y del curar. No podía fal- Annual, 1957), puede revisarse en esta original versión, quetar el encuentro con la época medieval, tan castigada por las constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugargrandes epidemias de peste bubónica; las acertadas referen- destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representará elcias a los peligros que representaban las alteraciones del ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia paraespíritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigencia los que hagan de él un libro amigo.y adquieren especial significación en nuestros días. Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia está ya a punto Destaca por su enorme trascendencia el advenimiento de publicarse, de salir a la luz. Por los méritos que posee medel mundo moderno, al que dedican dos capítulos bajo los atrevo a augurarle éxitos, que sin duda reflejarán el genero-sugestivos epígrafes Empirismo racionalizado y Terapia so esfuerzo de los autores, que es muy probable estén yaetiológica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia anti- pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.microbiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fle-ming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cómose ha producido el tránsito del pensamiento mágico a la RAFAEL GÓMEZ-LUSbala mágica. Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997
  • 4. Historia de la antibioterapia Introducción. La fascinante historia de los antibióticos
  • 5. para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendoA UNQUE la identificación, el conocimiento y la deter- minación del papel de los microorganismos como o limpiando sus heridas, desparasitándose, previniendo cier- responsables de las enfermedades infecciosas son tos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus mani-hechos recientes, el interés por conocer las causas de la festaciones sintomatológicas, como la fiebre o el dolor,infección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo, mediante la ingestión de plantas.mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la Más tardía es la experiencia empírica: ante la repetidahominización nació también la conciencia del mal. observación de un hecho frecuente, como la contaminación La paleopatología aporta cada día más datos que confir- de heridas o la presencia de parásitos, al que habitualmen-man el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tra- te sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, eltamiento han sido siempre fenómenos inseparables de la hombre primitivo reaccionó sin reflexionar por qué se pro- Introducción. La fascinante historia de los antibióticosvida del hombre, destruyendo el viejo mito de los “tiempos ducía aquel hecho; se limitó a constatar lo que su experien-paradisíacos” libres de las mismas. cia le mostraba evidente y actuó de acuerdo con prácticas curativas que en ocasiones semejantes habían resultado Desde el amanecer de la humanidad, el hombre ha lucha- eficaces. Por algunos vestigios vegetales hallados en luga-do en todas las épocas contra el dolor y la enfermedad para res de asentamiento de diversos pueblos primitivos, se hapreservar la vida y la salud e incrementar su bienestar. Cada podido demostrar el cultivo de diferentes plantas medicina-civilización ha tenido que asumir sus males y ha tratado de les y el intercambio que de ellas hacían las comunidadescombatirlos aplicando remedios terapéuticos, según sus cre- primitivas. Ello pone de manifiesto que el hombre aprendióencias y los conocimientos adquiridos por la experiencia. poco a poco a utilizar las plantas como medio terapéutico,Como describió con gran belleza literaria M. Sendrail: aunque evidentemente se aplicaban sin fundamento y la“Desde que el hombre tomó conciencia de su humanidad, mayor parte de las veces sin comprensión de los efectos. Aldesde que su pensamiento aprendió a reflejarse a sí mismo, principio, se emplearían tal y como las ofrecía la naturaleza,como su rostro en el agua virgen de los lagos; desde que más tarde comenzaría a reducir su tamaño para facilitar sulevantó hacia las primeras auroras sus manos adorantes, administración y aplicación y a mezclar sustancias medici-supo también que su cuerpo estaba sujeto al mal y que le nales con alimentos como la leche, la miel, la grasa o losincumbía, con la ayuda de los dioses, ingeniárselas para 9 frutos, los cuales servirían de vehículos. Cuando dispusocurar ese mal”. Historia de la antibioterapia del fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medica- Históricamente cuatro han sido los medios de lucha con- mentosas para uso externo o interno, dando lugar a las pri-tra la enfermedad: el empírico, el mágico, el religioso y el meras formas farmacéuticas.científico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la Con el paso del tiempo, el hombre se convirtió de nóma-medicina puede ser también la explicación de la evolución de da en sedentario y comenzó a pensar en el pasado y en ella terapéutica: “Desde la más remota antigüedad, la medici- futuro, tratando de explicarse los hechos y el por qué de lasna ha sido una extraña mezcla de superstición, empirismo y enfermedades; entonces surgió el concepto de castigo divi-ese tipo de observación sagaz que es la materia misma de la no como causa de ellas y la religión y la magia vinieron aque, en definitiva, está hecha la ciencia... El esfuerzo cada unirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades.vez más lúcido y decidido, a través de los tiempos, ha tratado La concepción mágico-religiosa tampoco se fundamentabade eliminar la superstición, de limitar los alcances del empi- en el conocimiento de la acción del remedio terapéutico uti-rismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la lizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mágica del mismoobservación”. y en la intervención de los dioses a través del sanador. De La primera actitud del hombre primitivo ante la enferme- esta manera, el medicamento actúa según quién lo aplica (eldad debió ser puramente espontánea. De manera semejante hechicero, el mago, el chaman, etc.), cómo se aplica (modoa los animales, el instinto fue quien primero guió al hombre de aplicar el rito) y dónde se aplica (lugares privilegiados).
  • 6. Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional de infecciosas estaba próximo, compartiendo médicos y profa-los griegos ante la enfermedad (qué es el enfermo, qué es el nos el mismo júbilo e idénticas ilusiones.remedio, por qué se hace lo que se hace) y en el “empirismo Sin embargo, nada hay más lejos de la realidad. Duranteracionalizado” de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conoci- los últimos treinta años han surgido una serie de hechos quemiento científico de la enfermedad comienza en la segunda no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y lamitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento por euforia de haber iniciado la ‘batalla definitiva” contra lasparte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de las bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no sólo noinfecciones y del enorme despliegue de la farmacología, que han disminuido, sino que han sufrido una auténtica metamor-trajo consigo una nueva forma de curar basada en una tera- fosis que las hace más variadas y de diagnóstico más difícil,péutica científica. ciertas infecciones nosocomiales, producidas por auténticos La mentalidad etiopatológica, que estaba basada funda- “acorazados microbianos”, están en aumento y la apariciónmentalmente en la teoría del germen de L. Pasteur, en las incesante de cepas resistentes, como consecuencia del usofamosas reglas que R. Koch estableció para poder afirmar masivo e indiscriminado de los antibióticos, ha adquirido yaque “tal microbio” es el verdadero causante de “tal enfer- proporciones alarmantes en muchos casos. La investigaciónmedad” y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad es farmacéutica ha permitido en el último cuarto de siglo dispo-siempre infección –dependiendo el cuadro clínico corres- ner de un verdadero arsenal terapéutico, pero, paradójica-pondiente del germen infectante– provocó un cambio funda- mente, en el momento actual puede resultar insuficiente enmental en la manera de concebir la enfermedad y su trata- algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenóme-miento. A partir de ella, el gran investigador alemán P. Ehr- no de la resistencia y los microbios emergentes ha traído lalich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la far- imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas tera-macología con el inicio de la terapéutica experimental. péuticas en los próximos años. Las estrategias que lasPatogenia y terapéutica quedaban así indisolublemente uni- empresas farmacéuticas ya han puesto en marcha son varia-das en la historia de la medicina. das y pasan por el rastreo de nuevas moléculas, por la bús- La obtención del salvarsán, potente fármaco arsenical queda de más dianas, por el desarrollo de terapias génicas,contra la sífilis, supuso la culminación de los trabajos de Ehr- por el “reciclaje” de antibióticos ya conocidos y poco utiliza- dos, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos tera- 10lich, constituyó la primera gran victoria de la quimioterapia ysentó las bases de un nuevo concepto que más tarde se péuticos basados en la fisiopatología del proceso infeccioso.desarrollaría con la introducción del prontosil y la utilización Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia noclínica de la penicilina: el tratamiento etiológico de la infec- puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua gene-ción, en particular, y de la enfermedad en general. ración de problemas y soluciones. En el momento actual, un El desarrollo de la terapia antibiótica, tras los descubri- avance sustancial en la lucha contra las bacterias consistemientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto una en el uso racional y responsable de los antibióticos disponi-auténtica transformación del tratamiento de las enfermeda- bles, y ello pasa por promover la educación sanitaria, eliminardes infecciosas, que no sólo ha cambiado la historia de la far- la automedicación y concienciar de la necesidad del estrictomacología y la propia historia de la medicina, sino que tam- cumplimiento terapéutico. Asimismo, es imprescindible vigilarbién ha sido uno de los hechos de mayor repercusión en la la evolución de las resistencias bacterianas y actuar sobrevida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfer- sus reservorios, así como impulsar la creación y difusión demedades infecciosas han dejado de ser la principal causa técnicas de diagnóstico rápido, sensibles y específicas, queglobal de mortalidad en los países desarrollados –concreta- puedan ser aplicadas fácilmente no sólo a nivel hospitalariomente en España, la mortalidad por enfermedades infeccio- sino también en la atención primaria de salud. Únicamente asísas se redujo en un 70% a partir de los años 50–. En esa podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: “tengoépoca todo hacía presagiar que el fin de las enfermedades yo también por cierto que la humanidad acabará venciendo”.
  • 7. Historia de la antibioterapia Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
  • 8. PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de con- ciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas”. En términos parecidos, aunque con una diferencia deL A paleopatología ha proporcionado pruebas eviden- tes del desarrollo de procesos infecciosos en el hom- veinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratado bre desde los tiempos más remotos y, según H. E. Los ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen de Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad MediaSigerist, uno de los más importantes historiadores de la medi- cuanto se había dicho y hecho en medicina hasta la primeracina de nuestro siglo, la gran mayoría de las lesiones encon- mitad del siglo I a.C.: “No es verdad que en su origen la medi-tradas en los huesos de los hombres primitivos son el resul- cina haya sido la consecuencia de cuestiones previamentetado de procesos inflamatorios, bien de origen traumático o planteadas, puesto que ha nacido de la observación de losbien de origen infeccioso. hechos ... Por tanto la medicina no nació del razonamiento, sino que éste vino después de la medicina”. ¿Cómo se enfrentó el hombre prehistórico con la realidadde sus enfermedades? ¿De qué manera abandonó las tinie- Incluso en las primeras actuaciones meramente instinti-blas de sus sentidos y comenzó a reflexionar acerca de sus vas del hombre, como es el hecho de lamer las heridasmales? No lo sabemos. La tierra es un celoso guardián de –reproduciendo las conductas seguidas por los animales–,informaciones pretéritas que incrementan el conocimiento y puede observarse ya un principio de “terapia antibiótica”: seayudan a una mejor comprensión del pasado, pero desgra- ha podido demostrar que lamer una herida reduce la conta-ciadamente no podemos encontrar restos fósiles del pensa- minación bacteriana y estimula su curación porque la salivamiento. La falta de documentos no permite otra cosa que contiene sustancias antimicrobianas que incluyen entrehacer suposiciones y sacar deducciones a partir de la obser- otras tiocinato, nitrato y lisozima.vación de lo que todavía hoy hacen los grupos humanos cuyavida se aproxima más a la de las sociedades prehistóricas, loque los especialistas suelen denominar pueblos primitivos. EMPIRISMO Y MAGIAEs el único recurso –a veces no válido– para tener una idea Entre los comportamientos más primitivos que acaba-aproximada de lo que debió ser la medicina y la actitud del mos de exponer y los más evolucionados del hombre neolí-hombre ante la enfermedad en aquellas épocas remotas. No tico, en los que se aprecia un fuerte peso religioso, el caza- 13obstante, algunos autores sostienen que la curación de las Historia de la antibioterapia dor paleolítico desarrolló la magia, formuló explicacionesenfermedades habría sido junto con la reducción de fractu- sobre la vida humana y puso en marcha procedimientosras los primeros tratamientos médicos. rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobre- vivir, para tener éxito en la caza, para no enfermar o morir, el hombre necesitó echar mano de “poderes especiales”EL INSTINTO –mágicos, supersticiosos– con objeto de controlar las fuer- zas naturales o sobrenaturales. Pero, además, hay que La primera respuesta del hombre primitivo a la enferme- tener en cuenta, según la sugerencia de L. Castiglione, que:dad debió tener un carácter puramente instintivo y espontá- “La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo cono-neo. De acuerdo con M. Foucault: “En el alba de la humani- cimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y dedad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la una larga experiencia”.medicina, en su integridad, residía en una relación directa delsufrimiento con lo que lo alivia. Esta relación era más intuiti- Junto a este modo de operar, existió la terapéutica empí-va y de sensibilidad que producto de la experiencia; la esta- rica, la cual nació, tal y como subraya L. Girod, de comproba-blecía el individuo por sí mismo y para sí mismo... Esta rela- ciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conserva-ción establecida sin mediación del saber es comprobada por ción en la memoria colectiva de ciertos resultados afortuna-el hombre sano; y esta observación misma no es opción para dos, obtenidos fortuitamente.
  • 9. Mediante el método de “ensayo y error” el hombreprehistórico fue encontrando plantas y sustancias mineralesque resultaban eficaces frente a las infecciones y construyópoco a poco una auténtica farmacopea para el tratamientode los procesos infecciosos basada en conocimientos –rudi-mentarios si se quiere– acerca de la desinfección. Por otraparte, parece que la cauterización con puntas de fuego estu-vo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidro-terapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficazde curación, además de ser un rito de purificación. Al mismo tiempo, el hombre fue observando que algunasde las enfermedades infecciosas más temibles nunca aque-jaban dos veces a la misma persona, por lo que desarrolló losmedios necesarios para padecerla de una forma atenuadaantes de sufrir sus fatales consecuencias. Además de la descritas, ciertas prácticas cotidianas orituales de los pueblos primitivos pueden considerarse ver-daderas medidas preventivas. El aislamiento de enfermospara evitar el contagio seguramente estuvo muy extendidoen algunos pueblos, mientras que el enterramiento de excre-mentos, el mantenimiento de corrientes de agua limpias yotras medidas higiénicas debieron ser prácticas comunes enlas tribus prehistóricas, al menos así lo ponen de manifiestolos estudios antropológicos realizados en pueblos actualesque viven todavía en condiciones primitivas de vida. 14 La medicina de los pueblos primitivos es prioritariamentemágica en el modo de interpretar la enfermedad y empírico-mágica en la forma de actuar ante ella. El pensamiento mági- Junto a las fórmulas verbales y la administración de sus-co del hombre primitivo es fundamentalmente causal: cual- tancias variadas, la transferencia de la enfermedad ha ocu-quier acontecimiento de su vida, situación de su entorno o pado siempre un lugar destacado en la medicina mágica. Lafenómeno del mundo que le rodea, tiene un por qué, una transferencia puede realizarse de hombre a hombre –encausa, nada llega por azar. El primitivo actúa frente a la muchos de estos casos es el propio mago el que hace deenfermedad una vez determinado el agente causal y para ello “receptor” de la enfermedad del paciente–, del enfermo a unrealiza el “diagnóstico” a través de la adivinación y de los animal o del enfermo a un objeto. La transferencia de laspresagios y actúa terapéuticamente mediante una amplia enfermedades es una práctica muy frecuente para liberar agama de remedios desde tratamientos puramente empíricos una población de un azote epidémico. En algunos casos de(hierbas, hidroterapia, etc..) y quirúrgicos (fundamentalmen- transferencia de hombre a hombre, y en la mayoría de laste la cirugía traumatológica) hasta ritos enteramente mági- ocasiones de hombre a animal, la “víctima” queda cargadacos con objetos (amuletos, fetiches, talismanes, etc..), con la enfermedad y sacrificada en ofrenda a la divinidad queencantos y oraciones, utilizando la mayoría de las veces una hay que agradar. En la transferencia a objetos, éstos suelenmezcla de tales métodos. ser abandonados en algún sitio aislado.
  • 10. Por otra parte, los objetos mágicos como amuletos, talis- es de extrañar que la idea de contaminación y la obsesiónmanes y fetiches tienen efecto preventivo, bien rechazando o por ciertas prácticas mágicas de carácter higiénico para evi-bien absorbiendo las enfermedades infecciosas. tarla estén presentes constantemente en la vida de los meso- potámicos, como prueban los numerosos interrogatorios aparecidos en las tablillas de arcilla encontradas en diferen-CULTURAS ARCAICAS tes excavaciones. Las enfermedades fueron descritas siem- Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media pre por la sintomatología y tratadas con un amplio abanico de Con la aparición de las civilizaciones urbanas comenza- preparaciones farmacéuticas de origen vegetal, animal yron a desarrollarse las llamadas culturas arcaicas, y con mineral.ellas, la interpretación de la enfermedad como castigo divinofue adquiriendo un carácter más religioso, transformándose Los mesopotámicos tenían profundos conocimientos far-poco a poco el pensamiento mágico en pensamiento mágico- macéuticos y disponían de una sólida tecnología química, loreligioso. Del mismo modo, a la terapia fundamentada en el que les permitió elaborar un buen número de formas farma-empirismo y la magia se añadió una terapéutica empírica- céuticas por vía oral, rectal o para aplicación externa. Lasteúrgica, al mismo tiempo que se amplió el número de reme- infusiones orales fueron las más frecuentes, pero hubo unadios terapéuticos, se intentó racionalizar su utilización y gran variedad de formas de aplicación. Una tablilla sumeriacomprender sus efectos terapéuticos, dentro todavía de una del año 2150 a.C. muestra como los médicos mesopotámicosconcepción pretécnica de la acción medicamentosa. En lavaban las heridas con cerveza y agua caliente, aplicandootras palabras, los pueblos correspondientes a las culturas cataplasmas y vendajes. La cerveza no sólo servía para laarcaicas plantearon ya los esbozos de la explicación racional “desinfección” de las heridas sino tambiénque caracterizaría a la medicina griega. como vehículo para la administración de drogas. Las enfermedades de Las culturas arcaicas plantearon que los dientes –las cuales se creí-algunas enfermedades infecciosas, sobre an debidas a un “gusano”–todo las epidémicas, podían tener un se trataban con sustan-origen sobrenatural –enviadas por los cias que podían utilizarsedioses como castigo por los pecados 15 directamente o endel hombre, y por los dioses eran Historia de la antibioterapia mechones de lana empa-curadas– y otras, podían ser debi- pados, para las otitis sedas a causas naturales y, por tanto, usaban fumigaciones ytratadas con remedios naturales. ciertas enfermedades venéreas, como la bleno- rragia, eran tratadas conMESOPOTAMIA instilaciones uretrales. En Mesopotamia la concep- Estos ejemplos demues-ción e interpretación de la enfer- tran que, aunque exis-medad era eminentemente reli- tieran también trata-giosa, hasta el punto que la misma mientos insólitos, lospalabra shêrtu significaba peca- mesopotámicos desa-do, cólera de los dioses, impureza rrollaron desde épo-moral, castigo y enfermedad; en cas muy tempranasella se resumía toda la causalidad una terapéutica obje-patológica. En este contexto, no tiva.
  • 11. EGIPTO Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inheren-te a la condición humana, pero su etiología puede ser visible,es decir, debida a causas externas (entre las que se encuen-tran los “vientos portadores del mal”, los patógenos visibles–generalmente gusanos– y los “agentes invisibles” que cir-culan por el organismo), y oculta (como consecuencia delcastigo de los dioses, la acción malévola de los enemigos ola venganza de los muertos). Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, latransmisión de algunas infecciones y parece que poseyeronun cierto saber epidemiológico. El papiro de Hearst muestraque los egipcios habían descubierto que determinadas enfer-medades podían transmitirse por contagio y así cierta enfer-medad es designada como “la de los asiáticos”, mientras queen el papiro de Smith puede encontrarse “un encantamientopara expulsar la peste”. Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de se ha demostrado la presencia de diversas sustancias conun elevado nivel técnico. En los papiros aparecen constante- actividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los pro-mente instrucciones muy detalladas sobre las técnicas de pre- ductos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y losparación de múltiples y variadas formas farmacéuticas, así preparados de cobre, utilizados para el tratamiento del traco-como recomendaciones para su aplicación. Los remedios ma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedadesvegetales, animales y minerales eran utilizados por los médi- infecciosas dermatológicas de difícil diferenciación con aque-cos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta lla. Por otra parte, la práctica de quemar incienso como medi-base racional, aunque también existían magos que intentaban da higiénica estaba muy extendida en los palacios, templos y 16curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y casas señoriales (el incienso provoca al arder la liberación deotras técnicas. ácido fénico, sustancia con la que se inició a mediados del Los médicos egipcios utilizaron una amplia variedad de siglo XIX la moderna era de la antisepsia).fármacos con fines antiparasitarios y antisépticos y las inves-tigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o prepa- IRÁNraciones descritas en los papiros han permitido descubrir uncierto conocimiento empírico del fenómeno de la antibiosis. La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguoAsí lo demuestra la utilización en preparados de aplicación Irán corresponde al período zoroástrico. La medicina en latópica de levadura de cerveza, la cual contiene principios acti- cultura persa fue de carácter mágico-religioso, aunque novos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucra- faltaron, lógicamente, conocimientos empíricos y el grando en la forunculosis, el impétigo y otras infecciones dermato- número de normas y preceptos elaborados da idea de unlógicas; también da prueba de ello el uso de pan fermentado amplio conocimiento –aunque rudimentario, eso sí– acercaprescrito en algunas fórmulas para el tratamiento de heridas del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con elpurulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto Avesta, el principal método de curación lo constituían lasbeneficioso se debía a la presencia de mohos con capacidad oraciones y preces con las que trataban de lograr el favorantibiótica, o el empleo de rábano, ajo y cebolla, en los cuales divino, especialmente en el caso de las enfermedades epidé-
  • 12. micas, aunque también se utilizaban diversos remedios tera- miento, que pudieron haber estado presentes entre lospéuticos de los tres reinos naturales en los “tratamientos pobladores chinos desde tiempos remotísimos. Así las enfer-antiinfecciosos”; algunos de ellos se incorporaron luego a la medades venéreas, no siempre bien diferenciadas entremedicina árabe medieval. ellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios, entre los que destacan los compuestos minerales, principal- mente mercurio y arsénico y el aceite de chaulmogra fue un Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad MediaCHINA tratamiento común de la lepra hasta etapas muy recientes. Por lo tanto, no parece exagerado pensar que el saber clíni- Los médicos de la antigua China tuvieron una capacidad co y terapéutico estuvo relativamente racionalizado en lade observación muy aguda. Los chinos conocían ya la prác- antigua China y que sus habitantes, o al menos sus médicos,tica de la antibiosis en el tercer milenio antes de Cristo y apli- tenían ciertas nociones sobre las causas productoras de lascaban la cáscara enmohecida de la soja en el tratamiento infecciones, aunque la idea de que las epidemias estabanhabitual del carbunco, la forunculosis y otras infecciones causadas por espíritus malignos se ha mantenido práctica-dermatológicas similares. Asimismo, en los primeros siglos mente hasta nuestros días entre los habitantes de China.de nuestra era practicaban un tipo de variolización preventi-va que consistía en introducir en las ventanas nasales unapústula variólica que el paciente debía guardar durante ocho INDIAdías. Sorprende la precisa caracterización clínica de estaenfermedad, frecuentemente atribuida “al aliento” o a la La concepción de la enfermedad, su interpretación y su“mala sangre”, así como la de la tuberculosis, de la que sabí- tratamiento en la antigua India tiene dos etapas claramentean se extendía por contagio y cuya primera descripción apa- definidas. En los textos religiosos contenidos en los Vedas,rece ya en un texto de materia médica atribuido al empera- llevados a la India por los arios y cuyos fragmentos más anti-dor Shen Nung, en el que se detallan numerosos remedios guos se remontan al segundo milenio a.C., domina la idea delpara el tratamiento de la consunción. castigo divino como causa de la enfermedad considerada al tiempo como desorden físico y moral; en el Ríg-Veda (1.500 Además de los citados, en los textos de la medicina china a.C.) aparece descrita la tuberculosis como yaksma, dedi-también son descritos con cierta precisión otros cuadros 17 cándose a su curación un himno completo. Los escritoscorrespondientes a procesos infecciosos y pautas de trata- Historia de la antibioterapia médicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucruta- samhita, ofrecen una explicación más “racional”, aunque la voluntad divina y la intervención mágica o demoníaca tam- bién son consideradas como causa etiológica, mientras que las condiciones climáticas y las circunstancias cósmicas son tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en estos textos donde se describen diversas epidemias, se deta- llan infecciones de tipo dermatológico, como la lepra –a la cual se atribuye carácter hereditario–, se comentan algunos cuadros de localización interna como la tisis y se dan normas higiénicas. En el entorno popular se consideraba que las divinidades podían provocar las enfermedades, pero que también eran capaces de acabar con ellas, por lo que el capítulo de devo- ciones a las divinidades particulares de cada enfermedad –entre las que se encuentran algunas de carácter infeccio-
  • 13. so–, así como el de las supersticiones ante las epidemias, era del contagio y dio a la higiene un valor como quizás no se lobastante amplio entre los hindúes. Las plantas eran utilizadas otorgó otro pueblo de la Antigüedad. Así, en Números 5: 1-muchas veces por su carácter mágico de forma profiláctica, 3, puede encontrarse el siguiente texto: “Habló Yahvé aaunque ello no impedía que se aprovecharan sus propieda- Moisés diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagandes naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a la salir del campamento a todo leproso, a todo el que padecede Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autócto- flujo y a todo inmundo por un cadáver. Hombres o mujeres,nas y desde tiempos antiquísimos se preparaban y utilizaban todos los haréis salir del campamento para que no contami-más de una veintena de formas farmacéuticas distintas. nen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio 23:13-14, se prescriben normas de carácter higiénico y pre- ventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a caboISRAEL fuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapado después de la deposición; en el capítulo 15 del Levítico se La medicina en el Israel bíblico se halla determinada por aconsejan los lavados y baños de agua para evitar el con-dos condiciones: el carácter semita del pueblo judío y su tagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre comomonoteísmo. Para los hebreos Dios es quién concede la en la mujer. La obsesión de los antiguos hebreos por la lim-salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuente- pieza exigía que se lavaran las manos antes de comer ymente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas cada vez que se había tocado un cadáver o alguna sustan-veces la enfermedad se atribuye más a una prueba que a un cia impura. En la “parábola del buen samaritano” (Lc 10:34)castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro se puede apreciar el valor del vino como desinfectante:concepto de la transmisión de las enfermedades por medio “acercóse, le vendó las heridas, derramando en ellas acei- te y vino”, mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe la utilización de los emplastos de higos para el tratamiento de las úlceras malignas de la piel. En los textos bíblicos se describen diversas enfermeda- des epidémicas contagiosas, si bien no se llegan a citar los 18 microbios como seres vivos. Entre ellas merece especial atención la peste –cuya relación con los ratones como vehí- culo de transmisión fue establecida desde épocas muy tem- pranas– y, sobre todo, la lepra, cuyos síntomas cutáneos son descritos con notable precisión, sobre todo en los capítulos 13 y 14 de Levítico, los cuales constituyen una verdadera lec- ción de patología según los conocimientos de la época. Los hebreos pensaban que la lepra podía contraerse por contac- to personal con el enfermo, con sus ropas o por habitar donde antes hubiera vivido un leproso, y practicaban diver- sas medidas higiénicas, como el aislamiento de los enfermos, la fumigación de los locales que habían habitado y la incine- ración de los objetos que hubieran usado. Cuando el sacer- dote determinaba la curación de un leproso, éste debía someterse a ciertos ritos de purificación, con los que queda- ba religiosamente autorizado para entrar de nuevo en la vida social de la que había sido segregado.
