Fisiologia - UMSLE (2 Edicion)

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Fisiologia - UMSLE (2 Edicion)

  1. 1. http://bookmedico.blogspot.com/
  2. 2. LANGE USMLE ROAD MAP PARA FISIOLOGÍA http://bookmedico.blogspot.com/
  3. 3. LANGE USMLE ROAD MAP PARA FISIOLOGÍA 2a. edición JAMES N. PASLEY, PhD Professor, Physiology and Biophysics and Medical Humanities Assistant Dean for Educational Advancement College of Medicine University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, Arkansas Traducción: Dr. César Manuel Gomezperalta Casali Dr. Félix García Roig MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO http://bookmedico.blogspot.com/
  4. 4. http://bookmedico.blogspot.com/
  5. 5. Director editorial: Marco Antonio Tovar Sosa Editor sponsor: Javier de León Fraga Corrección de estilo: María Eugenia Cuevas Supervisora de edición: Leonora Véliz Salazar Supervisora de producción: Olga Sánchez Navarrete NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. USMLE ROAD MAP PARA FISIOLOGÍA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary of the McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P 01376, México, D. F. . Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN-13: 978-970-10-6136-7 ISBN-10: 970-10-6136-5 Translated from the second English edition of: USMLE Road Map: Physiology Copyright © 2006 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN: 0-07-144517-X 1234567890 09865432107 Impreso en México Printed in Mexico http://bookmedico.blogspot.com/
  6. 6. CONTENIDO Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii 1. Fisiología celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 I. Membrana plasmática 1 II. Canales iónicos 4 III. Señalización celular 8 IV. Potencial de membrana 11 V. Estructura del músculo esquelético 13 VI. Transmisión neuromuscular y sináptica 18 VII. Músculo liso 22 Problemas clínicos 24 Respuestas 26 2. Fisiología cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 I. Principios generales 27 II. Hemodinámica 28 III. Electrofisiología 33 IV. Músculo cardíaco y gasto cardíaco 38 V. Ciclo cardíaco con presiones y ECG 43 VI. Regulación de la presión arterial 45 VII. Mecanismos de control y circulaciones especiales 47 VIII. Función de integración 50 Problemas clínicos 52 Respuestas 55 3. Fisiología respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 I. Volúmenes y capacidades pulmonares 57 II. Músculos respiratorios 59 III. Distensibilidad pulmonar 61 IV. Componentes de la fuerza de retracción 62 V. Resistencia de la vía aérea 63 VI. Intercambio de gases y transporte de oxígeno 64 VII. Transporte de dióxido de carbono 68 VIII. Control de la respiración 70 IX. Flujo sanguíneo pulmonar 71 X. Diferencias de ventilación-perfusión 74 XI. Ambientes especiales 76 Problemas clínicos 76 Respuestas 79 v http://bookmedico.blogspot.com/
  7. 7. vi Contenido 4. Líquidos corporales, fisiología renal y equilibrio acidobásico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 I. Líquidos corporales 81 II. Función renal 85 III. Anatomía renal 86 IV. Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular 89 V. Mecanismos de transporte en los segmentos la nefrona 93 VI. Regulación del transporte de NaCl 96 VII. Regulación de potasio 99 VIII. Manejo renal de la glucosa 100 IX. Regulación de la urea 101 X. Regulación de fosfato 101 XI. Regulación renal de calcio 101 XII. Regulación de magnesio 101 XIII. Mecanismos concentradores y diluyentes 101 XIV. Equilibrio acidobásico 104 XV. Pistas para el diagnóstico de los trastornos acidobásicos 106 XVI. Trastornos acidobásicos selectos 108 Problemas clínicos 110 Respuestas 112 5. Fisiología gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 I. Regulación: músculos, nervios y hormonas del intestino 114 II. Secreción salival 115 III. Deglución 117 IV. Función motora gástrica 118 V. Secreción gástrica 121 VI. Movilidad del intestino delgado 124 VII. Páncreas exocrino 127 VIII. Secreción biliar 128 IX. Digestión y absorción 130 X. Movilidad de colon y recto 136 Problemas clínicos 137 Respuestas 139 6. Fisiología endocrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 I. Principios generales 141 II. Corteza suprarrenal 145 III. Médula suprarrenal 149 IV. Páncreas endocrino 150 V. Glucagon 153 VI. Hormona del crecimiento humana 156 VII. Regulación hormonal del calcio 158 VIII. Hormonas tiroideas 161 IX. Hormonas de la reproducción masculina 163 X. Hormonas de la reproducción femenina 166 Problemas clínicos 172 Respuestas 174 http://bookmedico.blogspot.com/
  8. 8. Contenido vii 7. Neurofisiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 I. Sistema nervioso autónomo 176 II. Sistema sensorial 179 III. Vías motoras 194 IV. Función de la corteza cerebral en el lenguaje 203 V. Barrera hematoencefálica y líquido cefalorraquídeo 205 VI. Regulación de la temperatura corporal 207 Problemas clínicos 210 Respuestas 212 Índice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 http://bookmedico.blogspot.com/
  9. 9. http://bookmedico.blogspot.com/
  10. 10. USO DE L A SE R I E ROAD MAP PA R A U N A R E V I S I Ó N S AT I S F A C T O R I A ¿Qué es la serie Road Map? Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método para revisar los conceptos principales y la información de las ciencias médicas. ¿Por qué es necesario un Road Map? Se pueden consultar con rapidez y facilidad las notas y los libros de anatomía; además, es de gran utilidad para la preparación del USMLE y otros exámenes. ¿Cómo funciona la serie Road Map? Forma sinóptica: vincula los datos en un marco de referencia conceptual de tal manera que se comprenden las ideas y se retiene la información. Negritas y cursivas: resaltan las palabras y frases para poder recordar con facilidad los conceptos relevantes. Explicaciones claras: se han depurado a través de años de interacción con los estudiantes. Destacados autores redactaron el material, seleccionados por su excelencia académica o su experiencia en la preparación de estudiantes para presentar diversos exámenes. Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización. CORRELACIÓN CLÍNICA Correlación clínica: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y, en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización. Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas del USMLE basadas en situaciones hipotéticas. Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje que permiten reconocer fortalezas y debilidades. ix http://bookmedico.blogspot.com/
  11. 11. http://bookmedico.blogspot.com/
  12. 12. Para Ruth, Jamie y Jonathan xi http://bookmedico.blogspot.com/
  13. 13. http://bookmedico.blogspot.com/
  14. 14. Agradecimientos Un agradecimiento especial por su arduo trabajo, asistencia técnica, buenos consejos y estímulo a Michael Jennings, Stacey Major, Michael Soulsby y Richard Wheeler. Este libro está dedicado a todos los alumnos que han llevado el curso de Fisiología Médica y los programas de revisión para los exámenes USMLE en el University of Arkansas for Medical Sciences College of Medicine. xiii http://bookmedico.blogspot.com/
  15. 15. http://bookmedico.blogspot.com/
  16. 16. CAPÍTULO 1 F I S I O L O G Í A C E LU L A R I. Membrana plasmática A. La membrana celular está definida por una membrana plasmática, la cual crea un medio molecular diferente entre las células. La doble capa lipídica es similar a delgadas capas de aceite rodeando áreas de ozono líquido, de modo que divide a la célula en diferentes compartimentos funcionales. B. El modelo del mosaico fluido es la visión aceptada de la naturaleza de las membranas plasmáticas. 1. El modelo propone que las proteínas atraviesan la doble capa lipídica y son incorporadas a los lípidos. 2. Las proteínas y lípidos pueden moverse libremente a lo largo de la membrana, produciendo así la naturaleza fluida de las membranas. C. La membrana plasmática está compuesta de fosfolípidos y proteínas. 1. Los lípidos de la membrana pueden clasificarse en tres grandes clases: fosfolípidos, esfingolípidos y colesterol. a. Los fosfolípidos son los lípidos más abundantes dentro de la membrana y las membranas de bicapa de fosfolípidos son impermeables a moléculas cargadas. (1) Son de naturaleza bipolar (amfipáticas), por lo que contienen una cabeza cargada y dos colas hidrófobas (insolubles al agua y no cargadas). (2) Las colas hidrófobas están una frente a la otra y forman una doble capa, exponiendo el grupo de cabeza polar al ambiente acuoso en cualquier lado de la membrana. b. Los esfingolípidos tienen una estructura amfipática similar a los fosfolípidos, lo que les permite insertarse también a las membranas. Estos lípidos pueden ser modificados al añadirles una unidad de carbono en su extremo polar, creando así los glucoesfingolípidos en las células cerebrales. c. El colesterol es el esterol (alcoholes insaturados que se encuentran en tejidos de animales y plantas) predominante en las células humanas. Incrementa el paso de líquidos en la membrana al insertarse entre los fosfolípidos, mejorando la estabilidad de la membrana. ENFERMEDAD DE TAY-SACHS La acumulación de glucoesfingolípidos asociada con la enfermedad de Tay-Sachs causa parálisis y disfunción mental. 1. Las proteínas de membrana que cubren la bicapa lipídica se conocen como proteínas integrales de membrana, mientras que las que están asociadas con las capas interna o 1 http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  17. 17. 2 USMLE Road Map para Fisiología externa de la membrana plasmática se conocen como proteínas de membrana periféricas o fijadas a lípidos, respectivamente. a. La mayor parte de las proteínas integrales de membrana cubre la doble capa a través de la formación de hélices α hidrófobas, un grupo de 20 a 25 aminoácidos trenzados para exponer la parte hidrófoba de los mismos hacia el ambiente lipídico de la membrana (fig. 1-1). b. El contenido proteínico de las membranas varía desde menos del 20% en la mielina, una sustancia que ayuda a la propagación y acción de los potenciales, hasta más del 60% en los hepatocitos, los cuales realizan actividades metabólicas. c. Las proteínas integrales de membrana pueden actuar como sitios receptores para anticuerpos, hormonas, neurotransmisores y sitios de unión a fármacos. d. Las proteínas integrales de membrana también pueden ser enzimas involucradas en la fosforilación de intermediarios metabólicos. e. Las proteínas integrales de membranas pueden participar en el señalamiento intracelular y en las vías de regulación del crecimiento. f. Las proteínas integrales de membrana están involucradas en el transporte de sustancias solubles en agua. g. Las proteínas integrales de membrana pueden servir como moléculas de adhesión. 2. Las proteínas transportadoras de la membrana trasladan materiales a través de la membrana celular. 3. Los canales de membrana permiten que los iones polares cargados (Na+, K+, Cl− y Ca2+) fluyan a través de la membrana plasmática. Las compuertas de los canales de iones regulan el paso de los iones y son controladas por voltaje (compuerta de voltaje), ligandos (compuertas de ligandos) o por medios mecánicos (compuerta mecánica). D. La membrana plasmática actúa como barrera selectiva para mantener la composición del ambiente intracelular. 1. El transporte pasivo o difusión se refiere a transporte no acoplado de solutos a través de la membrana plasmática dada la diferencia de concentraciones. a. El término pasivo implica que no existe gasto de energía para mediar directamente el proceso de transporte. Proteína periférica de membrana Colesterol Proteína integral de membrana Figura 1-1. Proteínas de membrana. http://bookmedico.blogspot.com/