  • 14. Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad MediaAMÉRICA PRECOLOMBINA tenía el pueblo maya acerca de las enfermedades infeccio- sas, algunas de las cuales fueron claramente caracterizadas Las culturas clásicas de América florecieron durante los y disponían de nombres propios. En épocas de epidemias,siglos en los que transcurría la Edad Media europea, aunque existía la costumbre entre los mayas de transferir la enfer-su período formativo comenzó, en algunos casos, varios mile- medad a una persona para su expiación posterior mediantenios a.C. A pesar de su diversidad, las medicinas precolombi- el sacrificio.nas participaron de la creencia común en el origen sobrena- 19tural de la enfermedad y de su presentación como castigo de La medicina azteca estaba ya muy evolucionada a la lle- Historia de la antibioterapialos dioses por faltas cometidas. gada de los descubridores y distintos escritos muestran la clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermeda- La primera cultura estudiada por los descubridores fue la des infecciosas. La terapéutica azteca combinó elementosde los taínos. Su medicina estaba basada en una concepción mágicos, religiosos y empíricos y, aunque el objetivo princi-sobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento de pal era “echar el pecado de su ánima para la salud del cuer-las mismas eminentemente mágico, aunque no faltaba un po” (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecascierto saber empírico aplicado a la realización de ciertas actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismooperaciones farmacéuticas, como lo demuestra el cocimien- científico; así parecen demostrarlo las medidas de preven-to de virutas de guayaco o “palo santo” utilizado en el trata- ción de las epidemias –aislamiento, cuarentenas–, los “hos-miento de las bubas. pitales” y los jardines de plantas medicinales que existieron La cultura precolombina más antigua corresponde a la en las grandes ciudades del imperio. La “enfermedad de lascivilización maya, de cuya medicina han podido ser recopila- bubas” se curaba bebiendo el agua de la hierba nombradadas casi medio millar de recetas, muchas de las cuales esta- tletlémaitil, y tomando algunos baños, y echando encima deban destinadas al tratamiento de las enfermedades conta- ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequétzal, o lasgiosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah. limaduras de cobre (B. de Sahagún) y, entre las medidasEllo demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que higiénicas, existía la costumbre de quemar resina de pino.
  • 15. los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eran activos más por su valor mágico que por su virtud farmacoló- gica y, en ocasiones, tan sólo fueron el complemento tera- péutico de prácticas rituales de carácter expiatorio, en el transcurso de las cuales también se realizaban escarifica- ciones y sangrías con lancetas y obsidiana. CULTURAS CLÁSICAS: GRECIA Y ROMA El cuadro de los saberes médicos contenidos en la Ilia- da y la Odisea es un conjunto de ideas y prácticas en cuyo seno se mezclan el empirismo y la concepción mágico-reli- giosa de la enfermedad que antes hemos situado en el perí- odo arcaico de todas las culturas, ya que el origen de la enfermedad sigue siendo divino. Sin embargo, desde el principio se aprecia una cierta diferencia entre la cultura griega y sus predecesoras en la interpretación de la enfer- medad infectocontagiosa, la cual se atribuye a una causa completamente exterior: las flechas que Apolo lanza contra el ejército aqueo –Canto I de la Iliada– tienen su correspon- dencia en una impureza física, pero no con la somatización La cultura incaica también nos ha dejado en sus manifes- de una mancha moral.taciones artísticas todo un tratado acerca de las enfermeda- El relato homérico también deja vislumbrar cuál era lades que afectaban al peruano de entonces, entre las que concepción y el papel de los médicos entre los griegos másdestacan un buen número de enfermedades infectocontagio- 20 antiguos y señala el hecho de que los dos hijos de Asclepio,sas. Parece que los incas conocieron incluso el vehículo de Podalirio y Macaón, que acompañaron a los ejércitos detransmisión de algunas de ellas y utilizaron medidas preven- Agamenón, prestaron grandes servicios a sus compañerostivas de tipo colectivo, sobre todo al comienzo de la estación de armas al tratar las heridas, aliviar o curar “enfermedadeslluviosa, que era la época en la cual solían desatarse las epi- que no se ven”, y aplicar con pericia drogas que “a su padredemias. También se sabe que utilizaron el azufre para tratar había dado Quirón en prueba de amistad”, pero no les atribu-ciertas infecciones cutáneas, la zarzaparrilla para el trata- ye el poder de combatir la pestilencia. Sin duda, la peste eramiento de la sífilis, la quina –aunque no hay un acuerdo uná- “cosa de dioses”, por ellos infligida y por ellos evitada o remi-nime al respecto– como terapéutica de las fiebres palúdicas tida: “¡Aleja ya de los dánaos la peste!” implora Crises a Feboy emplastos de plantas –que en ciertos casos se ha compro- Apolo, una vez recuperada la hija amada y ofrecidos losbado que poseían efectos antibacterianos– para tratar las sacrificios para aplacar la cólera del dios.heridas y quemaduras. Como ejemplo de ello, baste citar lacapuchina o mastuerzo de Indias, introducido en España por En el capítulo XI del mismo libro se puede comprobarlos descubridores, y cuyo jugo –asimismo la planta macha- como se trataban las heridas entre los griegos antiguos:cada– aplicado sobre ellas, curaba y cicatrizaba las heridas, Eurípilo herido pide ayuda a Patroclo, quien, “después delo cual sería debido, tal y como luego se ha podido demostrar, lavar con agua tibia la negra sangre, espolvoreó la heridaa la producción de una sustancia antibiótica que frena o con una raíz amarga y calmante, que previamente había des-impide el desarrollo microbiano de diferentes cocos o baci- menuzado con la mano. La raíz calmó el dolor, cerróse la
  • 16. herida y la sangre dejó de correr”. extrínseco o “aire viciado”. Para elPor otra parte, en el capítulo XXII sabio de Kos, la salud no depen-de la Odisea, Homero subraya día de entes espirituales, sinoel carácter purificador del del equilibrio de los cuatroazufre: elementos básicos de los presocráticos: aire, agua, Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media“¡Anciana! trae azufre, tierra y fuego, cuyosmedicina contra lo equivalentes en elmalo, microcosmos humanoy trae también fuego, eran los humores: san-para azufrar la casa. gre, flema, bilis amarillaAnte todas cosas, y bilis negra, los cualesenciéndase fuego en estaban relacionados,esta sala a su vez, con cuatro órga-Así dijo y no desobedeció nos anatómicos: corazón,su ama Euríclea, cerebro, hígado y bazo. Depues le trajo fuego y azufre. este modo, las epidemias ten-Acto seguido, azufró Odiseo la drían su causa más inmediata ensala, una fatalidad climática, en la corrup- ción del aire, elemento susceptible delas demás habitaciones y el patio.” alterarse fácilmente por la acción del calor o la Conforme fueron adquiriendo un conocimiento racio- humedad; la acción del aire alterado (“hedor pestilente”)nal de la vida y del hombre, los griegos perdieron la creencia en la sangre provocaría la “peste”.en el origen divino de la enfermedad y fueron convirtiendo lamedicina del período arcaico en la primera medicina formal- Los exantemas, pústulas y eczemas que caracterizan amente “técnica” y, a la larga, en el origen de la medicina las infecciones dermatológicas se creían debidas a la san- 21científica moderna. A partir del siglo VIII a. C. comienza a gre corrompida y a la acción de la naturaleza que los empu- Historia de la antibioterapiadarse el paso del mitos al logos, y de la mano de éste nació ja hacia la piel, como hacen con otras secreciones queuna nueva visión de las cosas: la interpretación “fisiológica” estorban.de la enfermedad. En cuanto a la terapéutica, la casi totalidad de las drogas citadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas por otras culturas, pero a los griegos se debe un conocimientoLA MEDICINA HIPOCRÁTICA más profundo de las mismas, habiendo elaborado una verda- La fuente más valiosa para conocer el pensamiento grie- dera teoría farmacéutica de acuerdo con su teoría fisiológi-go acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum. ca. Con los hipocráticos se inicia la terapéutica causal, sien-Esta colección contiene varios libros sobre Epidemias –de do el tratamiento el acto médico por excelencia y habiendolos que al menos dos son atribuibles a Hipócrates– y varios perdido definitivamente el phármakon el significado mágicolibros de Aforismos en los que se hace alusión a distintas de los tiempos homéricos.enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar Generalmente se utilizaban pocos fármacos, ya que la(tisis o consunción), tétanos y peste bubónica. misión fundamental del médico debía consistir en ayudar a Hipócrates reconoció dos factores en el desarrollo de la las fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrioenfermedad: uno intrínseco, inherente al paciente, y otro y en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor-
  • 17. mal de la enfermedad. La terapéutica más habitual se basa- tanto para uso externo como interno. La terapéutica hipocrá-ba en el empleo de remedios externos, siendo la mayoría de tica estaba basada en la individualización y oportunidad dellos medicamentos internos utilizados como purgantes para tratamiento y en la aplicación de la teoría de los contrarios.liberar al cuerpo del exceso de humores. Hacia el año 430 a.C. Hipócrates fue requerido por el Mientras que Agamenón prescribe a sus tropas un baño Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia delustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen, “peste”. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epide-los médicos hipocráticos hacen del purgante su principal mia y se desconocen los remedios que prescribió así comoremedio catártico y de la purgación la principal forma de los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipócrates pre-purificación; éste era, junto con la sangre, el principal meca- conizaba quemar hierbas aromáticas para luchar contra lasnismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administración epidemias debido al poder que atribuía a sus esencias, asíde fármacos se realizaba generalmente mediante prepara- como iniciar el tratamiento lo más rápido posible.ciones en suspensión simple, en agua, miel, aceite o vino, Aparte de por la corrupción del aire o por los malos ali- mentos, se pensaba desde antiguo que la peste se podía engendrar también por la tristeza. De ahí que Plutarco, en su diálogo sobre La Música, refiera que, merced a ella, los lace- demonios se libraron del azote pestífero que les asolaba. Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o extractos vegetales, de cuya composición formaba parte casi siempre el vino. Por otra parte, Hipócrates preconizaba la aplicación de ungüentos y lavados de agua caliente para cier- tas afecciones dermatológicas que, por la descripción que se hace de las mismas, podían tener un origen infeccioso. 22 GRECIA EN ROMA La medicina de los romanos se encontraba en un nivel muy primitivo cuando Roma conquistó Egipto, Grecia y los demás territorios del Mediterráneo a los que se había exten- dido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por eso, no es de extrañar que la superioridad de la medicina griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Anti- güedad, la inmensa mayoría de los médicos continuara sien- do de procedencia griega. No obstante, la medicina romana tenía un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros, aparece ciertamente experta como es el caso del tratamien- to de heridas con jugos de hierbas. Resulta, pues, lógico que los conocimientos sobre los microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el
  • 18. mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega.Existen algunas citas procedentes de aquella época en lasque se puede apreciar la intuición de la presencia en el airede organismos productores de enfermedades, como la quehizo Varrón (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanoscomo fuente de contagio de ciertas enfermedades: “Engen- Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Mediadran pequeños animales imperceptibles que penetran en elcuerpo por la boca y las narices con el aire que se respira yprovocan enfermedades molestas”. Celso, en su tratado médico enciclopédico escrito en elsiglo I d. C., expone con gran claridad y hermosos pensa-mientos diversas descripciones clínicas correspondientes aenfermedades infecciosas, entre las que destaca la tisis. Encuanto al “tratamiento antiinfeccioso”, merece la penacomentarse la consideración de este autor de que lasenfermedades que se ulceran y se presentan sin fiebredeben ser combatidas por cosas frías y astringentes, comolenteja, hierba sanguinaria y culantro verde. De esta mismaopinión es Aecio, quien para las enfermedades que se ulce-ran y se presentan con fiebre recomienda suavizar las ulce-raciones con lociones de agua y aceite de rosas y espolvo-rearlas con nitro.DIOSCÓRIDES Y LA MATERIA MÉDICA 23 Historia de la antibioterapia Entre los médicos mas destacados de Imperio Romano esimprescindible citar a Dioscórides, cuya Materia Médica de su propia experiencia personal y del estudio de medica-(alrededor del año 70 d.C.) es una de las obras médicas de mentos de las más diversas partes del mundo, a las que viajómayor valor histórico, al menos desde el punto de vista de la como médico de los ejércitos romanos. En los cinco libros enterapéutica. El juicio independiente, la exhaustividad y la soli- los que se divide la obra describe y analiza los medicamentosdez de la obra, liberada casi totalmente de elementos popu- procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiandolares y supersticiones, explican la estima que disfrutó no sólo más de medio millar de simples vegetales, pero mostrándoseentre los romanos sino también durante toda la Edad Media y también muy entendido en los procedentes de los reinos ani-el Mundo Moderno, habiéndose considerado una obra mal y mineral; de estos últimos, llega a señalar casi un cente-imprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron deci- nar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningúnsivamente las diferentes copias realizadas, entre las que otro autor. En distintas partes de la obra describe diversasdestacan la contenida en el Códice de Viena, escrito a prin- preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad lacipios del siglo VI, y el Dioscórides árabe de la Escuela de utilización de las cáscaras de habas como “cápsulas” paraBagdad (S. XIII). administrar medicamentos de sabor desagradable. Para su redacción Dioscórides se sirvió de autores ante- Dioscórides describe un buen número de plantas para elriores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero también tratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de
  • 19. las cuales se han podido caracterizar sustancias con propie-dades antimicrobianas; este es el caso de la “barba de capu-chino” o musgo de los árboles (Usnea barbata), que contieneácido úsnico, secante y antiséptico, que ha demostradoposeer propiedades antibióticas y cuyo empleo fue recomen-dado también por los médicos árabes durante la Edad Media.Según Dioscórides, el vino de arrayán (mirto) cura las virue-las, las úlceras pútridas y los “oídos que manan materia”,mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagasmalignas y son útiles contra la blenorragia. Por su parte, lastabletas de “tierra sellada”, confeccionadas con una ciertaclase de tierra roja que se recogía de un monte de Lemnoo,parecían ser bastante recomendables en el tratamiento delas enfermedades epidémicas, mientras que al áloe, sobretodo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atri-buían ciertas propiedades preventivas.GALENO Y LA DOCTRINA HUMORAL Pero, sin duda, el médico de mayor relevancia en Roma,y probablemente el de mayor vigencia en toda la historia dela medicina, fue Galeno (S. II d.C.). Siguiendo las teorías hipo-cráticas, Galeno rechaza enérgicamente la intervención divi-na en el origen de la enfermedad y se opone abiertamente alos que proponen el factor sobrenatural en la etiología de la 24enfermedad, cualquiera que ésta sea. Para el médico de Pér-gamo no es suficiente con conocer la localización de laenfermedad, sino que se necesario llegar hasta la causa que nal, siendo rehusadas la impureza moral o el pecado comoproduce el mal. En Differentis febris, Galeno desarrolla la causa de ella.ideas hipocráticas acerca de las enfermedades infectocon- En relación a la terapéutica, hay que subrayar que el fár-tagiosas contenidas en las Epidemias I y II, o sea, la consi- maco se entiende ya en sentido estrictamente terapéutico yderación de la sangre pútrida originada por la alteración de diferenciado del concepto de alimento, siendo la racionaliza-este humor mediante el aire corrompido, como la principal ción llevada a cabo por Galeno un verdadero hito en la histo-causa de la misma. Para Galeno, la enfermedad infectocon- ria de la Antigüedad, por lo que no es de extrañar que latagiosa tendría su origen en un agente externo, portador de medicina de los siglos posteriores a Galeno constituya tanla acción nociva, que, actuando sobre la naturaleza física del sólo una recopilación. En Galeno la terapéutica se convierteenfermo (el temperamento cálido y húmedo está más en verdadera tékhne; los fármacos no actúan por sí solos,expuesto a las enfermedades de la “podredumbre”) desen- sino que precisan tanto de una indicación correcta como decadenaría el efecto morboso por corrupción de los humores. un método para su administración.Por eso, no es de extrañar, que se trate de expulsar a losmiasmas mediante sangrías y purgaciones. En la doctrina El arsenal terapéutico utilizado por Galeno es muy ampliogalénica la enfermedad ha perdido ya todo carácter perso- con una preferencia casi absoluta por los remedios vegeta-
  • 20. les, los cuales utilizó mayoritariamente como polifarmacia.Entre los variados remedios utilizados contra “la peste” sig-nificaremos el bolo arménico, el cual se recomendaba bebercon vinagre, pues éste era un alimento que preservaba con-tra la putrefacción; asimismo, eran muy valiosos el zumo delimón y el de cidro; según Galeno, la mirra impide la putre-facción y el azafrán repara los humores podridos. En tiempos de Galeno, ya se había extendido el uso de latríaca para combatir casi todas las dolencias, sobre todo losvenenos, el aire putrefacto y la peste. El autor del famosopreparado fue Andrómaco, médico de cámara de Nerón,quien elaboró la receta con más de cincuenta ingredientes,entre ellos apio, cebolla, sustancias minerales, carne devíbora, vino y miel. La tríaca, que fue ampliamente utilizadaen Occidente hasta bien entrado el siglo XIX, adquirió granprestigio popular y su composición fue modificándose a lolargo de los siglos, de acuerdo con las variaciones localesque se fueron introduciendo. Algo parecido, aunque sinalcanzar la extensión de uso de la tríaca, ocurrió con el mitrí-dato un preparado compuesto de gran número de ingredien-tes, que se utilizó como remedio contra la peste y las “fiebresmalignas” entre otras indicaciones. Las terribles “pestes”, cuya etiología y sintomatologíasiguen siendo ignoradas en la mayoría de los casos, se pre-sentaron con distinto grado de virulencia en diferentes oca-siones durante el período de tiempo que duró el ImperioRomano, atribuyéndose frecuentemente a los cristianos laresponsabilidad de su origen y desencadenamiento. Y esque, tanto en Roma como anteriormente en Grecia, nuncadejó de existir, junto a la medicina practicada por Hipócratesy Galeno, una medicina popular basada en la mentalidad neo bajo el Imperio Bizantino, llegando a hacer, según Pro-empírica, mágica y teúrgica de los pueblos primitivos. copio, “diez mil víctimas en un día”, al tiempo que sumía en el mayor de los terrores a las poblaciones medievales hasta el punto que los enfermos creían “ser espectros que vagaban alrededor de ellos y emitían voces amenazadoras”. La última,LA EDAD MEDIA la famosa peste o “muerte negra”, que asoló prácticamente Si bien desde una perspectiva histórica general resulta toda Europa y Oriente Próximo y Medio entre 1347 y 1352,poco preciso, puede decirse que, desde el punto de vista de repitiéndose como un azote infernal en las dos décadasla patología infecciosa, la Edad Media comienza y finaliza siguientes y con alguna menor virulencia hasta mediados delcon dos grandes epidemias de peste bubónica. La primera, la siglo XV. De su crueldad y fiereza hace una perfecta descrip-llamada “peste de Constantinopla” o “peste de Justiniano”, ción Bocaccio en El Decamerón: “Cuántos valerosos hom-que en los años 542 y 543 se extendió por todo el Mediterrá- bres, cuántas hermosas mujeres, cuántos jóvenes gallardos
  • 21. a quienes no otros que Galeno, Hipócrates o Esculapio hubie- ción por el contacto con los enfermos y proponían el aisla-ren juzgado sanísimos, desayunaron con sus parientes, com- miento como medida protectora y para impedir que el mal sepañeros y amigos, y, llegada la tarde, cenaron con sus ante- transmitiera por las ropas, vajilla y otros objetos. Por eso, nopasados en el otro mundo”. es de extrañar que se desarrollara todo un complejo sistema para prevenir la peste que incluía la purificación del aire, Entre ambas, un número sin fin de oleadas epidémicas regímenes dietéticos especiales y la purgación de los humo-hicieron de este trágico periodo histórico de la medicina la res con remedios vegetales o mediante la sangría.“época de las pestes”. En el terreno de la farmacoterapia, la Materia Médica de Dioscórides fue el fundamento de la terapéutica árabe, aun-EPIDEMIAS Y CONTAGIOS que también hay que considerar ciertas aportaciones indias e iraníes, constituyendo el tratado farmacológico de al-Kindi A pesar de la serie de epidemias devastadoras, la creen- un intento de racionalizar el uso de los medicamentos sim-cia de que la enfermedad infecciosa está causada por un ser ples y compuestos según su acción. El medicamento ocupavivo creció con lentitud y las ideas más destacables pro- en la medicina árabe un lugar intermedio entre el alimento ypuestas por los médicos en la Edad Media concernieron a los el veneno, debiendo ser aplicado de acuerdo con la “teoríamedios de transmisión de la enfermedad por contagio, cuya de los contrarios”.observación está ya presente en Evagrio, el otro gran cronis-ta de la “peste de Justiniano”: “El mal se combate de muchosinexplicables modos: en efecto, unos perecen sólo porquehan frecuentado o habitado la misma casa; otros, por haber-le tocado solamente, o haber estado en su casa”. Durante toda la Edad Media se mantuvo la diferencia entrelas enfermedades que caen bruscamente sobre todo un pue-blo –epidemias– y las que aisladamente se comunicaban deun individuo a otro –contagios–. No obstante, desde antiguo –yasí lo ponía de manifiesto la afirmación de Evagrio– la expe-riencia demostraba un factor contagioso en las epidemias.LA MEDICINA ÁRABE Sin duda, fue el mundo árabe quien mayor impulso pro-porcionó a la medicina del medievo y al período de máximoesplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante más de cincosiglos el tratado médico de mayor autoridad. Avicena no sólodivulgó la hipótesis de que los “invisibles” provocadores delas enfermedades se transmitían por el agua y el aire, sinoque también relacionó los brotes de peste con la presenciaexcesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso llegóa reconocer la eventualidad de una propagación al feto delas infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn Al-Khatib, dos médicos andaluces, reconocieron la contamina-
  • 22. A partir del siglo XIII fue general la decadencia de lamedicina islámica, aunque la traducción sistemática delárabe al latín de las más importantes obras médicas conoci-das hasta entonces permitió la adquisición de los saberes dela ciencia médica antigua y árabe y proporcionó la base parael desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Mediaeuropea. Una de las figuras más representativas de este perí-odo fue precisamente el médico español Arnau de Vilanova(s.XIV), quien realizó una clasificación de las enfermedadesde carácter epidémico en la que están incluidas las “conta-giosas”, producidas por la proximidad del sujeto sano alenfermo, así como las “epidémicas”, que caen súbitamentesobre una población a causa de la corrupción del aire o pordeterminadas influencias astrales. El pensamiento de Arnaurefleja ya la concepción de la enfermedad que en los siglossiguientes expresaría el llamado empirismo racionalizado: “elmédico llega al conocimiento de la enfermedad mediante undoble instrumento, la experiencia y la razón”. cesa la ebullición de la sangre o la cólera en las venas, o bien se impide dicha ebullición”) o con preparados farma- céuticos que provoquen la evacuación, proponiendo losLOS TRATADOS DE PESTE autores árabes la receta de píldoras hechas con mirra, aza- Es en los famosos “tratados de peste” que siguieron a las frán o áloe. La tercera medida sería “hacer un buen uso,epidemias, especialmente en los aparecidos tras la devasta- con la ayuda de Dios” de los siguientes remedios terapéuti-dora “muerte negra”, donde mejor se puede apreciar la cos: las píldoras anteriormente comentadas, ya que “ade-manera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infec- más de ser laxantes”, “impiden que los humores se corrom-ciosas epidémicas. En ellos se hace continua mención a la pan y engendren malos apostemas”; el bolo arménico bebi- 27 Historia de la antibioterapiaautoridad de Hipócrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la hora do con vinagre, ya recomendado por Galeno; la tríaca admi-de recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos para nistrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avi-prevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenir cena que el que la toma “antes de verse afectado por lacomo para tratar. Para darnos una idea de cómo se aborda- peste, no morirá sino que escapará de esta enfermedad”; elba en estos tratados o “regimientos” la lucha contra la peste mitrídato tomado con zumo de limón; simiente de cidro yvamos a exponer lo que pudo haber sido un caso más o limón, que son “cosas contrarias a la ponzoña”; raíz de tor-menos ejemplar. mentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar –remedio universal formado por concreciones calcáreas en En relación a las medidas preventivas, la primera reco- el estómago de los rumiantes–, a la que se puede añadirmendación sería la purificación del aire, ya que “la peste no unicornio –pretendido cuerno de caballo o rinoceronte–;sólo proviene de influencias celestiales, sino también de agua de acederas con canela, ya que la acedera es “lacausa antecedente o de aire corrupto y de causa conjunta mejor de todas las hierbas” y la canela es “contraria a lao cercana”; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena, putrefacción”.utilizar ámbar, incienso, lináloe y semejantes. La segundamedida sería purgar los humores superfluos mediante san- Pero éstas no deberían ser la únicas medidas preventi-gría (“cuando se recelan y se temen estas enfermedades es vas, sino que se habrían de acompañar de toda una serie derecomendable disminuir la sangre” ya que “con la sangría ayudas dietéticas e higiénicas. Los alimentos debían ser los
  • 23. de “fácil digestión, no fácilmente corrompibles y resistentes guijuelas vivas y ventosas, éstas antes y después de la esca-a la putrefacción, recomendándose las viandas ácidas y rificación, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapo-agrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, con res ponzoñosos. Después, se aplicarían diversos emplastosexcepción de las que viven en el agua dado que “engendran de distinta composición; uno de los preconizados por Avice-humores viscosos y luego corruptibles”; de acuerdo con na contenía culantrillo de pozo, raíz de malvavisca, hiedra yRhazes, se debían evitar las frutas y hortalizas que nacen y armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenían levadu-crecen en “el tiempo en que el aire está podrido y corrupto”, ra o sal de nitro.pues participan de la malicia. Además, el que quisiera librar-se de la peste debería hacer poco ejercicio o hacerlo mode-radamente, porque “el trabajo calienta, hace resollar y atrae LA TEORÍA DEL PUS LOABLEaire corrupto”, dormir de noche en habitación cerrada y per-fumada, evitando estar mucho tiempo en vela (“debilita la vir- En relación al tratamiento de las heridas, la doctrina galé-tud”) pero también dormir en exceso (“humedece los humo- nica del “pus loable”, según la cual se debía provocar la for-res”). Asimismo se deberían evitar las “alteraciones del espí- mación de pus en las heridas para conseguir su curación,ritu”, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual estuvo muy extendida y ejerció una notable influencia en el(“en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relaciones pensamiento medieval, tanto islámico como cristiano, ya que,sexuales, corre peligro de muerte”). a pesar de encontrar la oposición de grandes médicos como Teoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidades Junto a tales socorros, eran remedios convenientes tan eminentes como Guy de Chauliac.lavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler un Por cierto que en una de las plantas que más frecuente-paño mojado en una solución hecha con flores de nenúfar, mente se emplearon para el tratamiento de las heridas, lasándalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer de pelosilla o velosilla –conocida en aquellos tiempos comoello podía empaparse un paño o una esponja en vinagre o “oreja de ratón” o filosella–, se han descubierto sustanciasagua de rosas. antibacterianas. En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya estánaquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los princi- 28pios hipocráticos y galénicos, aplicar lo remedios con pronti- OTROS REMEDIOS MEDIEVALEStud y en cantidad puesto que se trata de “una enfermedad También en la gayuba, un desinfectante de las vías urina-muy rápida, la materia está inquieta y la virtud desfallece muy rias utilizado en los países del centro de Europa desde tiem-rápidamente y se desgasta”. Aparte de perfumar y rociar la pos remotos y que aparece mencionado en los libros del siglocasa con sustancias “purificantes”, se recomienda sangrar y XIII, se han aislado sustancias con acción bactericida.evacuar aunque no de forma drástica. El romero fue una delas plantas que más se utilizaron para purificar la casa del Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consun-aire corrupto y de la pestilencia. ción y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La gen- ciana, la caléndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el toron- Posteriormente se deberían tomar preparaciones a base gil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medici-de sustancias que enfríen y conforten el cuerpo en general o nales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas.alguno de sus órganos, como el agua de acederas, de endi-bia, de verdologa, de rosas, de azúcar, etc... Para el trata- En definitiva, la terapéutica medieval aparece como unamiento de la apostema se deberían emplear sustancias que mezcla de ciencia empírica y misticismo en la que tuvieronatrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizaría en pri- cabida todo tipo de fármacos, especialmente las sustan-mer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldo cias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tra-aplicado tópicamente a lo que seguiría la aplicación de san- tamiento.