  18. 18. Capítulo 1: Fisiología celular 3 b. El transporte pasivo es la simple difusión de sustancias que pueden penetrar la membrana plasmática, como es el caso del O2 y el CO2. c. El transporte pasivo es el único mecanismo de transporte que no es mediado por transportadores. d. Las sustancias se difunden por su movimiento molecular aleatorio inherente (es decir, siguiendo el principio del movimiento browniano). e. La difusión a través de la membrana ocurre siempre y cuando ésta sea permeable al soluto. f. La velocidad neta de difusión (J) es proporcional al área de la membrana (A), la diferencia de la concentración del soluto (C1–C2) y la permeabilidad (P) de la membrana. g. La difusión se mide usando la formula J = PA (C1–C2). 2. La difusión facilitada es el transporte de una sustancia por una proteína transportadora en contra del gradiente de concentración. a. La difusión facilitada Se requiere para aquellos sustratos que no son permeables a la doble capa lipídica y es más rápida que la simple difusión. b. La difusión facilitada se utiliza para transportar una variedad de substancias necesarias para la supervivencia celular, incluyendo a la glucosa y aminoácidos. 3. La ósmosis es el paso de agua a través de una membrana semipermeable debido a una diferencia en la concentración de agua. La ósmosis sigue los mismos principios que la difusión de cualquier soluto. a. Por ejemplo, si dos soluciones A y B son separadas por una membrana impermeable a solutos pero permeable al agua y A contiene una mayor concentración de solutos que B, existe una fuerza que impulsa el agua de B hacia A para equilibrar la diferencia en la concentración de agua. De este modo, el agua se mueve hacia la solución con mayor osmolalidad. b. La osmolalidad es la medición de la concentración total de discretas partículas de soluto en una solución y se mide en osmoles por kilogramo de agua. c. Al ser mucho más práctico medir el volumen que el peso de una solución fisiológica, la concentración de partículas de soluto suele expresarse como osmolaridad, la cual se define en osmoles por litro. Osmolaridad = g × C donde g = a la cantidad de partículas en una solución (osm/mol) C = concentración (mol/L) d. Considere el siguiente ejemplo: ¿cuál es la osmolaridad de una solución de 0.1 mol/ L de NaCl (para NaCl, g = 2)? Osmolaridad = 2 osm/mol × 0.1 mol/L = 0.2 osm/L or 200 mosm/L e. Dos soluciones que tienen la misma osmolaridad se describen como isosmóticas. 4. Una solución isotónica es aquella en la que el volumen de células contenidas en la misma no cambia, lo que implica que no hay movimiento de agua hacia el interior o exterior de la célula. a. En condiciones normales, una solución isotónica es isosmótica con líquido intracelular, el cual es isosmótico con plasma (290 mosm/L). b. No todas las soluciones isosmóticas son isotónicas. Una solución de urea a 290 mM (milimolar) es isosmótica (290 mosm/L) pero no isotónica porque la urea es per- http://bookmedico.blogspot.com/
  19. 19. 4 USMLE Road Map para Fisiología meable a través de la membrana celular y se difunde dentro de la célula. Esto causa una mayor concentración de urea dentro de la célula, induciendo un aumento del flujo de agua y por ende aumento del volumen celular. 5. El transporte activo primario es aquél que lleva un sustrato a través de la membrana plasmática en contra de su gradiente de concentración. Requiere de energía celular en forma de ATP (trifosfato de adenosina) para hacerlo. a. Las proteínas que regulan el transporte activo primario se conocen como bombas, las cuales usan la energía derivada de la hidrólisis de ATP para impulsar el transporte del substrato a través del gradiente de concentración. b. El ejemplo más importante del transporte activo primario es la bomba de Na+/K+ o Na+/K+ ATPasa. Esta bomba utiliza la energía del ATP para expulsar Na+ y captar K+. c. Otro ejemplo del transporte activo primario es la Ca2+-ATPasa, la cual elimina Ca2+ del citoplasma. Estas bombas de Ca2+ se encuentran en el retículo endoplásmico (ER) y en la membrana plasmática. d. En las células parietales de las glándulas gástricas, la bomba de H-K media la expulsión activa de H+ a través de la membrana apical, así como la captación de K+. 6. El transporte acoplado o transporte activo secundario usa la energía de gradientes iónicos, por lo general el gradiente de Na+ dirigido hacia el interior, a través de la membrana plasmática. a. El transporte acoplado sigue trasladando sustratos en contra de su gradiente de concentración, pero el transporte se deriva en forma indirecta por la energía almacenada en el gradiente de concentración de otro ión que es transportado en el mismo ciclo. b. Por ejemplo en el sistema de transporte acoplado a Na+, la concentración de Na+ es mayor en el espacio extracelular que en el citoplasma. Por lo tanto, el movimiento de este ión hacia el citosol está favorecido energéticamente. c. Los sistemas de transporte acoplado se dividen en dos grupos: cotransportadores (también llamados cotransportadores unidireccionales) que mueven solutos en la misma dirección e intercambiadores (también llamados contransportadores bidireccionales) que transportan solutos en la dirección contraria. Cotransportadores e intercambiadores trabajan sólo si ambos sustratos están presentes. d. Un ejemplo de cotransportador es el transportador de Na+-glucosa encontrado en el túbulo proximal renal y en el intestino delgado, lo que permite la absorción de glucosa. e. Un ejemplo de un intercambiador es el de Na+-Ca2+ encontrado en muchos tipos de células e importante en la regulación del Ca2+ citoplasmático. Transporta tres Na+ hacia adentro y un Ca2+ hacia fuera, haciéndolo un transportador electrógeno. Es electrógeno porque hace una pequeña contribución al potencial eléctrico a través de la membrana. ESTIMULANTES CARDÍACOS • La bomba de Na+ es el blanco del grupo natural de compuestos derivados de la flor silvestre Digitalis purpurea (dedalera). Estos compuestos se han usado como estimulantes cardíacos por casi dos siglos. • Estos glucósidos cardíacos, incluyendo la ouabaína y los digitálicos, inhiben la bomba de Na+/K+ ATPasa. II. Canales iónicos A. Los iones se mueven con rapidez a través de poros en las proteínas de las membranas biológicas, a estos se les conoce como canales iónicos. B. Los iones fluyen a través de estos canales de un lado al otro de la membrana por sus gradientes electroquímicos. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  20. 20. Capítulo 1: Fisiología celular 5 C. Los canales proteínicos se encuentran en uno de dos estados: abiertos o cerrados y se conocen como canales de compuerta. D. Los canales de compuerta permiten pasar a los iones de forma pasiva a través de la membrana. E. El mecanismo de compuerta de los canales iónicos controla la probabilidad que un canal esté en cualquiera de sus estados de conformación. 1. Los potenciales de membrana son los que abren o cierran los canales activados por voltaje. Por ejemplo, un canal de Na+ regulado por voltaje está cerrado cuando el potencial de membrana se encuentra en reposo y abierto sólo cuando el potencial de membrana es despolarizado con rapidez. 2. Los canales activados por ligandos son controlados sobre todo por la unión de ligandos extra e intracelulares a un canal proteínico. Estos canales se agrupan en tres categorías: a. En un complejo de canal de receptor directo, el receptor del ligando es parte de la proteína del canal. El receptor de nicotina acetilcolina (AchR) es un ejemplo de este tipo de canal. b. En un canal de compuerta de segundos mensajeros intracelulares, la unión de los ligandos a un receptor activa una cascada de moléculas de segundos mensajeros, una de las cuales se une a un canal proteínico para controlar la compuerta. El canal de compuerta en un fotorreceptor de guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) es un ejemplo. c. En un canal de compuerta directo de proteína G, la unión de una molécula a su receptor activa a la proteína reguladora de unión a guanosina-trifosfato (proteína G), la cual cambia la configuración del canal sin involucrar a sistemas de segundos mensajeros. Por ejemplo, el canal de potasio de flujo interno del corazón, KAch, que disminuye la frecuencia cardíaca tras un estímulo vagal, es regulado por la proteína G. F. Los canales iónicos pueden seleccionar un tipo de ión sobre otro. 1. Los canales son nombrados de acuerdo con el tipo de ión que prefieren (p. ej. canal de Na+, de K+ y de Ca2+). 2. La selectividad de ciertos canales regulados por voltaje aparentemente está dada por una región estrecha del poro en el canal, por la cual sólo cabe un ión en particular. G. Los canales iónicos proporcionan un blanco útil para la acción farmacológica. 1. La lidocaína, un medicamento antiarrítmico, bloquea los canales de Na+ en una manera dependiente del uso. 2. A mayor frecuencia de estimulación (p. ej. frecuencia cardíaca), mayor bloqueo del canal por parte de la lidocaína. H. Los canales de iones se ven afectados en forma tanto directa como indirectamente por las enfermedades. 1. Las acciones directas sobre la estructura del canal proteínico ocurren como resultado de mutaciones genéticas en el gen del canal. 2. Las acciones indirectas incluyen anormalidades en el mecanismo regulador requerido para la función del canal y en el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. ENFERMEDADES DEL CANAL IÓNICO • La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva que afecta a uno en 2 500 individuos. Es un ejemplo del efecto directo sobre los canales iónicos. – La enfermedad es causada por mutaciones en el gen regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el cual codifica para el canal de cloruro regulado por el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). – En la mayor parte de los casos, la deleción de una simple molécula de fenilalanina (pheD508) evita que el canal proteínico alcance la membrana plasmática. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  21. 21. 6 USMLE Road Map para Fisiología – La disminución drástica de los canales de cloruro resulta en la producción de una secreción mucosa espesa, la cual bloquea la vía respiratoria causando la muerte a 90% de los pacientes antes de llegar a la vida adulta. I. La regulación del volumen celular depende de la cantidad intracelular de solutos. 1. Al encogerse la célula se activan los mecanismos que aumentan la concentración de solutos. a. Se consigue la activación ya sea por la síntesis de pequeñas moléculas orgánicas (es decir, con actividad osmótica, como sorbitol o taurina) o por transporte de iones dentro de la célula mediante el intercambiador de Na+ H+ o el cotransportador de Na+-H+-Cl–. b. Un aumento en la concentración de soluto dentro de la célula induce movimiento de agua por ósmosis, lo que aumenta el volumen celular. c. Dada la presencia en la célula de proteínas impermeables y con carga negativa, el movimiento osmótico del agua produce edema celular. 2. En forma alternativa, si la célula presenta edema, se activan mecanismos de transporte para expulsar solutos de la célula (p. ej., canales de K+ o Cl2 o el cotransportador de K+-Cl2). 3. Dados los mecanismos de transporte involucrados, la regulación del volumen celular depende en última instancia de los gradientes iónicos de Na+ y K+ generados por la bomba de Na+ K+. J. La regulación del pH celular a un nivel constante es crítica para la función celular. 1. Los cambios en el pH celular pueden alterar la conformación de proteínas con grupos ionizables (incluyendo una variedad de enzimas y canales), lo que afecta su función. 2. Los mecanismos de transporte que acarrean H+ o HCO3 – (bicarbonato) son importantes para mantener el pH celular. Los transportadores incluyen un intercambiador de Na+-H+, el cual alcaliniza el citosol, y un intercambiador de K+-H+ en el epitelio corneal, que acidifica el citoplasma. K. El epitelio está constituido por planos de células especializadas que unen al cuerpo con el ambiente externo. 1. El epitelio está polarizado a un nivel estructural, bioquímico y funcional. Esto significa que un lado del epitelio contiene diferentes gradientes electroquímicos a través de sus membranas apicales y basolaterales. 2. El transporte transepitelial se da en forma de secreción o absorción. Los solutos pueden cruzar la capa celular epitelial por movimiento a través de las células (vía transcelular) o por movimiento entre las mismas (vía paracelular). El epitelio se clasifica en comprimido o permeable, dependiendo de la permeabilidad iónica en sus uniones paracelulares. 3. Para comprender cómo ocurre la absorción a través de la capa epitelial de la célula hay que considerar el ejemplo de la absorción epitelial de Na+Cl– en el intestino delgado. a. La vía de entrada primaria de Na+ es por el lado apical y varía entre cada tejido. Puede ser por un canal de Na+ o un transportador como el intercambiador de Na+H+ o por cotransportadores acoplados de Na+ (p. ej., Na-glucosa, Na-aminoácidos). Los canales de Na+ en la membrana apical son miembros de la familia de los canales de Na+ sensibles a amilorida. b. El flujo de salida de Na+ a través de la membrana basolateral está a cargo de la bomba de Na+/K+. Por lo tanto, el sodio que entra del lado apical es secretado en el lado basolateral, lo que resulta en el transporte neto del mismo a través del epitelio. c. El Cl– sigue al Na+ en su movimiento a través de epitelio por medio de la vía transcelular o paracelular, dependiendo del tejido. http://bookmedico.blogspot.com/
  22. 22. Capítulo 1: Fisiología celular 7 (1) La vía transcelular se refiere al movimiento de iones a través de las capas celulares mientras que la vía paracelular se refiere al movimiento iónico entre las células. (2) La fuerza que produce el movimiento de Cl– a través de la vía paracelular es el potencial eléctrico generado por el movimiento neto de Na+ (positivo en el lado basolateral). (3) En forma alternativa, si el Cl– cruza el epitelio por la vía transcelular, por lo general entra por el lado apical a través de transportadores (p. ej., intercambiador Cl− HCO32, cotransportador Na+-K+-2Cl−) y deja la célula del lado basolateral a través de los canales Cl- o el cotransportador K+-Cl–. d. La actividad de la Na+/K+-ATPasa en el lado basolateral resulta en el transporte de iones de K+ al interior de la célula. Por lo tanto, para mantener un estado estable en la concentración de iones en el citosol, la célula debe de tener un mecanismo para reciclar el K+ bombeado. Este mecanismo involucra una variedad de canales de K+ localizados en el lado basolateral de la membrana. 4. La secreción es conceptualmente más difícil que la absorción, pero aplican los mismos principios descritos para ésta. a. La Na+/K+ ATPasa en el lado basolateral de la membrana bombea Na+ hacia afuera y K+ hacia adentro de la célula. El K+ es reciclado de vuelta al líquido extracelular por medio de la acción de los canales de K+ en el lado basolateral de la membrana. b. El gradiente de Na+ generado por la Na+/K+ ATPasa es utilizado para mover el cotransportador de Na+-K+-2Cl- (o K+-Cl−) al lado basolateral de la membrana, resultado en el transporte neto de Cl− dentro de la célula. c. El aumento intracelular en la concentración de Cl− causa una secreción de Cl− a través de los canales de Cl− en el lado apical de la membrana, resultando en transporte neto del mismo a través de la capa epitelial de la célula. d. La combinación de secreción de Cl− dentro de la luz (lado apical) y el flujo de salida de K+ por los canales de K+ en el lado basolateral de la membrana resulta en un potencial transepitelial que es más negativo en el lado luminal. Este potencial negativo produce el movimiento de Na+ a través de la vía paracelular hacia la luz. 5. Las células epiteliales pueden absorber o secretar solutos al insertar canales específicos o transportadores en el lado apical o basolateral de la membrana. L. La regulación intracelular de calcio desempeña un papel fisiológicamente importante en la señalización y regulación en varios procesos celulares. Las células han desarrollado mecanismos para controlar los niveles y señales de Ca2+. 1. La señalización del Ca2+ en el citoplasma ocurre cuando se produce un aumento en los niveles de Ca2+, lo que activa proteínas unidas al Ca2+ y transduce la señal de éste en una respuesta celular. Por lo tanto, es necesario mantener bajos los niveles citoplásmicos de Ca2+ para la señalización del mismo. 2. Existe un gradiente de concentración 20 000 veces mayor para el Ca2+ a través de la membrana plasmática. Además, las células contienen reservas intracelulares de Ca2+ que son secuestradas en el ER, el cual contiene concentraciones elevadas de Ca2+. La señalización de Ca2+ ocurre al existir un aumento en los niveles citoplásmicos de Ca2+ por un aumento en la liberación de Ca2+ del ER o flujo de Ca2+ desde el espacio extracelular. 3. Las células mantienen bajos los niveles citoplásmicos de Ca2+ al expulsar Ca2+ fuera de la célula usando la Ca2+-ATPasa, la bomba de Na+-Ca o secuestrando Ca2+ hacia el ER utilizando la Ca2+-ATPasa del mismo. 4. Las células incrementan los niveles citoplásmicos de Ca2+ en respuesta a señales primarias, como de hormonas o factores de crecimiento. http://bookmedico.blogspot.com/
  23. 23. 8 USMLE Road Map para Fisiología a. Una vez que la señal primaria es recibida, los canales de Ca2+ en la membrana del ER o del citosol se abren, liberando Ca2+ dentro del citoplasma transduciendo la señal primaria en una respuesta celular. b. Los canales en la membrana del ER que regular la liberación de Ca2+ incluyen el receptor 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) y el receptor de rianodina. c. El influjo de Ca2+ desde el espacio extracelular está mediado por diferentes clases de canales, incluyendo los de compuerta de moléculas (como AchR) y los de compuerta de voltaje (como los canales de Ca2+ en el músculo cardíaco). ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DEFECTOS EN LA REGULACIÓN DEL CALCIO • La hipertermia maligna es un trastorno genético en el cual los individuos afectados reaccionan en forma anormal a anestésicos volátiles, sobre todo al halotano y a relajantes musculares como el carbacol. – La hipertermia maligna se da por mutaciones en el receptor de rianodina produciendo un receptor hiperreactivo. El receptor mutado de rianodina es especialmente sensible a los anestésicos mencionados, lo que resulta en un incremento de la liberación del calcio e hipertermia, así como en contractura muscular sostenida (rigidez). – Si no se trata sobreviene acidosis láctica y respiratoria, seguida de necrosis celular muscular extensa, lo que produce hiperpotasiemia, arritmias cardíacas y a fibrilación ventricular a menudo letal. – Los niveles altos de Ca2+ también provocan una activación continua de la Ca2+-ATPasa del retículo endoplásmico (ER) e hidrólisis del ATP, lo que resulta en un aumento en la producción de calor e hipertermia. – El ejercicio vigoroso también puede provocar contracturas musculares anómalas en individuos con hipertermia maligna. – El tratamiento con dantroleno inhibe el receptor de rianodina y la contractura muscular descontrolada. • La enfermedad de Brody es una mutación autosómica recesiva de la Ca2+-ATPasa del ER, la cual lleva a relajación del músculo esquelético inducida por el ejercicio. • La enfermedad de Darier es una alteración en la piel debida a una mutación en la Ca 2+-ATPasa del ER que conduce a la rotura del citoesqueleto en las células de la piel y a pérdida de la adhesión entre ellas. • La ceguera nocturna congénita estacionaria ligada al X es una enfermedad recesiva de la retina humana provocada por mutaciones en los canales con compuerta de voltaje de Ca2+, lo que produce defectos en la liberación de glutamato y en su neurotransmisión, lo que deshabilita la función de los conos y bastones en la retina. • El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por un incremento en la cantidad de anticuerpos de LEMS contra los canales de Ca2+ presinápticos, lo que provoca un defecto en la neurotransmisión y debilidad de los músculos de las extremidades. La estimulación repetida de los músculos afectados lleva a un aumento en los potenciales de acción y al fortalecimiento muscular. III. Señalización celular A. Tipos de señalización celular 1. La señalización autocrina involucra una sustancia secretada que actúa sobre la misma célula que la produjo. Algunos ejemplos son aminoácidos, esteroides y polipéptidos. 2. La señalización paracrina involucra una sustancia que se difunde de la célula que la produjo para actuar en células blanco cercanas y producir una respuesta. Por ejemplo, el péptido regulador gastrointestinal somatostatina, es producida por las células D en el estómago y difunde hacia las células acidas gástricas para reducir la secreción. 3. La señalización endocrina involucra una sustancia secretada por células endocrinas que es transportada por la sangre a células blanco lejanas para producir una respuesta. Por ejemplo, la hormona adrenocorticotrópica, que es liberada de la hipófisis anterior hacia la sangre, estimula la corteza suprarrenal para la liberar cortisol. 4. La señalización neurocrina involucra la liberación de neurotransmisores en la unión sináptica de células nerviosas que actúan en células posinápticas. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  24. 24. Capítulo 1: Fisiología celular 9 B. Eventos de la señalización celular 1. La célula señalizadora produce una molécula de señalamiento que se denomina ligando (una molécula que se une a otra generalmente más grande) o mensajero primario, la cual se une a un receptor asociado con la célula blanco. 2. La unión de ligandos resulta en un cambio conformacional y en la activación del receptor. 3. El receptor activado produce una respuesta en la célula blanco directa o indirectamente a través de la producción de una señal secundaria llamada segundo mensajero. a. Las respuestas de las células blanco incluyen alteraciones en el metabolismo celular y alteraciones en la transcripción genética. b. Ejemplos de segundos mensajeros son cAMP, DAG (diacilglicerol) e IP3. c. La unión de hormonas a la proteína G resultan en activación de la fosfolipasa C, la cual cataliza 4,5-difosfato de fosfatidilinositol para formar IP3 y DAG. c. Tipos y clases de receptores 1. Los receptores intracelulares localizados en el citoplasma o el núcleo de las células blanco están unidos por ligandos lipofílicos, los cuales se difunden por las membranas de las células blanco. a. La unión de ligandos altera la conformación del receptor exponiendo el dominio en la unión del DNA. b. Los receptores unen elementos promotores específicos genéticos que activan la transcripción de genes específicos y que resultan en la síntesis de proteínas específicas. c. Un ejemplo es un receptor de estrógenos en el músculo liso del útero. 