  • 24. Historia de la antibioterapia Empirismo racionalizado y terapia etiológica. De Paracelso a Pasteur
  • 25. EL MUNDO MODERNO diferenciaba la peste de aquel contagio era “que mientras los médicos andan en su disputas y controversias, se lleva toda una ciudad y se extiende a todo un reino”. En otro texto sobreL OS orígenes de la medicina moderna pueden situarse el contagio, Fracastoro establecería las tres formas principa- en el siglo XVI, período en el que comenzó a manifes- les de transmisión de la enfermedad: por contacto directo, tarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a por fomites y a distancia.surgir novedades clínicas importantes, entre ellas la apari- Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteurción de enfermedades infecciosas “nunca vistas”, siendo la En 1530, aparece Syphilis sive morbus gallicus, obra asi-primera y principal la sífilis. mismo de G. Fracastoro, dividida en tres libros que contienen en conjunto más de 1300 versos. En el primero, trata de glo- Además de la renovación de la medicina hipocrática y sar la terrible y novedosa enfermedad de aquel tiempo,galénica, realizada a partir de la traducción directa de las haciendo una descripción del cuadro morboso; en el segun-obras clásicas y el comentario crítico y sistemático de las do, aborda el régimen de vida y la medicación clásica, ala-mismas, el Mundo Moderno se caracterizó también por la bando las propiedades del mercurio; en el tercer libro, cantarebelión doctrinal de Paracelso, que traería una nueva forma las glorias del “amplio y frondoso árbol que vencerá la fuer-de entender la enfermedad y su tratamiento, la introducción za del veneno”, el divino guayaco o “palo santo”, hecho bro-de elementos racionales –“empirismo racionalizado”–, en el tar por la ninfa América y orgullo del Nuevo Mundo.conocimiento de la etiología y el contagio, y la minuciosidadde las observaciones clínicas realizadas por los médicos másimportantes. Todo ello sentaría las bases que permitiríanentrar en la etapa científica de la medicina.FRACASTORO Y EL TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS Es una de las figuras más relevantes del Renacimiento, G.Fracastoro, quien en el Libro de la peste da una buena idea 31del pensamiento de la medicina de la época acerca de las Historia de la antibioterapiaenfermedades epidémicas y su tratamiento: causa primerade índole cósmica; transmisión por partículas invisibles oseminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmiti-das a través del aire; acción mediante el principio de simpa-tía, causando en el sujeto infectado una alteración de lamisma naturaleza que la que existía en el infectante; patoge-nia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una vía deevacuación; tratamiento confortante y digestivo para superarla alteración de los humores junto con alexifármacos o antí-dotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminariacontagiosa y una enérgica política de prevención al contagio,que resume en el lema “oro, fuego y castigo”. No obstante,las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedadesepidémicas y las contagiosas seguirían siendo virulentas–“polémica del contagio”–, lo que hizo exclamar a B.Gracián, a propósito de una de estas disputas, que lo que
  • 26. 32 El texto de Fracastoro no es el único canto a las excelen- cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen ame-cias del guayaco. Uno de los médicos españoles más estu- ricano, como la zarzaparrilla, el sasafrás, etc., así como deldiosos de la sífilis, Luis de Lobera, también se decanta por él, impulso en el empleo de los compuestos mercuriales.aunque reúne en su obra los distintos modos de curar ensa-yados por los médicos europeos: “con ungüentos o consahumerios o con baños o con el agua del palo santo o gua- PARACELSO Y EL MERCURIOyaco”. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se El tratamiento mercurial consistía en la ingestión de píl-declara un acérrimo defensor de este tratamiento y revela doras o en la unción corporal con ungüentos hasta provo-entusiasmado los efectos beneficiosos que él mismo había car la salivación. Ello originaba toda una amplia gama deexperimentado con el fármaco americano –después de diez síntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,años de tratamientos infructuosos con otros remedios– en su vómitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extra-obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya ñar que durante un buen tiempo muchos pacientes y médi-extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas cos prefirieran la ilusión de la eficacia del guayaco a losediciones. riesgos del mercurio y no se resignaran a que “una noche El uso del “palo santo” estaba generalizado en Europa en con Venus significaba toda una vida con Mercurio”. Sinla primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi- embargo, poco a poco, los médicos aprendieron a utilizar el
  • 27. mercurio con mayor precisión y éste se reveló como elrecurso más eficaz. A ello contribuyó en gran medida la figura de Paracelso.Consciente de que las lesiones producidas por las altas dosisde mercurio eran incluso peores que las de la propia enfer-medad, Paracelso recomendaba la terapia mercurial en Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteurpequeñas dosis y en preparaciones especiales para reducirsu toxicidad, intuyendo lo que luego sería el concepto de“dosis tóxica” en farmacología: “Todo es veneno y nada existe sin veneno. Sólo la dosis hace que el veneno sea sensible.” Alquimista consumado, Paracelso –a quien muchos auto-res consideran como el “padre de la farmacología”– preco-niza la erradicación de la “causa específica” de la enferme-dad y, en contra de los procedimientos clásicos basados enla polifarmacia galénica y dirigidos a tratar el cuerpo comoun conjunto, aboga por la separación de los ingredientes, elaislamiento de la semilla eficaz o “arcano”; de esta manera,sustituye la “cura por los contrarios” por la “cura por losemejante”. Según Paracelso, en lugar de utilizar mezclasvegetales había que recurrir a los venenos, los cuales, unavez extraídas sus propiedades tóxicas, podrían lograr lacuración; así, el mercurio, el arcano por excelencia, debíaser privado de su “aspereza” y convertido de veneno en 33medicamento mediante operaciones químicas adecuadas. Historia de la antibioterapiaTambién planteó el uso de arsénico en la sífilis, adelantándo- mada “dieta del hambre”, la mayoría de autores planteabase más de tres siglos a P. Ehrlich. no descuidar en el paciente sifilítico tratado con mercurio el tratamiento básico de toda discrasia: un ajustado régi- En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosifica- men de vida y una compleja medicación digestiva y eva-ción del mercurio también se distinguieron J. de Vigo con cuativa.su pomada mercurial aplicada durante ocho días y los mon-jes del monasterio de Guadalupe, cuyos “ungüentos de las Para terminar el capítulo de la terapia mercurial, merecebubas” preparaban con el mercurio de las cercanas minas la pena significar que, como resultado de un programa dede Almadén y del cual podían disponer mediante privilegios investigación sistemático sobre los pacientes sifilíticosespeciales. Además, se ensayaron otros remedios, como ingresados en el hospital de Viena, realizado por G. Vonlas lociones con solución de sublimado, las fumigaciones Swieten a mediados del siglo XVIII, se generalizó en todacon los vapores que desprende el cinabrio puesto en bra- Europa el uso del cloruro mercúrico a partir de esa fecha. Elseros, dentro de estufas de las que sólo emergía la cabeza mercurio tuvo uno de sus más firmes defensores en el emi-del paciente, o la ingestión de píldoras de precipitado rojo nente cirujano, J. Hunter, quien tras, comprobar el tratamien-y aun de mercurio metálico. Sin embargo, a diferencia de to en sí mismo, proclamaba: “he derrumbado a la enfermedadParacelso que reclamaba enérgicamente acabar con la lla- con mercurio y la he matado”.
  • 28. EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS Uno de los seguidores más importantes de Paracelso fueJ.B. von Helmont. Junto al uso de fármacos enérgicos, prin-cipalmente químicos, como el azufre, el antimonio o el mer-curio, desarrolló una curiosa teoría para el empleo de reme-dios empíricos o mágicos, como el ungüento armorum, quedecía había que aplicarlo a las armas que ocasionaban lasheridas en lugar de a las heridas en sí. Sería A. Paré quiendaría un impulso considerable al tratamiento de la heridaspor armas de fuego al acabar con la práctica de verter sobreellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la for-mación de pus, que se creía favorable para la depuración delos humores. Paré introdujo el tratamiento limpio y suave ysustituyó la cauterización por las ligaduras para detener lahemostasia en las amputaciones. A Paré también se debe lademostración de la inutilidad de la piedra bezoar, tenidahasta entonces como una verdadera panacea, pero unamente tan “racional” como la suya tampoco escapó de cier-tos aspectos “mágicos” y así se comprende que preconizarael uso de un ungüento hecho a base de “aceite de lirios,cachorros recién nacidos y lombrices de tierra” preparadocon trementina veneciana. El “licor de trementina” fue uno de los principales bálsa-mos para curar heridas y úlceras pútridas hasta el punto que“la cirugía no puede pasar sin él”; además, tenía mucho uso 34en la gonorrea y diversas afecciones dermatológicas, nohabiendo linimento, emplasto ó ungüento en el que no entra-rá a formar parte la trementina. a la escorzonera, cuyas propiedades antipestilenciales fue-LA PESTE Y SU TRATAMIENTO ron ensalzadas por numerosos médicos del siglo XVI, llamán- dola “enemiga capital de la peste”, ya que muchos enfermos En relación al tratamiento de la peste, la tríaca siguió próximos a la muerte cobraban la salud con tomar “un golpeocupando un lugar central hasta el punto que se comentaba de agua de esta yerba”. El segundo es el relato de la maneraque “podría curar mejor la sífilis sin leño de guayaco, zarza- de tratar la peste, que azotó Valencia a mediados del sigloparrilla y mercurio, que la peste sin tríaca”, aunque su com- XVII, realizado por F. Gavaldá:posición era muy distinta si se trataba de la “tríaca magna” ofina para ricos, de compleja composición polifármica, y la “Unos tomaban por la mañana una nuez, un tallo“tríaca de pobres”, a veces reducida a “un gramo de ajo y un de ruda y un higo seco y todo junto lo comían; otrospoco de sal”. Pero la tríaca no fue el único remedio contra la llevaban sobre el corazón pegada a la camisa una tor-peste. Para ilustrar la diversidad de los tratamientos emplea- tilla de arsénico cristalino; otros tomaban al tercer díados sirvan algunos ejemplos. El primero de ellos hace alusión triaca magna; otros polvos de granos de yedra seca-
  • 29. dos a la sombra y revueltos con vino blanco, o bolillas plejidad del organismo biológico a sus componentes elemen- de enebro confeccionadas con especies aromáticas tales de carácter físico-químico y conocer con rigurosidad la para el olfato. Apenas quedó ruda en los montes, por- relación existente entre la composición química de un fárma- que con ésta y su agua muchos se defendían”. co y su acción en el organismo. El tercer ejemplo hace referencia a las opiata, en cuyacomposición entraba a formar parte la quina, la cual fue muy LOS ANTECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteurutilizada durante los siglos XVII y XVIII no sólo para el trata-miento de las fiebres palúdicas sino también para otras La culminación lógica de los resultados de la terapéutica“calenturas pútridas”. En opinión del gran C. Mutis, “de todas moderna fue la quimioterapia sintética, es decir, la produc-las mezclas inventadas con la quina, ningunas piden mayor ción en el laboratorio no sólo de los principios activos de loscircunspección que las del antimonio y mercurio; ningunasmás peligrosas, y ningunas tal vez más eficaces en las epi-demias de carácter confuso”. La quina fue, junto con el gua-yaco y los bálsamos de Tolú y Perú, uno de los principalespilares del comercio internacional español durante los siglosXVI al XVIII.EL TRATAMIENTO PREVENTIVO El capítulo correspondiente al mundo moderno se cierracon el descubrimiento de la vacunación antivariólica porparte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento pre-ventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,que alcanzaría su apogeo un siglo después con los trabajosde L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrán y muchos otros investiga- 35dores en la época correspondiente al “triunfo de la micro- Historia de la antibioterapiabiología”.EL SIGLO XIX A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos deimportancia capital en el desarrollo científico de la terapéu-tica antimicrobiana. En primer lugar, la constitución de lamicrobiología médica como disciplina científica, que permitióla construcción de una etiología de base experimental y,como consecuencia de ella, la consolidación de la mentali-dad etiopatológica, cuyo máximo exponente es la teoríamicrobiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimien-to y la rápida evolución de la farmacología científica a partirde los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-
  • 30. productos naturales, sino también de sustancias químicas no tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba –siendoexistentes de forma espontánea en la naturaleza. De acuer- conscientes o no de ello sus autores– la vieja idea paracel-do con ello, la quimioterapia se orientó por una parte, a la sín- siana de los “arcana” y los “remedios específicos”.tesis de medicamentos que actuasen regulando los trastor- El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien,nos funcionales del organismo y por otra, se planteó como en 1840, defendió desde un punto de vista científico el origenobjetivo encontrar medicamentos específicos para destruir microbiano de las enfermedades contagiosas y la especifici-los gérmenes causales de las enfermedades sin perjudicar el dad de los gérmenes. En 1855, J. Davaine describe el baciloorganismo enfermo. Este ideal se concretó en la figura de P. causante del carbunco y poco más tarde (1860) produceEhrlich y sus investigaciones para la búsqueda y consecu- experimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas,ción de sus famosas “balas mágicas” (magische Kügeln). L. Pasteur mostró la interacción entre un Penicillium y algu- Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeño nas bacterias, señalando el hecho de que las bacterias (infu-bosquejo histórico de la microbiología y terapéutica de la soria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuandosegunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubie- estaba presente el Penicillium. Sería también L. Pasteurra sido posible el nacimiento de la terapéutica antimicrobia- quien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediantena actual. Son los precedentes de una quimioterapia etioló- pruebas experimentales la teoría de la generación espontá-gica y no simplemente sintomatológica, establecidos por dis- nea, demostrara la teoría microbiana de la infección y formu- lara la ley fundamental de la acción antibiótica. Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de los gérmenes patógenos en la infecciones y su transmisión eran todavía muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fue lo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph. Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demos- tración del carácter infectocontagioso de la fiebre puerperal. El simple lavado con un desinfectante de las manos de los médicos y comadronas que atendían a las parturientas –el 36 primero en emplearse fue el hipoclorito cálcico– consiguió reducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mor- talidad en las maternidades. No obstante, la críticas y oposiciones a los trabajos de ambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufrió graves trastornos psiquiátricos, muriendo prematuramente, y Holmes, que vivió lo suficiente para comprobar que su teoría era acertada, tan sólo tuvo el recurso de denunciar la “cerra- zón” de sus eminentes colegas: “parece ser que la lógica médica ni se enseña ni se práctica en nuestras escuelas”. En 1874, el médico y darwinista inglés W. Roberts descri- bió las propiedades antibióticas de ciertos cultivos de hon- gos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo en microbiología el concepto de antagonismo. Poco antes, J. Lister (1871) y J.G. Polichnov (1872), y poco después, J. Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares
  • 31. y la idea del antagonismo no sólo como fenómeno biológicosino también como aplicación a la terapéutica fue creciendoen la literatura científica. En 1877, se produjo un hecho de gran trascendencia parael desarrollo posterior de la terapéutica antimicrobiana porlas implicaciones prácticas que el fenómeno podía tener. L. Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a PasteurPasteur y J. Joubert notaron que los bacilos del ántrax crecí-an rápidamente cuando se inoculaban en orina esterilizada,pero no se multiplicaban y morían pronto si una de las bacte-rias comunes del aire se introducía al mismo tiempo en laorina. Este experimento produjo resultados similares en ani-males y en su trabajo Charbon et septicemie ambos autoresexplicaban el antagonismo observado, comentando que “lavida destruye a la vida” y declarando que esta observaciónpodría significar una gran promesa para la terapéutica: “La orina neutra o ligeramente alcalina es un medio excelente para el bacilo…, pero si uno de los microorganismos aerobios corrientes se siembra al mismo tiempo, el bacilo del carbunco se desarrolla sólo pobremente y muere más pronto o más tarde. Es un hecho notable que se llegue a observar este mismo fenómeno en el cuerpo, aun en aquellos ani- antituberculoso específico, consistente en un extracto glice- males más susceptibles al carbunco, lo que conduce rinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso al asombroso resultado de que se pueden introducir (“Linfa de Koch”), finalmente, Pasteur introdujo la vacuna- con profusión en un animal los bacilos del carbunco ción una vez descubierto el fenómeno de la atenuación 37 microbiana (1879). Historia de la antibioterapia sin que se desarrolle la enfermedad…. Estos hechos tal vez justifican las más amplias esperanzas para la terapéutica”. VACUNAS Y SUEROS En los años siguientes a la publicación de Pasteur yJoubert aparecieron un gran número de artículos que indica- La aplicación de la vacunación a algunas enfermedadesban la capacidad de las “bacterias superiores, los mohos y características de los ejércitos en guerra (fiebres tifoidea ylos hongos” para destruir ciertas bacterias, pasando algunos paratifoidea, tétanos) hizo que, por primera vez, no fueran losautores al terreno de la práctica: Cantari (1885) empleó un microorganismos patógenos los responsables del mayorcultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tubercu- número de bajas en los conflictos bélicos; asimismo, su utili-losis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron con zación en enfermedades epidémicas –la vacuna anticoléricafines terapéuticos la “piocionasa”, una sustancia antibiótica de J. Ferrán fue la primera vacuna moderna utilizada paraobtenida de P. aeruginosa, que inhibía cocos y bacilos pató- una enfermedad humana– consiguió reducir drásticamentegenos (difteria, cólera, peste, etc.), despertó un gran interés las impresionantes catástrofes demográficas ocasionadasy fue ampliamente utilizada en las dos décadas siguientes. R. por las mismas. La técnica de la vacunación se desarrollóKoch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sen- mediante la inmunización activa con gérmenes vivos de viru-sibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento lencia atenuada o pasiva con gérmenes muertos. La elabora-
  • 32. ción de vacunas con una finalidad preventiva estimuló elesfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias delorganismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P.Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusión en laintroducción de otra clase de agentes terapéuticos y profi-lácticos: las antitoxinas. La inmunización mediante sueros se desarrolló en la últi-ma década del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A.Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros terapéuticoso antitoxinas contenían los anticuerpos generados por lasangre de animales, principalmente caballos, en respuesta ala inyección de toxinas. Los dos primeros productos de estetipo, las antitoxinas diftérica y tetánica comenzaron a produ-cirse comercialmente poco después de su descubrimiento(1892). Siguieron a continuación los sueros para la neumoníaneumocócica y la meningitis meningocócica, que se obtení-an inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio. Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tra-tamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finalesde los años 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, aveces de consecuencias fatales. La exigencia de establecer En 1895, V. Tiberio observó la acción antibiótica de dife-estándares de pureza llevó al establecimiento de leyes y rentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)regulaciones que controlaran la producción de estos “com- frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tífico,puestos biológicos” y comprobaran la eficacia de los mis- colibacilo, vibrion colérico, estafilococos) e in vivo (ensayosmos. con conejos inoculados con bacilos tíficos coléricos), y en 38 1896, E.A. Duchesne atribuyó esta acción a la producción de determinadas sustancias tóxicas. Ese mismo año, B. GossioLA ANTIBIOSIS utilizó, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el Mientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin, en un traba- propio Duchesne hizo notar que algunos gérmenes patóge-jo titulado Antiboise et simboise, creó el término antibiosis nos, como el bacilo de Eberth, podían ser inhibidos incluso inpara describir la lucha entre los seres vivos para lograr la vivo por Penicillium.supervivencia y, más tarde, Ward adaptó esta palabra paradescribir el antagonismo microbiano. Paralelamente a las investigaciones sobre el antago- nismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos En 1891, E. Klein planteó cuatro formas principales que relevantes en el abordaje de las infecciones quirúrgicas ypodían ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: anta- en el desarrollo de la terapéutica –quimioterápica o no–gonismo químico ofrecido por los tejidos sanos, acción ger- etiológica.micida de la sangre y jugos tisulares de animales no suscep-tibles a la multiplicación de bacterias patógenas, antagonis- Hasta finales del siglo XVIII, la cirugía había sido unamo entre las bacterias y sus propios productos químicos, aventura (P. Laín) en la que, a pesar de algunas voces dis-antagonismo de una especie y sus productos químicos fren- crepantes que abogaban por la cirugía limpia, como las dete a otras especies. A. Paré o B. Hidalgo Agüero, se seguía manteniendo la teo-