2. Hay cuatro tipos de receptores de superficie celular (fig. 1-2): a. Los receptores colinérgicos nicotínicos que están unidos a canales iónicos con compuerta de ligandos que son selectivamente permeables a aniones y cationes particulares (p. ej., AchR nicotínicos en los miocitos). b. Los receptores catalíticos son proteínas transmembrana que tienen una actividad enzimática intrínseca (p. ej., serina o cinasa de tirosina). c. Otros receptores están unidos a proteínas con actividad enzimática. (1) Estos receptores no tienen actividad catalítica por sí solos. (2) Un ejemplo es la señalización del receptor de una citosina a través del citoplasma de la cinasa de tirosina (p. ej, el sistema JAK/TYK-STAT). d. Los receptores unidos a proteína G tienen un dominio extracelular de unión a ligandos y un dominio intracelular de unión a las proteínas g. (fig. 1-3). (1) Después de la unión con ligandos los receptores interactúan con la proteína G. (2) Las proteínas G son heterodiméricas y consisten en subunidades ,, í y y que se disocian. (3) Las proteínas G (subunidades α) que se unen a GTP interactúan y activan enzimas específicas unidas a la membrana, las cuales forman segundos mensajeros que producen una respuesta en las células blanco. (4) Un ejemplo es el sistema de ciclasa de adenilato. ENFERMEDADES INDUCIDAS POR ERRORES DE SEÑALIZACIÓN CELULAR • Cólera – Las toxinas del cólera alteran a la proteína G, por lo que al trifosfato de guanosina (GTPasa) le impiden hidrolizar GTP, resultando en una prolongada estimulación de ciclasa de adenilo y un aumento en la producción de cAMP. – El aumento del cAMP en las células epiteliales intestinales resulta en la secreción masiva de agua y electrólitos en el intestino, resultando en diarrea grave y deshidratación. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  25. 25. 10 USMLE Road Map para Fisiología Hormona Receptor Membrana e ba Ciclasa de adenilato ATP PPi AMP cíclico Enzima intracelular Efectos biológicos Figura 1-2. Ejemplos de receptores celulares de superficie. NH3+ E1 E2 E3 E34 Exterior Citosol C1 Hélice α transmembrana C2 C3 C4 COO– Figura 1-3. Todas las proteínas del receptor acoplado a proteína G atraviesan la membrana siete veces. Los siete grupos de aminoácidos dentro de la membrana plasmática representan las porciones hidrófobas de las hélices α. Los dominios exteriores se identifican como E1–E4. Las asas citoplásmicas se identifican como C1–C4. Los aminoácidos de la tercer asa citoplásmica cerca del carbono terminal interactúan con las proteínas G. http://bookmedico.blogspot.com/
  26. 26. Capítulo 1: Fisiología celular 11 • Seudohipoparatiroidismo – El seudohipoparatiroidismo resulta de una deficiencia de proteína G y disminuye los niveles de cAMP. – Los pacientes presentan síntomas de hipoparatiroidismo con niveles de hormona paratiroidea normales o ligeramente elevados. • Tosferina – La toxina Pertussis bloquea la actividad de G1, permitiendo a la ciclasa de adenilato mantenerse activa y así incrementar el cAMP. IV. Potencial de membrana A. El potencial de membrana es la diferencia en el potencial eléctrico (voltaje) entre el exterior e interior de la superficie de la membrana bajo condiciones de reposo. B. Las células tienen un exceso de cargas negativas en la parte interna de la mem- brana celular y exhiben potencial negativo en la membrana en estado de reposo. 1. Como la concentración de K+ dentro de la célula es mayor que en el exterior, el K+ se mueve fuera de la célula, dejando un exceso de cargas negativas en el interior de la membrana celular. 2. La bomba de Na+/K+ actúa como un segundo factor para generar cargas negativas en el interior de la membrana al bombear tres Na+ fuera y dos K+ dentro. 3. El flujo de salida de K+ es el principal encargado del potencial en reposo de la membrana. C. El potencial de equilibrio es la capacidad de la membrana de ser selectivamente permeable a un ión, causando su distribución a través de la membrana para estar en equilibrio. 1. La ecuación de Nernst describe la relación entre un gradiente de concentración de un ión y su potencial de equilibrio. Así, la magnitud del potencial en equilibrio puede calcularse por esta ecuación: E= RT Co In Ci FZ donde E = potencial de equilibrio (voltios) R = constante de gas T = temperatura absoluta F = constante de Faraday (2.3 × 104 cal/V/mol) Z = valencia del ión (+1 para Na+, +2 para el Ca2+) In = logaritmo base 10 Co = concentración externa del ión con carga positiva Ci = concentración interna del ión con carga positiva 2. En las neuronas espinales, el potencial de membrana en reposo es −70 mV, lo cual es similar al potencial de equilibrio del K+, siendo éste de −90 mV. Por lo tanto, las membranas neuronales son selectivamente permeables al K+. 3. La ecuación de Nernst predice que el potencial de equilibrio del K+ será negativo porque K0 es menor que Ki. También predice que el potencial de equilibrio del Na+ será positivo porque Na0 es mayor que Na i. 4. Debido a que la membrana es más permeable al K+ y al Cl−, el potencial de membrana de la mayor parte de las células es de −70mV. D. El potencial de membrana en reposo es la diferencia de potencial a través de la membrana celular expresada en milivoltios. http://bookmedico.blogspot.com/
  27. 27. 12 USMLE Road Map para Fisiología 1. El potencial de membrana en reposo se establece por la diferencia de permeabilidades o conductancias de iones permeables. a. Por ejemplo, el potencial de membrana en reposo de las células nerviosas es más permeable al potasio que al sodio. b. Los cambios en la conductancia de iones alteran las corrientes, lo cual cambia el potencial de membrana. c. La hiperpolarización es un incremento en el potencial de membrana en que el interior de la célula se vuelve más negativo. d. La despolarización es un decremento en el potencial de membrana en que el interior de la célula se vuelve más positivo. 2. Un potencial de acción es un descenso rápido y masivo del potencial de membrana (es decir, despolarización) (fig. 1-4). a. Los potenciales de acción ocurren habitualmente por un incremento en la conductancia de los iones de Na+, Ca2+ y K+. b. El umbral es el potencial de membrana que induce un incremento en la conductancia de Na+ para crear un potencial de acción. c. La despolarización produce la abertura de los canales de Ca2+ tras la abertura rápida de las compuertas de activación y el cierre lento de las compuertas de inactivación. d. El cierre de las compuertas de inactivación resulta en el cierre de los canales de Na+ y la disminución en la conductancia de Na+. e. La abertura lenta de los canales de K+ aumenta más la conductancia de éste que la del sodio, lo que resulta en la repolarización del potencial de membrana. f. La repolarización es el regreso del potencial de membrana a su valor original por el movimiento hacia fuera del K+. 3. El período refractario es el período en donde la célula es resistente a un segundo potencial de acción. 4. Durante el período refractario relativo sólo algunos de los canales de Na+ inactivados son reiniciados y los canales de K+ siguen abiertos. Sin embargo, puede iniciarse otro potencial si el estímulo es lo suficientemente fuerte. Potencial de membrana (mv) 50 Sobrelímite 0 Despolarización Repolarización –50 Umbral Reposo Reposo –100 Tiempo Figura 1-4. Potenciales de acción. http://bookmedico.blogspot.com/
  28. 28. Capítulo 1: Fisiología celular 13 5. Para la propagación de un potencial de acción se requiere de un sistema que regenere un potencial de acción a lo largo del axón. a. La velocidad de conducción se incrementa si aumenta el tamaño de las fibras y la mielinización y es dependiente de la magnitud de la corriente despolarizante. b. Las fibras mielinizadas exhiben una conducción saltante donde el potencial de acción brinca de nodo a nodo donde se congregan los canales de Na+ con compuerta de voltaje. 6. El bloqueo en la despolarización ocurre cuando un estímulo despolarizante sucede lentamente para que los canales de Na+ puedan inactivarse antes de que más canales de sodio lo hagan. Así, aunque el potencial de membrana exceda el umbral, no se produce ningún potencial de acción. 7. El envenenamiento por organofosfatos ocurre tras la despolarización en bloque de las uniones neuromusculares, con lo que se inhibe la esterasa de acetilcolina (AchE), evitando la rotura de moléculas de acetilcolina. V. Estructura del músculo esquelético A. El músculo esquelético está organizado en unidades anatómicas progresivamente más pequeñas y se contrae en respuesta a la transmisión sináptica neuromuscular. B. Las fibras musculares están rodeadas por una membrana plasmática que suele llamarse sarcolema. C. Las fibras musculares están compuestas por un grupo de estructuras fibrosas llamadas miofibrillas y cada una de éstas es un arreglo lineal de estructuras repetidas llamadas sarcómeros, que consisten de filamentos menores llamados miofilamentos. D. Los sarcómeros son la unidad contráctil fundamental del músculo esquelético y se caracterizan por su apariencia altamente ordenada bajo un microscopio de luz polarizante (fig. 1-5). 1. Los filamentos gruesos en la banda A están compuestos sobre todo por la proteína miosina. a. Cada molécula de miosina está compuesta por seis monómeros: dos cadenas de proteínas intercaladas en forma helicoidal (denominadas cadenas pesadas) y cuatro proteínas globulares más pequeñas (denominadas cadenas ligeras de miosina). Existen dos cadenas de luz esenciales y dos cadenas de luz reguladoras de miosina. b. Cada cadena pesada esta asociada a una cabeza globular. Las dos cabezas globulares de las cadenas pesadas de miosina pueden hidrolizar ATP a ADP y fosfato inorgánico y también tienen la habilidad intrínseca para interactuar con actina. c. La región tipo bastón (o cola) estabiliza la proteína y tiende a autoagregarse en forma espontánea formando un filamento grueso. d. El tratamiento con la enzima proteolítica tripsina separa la miosina en dos componentes, meromiosina pesada y meromiosina ligera. Otra enzima proteolítica, la papaína, separa la meromiosina pesada en una proteína globular S1 y en una proteína tipo bastón S2. e. Las zonas sensitivas a la digestión proteolítica son zonas que permiten flexionar una molécula y se llaman regiones en bisagra. 2. Los filamentos delgados están compuestos de tres proteínas primarias: actina, tropomiosina y troponina. a. La actina puede encontrarse en dos estados: actina G globular y actina F filamentosa. b. La actina G se polimeriza para formar actina F. c. Cada monómero de actina G contiene sitios de unión para miosina, tropomiosina y troponina I. d. La estructura básica del filamento delgado consiste en dos bandas intercaladas de actina F en un disposición helicoidal doble. http://bookmedico.blogspot.com/