  • 33. ría miasmática de la infección y la práctica de intervención antiséptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos.basada en el “pus loable”. La revolución quirúrgica del siglo Los resultados alcanzados con la pulverización de ácido féni-XIX, que derribó las barreras del dolor y la hemorragia, no co en la sala de operaciones y la aplicación de pomada feni-pudo vencer la de la infección hasta que no se dispuso de cada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867,una explicación científica de la misma y ello fue obra del creando en sus colegas una mezcla de admiración y descon-gran cirujano británico J. Lister, iniciador de la era de la fianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria deantisepsia. Inglaterra (1870) el procedimiento se popularizó y la técnica Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteur fue rápidamente difundida a pesar de los efectos tóxicos del Después de varios años de investigación, J. Lister recha- producto empleado, por lo que se propusieron otras sustan-zó de plano la teoría del “pus loable”, según la cual la supu- cias alternativas, como el ácido salicílico, el cloruro de cincración se consideraba como una parte inevitable de la cica- y el alcohol etílico diluído. Mientras Lister agradecía profun-trización de las heridas. Partidario de la teoría de los “gér- damente a Pasteur haberle mostrado “la verdad de la teoríamenes ambientales” como causa de la infección y de las de la putrefacción bacteriana” y haberle proporcionado “el“brillantes investigaciones” de L. Pasteur acerca de la doc- sencillo principio que ha convertido en un éxito el sistematrina microbiana, el planteamiento de Lister era muy simple: antiséptico”, G.H. Stromeyer le alababa a él dedicándolepuesto que Pasteur había demostrado que las sustancias estas hermosas palabras:putrescibles podían preservarse de la putrefacción evitandola llegada de gérmenes a ellas, se podía impedir la putrefac- “Ahora la humanidad te contempla agradecidación de los tejidos heridos o escindidos quirúrgicamente, por lo que has logrado en la cirugía,destruyendo a los microbios y evitando que entrasen en las al hacer la muerte más rara y lejana,heridas. Lister escogió el ácido fénico –tras experimentar al oler el glorioso antiséptico”.otras sustancias– como antiséptico. Después de un par de En 1878, R. Koch demostraba taxativamente el origenensayos fallidos, Líster realizó su primera operación con microbiano de las infecciones de las heridas accidentales oéxito en Agosto de 1865. Un año después aplicó su principio quirúrgicas. Ello condujo a los cirujanos a pensar en evitar la entrada de los gérmenes y no esperar a la desinfección una vez contaminada la herida. 39 Historia de la antibioterapia Uno de los más firmes seguidores de Lister, E. von Bergman, sería el creador, pocos años después, de la asep- sia quirúrgica, método basado en un planteamiento preventi- vo, que evita la aparición de gérmenes durante la interven- ción quirúrgica al operar en un ambiente estéril. El éxito de Lister llevó a algunos autores, al desarrollo de nuevos antisépticos (iodoformo, cloroformo, solución de Dakin) y a la búsqueda de desinfectantes para uso interno y externo; así el aceite de mentol fue utilizado en inhalación para el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyeccio- nes hipodérmicas de compuestos fenólicos (creosota, guaya- col) fue haciéndose cada vez más frecuente, el aceite de chaulmogra siguió utilizándose contra la lepra, se realizaron ensayos con el cloruro mercúrico –uno de los productos, junto con el sulfato de quinina y el yoduro potásico, que entra- ba a formar parte de un mayor número de recetas– se intro-
  • 34. dujo en la terapéutica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo el zaron con un fundamento cartesiano –conocida la causa seempleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatológicos. podría eliminar o regular sus efectos– en la quimioterapia antimicrobiana, que, algunas décadas después, desemboca- Otras interesantes experiencias de la “terapéutica anti- ría en uno de los logros farmacológicos de mayor transcen-causal” –aunque con una cierta carga empírica todavía– dencia histórica: los antibióticos.que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron eluso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertos La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad científicaprincipios antibióticos eficaces para combatir la blenorragia quedan bien reflejadas en las palabras del insigne J. Ferrán:y cuyo uso extendió hasta poco antes de la II Guerra “En la lucha contra los microbios, como en la luchaMundial; la utilización del propoli, obtenido de los panales de contra los pueblos, todo es cuestión de táctica yabeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintas armamento. La que yo aconsejo es moderna y elsustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal. armamento de precisión y de grandes y probados A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crítica de alcances. La que está más en uso resulta, por el con-G.B. Shaw: “este final de siglo apesta a ácido fénico”, el des- trario, falaz, perturbadora y onerosísima: no tiene encubrimiento de la mayoría de los agentes productores de las su apoyo más que el peso muerto de la tradición y deenfermedades infecciosas y la buena orientación de las líne- la historia, las conveniencias personales y los intere-as terapéuticas provocaron un elevado optimismo y cristali- ses creados a su sombra.” 40
  • 35. Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
  • 36. LOS INICIOS DEL SIGLO XX – Desarrollo de la terapéutica experimental, con la finalidad de dar respuesta al principal objetivo de la medicina: la verdadera curación del enfermo. La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a FlemingC ON la llegada de la industrialización y el incremento notorio de los centros urbanos, surge la figura del – Búsqueda de la “bala mágica” a partir de un planteamien- estudioso al servicio de la comunidad. Contrariamen- to similar a la reacción antígeno-anticuerpo: si el “fárma-te a los sabios de las centurias anteriores, cuyos conoci- co” se fija de forma estable y específica, hay que buscarmientos no cumplían una función social y apenas trascendía un elemento químico capaz de fijarse sobre el germena las clases más humildes, su capacidad de pensar y crear patógeno y no sobre la célula del huésped, razona Ehrlich.tiene como misiones principales: fomentar el progreso ymejorar la calidad de la vida de las personas. Desde Jennery hasta las grandes personalidades de Lister, Pasteur o Koch, PAUL EHRLICH: UNA MENTE PARA LA CIENCIA, UNAtodos dirigen su trabajo por el camino de la Razón Científica SENSIBILIDAD ARTÍSTICAhacia el descubrimiento de las leyes que rigen la Naturaleza, Paul Ehrlich nació en 1854. Desde su juventud fue estimu-tratando de encontrar la máxima aplicabilidad. Entre los pio- lado por un primo de su madre llamado C. Weigert, un pató-neros destaca una figura genial: se trata de Paul Ehrlich, un logo que introdujo las técnicas de tinción microscópicas con“gigante entre los gigantes”. anilina en el estudio de las relaciones entre los compuestos Ehrlich, auténtico “mago”, que al igual que el “cazador químicos y las células humanas. El hecho de observar que losfurtivo” trataba de encontrar un “dardo mágico”, que pose- órganos poseían diferentes afinidades por colorantes diver-yera una acción selectiva sobre los parásitos, pero fuera sos produjo en Ehrlich una impresión profunda y constante.inofensivo para las células del huésped que los alberga. Un Cuando en 1878 consigue su primer puesto de trabajo enverdadero agente curativo y no meras sustancias paliativas. Berlín, tiene oportunidad de continuar sus investigaciones.Ehrlich representa el sabio de los albores del siglo XX, el Sus primeros hallazgos permitieron conocer que el azul deprototipo del creador. Su obra atrevida, valiente y vanguar- metileno tenía una especial apetencia por las células gan-dista, así como su fuerte e impetuosa personalidad arreme- glionares y por los parásitos productores de la malaria. Entieron con gran dinamismo en la comunidad científica, 1889, sus innovadoras técnicas de tinción ayudaron a visua- 43 lizar, con mayor facilidad, las micobacterias tuberculosas. Historia de la antibioterapiaabriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su con-tribución en el campo de las tinciones habría sido suficiente Con estos conocimientos, en los que se fusionaban lapara concederle todo el reconocimiento, pero su obra va Química y la Biología, se establecieron algunos de los funda-mucho mas allá y aporta numerosos descubrimientos en mentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto leáreas científicas diversas, como resultado de una ingente vinieron el éxito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitadolabor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizar a dirigir el “Real Instituto para la investigación y el ensayo deen los siguientes aspectos: sueros”, sito en las proximidades de Berlín.– Diferenciación de la inmunidad activa y pasiva. Enérgico, dotado de un gran entusiasmo –a veces con actitudes juveniles–, siempre atrevido, poseedor de un ele-– Estudio de los mecanismos de transmisión de protección vado sentido del humor y con un proceder científico que de inmunidad de la madre al feto. oscilaba entre el método y la anarquía, era la imagen del genio. Constante fumador de puros habanos, repartía sin– Diferenciación de los linfocitos por estudios morfológicos. cesar órdenes a sus colaboradores en pequeñas tarjetas– Estudio de la estructura de la toxina diftérica a partir de coloreadas, con una letra indescifrable, o escribía cientos de cuya investigación elabora la teoría de las cadenas latera- fórmulas en los puños recambiables de sus camisas. Las cla- les para explicar la reacción antígeno-anticuerpo. ves del éxito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia),
  • 37. dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigante con la técnica de A. Laveran y Mesnil, que permitía trans- mitir a ratas las enfermedades tripanosómicas, mantenien- do in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueño era un terrible problema para el desarrollo del continente africano. En 1904, Ehrlich realizó un trabajo, en colabora- ción con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los que probaron unos colorantes benzopurpurínicos que permitie- ron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del “rojo tri- pán”. Posteriormente surgirían el “azul tripán” y el “violeta afridol”, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tri- panosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle (1907). Ehrlich prosiguió con el “verde malaquita” y “el tri- pán-flavina” –más conocido como acriflavina–, definió las resistencias y expuso una teoría quimiorreceptora en la acción de los fármacos. Esta última se fundamentaba en la presencia en los compuestos quimioterápicos de dos gru- pos químicos, uno “fijador” o haptóforo y otro “parasiticida” o toxóforo. Más tarde, Ehrlich se decidió por los compues- tos orgánicos arsenicales, descubriendo el “atoxil” (sal sódica del ácido arsenical), considerada entonces como una anilida del ácido arsenical. De él obtuvo una gran can- tidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, en colaboración con S. Hata, con el ensayo que hacía el núme- ro 606. Hata había desarrollado un método de inoculación de treponemas en conejos y en ellos se experimentó con un 44 marcado éxito el nuevo preparado, que respondía al nombre científico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azo-Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glück (suerte). La mayor benzol. Ehrlich anunció el descubrimiento de su “bala mági-suerte le alcanzó cuando en 1906 fue nombrado director del ca” en 1910: “Resulta con toda evidencia de estos experi-“Instituto Speyer de Quimioterapia”, un centro muy bien mentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta efinanciado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartir inmediatamente con una sola inyección.” Después de des-con Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Su cribir distintos casos de curaciones de personas a las quevida finalizaría en 1915, con poco más de 60 años, legando la sífilis había convertido en “auténticas piltrafas humanas”una inconmensurable obra y lo que es más importante, tra- y estaban “a dos pasos de la muerte”, Ehrlich denominó alzando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana. preparado recién descubierto salvarsán (el arsénico que salva) y postuló su teoría: “El compuesto 606 se combina químicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio,LA BALA MÁGICA no reacciona con el cuerpo humano, siendo ésta la causa Ya en 1891, Romanovski había comprobado que se podí- de su inocuidad.” En 1914, incorporó el derivado 914, al quean teñir selectivamente las formas eritrocíticas de los denominó “neosalvarsan”, de similar eficacia y menor toxi-Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en cidad, y que equivalía a la condensación del salvarsan conel espinoso campo de la Parasitología, sin contar con méto- el aldeído bisulfito sódico. Si recordamos, por una parte, el
  • 38. alto porcentaje de la población europea que, a principios desiglo, padecía directa o indierectamente la sífilis o sussecuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatológica La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Flemingdominante en medicina desde la formulación de la “teoríadel germen” , se comprende el impacto de los estudios deEhrlich en los investigadores de la época. Sorprende ade-más que este personaje, con un reducido equipo, fueracapaz de hacer tantas cosas en tan poco tiempo. Es unhecho que excepcionalmente se repite en la ciencia, peropara él sólo se trataba de “un instante de buena suerte”frente a “siete años de desgracias”. Hasta su muerte en 1915, Paul Ehrlich continuó trabajando.Con él se iniciaba no sólo la edad de oro en el tratamiento delas enfermedades infecciosas, sino también una nueva y fruc-tífera etapa en el desarrollo de la farmacología: el de la tera-péutica experimental, que venía a resolver la insuficiencia dela farmacología experimental de Bucchein y Schmiedeberg.Frente a la experimentación con animales sanos, Ehrlich plan-teó la experimentación con animales que padecían la mismaenfermedad que se trataba de curar en el hombre.EL MILAGRO DE LA PENICILINA Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investiga-dores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo 45de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital: Historia de la antibioterapiaAlexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicili- personalidad de Fleming referidos por sus biógrafos. Era unna había nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el observador desordenado, con intervenciones estudiadas,séptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda pero desconcertante, muy hábil en manualidades, hasta elesposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada punto de que algunos identificaron esta habilidad con unapor su padre –“ya casi anciano”– pasó Alec la infancia y vena artística. Le gustaba sembrar bacterias de diversoparte de la juventud, desarrollándose en él dos facetas que carácter cromogénico en placas con diseños elaborados,marcarían su vida: la práctica de los deportes y la capacidad que resultaban verdaderos cuadros pictóricos de los quede observación. presumía ante los compañeros y, sobre todo, ante los visitan- tes del laboratorio. Practicante de deportes como el tiro, lo que influyó paraLA PERSONALIDAD DE FLEMING ser “fichado” por el equipo de A. Wright, más adelante cam-La perspectiva histórica pocas veces considera la forma de bió este deporte o afición por la pesca y los largos paseos,ser del protagonista y suelen quedar solo los datos objetivos que le servían para concentrarse en sus reflexiones. Se refie-de transcendencia posterior. Sin embargo, consideramos útil re que su compañero habitual era un amigo pintor y sordo,para conocer su trayectoria resaltar algunos rasgos de la que lógicamente no le interfería en sus pensamientos.
  • 39. Era muy discreto en las reuniones, de modales tímidos ymuy poco convincente en sus exposiciones, por lo que el inte-rés que despertaba en el auditorio solía ser decepcionante. Se Desarrollo industrial.refieren anécdotas de él que reflejan una discutible vanidad. Depresión del 29.LA COMPLEJA HISTORIA DE FLEMING Y DE LA PENICILINA Teoría microbiana de la La irrupción de la penicilina en la terapéutica antiinfec- infección. Bernard, Pasteur, Koch, Lister, Fleming y su épocaciosa supuso un punto de inflexión histórico al cambiar los Ehrlich, Metchnikoff, Wright. Desarrollo de sueros y vacunas. Nacimiento de la quimioterapia.modos terapéuticos al uso, resolver espectacularmentesituaciones mortales y evitar complicaciones graves a partirde accidentes banales, que antes de los años 40 conferían ala vida una mayor incertidumbre. La penicilina se convirtió enalgo providencial, milagroso en aquella época, y simboliza el Convulsiones políticas: I y II Guerra Mundialcomienzo de la era antibiótica. Fue además un modelo de pla-nificación –de técnicas, de ensayos y de errores– del que seaprendió para el desarrollo de las moléculas que le siguieronen una vertiginosa carrera que fue acelerándose hasta llegara nuestros días. – Fleming describe el fenómeno tras estudiar todos los culti- vos que había reservado para su observación durante unas El descubrimiento de la penicilina está asumido como un vacaciones, como hacía habitualmente.hecho casual, fortuito, al que se ha rodeado de una románti-ca y atractiva leyenda. Nada más lejos de la realidad. Sería – La contaminación es una realidad habitual en cualquierincluso una injusticia científica y una agresión a los persona- laboratorio.jes que han hecho historia, incluidos los científicos ligados a Pero muy pocas personas como Fleming tenían los cono-la penicilina. No hay un solo descubrimiento en la historia de 46 cimientos necesarios para interpretar la actividad biológicala ciencia que no estuviera precedido de la sólida formación del hongo y la curiosidad científica e interés práctico en suscientífica del investigador o los investigadores, de duros tra- trabajos para profundizar en el tema.bajos previos, errores corregidos, sinsabores superados yéxitos parciales no siempre reconocidos. Serán una serie de Por tanto, en Fleming coinciden los componentes básicosacontecimientos no fortuitos sino concatenados los que del motor que mueve el progreso científico: la preparación, laexpliquen el desarrollo de la penicilina y a ellos nos referire- curiosidad y el interés. Si a ello se suma el ambiente de lamos en las líneas que siguen. época, tendremos las condiciones que explican el descubri- miento de la penicilina. Ningún hecho da razón por sí solo del descubrimiento deLA CONCATENACIÓN DE ACONTECIMIENTOS EN TORNO A la penicilina, pero la ausencia de cualquiera de los que a con-FLEMING tinuación se refieren seguramente lo hubiera hecho imposible.La descripción del descubrimiento de la penicilina como la – El impacto de los trabajos de Ehrlich. El concepto de “balaobservación casual por Fleming de un moho contaminante mágica”, asumida como objetivo desde finales del siglorequiere las siguientes aclaraciones: XIX por todos los científicos, es la base de la “toxicidad– No era la primera vez que se observaba e incluso se des- selectiva” que define los quimioterápicos antimicrobianos cribía este fenómeno. y antitumorales.
  • 40. – La preocupación médica y social por enfermedades como – La investigación de sustancias naturales, como la lisozima, la tuberculosis, la sífilis, la fiebre tifoidea, etc. o sintéticas, como las sulfonamidas, aportó una experien- cia previa muy importante. Constituyeron una especie de La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming– El revolucionario concepto de Pasteur, que asigna a los modelo para estudiar posteriormente la penicilina. microorganismos la causa de la infección, y la adopción de los postulados de Koch y de sus técnicas de cultivo.– El hospital como modelo del avance científico: el enfermo EL HOSPITAL STA. MARÍA, UNA “FÁBRICA” DE SALUD Y ya no va a morir en él, sino a curarse. El Hospital Sta María CIENCIA es un ejemplo. Para entender la importancia que tuvo el hospital Sta.– Las “escuelas” que se desarrollaron en torno a un “caris- María en el descubrimiento de la penicilina, es preciso resaltar mático” director, Wrigth, clave en la formación y decisión algunas de sus principales características. Fundado en 1850, de Fleming para hacer bacteriología, y personaje de gran se trata fundamentalmente de un hospital de beneficencia en influencia en Florey, que, en Oxford, fue el personaje deci- el que se integran prestigiosos médicos alrededor de 1890, sivo para el desarrollo de la penicilina. entre ellos A. Wrigth. Rápidamente se transforma en un hospi- tal semiprivado que aporta pingües beneficios, destacando su– Las dos guerras mundiales y la competitividad de Gran prestigio por encima de otros hospitales, en una época en la Bretaña con otros países europeos, especialmente con que los médicos están sumamente preocupados por las enfer- Alemania. medades infecciosas del tipo de la fiebre puerperal, la gangre- na, la sífilis, la fiebre tifoidea, la tuberculosis, etc. Sin embargo, la guerra del 14, la postguerra y la Segunda Guerra Mundial ponen un punto de inflexión en la trayectoria de este hospital. En este contexto, Fleming estudia la carrera de medicina (1901- 1906) y, al acabarla, trabaja en el hospital, influenciado por el desarrollo de ciencias modernas como la bacteriología (ante- riormente rama de la botánica), la fisiología (impulsada por el francés C. Bernard), la farmacología y la química orgánica. 47 Historia de la antibioterapia UN PERSONAJE CLAVE PARA ENTENDER ESTA ÉPOCA: WRIGTH Se trata de una persona genial, un enamorado de la inves- tigación experimental, hábil, inmodesto, desordenado, rebel- de: un líder. Es discípulo de E. Metchnikoff, el principal impul- sor junto con P. Ehrlich de la inmunología. En 1902, cubre las plazas de patología y bacteriología, pero su vocación le lleva a dedicarse casi obsesivamente a la bacteriología. Aporta técnicas como la medida del tiempo de coagulación, el diag- nóstico serológico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Es un erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, pero que tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra la que se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tro- pas británicas con la vacuna antitifoidea.
  • 41. Sin embargo, marca toda una época que habría que tando con la publicidad que Wright le da mediante confe-empezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medi- rencias, artículos etc., a su Departamento afluyen granda de los fenómenos biológicos, lo que permite dar un paso número de enfermos de pago, donantes, visitantes, estu-de gigante en la experimentación. Es el complemento para- diantes etc., lo que además de comercializar la vacuna lesdigmático del método científico iniciado por R. Koch. permite una autonomía financiera envidiable y un gran pres- tigio para la consulta privada de los miembros del equipo. El influyente Wrigth, profesor de patología, es decisivo en Pero esta situación ha de durar poco por el desencadena-la trayectoria de Fleming y del hospital por su empeño en miento de la guerra.mantener una particular cruzada contra las bacterias, apesar de que es la cirugía la que sigue dando el prestigio La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antisépti-social al médico. cos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia política de los aliados de competir y además evitar las rela- ciones con Alemania, hace que los científicos de la épocaLAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra supone una experiencia interesante para el equipo de WrightEs fácil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming, y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,quien se resistía a abandonar su vocación quirúrgica. Fle- explicando cómo se multiplican los anaerobios en heridasming era un experto “inoculador” muy apreciado en la época, “aireadas”. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister“un manitas” que al tener el título de cirujano podía ejercer en estas heridas, demostrando la acción tóxica sobre loscomo tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibili- fagocitos y diseña un modelo “in vitro” de herida artificialdad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inocu- muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es ellaciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimiento signo del triunfador, que incluso convierte en positivo locotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por la negativo de una guerra).bacteriología. Especialmente tuvo importancia para él su pri-mera publicación en el prestigioso The Lancet (1907) y, desdeluego, el impacto del salvarsan, en cuya administración rápi- UNA HISTORIA CALCADAdamente se convirtió en un auténtico especialista. 48 La lisozima es el precedente más importante del descu- brimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejorUNA UNIDAD MODÉLICA: EL DEPARTAMENTO DE entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.INOCULACIONES Se cita la casualidad de un día en que Fleming descubre el aclaramiento de cultivos bacterianos por la acción de una Tiene un interés especial en la formación de Fleming. gota de fluido nasal. La interpretación inicial de que estabaAunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad eco- ante un fenómeno descrito previamente por Twort y d’Herellenómica, rápidamente se sumerge en el apasionante trabajo de aclaramiento por bacteriófagos, le despistó inicialmente,de preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar res- pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenómeno, llega apuestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocu- establecer una serie de etapas con las que adquiere unalar, de aquí que se hiciera también un experto en el manejo amplísima experiencia.del vidrio básico en todos estos procesos. Influidos por laobsesión de valorar los fenómenos biológicos (Wright), en Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasasu equipo preparan ingeniosos micrométodos en capilar, por el estudio del moco de numerosas personas y animalesestudian e incorporan el índice fagocítico, describen las de las más variadas especies, y por esa investigación –anec-opsoninas y definen el índice opsónico que es fundamental dótica en muchos casos– de las lágrimas de los voluntariospara valorar la eficacia de la vacuna y la investigación. Con- “llorones” o de la clara de huevos.
  • 42. El interés científico de los estudios de lisozima fue enor- hacía siempre y encuentra el famoso hongo contaminanteme y permitió, entre otras cosas: inhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casua- lidad, ya que, con su experiencia en fenómenos de inhibición,– Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma las numerosas especies, estableciendo el espectro de acción siguientes decisiones: (utiliza una especie de “replicador” con el que se adelanta a los actuales). – Toca con un asa el moho y lo envía a su colega La Touche para que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrum– Caracterizar el agente como un enzima, denominada por no le llegaría hasta febrero del año siguiente). Wright –con el malestar de Fleming– como lisozima (activa sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que tra- – Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo. bajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus – Saca fotos y enseña la placa a todos sus compañeros y visi- lysodeitkticus, término de su invención que en griego sig- tantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo que nificaría “indica lisis”). nadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima).– Conocer las características farmacocinéticas tras su – Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva en administración por vía general. el Museo Británico). Aunque la lisozima se elimina muy rápidamente y da – Hace una descripción por la que se conocen todos los pun-problemas alérgicos, Fleming toma conciencia de que está tos anteriores –en su diario con fecha 30 de Octubre deante el “antiséptico” natural que, administrado por vía 1928– bajo el título de: “hongo inhibidor de estafilococos”,general, no daña los tejidos y sí las bacterias. Es un paso de incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deducegigante hacia la nueva “bala mágica”. Sin embargo, él que debieron ser dos meses de actividad frenética.mismo describe la rápida pérdida de actividad o “acostum-bramiento”, premonitorio de lo que ocurrirá después a otraescala: las resistencias. ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA Con la lisozima queda expedito el paso a posterioresestudios de otras sustancias. El “screening” de muestras, la Año 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un capítulo acerca de Staplylococcus.definición de espectro, la caracterización de las propieda- Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc.des farmacocinéticas, incluso la resistencia, son prueba de Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas después de lasello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divul- vacaciones de verano.gación de su trabajo resaltando los problemas y las dudas Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenómeno y advirtiendo su importancia.sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los Obtiene una réplica del cultivo y envía una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus cole-científicos de la época. Una situación idéntica le ocurrirá gas, la fotografía y la fija en formol.con la penicilina. Octubre 1928. Hace la primera descripción del fenómeno y de varios experimentos más en su diario. Diseña experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observando En 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capí- que el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza latulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriología. ausencia de acción sobre los fagocitos. Resalta la pérdida de actividad en presencia de sueroComo ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipo y su lenta acción en relación con los antisépticos. Lo identifica de entrada con una enzimavuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo parecida a la lisozima.en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas, Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum.etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una Marzo 1929. Publica su trabajo sobre “la acción antibacteriana de cultivos de la penicilinatorre de placas de estafilococos para seguir trabajando des- con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae” en el British Journalpués del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las Experimental Pathology, Vol. X, n.º 3.placas que había apartado, observa sus características como
  • 43. En el número 3, vol X (1929), del British Journal Experi- mental Pathology, publica su trabajo sobre “la acción anti- bacteriana de cultivos de la penicilina con especial referen- cia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae”. Aunque alabada, la calidad de la publicación es discutible y actual- mente no resistiría la crítica de un comité de redacción, ya que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones de trabajo y es original sólo en algunas aspectos, como vere- mos más adelante. Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad de penicilina para sus propósitos en el campo de las vacunas, encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la pro- ducción y purificación del “jugo”. Estos investigadores esta- blecen un programa modélico en diferentes etapas para la producción en grandes frascos, en el medio idóneo y la tem- peratura óptima, así como para la posterior filtración, con- centración, identificación y estudios de estabilidad. A pesar de ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultades Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar al y el desinterés de Fleming en dotarles de medios y otrosde la lisozima. Fleming diseña experimentos de rastreo de incentivos. Consiguen la caracterización aproximada de lahongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la difi- sustancia pero –sin lograr estabilizar el jugo– abandonan lacultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongo línea de investigación.con la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad del Fleming, obsesionado con la utilización de penicilina enestafilococo según la longitud de inhibición de las estrías. vacunas, no hace alusión en sus notas ni trabajos a la ampliaEstudia la ausencia de acción sobre fagocitos y, como es 50 bibliografía existente sobre antibiosis, efecto antibacterianohabitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantes de hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisa-como la pérdida de actividad en presencia de suero y la lenta mente en su hospital habían tenido gran transcendencia lasacción en relación con los antisépticos conocidos (lo define anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacte-inicialmente como antiséptico de acción lenta). Sin embargo, rianos y en 1871 Líster había dado cuenta del tratamiento conle da especial importancia –por el interés que para él tiene en Penicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de tra-la elaboración de vacunas– a la falta de actividad frente al B. bajos se suceden hasta la publicación en 1928 de una amplí-influenzae, aspecto que se recoge en el título del trabajo. sima revisión sobre hongos antibacterianos de Papacosta y Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con una Gaté que, disponible en la biblioteca del Sta. María hospitalenzima parecida a la lisozima, mientras que le faltó tiempo a es muy consultado. Es poco probable probable que FlemingWright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto por desconociera este tratado.esta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que se Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilinaparece más a la tripsina, por lo que procede denominarla para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bienpenicilina. Es sorprendente que todas estas propiedades cómo resalta los aspectos más decepcionantes. Refiere quecitadas las define en menos de un año de trabajo, por lo que no se conoce la acción frente a anaerobios y bacilos tuber-se deduce fácilmente la intensidad y la pasión que debió culosos, que, además, es inactiva en presencia de suero, noponer en su investigación. logra ninguna actividad en conejos por vía intravenosa y en
  • 44. ratones por vía peritoneal. En órganos “ex vivo” de conejosdemuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y laúnica ventaja demostrada es que no es tóxica en animales. La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a FlemingComo era de esperar, su divulgación, en conferencias sobretodo, no despertó el más mínimo interés. La presión de su propio grupo le llevó a valorar el uso depenicilina en cuatro enfermos. En el primero de ellos, afectode gastroenteritis, intentó el tratamiento administrando unasuspensión de hongos en leche tres veces al día; aunque fra-casó, lo más interesante fue la ausencia de toxicidad. Elsegundo caso correspondió al tratamiento de una sinusitisrebelde de su colaborador Craddorck que, en enero de 1929,inicio el uso tópico con extractos del hongo, fracasando apesar de la insistencia. El tercer tratamiento consistió en laadministración tópica del producto en un muñón infectadocon sepsis anotando el fracaso terapéutico. El cuarto pacien-te fue tratado por una conjuntivitis neumocócica, que curótras el lavado con penicilina. Este último caso sirvió para quelos oftalmólogos de su hospital siguieran utilizando la penici-lina en otros pacientes, obteniéndose resultados. A pesar de las objeciones que puedan planteársele, Fle-ming consiguió “mostrar al mundo cómo la inteligencia, laobservación e incluso la modestia ante los hechos que sonobservados por un hombre de ciencia, pueden lograr lo quealgunas veces no se consigue con grandes recursos técni- ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS? 51cos” (P. Laín). UN INCISO TRASCENDENTE Historia de la antibioterapia Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich, emerge en 1935, también en Alemania, la quimioterapia, de¿UN PERIODO MUDO? la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de Durante más de diez años (1929-1940) prácticamente no esta “pequeña gran historia” se inició bastantes años atrás.hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando P. Gelmo había sintetizado la sulfanilamida un par de añosla terapia por vía sistémica y el posible uso de la penicilina. Un antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento delestudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se salvarsán, aunque durante más de dos décadas esta sustan-interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P. cia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin conocer susrubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan propiedades antibacterianas. Varios años después, se esta-los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sor- bleció en Alemania un programa de detección de colorantesprendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le con esta aplicación, valorando la eficacia in vitro y poste-informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en riormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal-la purificación al utilizar éter en frío, en el que de forma incom- Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se ini-prensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este ció en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una seriemisterio, abandona la investigación. de derivados de la hidrocupreína, entre ellos la para-amino-
  • 45. benceno-sulfonamido-hidrocupreína. A G. Domagk, director Instituto Pasteur de París. Aquí, los esposos Tréfouël demos-de este Instituto, se le ocurrió modificar la crisoidina con traron (1935) que los seres vivos escindían el prontosil en dosdiferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sul- componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamidafonamida. A la vez, con este producto inició en 1932 un estu- (sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los inves-dio en ratas, infectadas con un estreptococo hemolítico. tigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,Este fármaco fue ensayado por dos químicos del centro: F. en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tanMietszche y J. Klarer y se patentó con el nombre de “pron- efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupotosil”. Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito: la hija de investigadores ingleses del Queen Charlotte’s Hospital,de Domagk enfermó gravemente, con una infección estrep- entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, con-tocócica. Ante la desesperación, por la inutilidad de otros firmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.tratamientos, Domagk empleó el prontosil, consiguiendo una Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puer-rápida recuperación. Un año más tarde, se publicaba el pri- peral, pertenecientes a la maternidad de su hospital, redu-mer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clínica de este ciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,fármaco en un niño de 10 meses con una septicemia estafi- P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el trata-locócica grave. En 1935, Domagk presentó su famoso artícu- miento de infecciones por estreptococos beta-hemolíticos,lo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen. realizada un año antes. Pronto se obtuvieron una gran canti-El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en dad de derivados. En 1938 se conoció la sulfapiridina, con un1939 el Premio Nobel. mayor espectro e indicaciones en neumonías, meningitis, gonococias e infecciones estafilocócicas, pero tuvo graves No obstante, había algo que llamaba la atención de efectos adversos y fue rápidamente rechazada. Desde 1938 ymuchos investigadores. Su acción in vivo era muy potente, hasta 1942 surgieron nuevos fármacos: sulfatiazol, sulfaceta-pero carecía de actividad in vitro. La preocupación llegó al mida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue amplia- mente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se empleó en las disenterías bacilares, durante las campañas 52 del Oriente Medio y Lejano. En los años anteriores a la gene- ralización del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y evitaron millones de muertes. En 1949 se disponía de más de cincuenta formas orales y de uso tópico y aunque el adveni- miento de los antibióticos redujo considerablemente su campo de aplicación, las sulfamidas han seguido ocupando un lugar destacado en el arsenal terapéutico del médico para el tratamiento de algunas infecciones específicas. Además, la observación de otros efectos distintos al antimicrobiano ha permitido el desarrollo de compuestos sulfamídicos para su uso en otras áreas terapéuticas. En 1940, gracias a los trabajos de dos investigadores ingleses, Woods y Fildes, se conoció el mecanismo de acción. Entonces se supo que el PABA (ácido para-amino- benzoico) y la sulfonamida eran antagonistas competitivos.
  • 46. La sulfonamida impedía la normal utilización del PABA por lasbacterias. También se constató que el ácido fólico, esencialpara el crecimiento bacteriano, contenía en su molécula alPABA. Las bacterias que no utilizan el ácido fólico ya forma-do y deben sintetizarlo de nuevo serían, por tanto, sensiblesa las sulfamidas. Todos estos descubrimientos supusieron laculminación de la búsqueda de la famosa “bala mágica” ini-ciada por Ehrlich a finales del siglo XIX. Esta línea era tan conocida por los ingleses que, en 1936,Fleming trata a un colaborador (Hare), que se había infectadoun dedo con estreptococos, con prontosil, logrado a través deamigos alemanes de Wright; el resultado fue tan espectacu-lar y el entusiasmo de Fleming de tal grado que éste trasladósus experiencias con penicilina a ensayos con prontosil. Qui-zás lo lógico hubiera sido el inicio de líneas de investigaciónen torno a las sulfamidas cuya eficacia ya estaba reconociday su investigación inicial relativamente resuelta. Sólo la competencia comercial, los celos de los investi-gadores ingleses con sus colegas alemanes y la situaciónpolítica del momento pueden explicar el empeño en desarro- En un principio, el interés, era puramente científico, pero, unallar una línea de investigación propia con unas nuevas molé- vez iniciada la guerra, se organiza en Oxford un equipo deculas. El desencadenamiento de la II Guerra Mundial confir- trabajo en el que, además de Florey y Chain, intervienen N.ma estos hechos. El liderazgo de los países anglosajones en Heatley y E. Abraham, y cuyo objetivo concreto es la obten-antibióticos durante muchos años dan pie a curiosas compe- ción de un tratamiento clínicamente eficaz para las infeccio-tencias conceptuales, terminológicas, comerciales... nes bacterianas, seleccionándose casi al azar la penicilina 53 como la molécula con la cual comenzar los ensayos. Historia de la antibioterapia Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prácti-camente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 concon mudanzas en su Departamento, algún equipo, como el de motivo del III Congreso Internacional de Microbiología eHold, sigue intentando en los años 1934-35 la purificación de intenta, sin éxito, interesar en sus investigaciones a algunosla penicilina con un ingenioso método de recuperación en de los científicos norteamericanos más relevantes. No obs-agitación con agua alcalina. tante, el interés de Fleming estaba en la utilización de la peni- cilina como medio de aislamiento de ciertos organismos en cultivos mixtos, en virtud de su acción antibacteriana selecti-LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE va, pero no valoraba la magnitud clínica de su descubrimien-MUCHOS to y, si bien la había utilizado como antiséptico local, pensaba que su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla. El hecho crucial que abrió la nueva era de los antibióticosen medicina fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938, Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 conde investigar sistemáticamente la actividad antibacteriana un proyecto perfectamente elaborado –modélico inclusode una serie de sustancias producidas por microorganismos, hoy día–, donde se fijan antecedentes, importancia, objeti-eligiendo en primer lugar la lisozima –obtenida por Chain el vos, material y métodos, etc., se plantea la financiación y seaño anterior–, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina. decide centrar toda la atención en la penicilina. Los estudios
  • 47. previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sis-tema de cilindros en placa, hace la primera valoración de lapenicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajosde Riddley y Craddorck, diseña la obtención de la penicilinapor un método complejo pero ingenioso que radica en laretroextracción en agua alcalina. Parece que la obtención ypurificación se convierte en el verdadero caballo de batallade la carrera de la penicilina. En 1940 Chain había logradoalmacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilinaestable y se inician los estudios de farmacocinética en ani-males tras la administración oral, intramuscular e intraveno-sa observándose que se destruye en el estómago cuando seusa la vía oral. El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, losinvestigadores observan que la penicilina sin purificar estóxica para los ratones, al revés que la purificada (lo quedemuestra que han logrado eliminar la fracción tóxica). Al díasiguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como“milagrosos o al menos como prometedores”. Este experi-mento, evaluado sin el conocimiento de Florey, causó uncierto distanciamiento entre Chain y Florey. Tan importantes, pero de mucha más trascendencia, fue- to de Florey– y se inicia la producción de penicilina; el inten-ron los siguientes experimentos de protección terapéutica. to fracasa, posiblemente por algún error en la purificación de Se publica el trabajo de la penicilina como agente tera- la penicilina.péutico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24 54de agosto de 1940. Esta publicación tiene una gran repercu-sión en el mundo científico, la cual aumentaría incluso cuan- ESTADO DE EMERGENCIAdo se publicaron posteriores resultados clínicos. La situación de Gran Bretaña en la guerra explica los inten- tos para producir industrialmente la penicilina. Florey termi- na convirtiendo su departamento en la llamada jocosamen-UN INTENTO FALLIDO te lechería: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de La publicación de The Lancet es un revulsivo para Fle- nata, etc., y no desprecia ningún recipiente esterilizableming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se para su particular fábrica (latas de gasolina, cuñas de hos-ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin pital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora lahacer apenas comentarios, una exhaustiva información de cromatografía y se mejora el método de purificación y con-Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje centración de la penicilina, y el equipo busca a un clínico,de vuelta. Poco tiempo después, una empresa farmacéutica, Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstan-que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del te, las dificultades para obtener penicilina siguen siendodepartamento de inoculación, pide a Fleming que medie para enormes, necesitándose 100 litros de caldo de cultivo delobtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da moho para extraer una dosis de penicilina necesaria parasatisfacción a los directivos de la empresa –sin conocimien- un solo día de tratamiento.
  • 48. LA PRUEBA DEFINITIVA LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIÓN Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo En Oxford, Florey, con un concepto ético muy de la La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Flemingla señora Akers quien, afectada de un cáncer terminal, acce- época, se niega a recibir e informar a los periodistas, que sede a someterse al tratamiento con penicilina. La administra- vuelven a Londres en busca de noticias y encuentran ención intravenosa le provoca escalofríos, lo que hace pensar Fleming todo tipo de facilidades. Este punto es fundamentalen la presencia de pirógenos, los cuales son eliminados por para entender la popularidad que se desplegó en torno acromatografía selectiva. Asimismo, se observa una elimina- Fleming, tratándosele en todo el mundo como un verdaderoción urinaria máxima y rápida, lo que no obstaculiza la indi- héroe, y provocando lógicamente el enfado de todo el equi-cación para el tratamiento en procesos graves. po de Florey. Simultáneamente, Chain propone patentar la penicilina desencadenando una interminable discusión El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guar- deontológica y profundas enemistades entre algunos miem-dia que sufría una septicemia por estafilococos y, aunque en bros del equipo de Florey.principio mejoró, la falta de penicilina le llevó a la muertesemanas después. En el ensayo con enfermos, publicado enThe Lancet (agosto de 1941) se referían otros cinco casos gra- LA INDUSTRIALIZACIÓNves, además del mencionado, aunque con mejor fortuna, yaque en cuatro de los cinco se obtuvo la curación. En algunos Corre el año 1941, la producción industrial exige unade estos casos, en los que la penicilina se administraba por inversión que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige suvía oral, se recuperaba de la orina y se volvía a utilizar de interés a USA. Obtiene el apoyo industrial del gobierno nor-nuevo. Este hecho, repetido más veces, muestra la penuria de teamericano, siendo la empresa de Charles Pfizer –con granmedios y a la vez el ingenio en el trabajo. Los resultados obte- experiencia en el campo de las fermentaciones–, quiennidos suponen el disparo de salida en la carrera de los anti- acoge el proyecto con gran entusiasmo, incorporándosemicrobianos, pero provoca al tiempo una larga serie de gue- poco tiempo después otras compañías farmacéuticas a larras de celos, comunicados periodísticos, comerciales, etc. producción de penicilina en gran escala. La cooperación del gobierno, la universidad y la industria da sus frutos y en 1942 pueden entregarse ya más de 120 millones de unidades 55 de penicilina, realizándose los primeros ensayos terapéuti- Historia de la antibioterapia cos en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, tratán- dose en 1943 más de doscientos enfermos con resultados excelentes y demostrándose la eficacia y escasa toxicidad de la penicilina. En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para tratar un paciente con meningitis estreptocócica. La noticia de la rápida curación obtenida trasciende a la prensa, apare- ciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que se pedía a las autoridades que se tomaran medidas para su obtención en forma cuantiosa. En el artículo no se menciona- ban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright, un tanto molesto, envió una carta al periódico en la que comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming. Ante el éxito, Fleming se “convierte” paradójicamente en un entusiasta seguidor de “su” penicilina logrando que las
  • 49. autoridades sanitarias, ahora sí, apoyen la producción indus- R. Fernández Obanza había recibido 400.000 unidades detrial, que encargan a una empresa británica y posteriormen- penicilina, procedentes de las tropas norteamericanas quete a otras varias compañías farmacéuticas europeas. ocupaban el norte de África, para tratar a un ingeniero que padecía una endocarditis complicada con una lesión de vál- La demostración de la utilidad clínica de la penicilina vula mitral. En Madrid, una niña de nueve años, afectadaestimuló a plantear una intensa investigación angloameri- por una septicemia estreptocócica, esperaba impacientecana, protegida por ambos gobiernos. Los rápidos progre- con la ilusión de una recuperación milagrosa, las docesos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribu- ampollas de penicilina que sus familiares habían consegui-ción americana, cifrada en la introducción de un nuevo do a través de la embajada brasileña. Desafortunadamente,medio de cultivo, la fermentación profunda en lugar de la ninguno de los dos pacientes logró sobrevivir y la penicilinasuperficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes iniciaba su singladura en España como lo había hecho ende P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo Gran Bretaña: sin la curación del primer paciente; no obs-que parecía insalvable y ya en 1943 se disponían de canti- tante, pronto llegaría su mitificación como consecuencia dedades de penicilina suficientes para el abastecimiento del los prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y clí-ejército aliado. nicas españolas en los meses y años posteriores. El profesor Jiménez Díaz, afectado de una neumoníaEL RECONOCIMIENTO neumocócica, fue una de las primeras personas en salvar laLa sucesión de éxitos terapéuticos, ayudados por una cam- vida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradeci-paña periodística sin igual hasta entonces, lleva a la conce- miento de los toreros al preciado medicamento se tradujosión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain. en el monumento a Fleming que todavía hoy puede contem-Injustamente sólo se ha popularizado el nombre de Fleming y plarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos –sies improbable que la historia les reconozca ya superiores se quiere anecdóticos– del anverso de la disponibilidad clí-méritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera nica de la penicilina; el reverso lo constituyó el comerciodel Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos –en ocasiones poco lícito– que se desarrolló en torno a ellaen el desarrollo de la antibioterapia. y que si, a nivel internacional, quedó plasmado en la novela de Graham Green El tercer hombre y en su no menos famo- 56 En 1942, Waksman propone el término antibiótico para sa versión cinematográfica (Orson Wells), en la España dedefinir aquellas sustancias químicas producidas por microor- los cuarenta originó un considerable mercado de estraper-ganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo lo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro.o destruyen la vida de otros microorganismos. Había comen-zado la era antibiótica, que tendría su eclosión a partir del A pesar de todas las dificultades, a finales de los añosdescubrimiento de la configuración molecular de la penicili- cuarenta la penicilina ya había demostrado jugar un papelna, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibió- decisivo en las condiciones y expectativas de vida de losticos semisintéticos. españoles. Medio siglo después, puede afirmarse que los antibióticos han supuesto uno de los hechos de mayor repercusión en nuestra sociedad, hasta el punto que losLA PENICILINA EN ESPAÑA españoles son los ciudadanos europeos que muestran una En España, las dos primeras aplicaciones de la penicili- actitud más confiada en los mismos. Sin duda, los prodigiosna se realizaron curiosamente de forma casi simultánea el de la penicilina en aquellos primeros años de su introduc-mismo día: el 10 de Marzo de 1944. En La Coruña, el doctor ción clínica subyacen todavía en este comportamiento.
  • 50. Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming 57
  • 51. 58
  • 52. Historia de la antibioterapia El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana
  • 53. EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBIÓTICA tura de la penicilina un anillo betalactámico de cuatro átomos unido a otro de tiazolidina de cinco átomos (uno de azufre, uno de nitrógeno y tres de carbono). La configuración beta- El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobianaH AN transcurrido setenta años desde el descubri- lactámica recibiría más tarde un fuerte apoyo por parte de R. miento y más de cincuenta desde la introducción de Woodward, pero no se aceptó definitivamente hasta 1945, la penicilina en la práctica clínica. Entre ambos cuando D. Hodgkin y B. Low establecieron las posicionesacontecimientos había quedado establecida la utilidad tera- relativas de los átomos en la molécula mediante análisis cris-péutica de las sulfamidas. Por tanto, son muy pocos los médi- talográfico de rayos X.cos actuales que recuerdan la época en la que poco o nadapodía hacerse para tratar enfermos con infecciones graves, Los intentos de sintetizar la molécula de penicilina nocomo la neumonía neumocócica, la endocarditis bacteriana, fructificaron hasta 1958, cuando J. Sheehan y sus colabora-la meningitis meningocócica o la tuberculosis, haciendo de dores consiguieron cerrar el anillo betalactámico. Sin embar-las enfermedades infecciosas la primera causa de mortali- go, la síntesis química no podía competir económicamentedad en los países desarrollados. con la fermentación en la producción de penicilina. La semi- síntesis a partir de un producto de fermentación condujo a la Merced a su notable actividad frente a distintas bacterias obtención de sustancias de gran valor terapéutico.patógenas y su casi nula toxicidad para el hombre, la penici-lina parecía poseer propiedades milagrosas y marcó un ver- A partir de la penicilina natural se obtuvieron cuatro tipos,dadero hito histórico en el desarrollo de la medicina. llamados en Inglaterra I, II, III y IV. Éstos se correspondían conDespués de los resultados obtenidos con la penicilina (“tan los denominados por los americanos F, G, X y K. El estudio desatisfactorios que, a veces, resultan increíbles”, afirmaría estas penicilinas naturales demostró que tenían grandesFlorey), una vasta investigación de carácter internacional semejanzas en sus propiedades biológicas, pero tambiénpermitió el descubrimiento de un sin número de otras sustan- notables diferencias en su potencia antibacteriana y en sucias naturales con propiedades antibacterianas. Muchas de capacidad de unión a las proteínas plasmáticas. Por ello, seellas resultaron tóxicas y se desecharon pronto; otras tuvie- eligió la penicilina G o bencilpenicilina como el compuestoron una importancia clínica limitada; pero otras han dado más adecuado para uso clínico. Además, su producción alugar al desarrollo de distintas familias de antimicrobianos, escala industrial fue facilitada al descubrirse que podía obte- 61 nerse de forma exclusiva al añadir al medio de fermentación Historia de la antibioterapiaque han permitido reducir drásticamente la mortalidad porenfermedades infecciosas. un extracto de cereal que contenía ácido fenilacético.LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS LA PENICILINA G Y LAS PENICILINAS SEMISINTÉTICASCONTINÚA La penicilina G, por tanto, fue la primera La penicilina fue el primer antibiótico de la historia para que alcanzó un uso generalizado y aún hoyuso clínico, con un origen en los propios microorganismos, y mantiene su valor terapéutico. Con el paso deltambién el que inició la gran familia de los antibióticos beta- tiempo, se obtuvieron distintas penicilinaslactámicos. con cadenas laterales químicamente relacio- La colaboración surgida entre los gobiernos y las indus- nadas, pero ninguna resultó superior a latrias británica y norteamericana para producir penicilina penicilina G. Sin embargo, la inestabilidad detambién se extendió a la obtención de su síntesis química. La esta molécula ante los ácidos gástricos llevó aclave estaba en descifrar y establecer la estructura molecu- investigar y lograr en 1954, a partir del hongolar. En 1943, E. Chain y E. Abraham propusieron como estruc- Penicillum chrysogenum, un producto de
  • 54. administración oral: la penicilina V boxipeptidasas y transpeptidasas–,(fenoximetilpenicilina), cinco que intervienen en las últimasveces más activa que la peni- fases de la construcción de lacilina G. A finales de los pared celular bacteriana catali-años cincuenta, se consi- zando algunas de las reaccio-guió identificar, por medio nes terminales, son inactiva-de F.R. Batchelor, G.N. das por los antibióticos beta-Rolinson y cols., la estruc- lactámicos y, como conse-tura básica sobre la que cuencia de ello, se altera latrabajar: el ácido 6-amino- estructura de la pared.penicilínico (6-APA).Pronto surgiría la meticilina(1960), que fue seguida de un El ácido clavulánico y otrosauténtico caudal de penicili- inhibidores de betalactamasasnas semisintéticas: unas esta- En 1940, E. Abraham y E. Chainbles a las betalactamasas estafilo- descubrieron una enzima decócicas (como la propia meticilina, Escherichia coli que destruía la penicilina.nafcilina, penicilinas isoxazólicas), otras, Los autores sugirieron que tal enzima, a la queorales y similares a la penicilina V (feneticilina, habían denominado penicilinasa, intervenía en la resis-propicilina, fenbenicilina), y otras, en fin, con amplio espectro tencia de las bacterias que la producían. Un poco más tarde,de actividad (ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, azlocili- Kirby también explicó las resistencias de S. aureus por lana, mezlocilina, ticarcilina, mecilinam, piperacilina). Por otra capacidad de este microorganismo de sintetizar penicilinasa.parte, una curiosa línea de investigación galénica dio como En 1947, la mayoría de cepas aisladas de S. aureus eranresultado los profármacos: bacampicilina, talampicilina o piv- resistentes a la penicilina y su progresiva presencia en losmecilinam, los cuales liberaban posteriormente su producto hospitales obligó a desarrollar las penicilinas estables aantimicrobiano, disponiendo de una mayor biodisponibilidad. 62 betalactamasas estafilocócicas. Desde 1940 y hasta elLas penicilinas semisintéticas de amplio espectro, y en parti- comienzo de los años 60, fue aumentando progresivamente lacular amoxicilina, han sido los antibióticos más utilizados en prevalencia de cepas productoras de estas enzimas en loslos últimos 25 años. hospitales. A su vez, los gramnegativos –también capaces de Al mismo tiempo, las investigaciones de J. Lederberg per- generar betalactamasas– adquirieron un alto protagonismomitieron descifrar el mecanismo de acción básico de los como causantes de las infecciones. Pronto se obtuvieroncompuestos penicilínicos: el bloqueo de la síntesis de la preparados semisintéticos de mayor espectro y potente acti-pared bacteriana. Ello venía a confirmar la inocuidad de las vidad al enlazar, por métodos químicos, distintas cadenaspenicilinas, ya que las células humanas carecen de esta rígi- laterales al 6-APA.da estructura. En 1961 apareció la ampicilina. Era un buen antibiótico, El concepto de inhibición de la síntesis de la pared celu- pero carecía de actividad frente a Pseudomonas y algún otrolar es, quizás, demasiado simplista, puesto que la formación bacilo gramnegativo oportunista. Carbenicilina, surgida ende dicha estructura requiere una serie de procesos enzimáti- 1967, resolvió alguno de estos problemas. Amoxicilina, des-cos que precisan la intervención de no menos de treinta cubierta por Nayler y Smith, registrada en 1964 y comerciali-enzimas. A comienzos de los años setenta, se puso de mani- zada en 1972, aportaba ventajas farmacocinéticas y prontofiesto la insuficiencia del concepto de “diana única”, encon- se convirtió en el antibiótico más popular. Por estas fechas eltrándose que diversas proteínas fijadoras de penicilina –car- número de bacterias que producían enzimas capaces de