  29. 29. 14 USMLE Road Map para Fisiología Banda I Línea Z Banda A Banda I Zona H Línea M Corte transversal Filamentos delgados Filamentos gruesos Figura 1-5. Estructura de los sarcómeros. Las bandas A contienen filamentos gruesos. Las bandas I contienen filamentos delgados, que se adhieren y se extienden desde la línea Z. La línea Z mantiene el espaciado regular de los filamentos delgados dentro de los sarcómeros. El espacio entre las terminaciones de los filamentos delgados se llama zona H y al área más densa dentro de la zona H se le denomina línea M. e. La tropomiosina es una proteína alargada que descansa entre dos ranuras formadas por la doble cadena de actina F (fig. 1-6). f. Cada filamento delgado contiene entre 40 y 60 moléculas de tropomiosina. g. La troponina es un complejo de tres proteínas diferentes: (1) La troponina T une las otras dos subunidades de troponina a tropomiosina. (2) La troponina C une Ca2+, el paso regulador crucial en la contracción muscular, y está estrechamente relacionada con otra proteína de unión del Ca2+. (3) Cada molécula de troponina C en el músculo esquelético tiene dos lugares altamente afines al Ca2+ que participan en la unión de la troponina C al filamento delgado. (4) La troponina I está encargada de la conformación inhibidora del complejo tropomiosina-troponina observada en ausencia de Ca2+. La troponina I se une a la actina y previene la contracción. 3. Los túbulos, una red tubular, están localizados en las uniones de las bandas A y las bandas I y contienen una proteína llamada receptor de dihidropiridina. 4. El retículo sarcoplásmico (SR) es el lugar de almacenamiento del Ca2+ cerca de los túbulos transversos (túbulos T). Contiene un canal liberador de Ca2+ conocido como receptor de rianodino. E. Varios mecanismos están involucrados en la mecánica de la contracción muscular: 1. Los potenciales de acción en la membrana celular del músculo causan la despolarización de los túmulos T, los cuales abren los canales liberadores de Ca2+ en el SR e incrementan el Ca2+ intracelular. 2. El Ca2+ elimina la influencia inhibidora de la troponina-tropomiosina para descubrir los lugares activos en cada monómero de actina G. http://bookmedico.blogspot.com/
  30. 30. Capítulo 1: Fisiología celular 15 Filamento de actina Tropomiosina Sitio de unión Troponina del calcio Sitio activo Actina Cabeza Sitio de unión de la actina Sitio de unión de ATP Filamento de miosina Cola Meromiosina pesada Meromiosina ligera Figura 1-6. Estructura de los filamentos delgados. 3. Las cabezas globulares de miosina que sobresalen del filamento grueso se unen a los lugares activos de actina G y forman puentes cruzados. 4. Las fuerzas intramoleculares (energía almacenada) dentro de las moléculas de miosina permiten a ésta flexionarse en las llamadas regiones bisagra. Estas áreas son las dos regiones sensibles a las enzimas proteolíticas en la molécula de miosina. La acción flexible de las moléculas de miosina hace que las cabezas globulares (todavía unidas a la actina) se inclinen hacia el centro del sarcómero. Este movimiento, llamado golpe de potencia, crea tensión que resulta en el acortamiento de los sarcómeros individuales. 5. Inmediatamente después de la inclinación se rompen los puentes cruzados y las cabezas globulares regresan de nuevo a su posición erguida. 6. En este paso se puede formar un nuevo puente cruzado si el ATP y Ca2+ están disponibles cerca de los filamentos gruesos y delgados. En ausencia de Ca2+, la formación de puentes cruzados en imposible. 7. La relajación ocurre cuando la captación de Ca2+ hacia el SR disminuye el Ca2+ intracelular. F. Músculo cardíaco El mecanismo regulador del músculo cardíaco es similar al del músculo esquelético, excepto que la troponina C del músculo cardíaco sólo tiene un sitio de unión afín al Ca2+. G. Los eventos bioquímicos que ocurren durante el ciclo de contracción del músculo esquelético involucran al complejo activo y al complejo de rigor. 1. La miosina con ATP acoplada (complejo miosina-ATP) tiene una baja afinidad por los sitios activos de actina g. Cuando el Ca2+ se une a la troponina y la tropomiosina, esta última gira fuera del camino para que los sitios activos de actina G sean descubiertos. La miosina-ATP se hidroliza en forma simultánea a miosina-ADP, la cual tiene una afinidad muy alta por los sitios activos de actina g. En consecuencia, se forma un complejo activo o un puente cruzado entre la actina y la miosina-ADP. 2. El ADP es liberado de la miosina y las cabezas globulares se inclinan hacia el centro del sarcómero produciendo tensión. En este punto, el complejo riguroso se forma entre la actina y la miosina. http://bookmedico.blogspot.com/
  31. 31. 16 USMLE Road Map para Fisiología 3. El ATP se une entonces a la miosina y el complejo miosina-ATP rompe los puentes cruzados y las cabezas globulares se pegan de regreso a la posición derecha. 4. El ciclo esta listo para comenzar otra vez en la presencia de Ca2+. 5. Las reservas de ATP son bajas por lo que la célula debe de regenerar ATP para la contracción muscular. H. El músculo esquelético entra a un estado de rigidez prolongada denominado rigidez cadavérica en la muerte. 1. La rigidez cadavérica ocurre porque al morir las células no son capaces de sintetizar ATP. 2. En ausencia de ATP los puentes cruzados entre miosina y actina no pueden disociarse. 3. Después de 15 a 25 h, las enzimas proteolíticas liberadas por los lisosomas comienzan a romper la actina y la miosina. I. La longitud muscular influencia el desarrollo de la tensión muscular al determinar la cantidad de superposición entre los filamentos de actina y miosina. 1. En una contracción isométrica, la longitud del músculo es constante durante el desarrollo de la fuerza. Así, un estímulo aumenta la tensión pero no el acortamiento. Un ejemplo sería un individuo empujando contra un objeto inmovible, como la pared de una casa. 2. En una contracción isotónica, el músculo se acorta mientras ejerce una carga o fuerza constante. Un ejemplo sería un individual levantando un vaso de agua hacia su boca. 3. La tensión que un músculo estimulado produce cuando se contrae en forma isométrica es la tensión total. 4. La tensión medida antes de la contracción muscular se conoce como tensión pasiva. La diferencia entre los dos valores es la tensión producida por el proceso contráctil, la tensión activa (fig. 1-7). 5. Si el músculo es estimulado para contraerse a una longitud fija, se desarrolla tensión activa por el ciclo de puentes cruzados. La cantidad de tensión activa desarrollada es proporcional al número de puentes cruzados formados. 6. La tensión disminuye cuando el sarcómero se acorta hasta un punto donde los filamentos delgados se superponen y evitan que el otro forme puentes cruzados con la miosina. 7. Así, la tensión isométrica producida depende del grado de superposición de los filamentos gruesos y delgados, lo que dicta el número de puentes cruzados que se pueden formar. J. La relación fuerza-velocidad se refiere a la relación entre la carga (o peso) puesta en un músculo y la velocidad a la cual el músculo se contrae mientras se levanta la carga. 1. La velocidad se refiere a la distancia que un objeto se mueve por unidad de tiempo. La carga se puede pensar como el peso que un músculo pretende mover durante una contracción isotónica, como por ejemplo, cuando se trata de levantar una serie de pesas progresivamente más pesadas. 2. Un músculo se contrae más rápidamente sin una carga. A mayores cargas, sin embargo, la velocidad de acortamiento es menor, porque más puentes cruzados están activos al mismo tiempo. 3. Cuando el peso iguala la máxima cantidad de fuerza que el músculo puede generar, la velocidad se vuelve cero. En este caso, la contracción se vuelve isométrica (p. ej., el músculo se contrae pero no se acorta). K. La unidad funcional del músculo es un grupo de células musculares inervadas por una sola neurona motora llamada unidad motora. http://bookmedico.blogspot.com/
  32. 32. Capítulo 1: Fisiología celular 17 1 Ajustar la longitud del músculo 2 3 Medir la tensión Tensión muscular Tensión total Tensión activa Tensión pasiva Estimular 0.5X 1X 2X Longitud del sarcómero (X=~2.0µ) Figura 1-7. La relación longitud-tensión es la relación entre la longitud del músculo y la cantidad de tensión activa o pasiva en el músculo. La tensión activa se refiere a la tensión generada por las fuerzas contráctiles cuando el músculo es estimulado, mientras que la tensión pasiva se refiere a la fuerza elástica que actúa en el músculo cuando éste se estira. La tensión total es la suma de las tensiones activa y pasiva. 1. La unidad motora consiste de una neurona motora, su axón y todas las células musculares inervadas por la neurona motora. En los adultos, cada fibra muscular es inervada por un solo axón motor. 2. En general, las unidades motoras en músculos pequeños que responden a estimulaciones rápidas y con funciones que requieren control fino tienen un número bajo de fibras musculares. Un ejemplo es el músculo laríngeo, en el cual una unidad motora tiene alrededor de dos a tres fibras musculares por neurona motora. 3. Por el contrario, las unidades motoras en músculos grandes con función que no requiere de un control fino tienden a tener mayor número de fibras musculares. Un ejemplo es el gastrocnemio, en el cual la unidad motora tiene cerca de 500 fibras musculares por neurona motora. 4. Como todas las células musculares en una unidad motora se contraen de manera conjunta, la unidad fundamental de contracción de un músculo es la producida por la unidad motora. 5. El desarrollo del incremento en la tensión muscular del músculo esquelético se da por: a. La suma de onda (p. ej., aumento de la frecuencia del estímulo por una sola neurona motora). b. La suma o reclutamiento de unidades motoras. Además del aumento en el desarrollo de la tensión, el reclutamiento permite que el movimiento sea continuo y suave y se da porque las diferentes unidades motoras se activan de forma asincrónica; es decir, mientras una unidad motora se contrae otra está en reposo. L. Una contracción puede ser única y breve o constante por una excitación continua de las fibras musculares. 1. Un evento contráctil simple o único (p. ej., espasmo) se inicia por un potencial de acción único que llega a la unión neuromuscular. http://bookmedico.blogspot.com/
  33. 33. 18 USMLE Road Map para Fisiología 2. Si se aplica un estímulo múltiple antes de que las fibras musculares en la unidad motora se hayan relajado, la fuerza desarrollada puede aumentar por la suma de múltiples estímulos simples o espasmos al mismo tiempo. a. La suma de contracciones ocurre cuando la frecuencia del estímulo alcanza 10 por segundo. Mientras la frecuencia del estímulo aumenta, el desarrollo de la fuerza continua sumándose hasta que se obtiene una fuerza máxima desarrollada. b. En este punto, las contracciones individuales ocurren tan cerca una de otra que se unen para formar una sola curva uniforme llamada contracción tónica (fig. 1-8). c. La contracción tónica ocurre en el músculo esquelético porque el período refractario (es decir, el período en que el tejido no responde a un segundo estímulo) es corto en relación con el tiempo de contracción y la fuerza puede incrementarse por la suma de contracciones de múltiples fibras. d. En el músculo cardíaco, el incremento en la entrada de Ca2+ refuerza la fuerza contráctil. VI. Transmisión neuromuscular y sináptica A. La actividad de varios grupos de músculo esquelético está controlada por el sistema nervioso central a través de la innervación de fibras musculares individuales. B. Cada nervio motor envía procesos a cada fibra muscular en la unidad motora. C. El lugar donde el nervio motor está en contacto con la superficie de la fibra muscular se conoce como unión neuromuscular o placa terminal motora (fig. 1-9). D. La invaginación del sarcolema de la fibra muscular forma un surco sináptico. E. El espacio entre el axón terminal y el sarcolema invaginado se llama hendidura sináptica. F. Las células de Schwann por lo general se encuentran en la placa motora terminal y pueden aislar la hendidura sináptica del espacio extracelular. G. El neurotransmisor acetilcolina está almacenado en vesículas sinápticas localizadas en el axón terminal. Contracción tetánica Fuerza contráctil Estímulo Figura 1-8. Registro de la fuerza contráctil durante una contracción aislada (izquierda) y una contracción tetánica (derecha) del músculo esquelético. Una contracción aislada es una contracción muscular breve que ocurre en respuesta a un único estímulo del umbral. La contracción tónica o tetánica es la contracción constante del músculo esquelético debido a excitación continua de las fibras musculares. http://bookmedico.blogspot.com/