  • 55. dañar a la ampicilina había aumentado notablemente y a las ochenta se introdujo en clínica su asociación con amoxicili-primeras penicilinasas se había unido una multiplicidad de na para su administración por vía intravenosa y por vía oral.betalactamasas procedentes de diversas bacterias. Por ello, El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana Luego han venido otros antibióticos con extraordinariase dirigió la investigación hacia la búsqueda de inhibidores acción y escasa inducción de betalactamasas. De losde estas enzimas, aunque la idea de que un antibiótico beta- muchos compuestos investigados se dispone, además dellactámico podía proteger a otro de la destrucción por beta- ácido clavulánico, de sulbactam y tazobactam. La eficacia delactamasas partía de observaciones realizadas ya a media- ambos está probada: el primero se une a la ampicilina ydos de los cincuenta, cuando se demostró que la hidrólisis de puede ser administrado por vía parenteral y oral, mientrasla bencilpenicilina por una penicilinasa resultaba competiti- que el segundo se asocia a piperacilina, con la que forma unvamente inhibida por la cefalosporina C. arma poderosa en la terapia antiinfecciosa. Se probaron numerosas sustancias y se desarrollaronvarias penicilinas semisintéticas antes de que en 1967 se ini- Los monobactámicosciara una campaña de búsqueda exhaustiva. En 1973, G.Brown detectó un potente efecto inhibidor en un caldo de A principios de los 80 se descubrieron los monobactámicosStreptomyces clavuligerus, aislando el ácido clavulánico. El (MONOcyclic BACterially producted betalacTAM). Su hallaz-registro de la molécula se hizo en 1975. A mediados de los go se debió a R. Sykes y cols. Este tipo de antibióticos deri- van de fermentaciones de eubacterias, aunque la obtención del ácido 3-aminobactámico (3-AMA) facilitó la preparación de un gran número de derivados. Sykes y colaboradores tra- bajaron con una cepa de Chromobacterium violaceum, encontrada en un parque de Nueva Jersey y elegida entre más de un millón. Estas cepas procedían de diferentes luga- res o ecosistemas de nuestro planeta. En su investigación obtuvieron un primer preparado: el SQ-26180. A la vez, Imada y cols. informaron de otros productos monocíclicos, produ- cidos por Pseudomonas acidophila. El monobactámico natu- 63 Historia de la antibioterapia ral más frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conse- guida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas aci- dophila. El aztreonam, obtenido por síntesis, es por el momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una poten- te acción frente a bacilos gramnegativos, incluyendo Pseudomonas. Los carbapenémicos A partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historia de los antibióticos betalactámicos con el descubrimiento, en varios laboratorios farmacéuticos, de que ciertos Streptomyces producían sustancias con un anillo betalactá- mico diferente. A partir del Streptomyces cattleya, una especie denomi- nada así por la semejanza que poseía en cultivo con una
  • 56. orquídea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los años po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H.70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trata- Burton, G. Newton y E. Abraham, identificó rápidamente tresba de un fármaco con gran potencia y amplio espectro, care- sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: lacía de estabilidad. Por ello se trabajó con derivados amidina, cefalosporina P, así llamada por su única acción frente ahallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que se grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefa-asignó el nombre de imipenem. Este antibiótico es hoy en día losporina N, que era una penicilina, con actividad sobreel más potente de los conocidos, con un espectro que inclu- gramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, final-ye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una alta mente, la cefalosporina C, con la misma actividad que laestabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizado anterior, aunque menos potente, pero más estable a lapor la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a un acción de la penicilinasa. Será precisamente esta última lainhibidor de ésta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante en que despertaría un mayor interés clínico y de la que deriva-esta familia se ha producido con un fármaco que, conservan- rían todas las restantes moléculas, al conocerse su estruc-do la acción antibacteriana, no es dañado por la enzima tura básica, el ácido 7-amino-cefalosporínico (7-ACA). Alrenal. Se trata de meropenem, carbapenémico surgido a fina- principio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades enles de los años 80. Oxford mediante hidrólisis ácida suave de la cefalosporina C y, posteriormente, siguiendo una ingeniosa vía química para producir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina,Las cefalosporinas lo que permitió obtener ciertas cefalosporinas utilizandoDel aire llegó el Penicillium y de la tierra se aisló el Strep- penicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinastomyces; sería del mar de donde surgiría el Cephalospo-rium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Uni-versidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado unhongo de las aguas próximas a la desembocadura de lasalcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino auna estrategia de Brotzu basada en la hipótesis de que enlas cloacas no sólo podrían encontrarse bacterias que cau- 64san infecciones gastrointestinales sino también sus “anta-gonistas”.Después de tres años de investigación, identificó el hongocomo una cepa de Cephalosporium, lo aisló y preparó extrac-tos que, junto con el líquido de cultivo, formaban caldos, quepresentaban in vitro una acción clara frente a microorganis-mos grampositivos y gramnegativos y, además, cuando losensayó clínicamente en infecciones por algunos de estosgérmenes, incluyendo las producidas por estafilococos yestreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados cier-tamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtradosinyectados. La experiencia la publicó en 1948 en una revistalocal: Lavori dell’Istituto di Igiene di Cagliari.Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad inglés quese hallaba en Cerdeña, el grupo de Florey se interesa por elhallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi-
  • 57. surgidas para uso clínico fueron la cefalotina y la cefaloridi- El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobianana, ambas en 1964, dos décadas después de la penicilina. En ESTRUCTURA BÁSICA DE LA PENICILINA1967, se conocieron dos nuevas cefalosporinas, ahora de Hadministración oral: la cefaloglicina y la cefalexina. Alcomienzo de los años 70 se fue ampliando la lista: cefapiri- R1 S N R3na, cefazolina, cefacetrilo, cefamandol, cefradina, etc. Pau-latinamente se fue exigiendo a las nuevas moléculas venta- C C C R4jas en la actividad, los parámetros farmacocinéticos y lacapacidad de difundir al líquido cefalorraquídeo. Conformese avanzaba, y coincidiendo casi con décadas, las cefalos-porinas se clasificaron en generaciones, desde la 1ª y hasta Cla 4ª. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2ª gene- N Cración. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se O COO-R3incluyen en la 3ª generación; ceftazidima también, aunquese distingue por su acción frente a Pseudomonas. Finalmen-te, aparece, prácticamente como fármacos de diseño, la 4ªgeneración: cefpiroma o cefepima, con actividad ante gram- ESTRUCTURA BÁSICA DE LAS CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINASpositivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia conti-núa con nuevos derivados, e incluso complejas moléculas (*) Smixtas de quinolona con cefalosporina. R1-CO-NH C C CLas cefamicinas Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por C 65 Csu origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces, Historia de la antibioterapiaaunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalos- N O C R2porinas por su estrecha relación química, pues su estructurabásica sólo se diferencia por la presencia de un grupo meto- (*) = H - Cefalosporinas COOHxi (-OCH3) en lugar del átomo de hidrógeno situado en la dia- (*) - OCH3-Cefamicinasgonal opuesta al nitrógeno. El grupo 3-carbamoil les concedeuna gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presen-tes en los tejidos. De ahí las prolongadas concentraciones Emparentados tanto con las cefalosporinas como con lasque se obtienen tanto en sangre como en orina. cefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalos- porinas, cuyo primer y único representante hasta ahora, el A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras lamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta.cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo rea-lizó E. Staphley y cols. en 1972. La más potente y estable fuela C, por lo que sirvió de base para desarrollar las cefamici- LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRAnas semisintéticas, siendo la primera en utilizarse clínica-mente: la cefoxitina, de origen español, activa frente a gram- Los microbiólogos más interesados por los microorganis-positivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Después mos que habitan la tierra saben las dificultades que tienenvendrían nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefo- los patógenos para convivir con aquéllos. Ésta fue la razóntetán, con escasas diferencias con la cefoxitina. por la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que debía exis-
  • 58. tir algún antagonismo entre ambos, lo que favorecería unarápida destrucción del patógeno. El estudio de los microor-ganismos del suelo fue una línea de investigación permanen-te y principal en la vida de Waksman. Éste había nacido enUcrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. Allí comenzó sucarrera como microbiólogo agrícola y sus primeros trabajosse dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacteriasque intervienen en la fertilización de la tierra. Waksman iden-tificó muchos de estos microorganismos como actinomice-tos, aislando y estudiando un gran número de ellos, entre losque destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus,del que en 1943 se obtendría la estreptomicina. Este microor-ganismo también había sido descrito en 1914 por A. Krainsky.El descubrimiento del antibiótico lo realizaron A. Schatz, E.Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la gar-ganta de un pollo, y se publicó en 1944. El cultivo original noproducía estreptomicina y fue su irradiación y mutación loque condujo a la elaboración de dicho antibiótico. La activi-dad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosisabrió una etapa extraordinaria en el control de esta enferme-dad y por ello Waksman recibió en 1952 el Premio Nobel de muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandesMedicina. posibilidades para su investigación. Si la penicilina repre- En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomici- sentaba un buen fármaco para las infecciones por gérme-na hay un acontecimiento importante. Éste fue la identifica- nes grampositivos, había que buscar una alternativa eficazción de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por René ante aquellos otros microorganismos, generalmente gram-Dubos, un discípulo de Waksman. Aunque este antibiótico negativos, que no cubría este antibiótico. En 1942, 66era tóxico despertó grandes expectativas sobre los microor- Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la estrep-ganismos del suelo y su aplicación en la terapéutica. totricina del Streptomyces levendulae. Era el primer com-Waksman pensó en los hongos y actinomicetos como los puesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la aplica-más efectivos. En 1939, una compañía farmacéutica ofreció ción en humanos. El trabajo les llevó a probar miles de cul-al investigador un gran patrocinio, con medios químicos y de tivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, más tarde tanequipamiento y animales de experimentación, para continuar sólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un excelen-su estudio sobre antibióticos del suelo en la Rutgers te agente. Había sido descubierta la estreptomicina.University (Nueva Jersey). Una de las primeras sustancias Rápidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajoidentificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se rela- la vigilancia del National Research Council. La estreptomi-cionó posteriormente la actinomicina D, de aplicación en la cina fue el primer antibiótico en el mundo financiado conenfermedad de Hodgkin. fondos privados. Con él se iniciaba la familia de los amino- glucósidos. Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejér-cito americano planteó la necesidad de contar con una gran La historia continuó y, en 1949, S. Waksman y H.cantidad de medicamentos para tratar las infecciones de Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa delos soldados heridos. El grupo de Oxford había conseguido Streptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compo-la penicilina con unos medios económicos y personales nía de un antifúngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de
  • 59. tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron como El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiananeomicinas A, B y C. De ellas, la A era un producto de degra-dación de las otras dos. La neomicina era similar a la estrep-tomicina, pero carecía de actividad frente al bacilo de latuberculosis. Posteriormente perdió popularidad por su toxi-cidad, quedando reducida a uso tópico o por vía oral en lalimpieza intestinal. En 1953, se produjo, a partir delStreptomyces levendulae, un análogo de la neomicina B: laframicetina. Este hallazgo, aunque publicado en la fechaseñalada, se había realizado en 1947 y su descubridor fue uncientífico francés, llamado Decaris, quien obtuvo el microor-ganismo de la pared de su casa. La línea de investigación en aminoglucósidos tuvo otragran figura en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradoresaislaron la kanamicina en 1957, en Japón, a partir deStreptomyces kanamyceticus. En 1959, se aislaba paromomicina, un antibiótico conacción frente a Entamoeba histolytica. Y algo más tarde seidentifican la aminosidina y la espectinomicina. En 1967, sedescribió el complejo nebramicina, de una especie deStreptomyces tenebrarius; de sus componentes, el llamadofactor 6 se purificó más tarde como tobramicina. Poco des-pués, Umezawa y sus colaboradores, preocupados por la micina era un complejo de cinco productos: A, B, C1, C1a y C2, 67inactivación de la kanamicina A por una enzima (fosfotrans- que aportaba un perfil farmacológico más idóneo que los Historia de la antibioterapiaferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron a anteriores. Posteriormente se identificó la sisomicina (1970) ycrear la dibekacina y la amikacina (1972). de ella derivó la netilmicina (1975). Las micromonosporas fueron la fuente para la obtención Hoy, al final de los años 90 y en los albores del 2000, losde nuevos antibióticos, el primero de los cuales, la gentami- aminoglucósidos todavía figuran entre los antibióticos máscina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta- utilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el papel terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS amikacina. – Carácter básico, con presencia en su molécula de dos o más azúcares. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA – Especialmente activos frente a Gram (–). NATURALEZA – Mecanismo de acción por unión irreversible a la fracción 30S del ribo- soma bacteriano. La investigación de los microorganismos del suelo conti- – Escasa o nula absorción intestinal. Administración parenteral. nuaba. Pronto una gran variedad de antibióticos iba a surgir – Eliminación por filtración glomerular. a partir de los habitantes de la tierra. El mundo de la terapia antiinfecciosa se enriquecería con substancias como el clo- – Posibilidad de presentación de efectos tóxicos a nivel del oído (ototo- xicidad) y del riñón (nefrotoxicidad). ranfenicol, las tetraciclinas, los macrólidos, la fosfomicina, la rifampicina, la novobiocina, etc.
  • 60. El cloranfenicol La penicilina y la estreptomicina fueron los dos grandeshallazgos de la antibioticoterapia de los años 40. Sin embar-go, con ellos no se cubría todo el espectro de microorganis-mos patógenos. Entre los que más preocupaban a los cientí-ficos a mediados del siglo actual estaban las especies perte-necientes al orden Rickettsiaceae. De nuevo una profundabúsqueda de muestras obtenidas de la tierra llevó en 1947 aldescubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasión fueron dosgrupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido porJ. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. La obtenciónde este antibiótico se llevó a cabo a partir de un actinomice-to: el Streptomyces venezuelae. Su origen estaba en las tie-rras venezolanas, aunque un año más tarde el grupo de H.Carter lo identificó en muestras procedentes de Illinois.Hasta esa fecha no se había logrado un fármaco con tantaactividad. El cloranfenicol era el antibiótico con mayorespectro conocido. Desde los caldos de cultivo del Streptomyces venezue- Las tetraciclinaslae, poseedores de acción frente a grampositivos, gramne-gativos y rickettsias, se aisló una sustancia a la que prime- Por las mismas fechas en que se descubría el cloranfeni-ramente denominaron cloromicetina, para indicar la presen- col se desarrollaron programas de investigación meticulososcia en su molécula de un átomo de cloro. Cuando se conoció que permitieron el desarrollo de nuevas premisas de ampli-su sencilla estructura pudo ser producida por síntesis quími- tud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias. La primera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina 68ca. Pronto se desarrolló una amplia experiencia. Entre lasprimeras oportunidades para su uso destacaron las epide- (aureomicina). B. M. Duggar, con más de 70 años de edad, lamias de tifus habidas en Bolivia y en la península de Malay. obtuvo en el año 1945, después de analizar más de 7.500En 1948, se conocía su eficacia en las brucelosis y en las cepas de actinomicetos a partir de una especie demeningitis por Haemophilus. Era el antibiótico ideal y podía Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que pro-ser obtenido industrialmente en el laboratorio. Pero en 1950 ducía un pigmento dorado, la llamó Streptomyces aureofa-se produjo la alarma, al describirse casos de anemia aplási- ciens. La muestra provenía de una gota de fango de Missouri.ca y aparecer otros efectos adversos sanguíneos de marca- Junto al cloranfenicol constituyeron los dos primeros anti-da gravedad. Poco después, esta complicación estaba bien bióticos de espectro “universal” y de administración oral. Losdefinida y constituía un inconveniente para su utilización efectos adversos del cloranfenicol aún aumentaron más la popularidad de las tetraciclinas.indiscriminada, tal como advirtió la Food and DrugAdministration. Sin embargo, la investigación continuó y R. En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxite-Cutler sintetizó en 1952 un derivado al que denominaron tian- traciclina (terramicina), a partir de una cepa defenicol, en el que un grupo nitro era sustituido por un sulfo- Streptomyces rimosus. Parece ser que para conseguir estemetil. Parece que este antibiótico se relacionó menos con la antibiótico probaron más de cien mil muestras de suelo.anemia aplásica y la mayoría de las manifestaciones tóxicas Oxitetraciclina y clorotetraciclina tenían una estructura quí-fueron reversibles. mica pareja, por lo que fue fácil producir de manera semisin-
  • 61. tética un tercer agente: la tetraciclina. Ésta también se obtu- El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobianavo en 1953 de un Streptomyces, pero su preparación comer-cial siempre fue derivada de la clorotetraciclina. Asimismo, ladesmetilclorotetraciclina (demeclociclina), introducida en1957, se producía partiendo de un Streptomyces mutado,aunque su elaboración más importante se realizó mediantepor desmetilación de la clorotetraciclina. El resto de tetraci-clinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina, meta-ciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas paramejorar las propiedades farmacocinéticas. La doxiciclina,introducida en 1966, estaba dotada de unas excelentes con-diciones farmacocinéticas, que favorecieron su cómoda uti-lización (una o dos veces al día), por lo que fue ampliamenteutilizada durante los años 70 y 80, especialmente antes deldesarrollo de los modernos betalactámicos y macrólidos.Minociclina, surgida en 1972, es bien absorbida y posee unavida media larga; además, es activa frente a microorganis-mos resistentes a otras tetraciclinas previas, aunque tieneuna mayor toxicidad vestibular. Entre las indicaciones de lastetraciclinas destacan la brucelosis, el cólera y la tularemia,así como las infecciones por patógenos atípicos de supervi-vencia intracelular: fiebre Q, neumonía por Mycoplasma ouretritis postgonocócica. El uso de la tetraciclina tópica se halimitado a Oftalmología. Los efectos adversos más graves se 69han relacionado con el daño del tejido óseo en crecimiento, Historia de la antibioterapiapor lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibió suutilización en pediatría. cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer de formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato) Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del princi- y orales (estearato, estolato). Antibiótico que puede compor-pio de que “amplio espectro no significa amplias indicacio- tarse como bacteriostático o bactericida según el microor-nes”. El gran desarrollo de los antibióticos betalactámicos ha ganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de lacentrado las verdaderas indicaciones clínicas de las tetraci- eritromicina en terapéutica se debió fundamentalmente a laclinas, que, hoy día, resultan armas muy útiles en determina- semejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizodas situaciones. que la eritromicina fuera el fármaco de elección en pacientes alérgicos a la penicilina; además, la eritromicina resultó ser activa frente a algunos microorganismos gramnegativos,Los macrólidos y los azálidos actinomicetos y bacterias atípicas como treponemas, mico-En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el plasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resul-primero de un grupo de antibióticos caracterizados por pose- tando de gran utilidad en numerosos procesos causados porer una estructura macrolactónica, a la que se unen uno o estos gérmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicinamás azúcares. La eritromicina, considerada como el prototi- estaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rápi-po de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols. da aparición de resistencias, y en aquellos producidos por H.en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro- influenzae, debido a su falta de actividad.
  • 62. En 1953, se descubrió la kitasamicina o leucomicina en muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En elJapón. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomyces año 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtu-antibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens. vieron la clindamicina, con mejor absorción oral y mayorLa triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con más espectro que su predecesor. Hoy en día, este último antibió-toxicidad hepática. Más tarde se conocieron la josamicina, tico es muy popular por su acción frente a cocos grampositi-del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y la vos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nue-midecamicina, del Streptomyces mycarofaciens. vas perspectivas en la terapéutica.Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y más Aunque su estructura química difiere de la de los macró-larga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un lidos, su mecanismo de acción y espectro son muy similares.profármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semi-sintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metaboli-to 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por Las sinergistinasHaemophilus. Rokitamicina es el más activo de los macróli- Entre los fármacos incluidos en este grupo destacan lados de 16 átomos en desarrollo clínico y tiene como excep- pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambasción una acción bactericida frente a Staphylococcus aureus. proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralisAzitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 áto- (1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubiertamos, a expensas de incorporar un nitrógeno a una estructu- en Bélgica en 1957. En un futuro próximo la asociación dera de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azáli- quinupristina y dalfopristina, en administración parenteral,dos. Su acción directa frente a Haemophilus influenzae y sus puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infec-propiedades farmacocinéticas le confieren un gran interés. ciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativosLa cobertura antibiótica que proporciona una única adminis- como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo detración diaria de azitromicina durante sólo 3 días de trata- antibióticos, muy próximos a los macrólidos por estructura ymiento para la mayoría de las infecciones comunes permite espectro.resolver en gran parte uno de los principales problemas conlos que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del 70 Las rifamicinasincumplimiento y abandono terapéutico. En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del Con la llegada de los nuevos antibióticos de la familia, los cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de unamacrólidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las muestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividadinfecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las pro- antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denomi-ducidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de naron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, sien-los tejidos blandos y las de transmisión sexual. También son do la B la más potente y pudiendo aislarse en forma pura. Deútiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos esta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales,(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muy se consiguieron las rifamicinas semisintéticas, como la rifa-importante se ha abierto con el empleo de los más modernos micina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de unamacrólidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que tambiénmicobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii. se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son las micobacteriosis y las infecciones estafilocócicas, siem- pre en asociación con otros fármacos, para evitar la selec-Las lincosamidas ción de cepas resistentes. También se emplea la rifampicina La lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason y cols., de en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolveruna cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una el estado de portador, y como tuberculostático.
  • 63. La novobiocina El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA FOSFOMICINA En un principio llamada catomicina, fue aislada en 1952por H. Wallick y cols., del Streptomyces spheroides, pero no H Hse dispuso de ella para su utilización clínica hasta 1956. En1955, L. Smith y colaboradores describieron un antibiótico al C Cque llamaron estreptonivicina o albamicina, obtenido del CH3 PO3H2Streptomyces niveus. Cuando se supo que ambos eran elmismo preparado (M. Finland, 1956) se eligió el nombre común Ode novobiocina. De ella se puede decir que posee un espec-tro limitado, pero su acción frente a Staphylococcus aureus leconcedió un papel interesante en la terapia antiinfecciosa, en tratamiento con metronidazol por una vaginitis poraunque siempre de reserva y limitado por su toxicidad. Trichomonas, lo que le orientó a estudiar si este fármaco podía tener una acción frente a anaerobios, lo que se com- probó en fechas inmediatas. Hoy en día, el metronidazol esLa fosfomicina el mejor de los antibióticos para tratar la casi totalidad de las Es un antibiótico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de infecciones en que participan estos microorganismos, muyuna cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una mues- en especial cuando se encuentran Bacteroides del grupotra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S. fragilis. Otros antibióticos del grupo, como ornidazol o tini-viridochromogenes y de S. wedmorensis. Posee una estruc- dazol, han ganado posteriormente prestigio y confianza,tura química muy singular, que le hace diferente al resto de pero no han conseguido desplazar a metronidazol en su usoantibióticos. Su actividad bactericida, con un mecanismo clínico.inhibitorio de la síntesis de la pared, y el amplio espectro anti-bacteriano, le concedieron una alta seguridad de empleo, ala cual también contribuyó decisivamente su escasa toxici- OTROS ANTIBIÓTICOS EN ESTA HISTORIA 71 Historia de la antibioterapiadad y adecuada difusión. Ello explica la amplia experiencia El ácido fusídicodesarrollada con el producto, especialmente en Japón yEspaña. El fusidato sódico, desarrollado a partir del ácido fusídi- co, que a su vez se había obtenido, en 1962, de una cepa de Fusidium coccineum, es uno de los pocos antibióticos deri-El metronidazol y otros nitroimidazoles vados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estruc- La historia del metronidazol es muy interesante. tura química próxima a la cefalosporina P, hallada en los cal-Comienza a finales de la década de los cincuenta. Durante dos del Cephalosporium acremonium. El ácido fusídico es ununa investigación francesa dirigida a encontrar algún anti- antibiótico con un espectro corto, efectivo frente a estafilo-biótico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisló, a par- cocos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su accióntir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasita- es sobre la síntesis proteica. Puede administrarse por vía oralria. De aquí se identificaron dos substancias, una de ellas y alcanza una rápida difusión, concentrándose mucho enera un nitroimidazol, que se denominó azomicina y de la que, hueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina.tras una modificación química, se produjo el metronidazol.En 1962 ocurrió un hecho insólito, cuando un cirujano maxi- Las polimixinas y otros polipéptidoslofacial, D. Shinn, comprobó como una paciente suya conuna angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. A En 1939, R. Dubos aisló de un Bacillus brevis una subs-este médico le llamó la atención el que la enferma estuviera tancia con acción antibacteriana a la que denominó tirotri-
  • 64. cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaronque la tirotricina era una mezcla de dos polipéptidos: la gra-micidina y la tirocidina. El primero poseía una mayor acciónque el segundo, pero era más tóxico para el hígado y elriñón. La gramicidina se incorporó desde entonces a prepa-rados tópicos. En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, inves-tigadores del Columbian Presbyterian Hospital en NuevaYork, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. Elnombre derivó del aislamiento del germen del desbrida-miento de tejidos de una niña llamada Tracy. La bacitracinaes un antibiótico con gran actividad frente a cocos grampo-sitivos. Hoy en día su utilización es tópica, en ocasionesasociada a la neomicina. En 1947, un grupo de investigadores británicos obtuvo deun Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaronaerosporina. En el mismo año también lo hicieron dos gruposde investigadores norteamericanos a partir del mismo micro-organismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando se resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamen-comprobó que los dos eran coincidentes se aceptó la deno- te un nuevo antimicrobiano y pronto se inició una campañaminación de polimixina. En realidad se trataba de un conjun- de identificación de muestras. En una de ellas, procedente deto de polipéptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D se tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consi-desecharon por tóxicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradores guieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardiaaislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equiva- orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganis-lente a la polimixina E. mos, se comprobó una actividad bactericida frente a todas 72 Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentes las cepas de estafilococos, así como de otros grampositivos.sólo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un amplio La sustancia hallada se llamó vancomicina. Se eligió esteuso clínico. nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que significa vencer. Tanta fue la necesidad de este fármaco que se empleó inmediatamente, aunque la estructura química completa no se conoció hasta 1978. En la actualidad, vanco-LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU micina es uno de los antimicrobianos claves en la terapiaVICTORIA ERA SEGURA antiinfecciosa. En los años cincuenta se observó, que aun contando con Dentro de esta familia surgió a finales de los años 70 unla penicilina, las infecciones estafilocócicas volvían a tener nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasión, se tratabaun gran predominio. Las cepas que antes habían sido sensi- de un complejo de cinco antibióticos glucopeptídicos produ-bles desarrollaron rápidamente una enzima hidrolizante: la cidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.penicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse de Su estructura es parecida a la vancomicina, como tambiénningún antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas se ocurre con su actividad. Las diferencias están en una mayorcontó con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pron- semivida, la posibilidad de administrarse más rápidamente oto también dejaron de ser útiles, al generarse unas altas el poder emplearse por vía intramuscular o intravenosa.