  34. 34. Capítulo 1: Fisiología celular 19 Neurona motora Mielina Calcio Vesículas secretoras Canales de calcio Acetilcolina Hendidura sináptica Sodio Membrana del miocito Acetilcolinesterasa Receptor Despolarización Calcio Cisterna Troponina Actina Bomba de recaptación Tropomiosina Unión Sitio activo Miosina Figura 1-9.Transmisión neuromuscular. H. La biosíntesis de acetilcolina involucra la reacción entre la colina con el acetato activo (acetil-CoA). 1. La enzima clave en la biosíntesis de acetilcolina es la colina-O-acetiltransferasa, la cual es sintetizada en el cuerpo de la célula neuronal y transportada por el axón terminal. 2. Los precursores de la síntesis de acetilcolina son el piruvato y la colina. El piruvato se deriva del metabolismo de la glucosa mediante la glucólisis. La colina es captada en forma activa por la neurona motora. 3. Una vez sintetizada, la acetilcolina es empaquetada en vesículas secretoras en la terminal del nervio motor. 4. El potencial de acción que alcanza la terminal nerviosa motora aumenta la liberación de acetilcolina dentro de la hendidura sináptica. La secreción de acetilcolina incluye http://bookmedico.blogspot.com/
  35. 35. 20 USMLE Road Map para Fisiología Potencial de membrana (mV) la fusión de vesículas en la membrana presináptica (exostosis) y es activada por el aumento del Ca2+. 5. Las moléculas transmisoras se difunden a través de la hendidura sináptica y se unen a receptores específicos de la célula posináptica. 6. La acetilcolina es rápidamente retirada de la hendidura sináptica mediante hidrólisis en acetato y colina por la enzima acetilcolinesterasa (AchE). 7. Después de la hidrólisis de acetilcolina, la colina es tomada por la terminal nerviosa y usada para sintetizar nueva acetilcolina. I. La transmisión neuromuscular involucra la conversión de señales químicas (es decir, acetilcolina) a señales eléctricas (es decir, un potencial de acción) mediante AchR nicotínica, un canal iónico de compuerta de ligandos que actúa como transductor (fig. 1-10). 1. La AchR nicotínica es un receptor ionotrópico y un canal iónico. La acetilcolina que se une al receptor abre el centro del canal y aumenta la conductancia de Na+ y K+ para moverse a través del canal. 2. La entrada de Na+ causa despolarización de la membrana, la cual, si es de la magnitud suficiente para alcanzar el umbral, produce un potencial de acción que se propaga en toda la superficie de la fibra muscular (véase fig. 1-10). a. La formación de puentes cruzados entre los filamentos gruesos (miosina) y los delgados (actina) depende de la extensión del potencial de acción desde el sarcolema a través de la fibra muscular mediante el sistema tubular T y la liberación subsiguiente de Ca2+ desde el SR. 0 –90 B 5 Tensión (g) 4 3 2 1 0 0 20 Período latente 40 60 80 100 Tiempo (ms) Figura 1-10. Relación entre el potencial de acción (A) y el evento contráctil (B) en el músculo esquelético. http://bookmedico.blogspot.com/
  36. 36. Capítulo 1: Fisiología celular 21 b. Si la despolarización inicial de la placa terminal motora no alcanza el umbral, entonces la interacción excitación-contracción y la contracción muscular no ocurren. 3. El potencial de membrana en reposo o potencial de la placa terminal del músculo esquelético es de -70mV aproximadamente (el interior de una fibra muscular es negativo con respecto al exterior). J. El acoplamiento excitación-contracción se refiere a una serie de eventos que inician con el potencial de acción de la fibra muscular (la fase excitativa del acoplamiento excitacióncontracción) y culminan con la formación de puentes cruzados y acortamiento de fibras musculares (la fase contráctil del acoplamiento excitación-contracción). 1. Un retraso en el tiempo, conocido como período latente, ocurre entre el inicio del potencial de acción de la fibra muscular y el comienzo del evento contráctil como tal. 2. El inicio de la contracción comienza con un potencial de acción, el cual inicial en la placa terminal motora y viaja a lo largo del sarcolema de la fibra muscular. 3. Los túbulos T como continuación del sarcolema acarrean el potencial de acción al centro de la fibra muscular. 4. Porciones de los túbulos T están cercanas a la cisterna terminal del SR, formando una estructura llamada tríada. 5. La Ca2+-ATPasa o bomba de calcio, bombea calcio en forma activa desde el citoplasma al interior del SR. 6. El potencial de acción que alcanza la tríada sirve como estímulo para que el SR libere calcio hacia el citoplasma y permita la formación de puentes cruzados y el acortamiento muscular. AGENTES FARMACOLÓGICOS Y TOXINAS QUE AFECTAN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR • Curare: este término se refiere al grupo de sustancias originalmente usadas por los indios del Amazonas para matar animales. Los compuestos derivados del curare se unen con gran afinidad a AchR, bloqueando la unión de acetilcolina y por ende causando parálisis del músculo esquelético. En la medicina moderna, la relajación muscular durante la cirugía abdominal es el principal uso clínico del curare o sus derivados. • Bungarotoxina α: esta proteína fue aislada del veneno de la cobra. Se une en forma irreversible a AchR, bloquea la unión de acetilcolina y, como el curare,causa parálisis del músculo esquelético. Las víctimas de mordeduras por cobras suelen morir por sofocación. • Toxina botulínica: la toxina producida por Clostridium botulinum inhibe la liberación de acetilcolina del nervio terminal. La muerte ocurre por insuficiencia respiratoria. En clínica, la toxina botulínica se utiliza para tratar distonías focales, las cuales son trastornos neuromusculares caracterizados por contracciones musculares repetitivas e involuntarias. Ejemplos de estos trastornos incluyen espasmos hemifaciales y contracturas del escritor. El tratamiento local con toxina botulínica produce desnervación química. • Toxina de la araña viuda negra: esta toxina causa aglutinación de vesículas que contienen acetilcolina, lo que produce una liberación excesiva de acetilcolina hacia la hendidura sináptica. • Neostigmina y fisostigmina: estos fármacos son agentes anticolinesterasa. Su principal acción es la de inhibir AchE; el efecto neto es el de aumentar la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica. En clínica, la fisostigmina se usa para tratar glaucoma y miastenia grave. • Organofosfatos: este amplio grupo de agentes incluye a los insecticidas y a los llamados gases nerviosos. Los organofosfatos son en extremo tóxicos por su inactivación irreversible de la AchE. • Benzodiazepinas (p. ej., diazepam): estos agentes son depresores del sistema nervioso central que no actúan en forma directa en la unión neuromuscular. Su efecto de relajación muscular está dado por su efecto depresivo en la formación reticular del tallo encefálico. • Dantroleno: este relajante muscular actúa por acción directa del acoplamiento excitación-contracción inhibiendo el Ca2+liberado por el SR. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  37. 37. 22 USMLE Road Map para Fisiología MIASTENIA GRAVE • La miastenia grave es una enfermedad neuromuscular caracterizada por la debilidad y marcada fatigabilidad del músculo esquelético. • Es causada por una respuesta autoinmunitaria adquirida en que hay anticuerpos dirigidos en contra de receptores acetilcolina nicotínica (AchRs) que bloquean la unión de acetilcolina con los receptores. • El diagnóstico de miastenia grave se hace con la prueba de edrofonio, en la cual el paciente recibe edrofonio, una acetilcolinesterasa; la mejoría en la fuerza muscular sugiere la presencia de la enfermedad. • El tratamiento está encaminado a reducir la fuerza del ataque inmunológico o incrementar la actividad colinérgica en la sinapsis e incluye lo siguiente: – Inhibidores AchE que aumentan la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica. El tratamiento excesivo con inhibidores de AchE puede causar fatiga muscular por una desensibilización en la AchR nicotínica y llevar a una crisis colinérgica. – Los corticoesteroides suprimen el sistema inmunitario y por ende reducen la concentración de anticuerpos circulantes anti-AchR. – La farmacoterapia inmunosupresora, como la azatioprina o en forma menos común la ciclosporina, se usa en pacientes con enfermedad grave que no responden de manera adecuada a los corticoesteroides. – La extirpación de la glándula tímica también suprime el sistema inmunitario porque el timo interviene en la maduración de las células T. Una desventaja es que la mejoría sostenida puede no comenzar hasta meses o años después de la cirugía. – La plasmaféresis implica quitarle plasma al paciente y reponerlo con un sustituto de plasma. El efecto general de la plasmaféresis es reducir la concentración de anticuerpos circulantes anti-AchR. VII. Músculo liso A. Estructura del músculo liso 1. El citoplasma del músculo liso es homogéneo (sin estrías visibles) visto a la microscopia de luz. 2. Los contactos especializados entre células individuales de músculo liso tienen dos funciones: en la comunicación y como uniones mecánicas. a. Las uniones de brechas (nexos) son áreas de oposición cercana (~2 nm) entre las membranas plasmáticas de células diferentes. Estas uniones de brechas sirven como una estructura de acoplamiento eléctrico de baja resistencia. b. Las placas de unión se caracterizan por una brecha de 10 a 30 nm entre las membranas plasmáticas de células adyacentes. Estas estructuras pueden servir como punto de unión de filamentos delgados. 3. Las células del músculo liso contienen SR en menor cantidad que el músculo esquelético. Como el SR del músculo esquelético, la contraparte del músculo liso acumula y libera Ca2+. 4. El músculo liso no tiene el sistema tubular T. Sin embargo, se piensa que las vesículas de superficie, llamadas caveolas, en las células individuales tienen una función análoga en la transmisión de los potenciales de acción. 5. La contracción del músculo liso también puede ocurrir en forma independiente de un aumento en la concentración de Ca2+. B. Fisiología del músculo liso 1. El músculo liso suele subdividirse en dos clases: músculo liso unitario o visceral y músculo liso multiunitario. 2. Las dos clases de músculo liso comparten las siguientes características: a. El músculo liso se puede contraer en respuesta a la transmisión sináptica neuromuscular o al acoplamiento eléctrico. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  38. 38. Capítulo 1: Fisiología celular 23 b. El músculo liso es capaz de contracciones que tienen un inicio lento pero sostenido por períodos largos con un requerimiento relativamente bajo de energía. c. La innervación motora del músculo liso es exclusivamente autónoma, ya sea parasimpática o simpática. d. Todos los músculos lisos exhiben cierto grado de tono intrínseco o tensión basal en reposo. Las contracciones son superimpuestas sobre este tono. e. Algunos músculos lisos se contraen sin un potencial de acción. 3. El músculo liso visceral realiza importantes funciones en el sistema vascular, la vía aérea de los pulmones, las vías gastrointestinales y las vías genitourinarias. Las siguientes características generales permiten al músculo liso visceral realizar estas funciones: a. La actividad eléctrica espontánea inicia en áreas de marcapasos y se distribuye a todo el músculo. A diferencia del marcapasos en el músculo cardíaco, los del músculo liso se varían de posición. b. La tensión se desarrolla en respuesta al estiramiento. c. En general, las contracciones son iniciadas por hormonas circulantes y no por impulsos nerviosos motores. Sin embargo, la actividad contráctil puede ser modificada y regulada por la estimulación de un nervio motor. d. El músculo liso visceral está ampliamente distribuido en una variedad de tejidos y órganos. Ejemplos incluyen las vías gastrointestinales, el útero y las arteriolas. e. La actividad espontánea en el músculo liso visceral resulta de cuando menos dos tipos de fluctuación en la actividad eléctrica: (1) Las ondas lentas de despolarización se producen cuando se alcanza el umbral, como ocurre en los músculos longitudinales del intestino. (2) Los potenciales espontáneos o potenciales pico producen una descarga asincrónica que resulta en la contracción irregular, como ocurre en el útero sin embarazo. f. A diferencia del músculo esquelético, el músculo liso puede contraerse o relajarse en respuesta a estímulos neuronales y hormonales. g. El calcio es la señal para la contracción del músculo liso y tanto el Ca2+ extracelular como el intracelular pueden activar la contracción. h. Como el músculo liso no contiene troponina, el Ca2+ se une a la calmodulina y luego el complejo Ca2+-calmodulina activa a la enzima cinasa de miosina de cadena ligera (MLCK). i. La MLCK activada por la Ca2+-calmodulina fosforila el componente pesado meromiosina de la miosina y así aumenta de forma importante la actividad de la ATPasa. La miosina fosforilada tiene una gran afinidad por la actina y se forman puentes cruzados entre la miosina y la actina. j. Hay que recordar que el músculo liso puede mantener una gran fuerza bajo un mínimo grado de hidrólisis de ATP. k. La relajación del músculo liso puede ocurrir por los siguientes mecanismos: (1) La estimulación en la actividad de bomba del Ca2+ de la membrana plasmática o del SR reduce la concentración de Ca2+ en los alrededores de los elementos contráctiles. (2) La actividad de la fosfatasa de miosina de cadena ligera puede incrementarse para desfosforilar la MLCK para relajar el músculo liso. l. El músculo liso multiunitario es más parecido al músculo esquelético que al músculo liso visceral, pero es mucho más escaso que el propio músculo liso visceral. http://bookmedico.blogspot.com/
  39. 39. 24 USMLE Road Map para Fisiología (1) El músculo liso multiunitario no se contrae de manera espontánea. (2) El músculo liso multiunitario suele ser activado por estimulación nerviosa motora y responde en grado bajo a hormonas circulantes. (3) El músculo liso multiunitario no responde al estiramiento por desarrollo de tensión. (4) Ejemplos de músculo liso multiunitario incluyen músculo ciliar (los músculos que enfocan la visión), pilomotor (los músculos que causan la erección del pelo) y las membranas nictantes (en los ojos de gato). PROBLEMAS CLÍNICOS Una mujer de 27 años se presenta con debilidad muscular que incluye ptosis palpebral, habla farfullada y dificultad para tragar. La historia dice que recibe gentamicina por una infección por gramnegativos. Se solicitan los siguientes exámenes: función tiroidea, cinasa de creatinina sérica, electromiograma y biopsia muscular. El médico adscrito llama la atención al médico residente por no solicitar una prueba de edrofonio, la cual produce una mejora notable en la fuerza muscular de la mujer al administrar el agente por vía IV. El resto de los exámenes arrojo resultados normales. 1. Los diagnósticos diferenciales del residente son: A. Distrofia muscular de Duchenne B. Deficiencia de desaminasa de monoadenilato C. Miastenia grave D. Hipertiroidismo E. Miopatía tóxica por fármacos 2. La condición de la paciente es más probable que se deba a: A. Acetilcolinesterasa inadecuada en la hendidura sináptica B. Producción defectuosa de receptores de acetilcolina C. Síntesis o almacenamiento deficientes de acetilcolina en las vesículas presinápticas D. Liberación alterada de acetilcolina de las terminales presinápticas E. Bloqueo o aumento en el recambio de los receptores de acetilcolina La toxina del cólera puede afectar las células al bloquear la actividad de la trifosfatasa de guanosina (GTPasa) de sus proteínas GS. 3. A nivel celular, ¿cuál de los siguientes sería útil para reducir el efecto dañino de la toxina del cólera? A. Aumentar la cantidad de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular B. Inhibir la actividad de la ciclasa de adenilato de la célula C. Inhibir la proteína Gi dentro de la célula D. Agregar ligandos para el receptor ligado a proteína GS. E. Aumentar la cantidad de cinasa de proteína en la célula. http://bookmedico.blogspot.com/
  40. 40. Capítulo 1: Fisiología celular 25 Una mujer de 45 años presenta visión borrosa y dificultad para deglutir después de comer verduras enlatadas en casa. Estos síntomas son seguidos por estrés respiratorio y parálisis flácida. 4. ¿Con cuál de los siguientes se asocian con mayor frecuencia los síntomas de su enfermedad? A. Toxina de araña viuda negra B. Toxina botulínica C. Envenenamiento por organofosfatos D. Ingestión de benzodiazepinas E. Bungarotoxina α 5. Esta toxina ejerce su acción al A. Unirse en forma irreversible a los receptores acetilcolina para causar parálisis B. Causar un agrupamiento de vesículas que contienen acetilcolina, lo que resulta en la liberación excesiva de acetilcolina hacia la hendidura sináptica C. Inhibir la liberación de acetilcolina del nervio terminal D. Inhibir la anticolinesterasa para aumentar la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica E. Inhibir la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico Un niño de cinco años de edad tiene una historia de retraso en el crecimiento, infecciones pulmonares y evacuaciones abundantes, grasosas y con mal olor. 6. ¿Cuál de los siguientes resultados de exámenes podría esperarse en este paciente? A. Examen de cloruro del sudor anormal B. Niveles bajos de C3 en el complemento C. Examen anormal con la tinción de nitroazul de tetrazolio D. Reacción de dermografismo positiva en respuesta a la prueba de antígeno por rascado E. Esputo con diplococos grampositivos 7. Esta enfermedad se debe a A. Un bloqueo directo de los canales de sodio en la membrana plasmástica B. Un número reducido de los canales de cloruro en la membrana celular C. Un bloque directo de los canales de potasio regulados por la proteína G D. Un incremento neto de iones a través de los canales de calcio estimulando la secreción de neurotransmisores E. Un bloqueo de los canales iónicos con compuerta de ligandos en las membranas neuronales http://bookmedico.blogspot.com/
  41. 41. 26 USMLE Road Map para Fisiología RESPUESTAS 1. La respuesta es C. El edrofonio es un agente anticolinesterasa que mejora la fuerza muscular en pacientes miasténicos al incrementar la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica. La prueba es diagnóstica para miastenia grave. La distrofia muscular de Duchenne (opción A) es un defecto en el gen codificador de distrofina, una proteína citoesquelética. Los pacientes con esta enfermedad presentan debilidad muscular progresiva. La deficiencia de desaminasa de adenosina (opción B) causa una combinación grave de inmunodeficiencia con alteración en la función de las células T y B. El hipertiroidismo (opción D) se caracteriza por palpitaciones, sudación, intolerancia al calor, temblor muscular funcional y exoftalmos, no por los síntomas descritos en este caso. La prueba del edrofonio permite diferenciar la miastenia grave de una miopatía tóxica inducida por fármacos (opción E). 2. La respuesta es E. La miastenia grave es una enfermedad neuromuscular que provoca debilidad muscular. Es producida por una respuesta autoinmunitaria a receptores de acetilcolina, lo que resulta en un incremento en el recambio y en una disminución en el número de estos receptores. 3. La respuesta es B. La toxina del cólera produce una alteración funcional en el transporte de sodio y de agua en el intestino. La toxina se une a los receptores gangliósidos GM1 de la membrana luminal de los enterocitos, activando la ciclasa de adenilato epitelial. Entonces, el inhibir la actividad de la ciclasa de adenilato se reducen los efectos dañinos de la toxina del cólera. 4. La respuesta es B. La toxina botulínica inhibe la liberación de acetilcolina de la terminal nerviosa, con lo que se producen visión borrosa, ptosis, pupilas arreflécticas, parálisis e insuficiencia respiratoria. La toxina de la araña viuda negra (opción A) produce la agregación de vesículas que contienen acetilcolina, con la consecuente liberación excesiva de ésta a la hendidura sináptica. La intoxicación por organofosfatos (opción C) bloquea la acción de la acetilcolinesterasa, dando como resultado una respuesta colinérgica masiva. Las benzodiazepinas (opción D) inducen la relajación muscular a través de la depresión de la formación reticular en el sistema nervioso central. La bungarotoxina α (opción B) bloquea la unión de la acetilcolina a su receptor mediante su unión irreversible al receptor de acetilcolina. 5. La respuesta es C. Las toxinas producidas por Clostridium boltulinum degradan las proteínas presinápticas específicas previniendo la liberación de neurotransmisores tanto en las sinapsis colinérgicas neuromusculares como en las parasimpáticos. 6. La respuesta es A. Una prueba sudorípara anormal al cloro es un hallazgo diagnóstico esperado en la fibrosis quística. Se piensa que la proteína transmembrana reguladora de la fibrosis quística (CFTR) regula los canales de cloro y se encuentra defectuosa en esta entidad. Los niveles bajos de la fracción C3 del complemento (opción B) pueden producir infecciones graves. La tinción de nitroazul de tetrazolio (NBT) (opción C) es una prueba in vitro para la sobresaturación respiratoria de los neutrófilos. La hipersensibilidad alérgica tipo 1 (opción D) se caracteriza por un incremento en los anticuerpos de inmunoglobulina E asociado al asma bronquial. Encontrar diplococos grampositivos en el esputo (opción E) se asocia con infecciones por Streptococcus pneumoniae. 7. La respuesta es B. La fibrosis quística es una enfermedad congénita autosómica recesiva producida por múltiples mutaciones que resultan en una falla en el regulador transmembrana de la fibrosis quística, el cual regula los canales de cloro para ser insertados en la membrana plasmática. http://bookmedico.blogspot.com/