  • 65. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? el número 6 de la molécula base y otro el incorporar un anillo El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana piperazínico en el 7. Con ambos se consiguieron un mayor Las quinolonas no se obtuvieron a partir de bacterias o de espectro y unas excelentes propiedades farmacocinéticas. Ahongos, sino que se lograron mediante síntesis química, ello añadiremos un profundo conocimiento en la relación desituación ésta que nos hace recordar la aparición del salvar- la estructura con la actividad, que ha permitido diseñar mul-sán o de las sulfamidas. En el año 1949, Price y colaborado- titud de moléculas. Las modernas quinolonas han venido ares obtenían de la degradación de alcaloides una molécula ofrecer unos antimicrobianos capaces de usarse en el trata-sin actividad biológica llamada quinolona. En los años miento de gran cantidad de infecciones graves administra-siguientes se fueron descubriendo otras nuevas, algunas con das por vía oral.acción antimicrobiana, y así en 1960 Barton llegó a recopilar80 distintas, pero ninguna con aplicación clínica. La primera En la historia de las quinolonas se pueden establecerde las moléculas en utilizarse fue el ácido nalidíxico. Su varias etapas. Una va desde 1962 a 1969, en la que se cono-obtención se llevó a cabo en 1962 por G. Lesher, quien, puri- cen el ácido nalidíxico, el oxolínico y el piromídico, siendoficando la cloroquina a partir de la lejía madre, encontró la 7- contemporáneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefa-cloroquinolina, una substancia con poderes antimicrobianos. lotina. La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corres-El hallazgo se reflejó en la revista Journal of Medical ponde al cinoxacino, al rosoxacino, al flumequino y al ácidoChemistry. Este fármaco tenía mayor actividad sobre bacilos pipemídico, en relación con la cefazolina o la piperacilina. Agramnegativos que sobre grampositivos, era bien tolerado y continuación, entre 1978 y 1985 aparecen las quinolonasalcanzaba buenas concentraciones en orina, por lo que su fluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ofloxacino, peflo-principal indicación fue la infección urinaria. También se xacino, ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a la cefotaxi-constató una buena acción sobre patógenos intestinales, ma, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina. Desdeentre los que se incluía Shigella sonnei. Más tarde se cono- 1986 y hasta el presente se han desarrollado fármacos comocería el plegamiento del cromosoma bacteriano y el efecto fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud dede una enzima: la ADN girasa. Sobre esta enzima es donde espectro, algunos desechados totalmente como temafloxa-ejercen su actividad las quinolonas. Con el devenir de los cino, otros con algunos problemas de tolerancia como tosu- 73años se han ido incorporando moléculas, con algunas venta- floxacino o esparfloxacino y los más recientes, como trova- Historia de la antibioterapiajas dignas de mención, aunque dos hallazgos marcaron una floxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinariasnueva dirección. Uno fue el disponer de un átomo de fluor en esperanzas.
  • 66. 74
  • 67. Historia de la antibioterapia La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
  • 68. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenioDE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL – la falta de alternativas debido a la existencia de carenciasAPOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS en la previsión, tanto de la evolución de la resistencia como de la emergencia de nuevas enfermedades y ree- mergencia de enfermedades clásicas en la era preantibió-D URANTE el periodo de los años 40-70 se vivió una tica, condicionada por el optimismo reinante en la pobla- auténtica “época dorada” de los antimicrobianos en ción y en el ámbito sanitario, consecuencia de la creencia la que se desarrollaron un gran número de compues- de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas ytos altamente eficaces frente a los patógenos habituales. en vías de erradicación. La elección de un antimicrobiano era relativamente sen- No obstante, estos problemas eran previsibles, ya que loscilla: los microorganismos patógenos estaban totalmente microorganismos poseen una gran plasticidad genéticadefinidos y delimitados, la etiología de la infección era (mutación, intercambio genético), que condiciona una enor-“clara”, el número de antimicrobianos era restringido y las me capacidad de adaptación y lleva a la evolución y a laresistencias adquiridas eran “raras”. Sin embargo, en el diversificación. Esta cualidad se manifiesta no sólo en la apa-momento actual la situación es muy diferente debido a: rición de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos– las mayores tasas de resistencia en los “patógenos clási- sino también en la capacidad de infectar a nuevos huéspe- cos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el des y en la aparición de modificaciones en la patogenicidad, tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus hechos que complican más la situación. Por tanto, incluso en resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobia- el mejor de los casos es muy difícil predecir qué va a ocurrir nos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas en el futuro. ¿La investigación estará al mismo nivel que la aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tubercu- capacidad de los microorganismos para burlar las alternati- losis, etc.); vas que se vayan desarrollando? ¿Dispondremos de trata-– la aparición de un gran número de infecciones oportunistas mientos adecuados en el momento adecuado? ¿Es posible debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por prever y mejorar nuestra situación en la contienda con los su situación de base (envejecimiento, inmunosupresión, cán- microorganismos? ¿Es posible romper el ciclo natural de los cer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los antibióticos (introducción-utilidad-resistencia)?... 77 propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupre- Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y Historia de la antibioterapia sores, catéteres, sondas, ventiladores mecánicos, etc.); ser insuficientes para hacer frente a esta nueva situación si– el cambio en el espectro de la infección con un aumento no se “toman cartas en el asunto” y se potencia la búsqueda progresivo y significativo de infecciones por grampositi- de pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orien- vos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gram- tación de la patología infecciosa. Además, es necesaria una negativos, preponderantes en los años 60-70, debido fun- intervención encaminada a reducir o estabilizar las tasas de damentalmente a la presión selectiva ejercida por la resistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resisten- amplia utilización, con fines profilácticos y terapéuticos, de tes y, lógicamente, prevenir la infección. antibióticos con actividad frente a gramnegativos pero escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3ª gene- En los últimos años ha cundido la alarma en el mundo ración, fluoroquinolonas); científico hasta el punto de que en algunos círculos se habla de la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguien-– el descubrimiento de nuevos patógenos emergentes con te necesidad de alternativas terapéuticas ha tenido como resistencias intrínsecas a muchos antimicrobianos; consecuencia que muchas compañías farmacéuticas hayan– diversos factores económicos, sociales, ambientales y incrementado los recursos destinados a la investigación de humanos que favorecen la difusión de patógenos y de antiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado no resistencias; sólo la búsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino
  • 69. que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de unaenfermedad infecciosa. El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategiaterapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase Ode evaluación preclínica en la que se valora la actividad invitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinogénesis,mutagénesis y teratogénesis y características farmacociné-ticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, sondifíciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por ladificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se con-tinúa con las fases I, II y III de evaluación clínica precomer-cial y la fase IV de evaluación clínica postcomercialización.Sólo un pequeño porcentaje de los compuestos evaluados enla fase preclínica pasan a la fase clínica precomercializacióny de éstos, sólo un reducido tanto por ciento llegan a comer-cializarse. En la introducción clínica de una nueva molécula seinvierten aproximadamente 10-12 años. Si tenemos en cuen-ta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge des-pués del problema y que la “insuficiencia” de los antimicro-bianos la estamos viviendo en el momento actual, para quelas nuevas moléculas estén disponibles en el horizonte delaño 2000, deberían haber pasado ya la fase I de los ensayosclínicos. 78¿QUÉ ES LA RESISTENCIA? Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o antiguo y se remonta al momento de la aparición de los pri-nula de una bacteria a un antimicrobiano. Médicamente y de meros procariotas, cuando alguno de ellos comenzó a produ-una forma práctica también se considera resistente a una cir sustancias antibióticas y adquirió mecanismos de “auto-bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de protección”. Por otra parte, las bacterias “agredidas” delantibiótico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria está entorno se adaptaron por mutación o por adquisición de áci-produciendo una infección. dos nucleicos extraños que les conferían protección frente a los antibióticos producidos por otros microorganismos. Así, y Existen bacterias con resistencia natural, que aparece de ya desde los comienzos, la existencia de un antibiótico creaforma preestablecida al carecer de la diana adecuada (mico- la necesidad de resistencia como medida de protección. Laplasmas y betalactámicos) y que no plantea problemas clíni- causa última es la aparición de modificaciones en el genomacos. bacteriano por mutación o por transferencia genética media- La más importante y trascendente es la resistencia da por plásmidos, transposones o integrones de unas bacte-adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamen- rias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resisten-te eran sensibles. Probablemente este fenómeno es muy cia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos están
  • 70. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo mileniopresentes en la naturaleza y posteriormente hay una selec- aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa nega-ción condicionada por la presión selectiva ejercida por el uso tivos, la resistencia a glucopéptidos en enterococos y lamasivo de antimicrobianos. resistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el prin- cipal problema terapéutico en microorganismos grampositi- Probablemente, la primera detección de resistencia rela- vos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en loscionada con la utilización de sustancias antibióticas se pro- que la presencia de infección está asociada a elevadas tasasdujo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clínicos de mortalidad.realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el trata-miento de la neumonía neumocócica (1917). La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevado Posteriormente, la introducción de cada nuevo agente o impacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre laclase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparición de mortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en unmicroorganismos resistentes, no habiendo excepciones en 30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilinaeste círculo. Así, el primer antibiótico utilizado en el trata- (SARM) –en comparación con el 10% en S. aureus sensiblesmiento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, pero a meticilina (SASM)–. Además, se acompaña de multirresis-ya en la década de los años 50 la mayoría de las cepas pro- tencia (macrólidos, lincosaminas, aminoglucósidos y quino-ducían una penicilinasa y la penicilina comenzó a ser inefi- lonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibiótico decaz. Con la introducción de la meticilina en 1957 se solucionó elección en estos casos, y con frecuencia el único posible.el problema, pero la situación se volvió a complicar. En 1961, Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hechose detectó por primera vez la aparición de cepas de S. aureus trascendental: la detección de cepas resistentes a vancomi-resistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se han cina en Japón y EE.UU. Hasta el momento sólo se habíadescrito múltiples brotes epidémicos por S. aureus resisten- demostrado la posibilidad de transferencia de la resistenciates a meticilina en diversas partes del mundo. Además, este por conjugación desde E. faecalis a S. aureus en el laborato-fenómeno se acompaña de multirresistencia, por lo que es rio.imprescindible hallar alternativas y esperar que el círculo no La resistencia a meticilina de los estafilococos coagula-vuelva a cerrarse. sa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S. Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridas aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en 79 Historia de la antibioterapiason más prevalentes en zonas con gran consumo de antimi- 1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son también resistentescrobianos. En la mayoría de los casos se debe al uso indis- a aminoglucósidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Uncriminado (en humanos y animales) que favorece la “adapta- hecho de gran importancia, es el incremento en el número deción” de las bacterias y crea una presión ambiental que hace S. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopéptidos,que las poblaciones sensibles desaparezcan, predominando especialmente a teicoplanina que obliga a la búsqueda delas resistentes. Por otra parte, la utilización de nuevos anti- alternativas terapéuticas.microbianos implica la creación de nuevos mecanismos de La resistencia a vancomicina en enterococos fue detec-resistencia y tiene como consecuencia la aparición de tada en Europa en 1986, habiéndose asociado, la mayoría demicroorganismos con resistencias múltiples, también en los aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientesambientes con “altas concentraciones” de antibióticos, previamente tratados con glucopéptidos. En 1989, se empezócomo en el caso del medio hospitalario. a documentar la aparición de aislados clínicos de enteroco- cos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casos raros o que afectaban a un pequeño número de pacientes.PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA Sin embargo, más recientemente, en 1992, se han publicado En el momento actual la multirresistencia de los “nuevos varios trabajos en los que se comunicaban brotes nosoco-patógenos”, la resistencia a meticilina y vancomicina de S. miales por enterococos resistentes a vancomicina.
  • 71. S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibili- ¿QUÉ SE PUEDE HACER?dad a la penicilina hasta hace 20 años, cuando empezaron Los frentes de actuación son múltiples y a diferentesa aparecer cepas resistentes a este antibiótico. Las prime- niveles. En primer lugar es necesario promover la educación,ras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum tanto de los sanitarios como de la población general, en un(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento de intento de favorecer el uso racional y responsable de loscepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,penicilina, en Sudáfrica, país que ha mantenido altos nive- nacional y global, la evolución de la resistencia tanto deles de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son patógenos humanos como animales.cada vez más frecuentes y más extendidos geográficamen-te hasta el punto de poder hablar de una distribución mun- También es imprescindible la intervención sobre losdial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas más reservorios de resistencia: el medio hospitalario –a través deelevadas de resistencia a penicilina son: España, Hungría, un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobia-Sudáfrica, Corea, Hong Kong y Japón, Turquía, Israel, nos–, la flora habitual y los animales de granja –limitando elRumanía, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En España, la consumo de antibióticos en animales, sobre todo si existeresistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenzó a resistencia cruzada con agentes utilizados en medicinaregistrar en 1979, cifrándose en el momento actual en torno humana (apramicina)–.al 40%. Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complica-do con la aparición de resistencia a otros antimicrobianos:sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia aeritromicina es cruzada con otros macrólidos de 14 ó 15 áto-mos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes apenicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros beta-lactámicos, aunque la actividad varía de forma individual. Eneste momento, se puede considerar que los únicos antimi- 80crobianos que conservan el 100% de su actividad son los glu-copéptidos. En relación a los microorganismos gramnegativos, sonpreocupantes las resistencias a H. influenzae –con una tasaque en España llega a ser superior al 25%–, N. gonorrhoeae,N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobac-ter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomo-nas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros. Otro microorganismo que en los últimos años ha cobradointerés por la aparición de brotes y cepas multirresistenteses M. tuberculosis. Estos hechos asociados a la emergencia y reemergenciade múltiples enfermedades infecciosas justifican un desplie-gue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menoscontener el avance de los microorganismos.
  • 72. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio Por otra parte, es necesario desarrollar técnicas diag- – alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de formanósticas rápidas, sensibles y específicas con dos finalidades que el antibiótico no penetra y no puede actuar sobre sufundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusión lugar de acción (betalactámicos, aminoglucósidos, quino-y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido. lonas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, glucopépti- dos, rifamicinas y tetraciclinas); Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollo deuna política de antibióticos a nivel de la atención primaria de – expulsión activa (eflujo), que implica la salida del antimi-salud y la intervención positiva sobre dos fenómenos fre- crobiano de la célula tras haber penetrado y, por tanto,cuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento impide la acumulación y acción sobre sus dianas (quinolo-terapéutico y la automedicación. nas, macrólidos y tetraciclinas); Además, es imprescindible impulsar la búsqueda de – modificaciones en el lugar de acción de las antibióticosagentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas (betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, macróli-de resistencia existentes. Para ello es necesario promover la dos, clindamicina, glucopéptidos y rifamicinas).síntesis de nuevas moléculas antimicrobianas pertenecien-tes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar molé- El mayor conocimiento de estos mecanismos de resisten-culas descubiertas en los años 60 y que no se desarrollaron cia, a nivel genético y molecular, ha permitido y permitirá elpor el auge de los considerados antimicrobianos “mayores”, diseño de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contra-rastrear otras nuevas moléculas y adoptar un cambio en la rrestarlos de forma que los propios mecanismos de resisten-mentalidad terapéutica basada en los más amplios y acerta- cia se conviertan en dianas adecuadas para la síntesis dedos conocimientos de la patogenia de la enfermedad, que nuevas moléculas. Las principales estrategias actuales son:permitirán la acción a tres niveles: microorganismo, huésped – La síntesis de análogos estables a la degradación enzimá-y proceso infeccioso. tica es un tema clásico en la investigación. Esta vía ha sido y es ampliamente explotada en los betalactámicos desde la introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los moder-ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO nos carbapenémicos. La aparición y difusión de las carba- 81 penemasas ha demostrado la capacidad de “defensa” deNUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS Historia de la antibioterapia los microorganismos pero también deja una puerta abierta Los “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas son a la investigación.análogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en Esta estrategia también se ha ensayado en otros gruposgeneral, de mayor espectro o más adaptados a las necesida- de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obte-des de la etiología imperante y que soslayan los mecanismos nido análogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivadosde resistencia habituales, obviamente con características del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se hanfarmacocinéticas y de tolerancia adecuadas. El método clá- abandonado debido a la existencia de problemas de toxici-sico de obtención, y que mejores resultados ha dado hasta la dad y malas características farmacocinéticas.fecha, es la modificación química de la estructura básica y ladefinición de las relaciones estructura-función. – Las enzimas degradantes de antibióticos constituyen en sí mismas dianas sobre las que actuar mediante la síntesis de La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente por moléculas inhibidoras –sin acción antibacteriana per se–cuatro mecanismos: que se asocian con los “auténticos antimicrobianos” a los– síntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican los que protegen de la inactivación enzimática. El ácido clavu- antibióticos (betalactámicos, aminoglucósidos, macróli- lánico fue el prototipo de molécula con esta función y de dos, clindamicina y cloranfenicol); alguna forma “validó” la eficacia de esta estrategia.
  • 73. cientemente atractivos como para justificar y autorizar su desarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistencia basada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse. Últimamente se han sintetizado moléculas análogas a las de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar sobre las dianas modificadas por la aparición de resistencias o que muestran una mayor afinidad por ellas. Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bom- bas de eflujo, inhiben la síntesis de proteínas en los riboso- mas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas por protección ribosómica, así como los nuevos glucopéptidos (N-alquil-glucopéptidos), con actividad frente a cepas resis- tentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de reconocer y unirse a las estructuras modificadas del pepti- doglicano. Otras moléculas, como los nuevos carbapenémi- cos y diversos análogos de la eritromicina, muestran una mayor afinidad por sus dianas. ¿Qué nuevas moléculas de estos grupos han sido desarrolladas? Los avances se han producido principalmente en los gru- Actualmente se encuentran en fase avanzada de experi- pos de betalactámicos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinasmentación nuevos inhibidores de betalactamasas, con una y antimicrobianos polipeptídicos.capacidad inhibitoria frente a las betalactamasas plasmídicasy cromosómicas de tipo I superior a la del ácido clavulánico, Dentro del grupo de las tetraciclinas cabe destacar las 82sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dos glicilciclinas, que proceden de la modificación de la minoci-productos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantes clina y deoxitetraciclina, hecho que les confiere refractarie-de carbapenémicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B) dad a dos mecanismos de resistencia: protección ribosómica y eflujo. Esta estrategia ha sido útil en betalactámicos pero no sehan encontrado candidatos para su asociación con otros Son activas frente a aerobios y anaerobios grampositivosantimicrobianos. y gramnegativos. Es importante su actividad frente a S. aureus resistentes a meticilina, Enterococcus spp. resisten- La síntesis de potenciadores “globales” de diversos anti- tes a vancomicina y S. pneumoniae resistentes a penicilina,microbianos obtenidos mediante la inhibición “multivalente” Moraxella catarrhalis y H. influenzae betalactamasa positi-de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujo vos y negativos y enterobacterias. Además son activas fren-multivalentes, con actividad para muchos antimicrobianos en te a Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. y Chlamydia spp..S. aureus y P. aeruginosa) es otra de las estrategias ensaya-das. El compuesto final debería estar formado por un antimi- Los estudios preclínicos han demostrado unos perfiles decrobiano y un inhibidor de la bomba de eflujo. seguridad semejantes a los de minociclina y tetraciclina. Existen en investigación compuestos de este tipo, pero Los motivos del auge actual de los macrólidos hay quelos estudios realizados hasta la fecha no los hacen lo sufi- buscarlos en su buena penetración intracelular y gran activi-
  • 74. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo mileniodad sobre nuevos patógenos que permiten su utilización en análogos estructurales de vancomicina y teicoplanina. Loscuadros por Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Urea- N-alquil-glucopéptidos muestran una actividad superiorplasma spp. Sin embargo, todos los macrólidos actuales pre- sobre Enterococcus spp. resistentes a vancomicina (VanA ysentan algunos inconvenientes derivados fundamentalmente VanB), E. gallinarum y E. casseliflavus (VanC), S. aureus y S.de la inactividad cruzada frente a S. pneumoniae del grupo epidermidis resistentes a meticilina y S. pneumoniae resis-MLSB y actividad “bordeline” frente a Haemophilus influen- tentes a penicilina. Otros glucopéptidos semisintéticos,zae (con excepción de azitromicina) estructuralmente muy relacionados con la teicoplanina, muestran buena actividad frente a S. aureus y estafilococos La difusión de cepas, fundamentalmente de S. pneumo- coagulasa negativos, incluyendo cepas con reducida sensi-niae, resistentes a macrólidos (asociada al problema de la bilidad a teicoplanina. Su principal problema es la modestaresistencia a penicilina) ha propiciado la búsqueda de nue- actividad frente a Enterococcus spp. con fenotipo de resis-vas moléculas activas frente a estas cepas resistentes y que tencia Van-A.conserven unas buenas propiedades farmacocinéticas y detolerancia. Como consecuencia de ello, se han desarrollado Las quinolonas constituyen un grupo relativamente nuevolos ketólidos, un nuevo grupo de macrólidos de 14 átomos de de antimicrobianos que, en la actualidad, se encuentra encarbono. Se encuentran en estudio varias moléculas, cuyo pleno desarrollo. Hasta el momento se han sintetizado másmecanismo de acción es similar al de los macrólidos clási- de 100.000 moléculas de las que sólo una mínima parte se hancos, pero muestran una mayor afinidad por el ribosoma al comercializado. La investigación está centrada en la mejoraunirse además a un receptor específico para ellos. Farmaco- de las características farmacocinéticas (mejor biodisponibi-cinéticamente también poseen unas características muy pro- lidad y vida media más larga) y de la actividad frente a deter-metedoras: semivida de eliminación más larga, mejor difu- minados grupos de microorganismos (grampositivos y anae-sión al pulmón, acumulación en el interior de los macrófagos robios).y falta de actuación sobre el citocromo P450, evitando la apa- Recientemente se está desarrollando un nuevo grupo, lasrición de interacciones medicamentosas. Muestran una alta 2-piridonas que, atendiendo a los resultados obtenidos en losestabilidad en medio ácido con pequeñas variaciones de ensayos realizados, tanto in vitro como in vivo, pueden seractividad a pHs bajos. No inducen resistencia fenotípica una alternativa a las quinolonas. Químicamente proceden de 83MLSB en cocos grampositivos. la sustitución del anillo quinoleína por un anillo 2-piridona y Historia de la antibioterapia Las cepas sensibles a los macrólidos actuales también lo actúan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV.son a los ketólidos y con niveles de actividad semejantes. S. La molécula más estudiada de este nuevo grupo es lapneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB son ABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frentemuy sensibles a los ketólidos, que además muestran buena a grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciproflo-actividad frente a cocos grampositivos con resistencia cons- xacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp.titutiva a MLSB. También poseen una buena actividad frentea H. influenzae y otros patógenos respiratorios, incluyendo Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de laslas bacterias atípicas. quinolonas no estará restringido al tratamiento de enferme- dades infecciosas de etiología bacteriana ya que, en el Estos resultados, asociados a los estudios realizados in momento actual, parte de la investigación está dirigida a lavivo, sugieren que los ketólidos pueden ser una alternativa evaluación de su actividad antifúngica, antivírica y antipara-válida para el tratamiento de infecciones respiratorias por sitaria y a su aplicación en otros campos de la terapéutica,neumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otros siendo la más representativa el tratamiento del cáncer.antimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y pro-piedades farmacocinéticas permitan su comercialización. Los betalactámicos continúan siendo el grupo más impor- tante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la Entre los glucopéptidos, se encuentran en estudio varios
  • 75. resistencia. Las innovaciones más importantes se han produ-cido y están produciéndose en el campo de las cefalospori-nas (cefalosporinas de 4ª generación, catecol-cefalospori-nas), carbapenémicos (tiopenems, oxipenems, amimope-nems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la aze-tidinona, JP 94172354) y tribactámicos (sanfetrinem). Los “quinalactámicos” son antimicrobianos resultantesde la fusión química de un betalactámico y una fluoroquino-lona (cefotaxima-fleroxacino, varios “quinolilpenems”).Dependiendo de la naturaleza de la unión pueden comportar-se como betalactámicos hasta que se produce la hidrólisisdel anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresarlas dos naturalezas en la misma molécula. Aparte de las ven-tajas microbiológicas derivadas de su espectro y actividad,pueden tener otras, como permitir la administración de dosiselevadas de quinolonas, que de otra forma resultarían tóxi-cas, o diversas ventajas farmacocinéticas.NUEVAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE ANTIBIÓTICOS La posibilidad de que los microorganismos desarrollenresistencias por modulación de los mecanismos de resisten-cia conocidos motiva la tendencia a desarrollar nuevas cla-ses de antimicrobianos que, por sus características, poseanunas mínimas probabilidades de resistencias cruzadas con muchas de las sustancias que se detectan ya son conocidas 84los ya conocidos. Desde el punto de vista del investigador es o pertenecen a grupos conocidos (en la literatura científicaun campo más estimulante, aunque la probabilidad de encon- están descritos más de 10.000 antibióticos), sin aportar nin-trar el agente adecuado sea menor y la inversión mayor. gún tipo de mejora. Por otra parte, a veces la sustancia natu- Las estrategias para buscar nuevas moléculas son muy ral es demasiado tóxica para realizar modificaciones quími-variadas: cas sin alterar la actividad, anulando la posibilidad de uso terapéutico. Aunque muchos seres vivos son potenciales productoresRastreo de sustancias naturales de sustancias con acciones antimicrobianas, la gran mayoría Aunque desde los años 80 se han descubierto muy pocas son sintetizadas por bacterias y hongos inferiores. Los acti-sustancias por esta vía no debe olvidarse, pues, en muchas nomicetos son los “productores” más importantes y dentroocasiones, proporciona una “base” para la manipulación y de éstos, el género Streptomyces. Les siguen las eubacte-“optimización”, con la pretensión de mejorar las propiedades rias, fundamentalmente bacilos esporulados y Pseudomonastanto microbiológicas como farmacocinéticas y toxicológi- spp. y hongos filamentosos (Cephalosporium spp., Penicilliumcas del compuesto primigenio. Cada año se investigan más spp.). Las mixobacterias, aunque menos estudiadas, tambiénde un millón de microorganismos con la finalidad de obtener constituyen un grupo nada despreciable de microorganismosnuevos antimicrobianos, pero hay que tener en cuenta que productores de antibióticos.
  • 76. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio Probablemente uno de los mayores problemas sea ladetección de productores debido a que la elaboración deantibióticos no es necesariamente especie-específica. Así,cepas de la misma especie pueden producir distintos tipos deantibióticos (diferentes cepas de Streptomyces griseus pue-den producir estreptomicina, novobiocina, cicloheximida,viredogriseína, griseoviridina, candicidina y griseína) y lamisma molécula puede ser producida por diferentes microor-ganismos, incluso muy distantes taxonómicamente (la ciclo-serina es producida por cepas de Streptomyces y Pseudomo-nas). Por ello, la investigación también debe dirigirse hacia elestablecimiento de una relación entre la posición taxonómicade una cepa productora y las características químicas, deespectro, mecanismo de acción, etc. de una determinada sus-tancia antibiótica y la dilucidación de las relaciones entre labiosíntesis de antibióticos y las características metabólicasespecíficas del microorganismo productor. Los métodos genéticos de desarrollo de antibióticos sehan beneficiado de los avances de la biología molecular y dela genética que han permitido la “fabricación” de cepasmutantes que sean defectivas o superproductoras de unadeterminada molécula. En la actualidad están siendo investi-gadas varias moléculas identificadas y obtenidas por estosmétodos y procedentes de diversos medios naturales. positivos y gramnegativos. Los estudios realizados hasta el La observación de la carencia de infecciones en los tibu- 85 momento sugieren un mecanismo de acción basado en larones estimuló la búsqueda de respuestas a esta condición, Historia de la antibioterapia inhibición de la síntesis de ADN.llegándose a la conclusión que se debe a la presencia en lostejidos de una sustancia antibiótica de amplio espectro que Las pirroindolmicinas producidas por Kitasatosporiaen “honor” a su origen se denominó “escualamina” y cuya spp. y con excelente acción en los primeros estudios in vitroacción es la formación de poros en la membrana de los realizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureusmicroorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el resistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes alaboratorio y está en periodo de investigación para uso vancomicina.humano. La socorromicina es un nuevo macrolactámico, obtenido El ácido 6 fluoro-sikímico se ha obtenido a partir de una de Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo fren-planta (Illicium religiosum) y presenta acción selectiva sobre te a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y conbacterias al actuar sobre la vía biosintética aromática, efecto antifúngico. Inhibe la incorporación de glicerol en laausente en las células eucariotas. En los estudios prelimina- membrana celular sin ningún efecto sobre la síntesis de ADN,res realizados, se muestra activo sobre grampositivos y ARN o proteínas.gramnegativos. Los péptidos catiónicos son moléculas producidas por Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopéptidos diferentes organismos que actúan como defensas no especí-aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram- ficas contra la infección y cuya función común es la destruc-
  • 77. ción de los microorganismos. En el momento actual se han mente 4.000 son antibióticos y no más del 1% son utilizadosidentificado más de 140 péptidos catiónicos de origen natural en humanos. Muchos requieren una gran modificación quí-y se están realizando síntesis de múltiples variantes de estos mica para poder ser utilizados hasta el punto de perder supéptidos naturales utilidad pero es indudable que otros muchos pueden ser mejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplir El mecanismo de acción parece ser la formación de para su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruza-poros en las membranas citoplasmáticas tanto en gramposi- das con los antibióticos disponibles en la actualidad, resulta-tivos como en gramnegativos. En relación con el espectro de dos de toxicidad favorables y requerir modificaciones quími-actividad pueden ser de amplio espectro o presentar una cas razonables.selectividad de acción frente a grampositivos, gramnegativos(B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resis-tentes a los péptidos catiónicos) u hongos. “Redescubrimiento” de antibióticos Las megaininas actualmente se encuentran en fase IIIcomo antimicrobianos tópicos. El BPI (Bactericidal Permea- Se trata de moléculas descubiertas en los años 60 y 70bility Increasing) es una proteína que se encuentra en los con acción selectiva frente a grampositivos o con un espec-granulocitos humanos, siendo especialmente interesante tro de actividad reducidísimo.porque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad de La aparición de estafilococos resistentes a penicilinagramnegativos y posee actividad neutralizante de la endoto- trajo como consecuencia la búsqueda de sustancias activas.xina. Además muestra sinergismo con antimicrobianos acti- Se libró entonces una batalla entre las penicilinas semisinté-vos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia a ticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieronalgunos antibióticos. victoriosas las primeras, abandonándose el desarrollo de los Los problemas más importantes de estas moléculas otros. Entre éstos están las everninomicinas, avilamicinas,dependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, vía curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinasde aplicación, formulación y síntesis. (ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina, indolmicina, etc., con estructuras y modos de acción diferen- tes que sugieren unas mínimas probabilidades de resisten- 86Rastreo de bancos de datos químicos cias con los antimicrobianos en uso. Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibióti- Ninguna de estas moléculas presenta resistencia cruzadacas, pero que pueden poseer acción antimicrobiana o actuar con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestrancomo coadyuvantes de los antimicrobianos actuales. una relación efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avila- micinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentación animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero noReevaluación y desarrollo de antibióticos “menores” hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo. Muchos de ellos no han sido todavía utilizados en el hom- Probablemente, las más avanzadas son las everninomici-bre y tienen mecanismos de acción diferentes a los antimi- nas, de naturaleza oligosacárida y producidas por Micromo-crobianos “mayores”. Fosfomicina, ácido fusídico, cicloseri- nospora carbonacea que se muestran muy activas frente ana, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermi- grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estrep-cina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos ade- tococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).cuados para esta optimización. Otro grupo de moléculas estudiadas fueron olvidadas por Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de los tener un espectro tan reducido que no abarca a los patógenosaproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada- primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,
  • 78. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, que muestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. y Enterococcus resistentes a vancomicina. Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En un principio el compuesto más prometedor fue el DuP 721, acti- vo en infecciones experimentales tanto en administración oral como intravenosa y subcutánea, con niveles plasmáti- cos que exceden la concentración mínima inhibitoria (CMI). Esta característica permite la utilización en terapias secuen- ciales, lo que supone una gran ventaja y además permite su uso comunitario. Son inhibidores de la síntesis de proteínas en un paso previo a la formación del complejo de iniciación. Se ha demostrado que microorganismos mutantes resistentes a antibióticos conocidos que inhiben la síntesis de proteínas se mantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se han sintetizado otros actualmente en fase en ensayo clínico.la resistencia se debe a la falta de penetración del antimicro- NUEVAS DIANASbiano. Si fuera posible vencer la barrera de permeabilidad por Los antimicrobianos disponibles en la actualidad ejercendiferentes estrategias, se abrirían nuevos horizontes. su acción sobre un número muy limitado de dianas bacteria- nas: la síntesis de la pared celular, la membrana citoplasmá- Dos bacteriocinas, lisostafina y nisina, están siendo últi- tica (alterando la permeabilidad), la inhibición de la síntesismamente evaluadas y desarrolladas. La lisostafina es una de proteínas, el bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos y 87endopeptidasa especifica frente al pentapéptido de glicina. mediante la producción de antimetabolitos por interferencia Historia de la antibioterapiaSu potencial como agente antiestafilocócico fue reconocido de las vías metabólicas. Sin embargo, estos procesos sonpoco tiempo después de su identificación (años 60), pero los muy complejos y en ellos participan un gran número de enzi-estudios se paralizaron poco después por diversos motivos. mas (muchos de ellos todavía desconocidos) siendo, porActualmente se han obtenido resultados alentadores en dife- tanto, posible su “manipulación” a múltiples niveles, tanto derentes modelos animales. inhibición directa como de actuación a nivel del ADN impli- La nisina es un antibiótico producido por un gran número cado en la síntesis de estos enzimas “vitales”. Posiblementede gérmenes grampositivos, activo frente a un amplio espec- los enzimas, más que las proteínas estructurales, serán lastro de grampositivos multirresistentes a través de una acción dianas del futuro.membranolítica. En último término, la pretensión de la investigación es Otras nuevas moléculas sintetizadas han sido: las estrep- encontrar antibióticos estructuralmente diferentes que actú-tograminas y las oxazolidinonas. en sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos motivos (diferencias estructurales y mecanismo de acción La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaes- diverso), es poco probable que sean afectadas por los meca-piralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Euro- nismos de resistencia conocidos actualmente.pa desde los años 70 en el tratamiento de infecciones porgrampositivos. Recientemente se ha comercializado un aná- ¿Qué nuevas dianas pueden utilizarse?
  • 79. Dianas implicadas en el metabolismo y crecimientobacteriano La síntesis proteica es un proceso muy complejo quecomienza con la transcripción de la información contenidaen el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la proteí-na a sintetizar. Actúan a este nivel los aminoglucósidos (seunen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A)de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codón ydando lugar a la detección de la síntesis y a la producción deproteínas anómalas), macrólidos (bloquean la translocación),lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferen-cia) y tetraciclinas entre otros. La mupirocina actúa a un nivel diferente pues inhibe laisoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidadpor la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a ladepleción de tARNIle que conlleva la interrupción de la sín-tesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que,aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienenotras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la síntesisde proteínas, por lo que estos enzimas esenciales son dianasatractivas para la síntesis de nuevos antimicrobianos y ladiferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas de explotados y, por tanto, constituyen un punto de acciónprocariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desa- importante en la síntesis de nuevas moléculas.rrollo de estos agentes. Otras sustancias –aunque de La ramoplanina inhibe la síntesis de la pared celular enmomento no tienen aplicaciones clínicas– con un mecanis- 88 los pasos iniciales (reacción traslocasa-transferasa) peromo de acción similar son la borrelidina (treonina) y la indol- por su toxicidad sólo puede administrarse por vía tópica.micina (triptófano). La mersacidina (péptido) ha demostrado actividad in vivo El ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas actuando e in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhi-sobre la translocación del peptidil-tARN impidiendo la poli- bición de la reacción de transglucosilación de forma diferen-merización te a los glucopéptidos. Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas en un El bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos, interfirien-paso previo antes de la formación del complejo de iniciación. do la replicación o la transcripción es uno de los “puntos de Una nueva molécula, el MDL 62.879, inhibe la síntesis de mira” de la investigación. Ya han sido descritas algunasproteínas al inducir un cambio conformacional en el factor de moléculas que inhiben la iniciación de la síntesis, la elonga-elongación Tu (EF-Tu) e inhibe la unión aminoácido-tARN. ción y varios inhibidores generales. En este campo se están evaluando diferentes compuestos que actúan a nivel de la La síntesis de la pared celular es una diana muy intere- girasa del ADN.sante ya que esta estructura no se encuentra en las célulaseucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actúan los Otras posibles dianas “metabólicas” son la síntesis debetalactámicos, fosfomicina, glucopéptidos y bacitracina. lipoproteína o LPS en gramnegativos, la biosíntesis de ácidosSin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido teicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos,
  • 80. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo mileniodiferentes genes de “supervivencia” que no se expresandurante la fase de crecimiento logarítmico, etc. Muchas de estas vías han sido validadas como posiblesdianas a través de la demostración de que mutaciones en losgenes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafor-tunadamente, no se ha progresado mucho en este campodebido probablemente a la dificultad técnica que entrañan.Dianas implicadas en la propia infección Se puede afirmar que, de alguna forma, nos encontramosal final de la era de la quimioterapia antimicrobiana clásica.El futuro posiblemente está en el conocimiento profundo dela fisiopatología, de las complejas interacciones que rigen larelación huésped-microorganismo, actuando en los dos fren-tes. En ocasiones, no basta con eliminar los microorganismossino que también es necesario actuar a nivel del huéspedmodulando sus respuestas ya que, en último término, la apa-rición de respuestas biológicas pobres o exageradas es lacausante de muchos fallos terapéuticos a pesar de contarcon un arsenal considerable y microbiológicamente adecua-do. Incluso podría ampliarse el nuevo campo de actuación ala propia infección, el nexo de unión hospedador-parásito. El primer paso en el establecimiento de un cuadro infec-cioso es la adherencia. La inhibición de la adherencia puede 89 varios enteropatógenos. Actualmente se encuentra en fase Ilograrse bloqueando los receptores de las células eucariotas Historia de la antibioterapia un ensayo clínico con un oligosacárido para promover la eli-generalmente con proteínas similares a las adhesinas bacte- minación de Helicobacter pylori de la mucosa gástrica.rianas o utilizando formas solubles de oligosacáridos huma-nos con menor capacidad inmunógena y de menor tamaño. También se están estudiando posibles aplicaciones enAl ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no exis- infecciones del tracto urinario (incluso aplicados tópicamen-ten problemas de toxicidad. te) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae. Estas moléculas poseen un gran potencial tanto en la Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los anti-profilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes nive- microbianos clásicos, ya que cuando los microorganismosles, pues actúan como receptores “homólogos”. Posibles están adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegi-aplicaciones que están siendo evaluadas son la inhibición de dos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianosla colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae en la que en suspensión.prevención de la otitis media y neumonía. Sin embargo, lo Los efectos protectores de la lactancia materna por meca-ideal sería lograr un oligosacárido reconocido por un amplio nismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infeccio-abanico de patógenos respiratorios. nes gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el pri- A nivel gastrointestinal se está trabajando en la elabora- mer año de vida han sido atribuidos a la actividad “antiadhe-ción de formas solubles oligosacáridas reconocidas por rencia” de los oligosacáridos de la leche materna.
  • 81. TERAPIAS GÉNICAS lización como agentes terapéuticos (“curar humanos enfer- mando bacterias”) es un concepto terapéutico “viejo” que no Existen dos posibilidades de actuación: inactivar genes ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz envitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en varias infecciones experimentales. La interrupción de sula síntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia. investigación puede explicase por su antigenicidad poten- Las más estudiadas se basan en el bloqueo genético de cial, su reducido espectro de actividad y el fácil desarrollo delos factores de virulencia a través de agentes que actúen a resistencia por pérdida de los receptores.nivel de los genes microbianos que se expresan únicamentedurante la infección in vivo. Hasta el momento actual esta víaestaba impedida por la carencia de la tecnología necesaria ACCIÓN SOBRE EL HUÉSPEDpara su desarrollo, ya que era prácticamente imposible Hace 25 años L. Thomas postuló que una respuestadetectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la defensiva desmedida del huésped era la causante de lospuesta a punto de nuevas técnicas como la denominada IVET daños: “nuestras armas para no sucumbir ante el ataque de[In Vivo (Gene) Expresión Technology]. La descripción de los las bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes demapas genéticos completos de los microorganismos ayuda- acción diferentes que corremos peligro más por ellos querá también a la identificación de estos genes. por la acción de los invasores”. Como consecuencia, se abrió un nuevo frente de actuación en el tratamiento de la Las estrategias pioneras en este campo se basan en: sepsis: modular la respuesta inmunológica del huésped.– la utilización de “ribozimas” (segmentos pequeños de ARN Además, el mayor conocimiento de la fisiopatología de la que producen rupturas en lugares específicos de la sepsis provocó un clima de optimismo ya que se pensó que secuencia del ARN bacteriano) que actúan como unas tije- la modulación de la respuesta inflamatoria con antagonistas ras microscópicas que eliminan parte del código genético de los mediadores conduciría a un bloqueo de la cascada y de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden diseñar- como consecuencia a una disminución espectacular de la se “ribozimas” dirigidos contra las secuencias que codifi- mortalidad. can la formación de los pili, la resistencia o alguna vía Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos rea- metabólica esencial para la bacteria; lizados han sido desalentadores y han motivado reflexiones 90– la inserción de oligonucleótidos (“genes sin sentido”) que acerca de la razones de este fracaso: desconocimiento de dan lugar a errores de lectura y en último término a prote- la farmacología, utilización de poblaciones muy heterogé- ínas anormales incompatibles con la viabilidad de la bac- neas (es muy difícil predecir cuándo está ocurriendo qué teria; cosa, cuándo se está liberando qué mediador), etc. Ade- más, hay que tener en cuenta que los mediadores no sólo– la formación de ADN de triple cadena mediante la “admi- son responsables del daño, sino que también tienen una nistración” de una “tercera cadena” preparada química- acción protectora por lo que hay que buscar el equilibrio, mente que se introducirá entre las dos cadenas normales antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategias del ADN en un lugar específico del cromosoma y dará terapéuticas basadas en la fisiopatología están encamina- lugar a una triple cadena, causando la interrupción de la das a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable pri- síntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produc- mario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada. ción de proteínas. Dependiendo del lugar y momento de actuación pueden Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en dividirse en:práctica es la forma de introducir estos compuestos en con- – Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anti-centraciones elevadas. Una alternativa son los bacteriófagos cuerpos monoclonales, diferentes lipoproteínas séricas yque fueron descubiertos en 1915 por Twort y d´Herelle. Su uti- otras sustancias que se unan a él.
  • 82. La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio– Síntesis de antagonistas del LPS, químicamente similares tífica acerca de su impacto positivo en la prevención y al lípido A pero sin endotoxicidad. modulación de cuadros infecciosos y otros procesos– Inhibición de la producción de mediadores inducida por el (reducción de los niveles séricos de colesterol, potencia- LPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente al ción del sistema inmune, detoxificación de carcinógenos, mediador o inhibidores competitivos que actúan mediante actividad antitumoral). En el campo de las enfermedades el bloqueo del receptor específico de cada mediador. infecciosas, previenen y modulan un gran número de infec- ciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. coli– Inhibición de la señal de transducción mediada por el LPS entero-toxigénico, colitis pseudomembranosa (C. difficile) y mediante anticuerpos frente a los receptores CD14, gastroenteritis por rotavirus. También se ha descrito que anclados en la membrana de monocitos y macrófagos o mujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentan solubles. menos recurrencias si realizan instilaciones vaginales o Otras estrategias terapéuticas ensayadas incluyen la consumen yogur con L. acidophilus. Asimismo, se ha obser-asociación de antibióticos y chaperoninas y la administra- vado un descenso en la recurrencia de infecciones delción de lactoferrina, que impide el crecimiento bacteriano tracto urinario.por secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula laliberación de citocinas. El mecanismo de acción no está totalmente dilucidado aunque ha sido achacado a la existencia de una “interfe- Quizá merece una especial atención, por su accesibili- rencia bacteriana”, tanto por inhibición o modulación de ladad, la utilización de bacterias “probióticas”. El empleo de colonización como por producción de bacteriocinas (prote-microorganismos (Lactobacillus acidófilus, Lactobacillus bul- ínas biológicamente activas con acción inhibidora) o sus-garicus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus, tancias funcionalmente similares, amonio, ácidos grasos,Saccharomyces boulardii) aportados exógenamente o iones hidroxil, etc., que actúan por un mecanismo específi-mediante estimulación de los endógenos para ocupar deter- co o a través de la creación de un microambiente (peróxi-minados nichos ecológicos no es un concepto nuevo. Metch- do de hidrógeno). Una bacteriocina bien estudiada es lanikoff hace 100 años postuló que la ingestión de leche fer- reuterina, producida por Lactobacillus reuteri y con unmentada y productos lácteos que contenían lactobacilos pro- amplio espectro de acción. 91vocaba un “desplazamiento” de microorganismos “produc- Historia de la antibioterapiatores de toxinas” y suponía un beneficio para la salud y pro- La actualidad radica en la aplicación rigurosa de unlongaba la vida. método científico. A pesar de que para algunos sean Posteriormente, en los años 70, Sperti y Parker utilizaron estrategias más propias de paramedicina, no hay duda deel término probiótico para definir a aquellos microorganis- las enormes posibilidades en este campo para la utiliza-mos o sustancias que contribuían a mantener el equilibrio ción en grupos determinados: niños, ancianos, inmunode-biológico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconi- primidos.zó el uso de estas sustancias en lugar de antibióticos en ali-mentación animal como medida de salud y factor favorece- Por otra parte, aunque aún está en el ámbito de lasdor del crecimiento y engorde. Fuller utilizó por primera vez el hipótesis, es posible conseguir por ingeniería genética latérmino referido a humanos. McFarland y colaboradores expresión de antígenos de especies patógenas, de formamatizaron el término para definir la utilización en la preven- que la colonización pueda propiciar una respuesta local ación de una enfermedad específica y/o propiedades terapéu- base de IgA y una respuesta sistémica humoral y celular.ticas en humanos. Es necesario realizar muchos más estudios encaminados En el momento actual existen una amplia variedad de a establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas dife-estos productos y hay un incremento de la evidencia cien- rentes alternativas.
  • 83. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO La historia y la ciencia nos enseñan que una situaciónsólo es verdaderamente importante cuando está preñada deporvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, perotambién hemos aprendido de la filosofía que el futuro essiempre una incógnita tendida al azar y a la esperanza. Ambas situaciones se dan en el vestíbulo del nuevo mile-nio. En las líneas precedentes hemos podido observar que laimaginación sin límite y el esfuerzo de superación constantedel hombre están abriendo nuevas e importantísimas víasterapéuticas y tratando de resolver los problemas más impor-tantes de la antibioterapia actual, una vez tomada concienciade que no se puede menospreciar la inteligencia de losmicroorganismos patógenos, y pasado ya el triunfalismo quesiguió a la llamada eclosión antibiótica. Pero aún queda un largo camino por hacer. La apariciónde patógenos emergentes, el descubrimiento de la involucra-ción de determinadas bacterias en enfermedades tenidashasta ahora por crónicas, el desciframiento del genoma debacterias y microorganismos, que pueden ser aprovechadoscomo fuente productora de antibióticos, nos dejan por delan-te un futuro tan fascinante, o más aún si cabe, que el queacabamos de describir. fin de resolver tres importantes problemas con los que se encuentra habitualmente el tratamiento antibiótico en la 92 Por otra parte, es necesario impulsar de forma enérgica práctica diaria: el incumplimiento terapéutico, la automedi-programas de educación sanitaria para la población, con el cación y el almacenamiento de antibióticos en los hogares.
  • 84. BIBLIOGRAFÍA Chopra I, Hodgson J, Metcalf B, Poste G. New approaches to the control of infections caused by antibiotic-resistantAbraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to bacteria. An industry perspective. JAMA 1996; 275: 401-403.destroy penicillin. Nature 1940; 146:837. Chopra I. Hodgson J. Metcalf B, Poste G. The search forAbraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, antimicrobial agents effective againts bacteria resistant toJennings MA, Florey HW. Further observations on penicillin. multiple antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1941. Lancet 2: 188-189. 497-503.Ackerknecht EH. Medicina y Antropología Social. Ed. Akal, Dámaso D, Moreno-López M, Daza RM. Antibióticos y1985. quimioterápicos antibacterianos. Uso clínico. Grutesa (Madrid), 1984.Ackerknecht EH. Therapie von der Primitiven Hiszum 20.Jahrhukdert. Enke. Stuttgart, 1970. Dubos R. Pasteur (Vol. 2). Salvat. Barcelona, 1984.Belmonte A. Terapéutica antibiótica. Universidad de Espluges J. Quimioterápicos. Antibióticos. En: PerspectivasSantiago de Compostela. Santiago de Compostela, 1981. Terapéuticas (Vol. II). Fundación García Muñoz (2.ª ed.). Valencia, 1980.Bulloch W. The History of Bacteriology. Oxford UniversityPress. Oxford, 1936. Fernandes PB. Pharmaceutical perspective on the development of drugs to treat infectious diseases. ASMBustinza F. La penicilina y los antibióticos antimicrobianos. News 1996; 62: 21-24.ED. Plus Ultra. Madrid, 1945. Fleming A. On a remarkable bacteriolytic element found in BibliografíaCampillo. La enfermedad en la Prehistoria. Introducción a la tissues and secrtions. Proc. Roy. Soc. London, 1922; 93: 306-Paleopatología. Salvat. Barcelona, 1983. 317.Carpentier J, Lebrun F, Breve historia de Europa. Alianza Finland M, Franck PF, Wilcox C. In vitro susceptibility of 93Editorial. Madrid, 1994. pathogenic Staphylococci to seren antibiotic. Am. J. Clin. Historia de la antibioterapiaCohen ML. Epidemiology of drug resistance: implications for Pathol., 1950; 20: 325-334.a post-antimicrobial era. Science 1992; 257: 1050-1054. Folch G. Historia de la Farmacia. Edición del autor. Madrid,Coleman K, Athalye M, Clancey A, Davison M, Payne DJ, 1972.Perry CR, Chopra I. Bacterial resistance mechanisms as Folch G, Suñé JM, Valverde JL. Historia General de latherapeutic targets. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 1091- Farmacia (el medicamento a través del tiempo). Ed. Sol.1116. Madrid, 1986.Courvallin P. Evasion of Antibiotics. 1971 Quebec. Ed. García-Rodríguez JA. Amoxicilina/ácido clavulánico.Butterworths, London, pg. 649. Antibiótico del siglo XXI. Análisis de una Década deCowen DL, Segelman A B. Antibiotics in Historical Práctica Clínica en España. IM&C (Madrid), 1996.Perspective. Merck & Co., Inc. (EEUU). 1981. Gobernado M, Santos M. Fluorquinolonas: estructura,Chain E, Florey HW, Garnerd AD, Heatley NG, Jennings MA, actividad in vitro, mecanismo de acción y resistencia.Orr Ewing J, Sanders AG. Penicillin as a chemotherapeutic Medicine (Tratado de Medicina Interna). Númeroagent. Lancet 1940; 2: 226-228. extraordinario 1988, 33-40.
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  • 87. Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacéuticas que más precozmentese incorporó a la investigación antibiótica y más decisivamente ha contribuido a salvar vidashumanas.Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes páginas de la historia de laantibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edición de la presente obra, a la que sólo nosatrevemos a presentar como un mero bosquejo histórico y cuyo único propósito es suscitar elinterés del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicinacurativa y han demostrado ser “los mejores amigos del hombre”.Conociendo mejor la historia de los antibióticos, conoceremos mejor a los antibióticos mismos yaprenderemos a utilizarlos más adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremospor satisfechos.LOS AUTORES

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