  42. 42. CAPÍTULO 2 F IS IO LO G Í A C A R D I O VA S C U L A R I. Principios generales A. El sistema cardiovascular consiste en dos bombas (ventrículos izquierdo y derecho) y dos series de circuitos (pulmonar y sistémico) (fig. 2-1). 1. El gasto del hemicardio izquierdo (bomba principal) es el flujo sanguíneo sistémico. 2. El gasto del hemicardio derecho (bomba de propulsión) es el flujo sanguíneo pulmonar. 3. Ya que los dos circuitos están conectados en series, el flujo (ml/min) debe ser igual en ambos; sin embargo, pueden ocurrir diferencias transitorias. B. El circuito sistémico comienza como un gran vaso sanguíneo (la aorta), la cual se ramifica en vasos más pequeños hasta los capilares que llegan a los órganos. C. Los componentes vasculares incluyen arterias, arteriolas y capilares. 1. Las arterias son vasos de pared gruesa que se encuentran bajo una gran presión y llevan la sangre oxigenada a los tejidos. 2. Las arteriolas son las ramificaciones más pequeñas de las arterias. a. Tienen la resistencia más elevada del sistema cardiovascular y se encuentran reguladas por el sistema nervioso autónomo. b. El tono del músculo liso arteriolar depende del gasto simpático, los metabolitos locales, las hormonas y otros mediadores. 3. Los capilares tienen las áreas superficiales y secciones transversales más grandes y son los sitios de intercambio de nutrientes, agua y gases. a. La ley de Leplace explica porqué los capilares pueden soportar altas presiones intravasculares. T = Pr donde T = presión en la pared del vaso P = presión transmural r = radio del vaso D. En el circuito venoso, las venas pequeñas (vénulas) se unen para formar venas de mayor calibre hasta que la vena más grande, la vena cava, regresa la sangre al corazón. 1. Las venas son vasos de pared delgada sometidos a bajas presiones que contienen la mayor parte de la sangre en el sistema cardiovascular. 2. Las vénulas son el componente más permeable de la microcirculación. 27 http://bookmedico.blogspot.com/
  43. 43. 28 USMLE Road Map para Fisiología Circuito pulmonar Hemicardio derecho Hemicardio izquierdo Circuito sistémico Figura 2-1. Sistema cardiovascular. II. Hemodinámica A. Velocidad y flujo sanguíneo 1. El flujo sanguíneo es impulsado por una presión constante a lo largo de resistencias variables. 2. La velocidad se refiere al grado de desplazamiento de la sangre dentro de los vasos con respecto al tiempo y tiene las dimensiones de distancia por unidad de tiempo (p. ej., cm/s). Se expresa por la siguiente ecuación: Q V= , A donde V = velocidad (cm/s) Q = flujo sanguíneo (cm3/s) A = Área transversal (cm2) 3. La velocidad es inversamente proporcional al total del área transversal de todos los vasos de un segmento particular del sistema cardiovascular. a. El área transversal de la aorta es aproximadamente de 2.8 cm2, en tanto que el área combinada de los capilares es cercana a 1 357 cm2. b. Por lo tanto, la aorta tiene la mayor velocidad y los capilares la menor. 4. El flujo sanguíneo a menudo se denomina flujo de volumen y tiene las dimensiones de volumen por unidad de tiempo, por ejemplo, centímetros cúbicos por segundo. 5. La velocidad lineal y el flujo sanguíneo están entonces relacionados por un área, por ejemplo, centímetros cuadrados (cm3/s = cm/s × cm2). 6. Para un flujo dado, el radio de velocidad a través de un segmento de vasos en relación con aquél en otro segmento depende de la razón inversa de las respectivas áreas. V1 A2 = V2 A1 7. Esta regla aplica sin importar que el área transversal pertenezca a un sistema que comprende un tubo largo sencillo o a un sistema formado por varios tubos pequeños en paralelo. http://bookmedico.blogspot.com/
  44. 44. Capítulo 2: Fisiología cardiovascular 29 8. Ya que el flujo por minuto a través de la aorta (es decir, gasto cardíaco) es equivalente al flujo por minuto de la aurícula derecha (es decir, retorno venoso), esto también debe de ser equivalente al flujo por minuto a través de los capilares combinados. 9. El flujo (F) sanguíneo total o gasto cardíaco (CO) es igual a la frecuencia cardíaca (HR) por el volumen sistólico (SV). CO = F = HR × SV B. Equivalente hemodinámico de la ley de Ohm 1. La relación entre el flujo de la corriente y la diferencia de potencial a través de una resistencia conductiva se conoce como la ley de Ohm: E = IR donde E = diferencia de potencial (V) I = flujo de corriente iónica (amperes) R = resistencia (ohmios) 2. La relación equivalente de un líquido en movimiento es presión arterial media − presión arterial derecha Resistencia periférica total ∆P = QR, Q= donde ∆P = diferencia de presión (mmHg) Q = flujo del volumen (L/min) R = resistencia (mmHg/L/min) 3. Se requiere una fuerza de impulso para mover un flujo a través de una resistencia al mismo. C. Resistencia 1. La ecuación de Poiseuille da la relación del flujo, presión y resistencia. Considera características de la sangre que tienen a su cargo los patrones de presión y flujo a través de los vasos: Q= P1 − P2 R , donde Q = flujo sanguíneo (L/min) P1 = presión ascendente por segmento P2 =presión al final de un segmento R = La resistencia de los vasos entre P1 y P2 2. La ecuación refiere que el flujo (Q) es directamente proporcional a la presión impulsora (∆P) e inversamente proporcional a la resistencia (R). 3. La resistencia es directamente proporcional a la longitud ()) del vaso y a la viscosidad de la sangre (η). 8 ) R= , r4 http://bookmedico.blogspot.com/
  45. 45. 30 USMLE Road Map para Fisiología donde r4 = es el radio del vaso sanguíneo a la cuarta potencia. a. A mayor longitud del vaso, mayor la resistencia y a mayor viscosidad, mayor la resistencia. b. El factor más importante que determina la resistencia es el radio del vaso. La ecuación enfatiza que si el radio del vaso se duplica (es decir, la resistencia disminuye) entonces el flujo se incrementa 16 veces si otros factores se mantienen constantes. 4. La relación antes mencionada se utiliza en conjunto con el cálculo de la resistencia en circuitos en serie comparados con aquellos en paralelo. a. Para calcular la resistencia total (RT) por la circulación de resistencias en series, se suman las resistencias individuales (RT = R1 + R2 + R3). b. Para calcular la resistencia total (RT) a través de una circulación de resistencias en paralelo, se suman las conductancias individuales (1/RT = 1/R1 + 1/R2 + 1/R3). 5. Si todos los parámetros adicionales se mantienen constantes (p. ej., ∆P), un cambio en la resistencia en un subcircuito paralelo de la circulación paralela no cambiará el flujo de los subcircuitos remanentes de la circulación paralela. 6. Como tanto la circulación sistémica como pulmonar tienen más o menos la misma cantidad de capilares totales con la misma área transversal (1 357 cm2) y las viscosidades sanguíneas y flujos son iguales, la diferencia más baja de presión a través del circuito pulmonar debe obedecer a la diferencia en la longitud del vaso entre los circuitos pulmonar y sistémico. D. Número de Reynolds y turbulencia 1. El flujo sanguíneo es laminar. 2. El flujo laminar no genera un sonido audible; en contraste, un flujo turbulento involucra fluctuaciones de presión aleatorias y el sonido puede escucharse. 3. El número de Reynolds (una variable de sin dimensión que relaciona fuerzas viscosas y de inercia) sirve como un indicador útil de la transición de flujo laminar a turbulento. El número de Reynolds se calcula en la siguiente ecuación: NRe = pDv , donde Re = número de Reynolds V = velocidad media (cm/s) D = diámetro del tubo (cm) P = densidad del fluido η = viscosidad del fluido (poises) 4. El flujo turbulento ocurre sobre todo cuando el número de Reynolds supera el valor crítico de 3 000 y el flujo es laminar cuando Re es menor a 2 000. 5. Ya que la viscosidad de la sangre es relativamente alta, el número de Reynolds para flujo turbulento no se excede en la mayor parte de la circulación. SOPLOS CARDÍACOS Y ARTERIALES • La turbulencia del flujo sanguíneo a través de las válvulas cardíacas lesionadas crea un soplo detectado por auscultación. • La turbulencia de la sangre a través de arterias enfermas produce soplos arteriales. http://bookmedico.blogspot.com/ CORRELACIÓN CLÍNICA
  46. 46. Capítulo 2: Fisiología cardiovascular 31 E. Distensibilidad 1. La distensibilidad se describe como la elasticidad de los vasos sanguíneos. 2. La distensibilidad vascular (C) es la pendiente de la relación entre la elevación del volumen en un vaso y el aumento de presión derivado de dicha elevación; así, C= V P a. Una baja distensibilidad de un vaso conlleva a un aumento en la presión transmural cuando el volumen del vaso sanguíneo se incrementa. 3. La distensibilidad de venas combinadas es como 19 veces mayor que aquella de arterias combinadas. a. La presión sistólica es una función del volumen sistólico (y de la distensibilidad). b. La presión diastólica es una función de la frecuencia cardíaca y la resistencia arteriolar, lo que determina la circulación colateral hacia las venas. F. Perfil de presión 1. Mientras la sangre corre por la circulación sistémica, la presión disminuye en forma progresiva desde la aorta, donde es más alta, a la vena cava, donde es menor (fig. 2-2). 2. Ya que la mayor resistencia al flujo se encuentra en las arteriolas, el mayor descenso en la presión ocurre a lo largo de las mismas. Presión (mmHg) 120 80 40 0 Aorta Arterias Arteriolas Capilares Vénulas Venas Vena Hemicardio Cava derecho Figura 2-2. Perfil de presiones. Los picos de presión representan los valores sistólicos y diastólicos durante el ciclo cardíaco. Las arteriolas son los vasos de resistencia y hacen menos intensas las oscilaciones excepto en la insuficiencia aórtica. Las presiones pulsátiles no se ven normalmente debajo del nivel arteriolar. http://bookmedico.blogspot.com/
  47. 47. 32 USMLE Road Map para Fisiología 3. La dilatación arteriolar local en un órgano disminuye la resistencia arteriolar, la cual aumenta el flujo sanguíneo y la presión anterógrados, mientras que la constricción arteriolar local aumenta la resistencia arteriolar y disminuye el flujo y la presión anterógrados. 4. La presión auricular es menor que la presión venosa; la presión es de 5 a 10 mmHg en la aurícula izquierda y de 15 mmHg en vénulas periféricas. G. Presiones arteriales (fig. 2-3) 1. La presión arterial sistólica es la presión arterial más alta durante el ciclo cardíaco. a. Representa la presión desarrollada cuando el corazón se contrae con mayor fuerza. b. El pico de la presión arterial sistólica aumenta, en tanto que la presión diastólica mínima cae cuando la sangre fluye de la aorta a las arterias periféricas. 2. La presión diastólica es la menor presión arterial durante el ciclo cardíaco y representa la presión del corazón cuando éste se relaja y no se contrae. 3. La presión de pulso es la diferencia entre la presión sistólica y la diastólica y se determina sobre todo por el volumen sistólico y la distensibilidad arterial. a. La presión y el flujo oscilan entre las válvulas sistólica máxima y diastólica mínima con cada latido. b. La presión del pulso y ambas presiones arteriales se incrementan con la edad por una disminución en la distensibilidad de los vasos. c. La presión del pulso también se incrementa cuando la sangre sale y se mueve por el árbol arterial. 4. La presión arterial media es el promedio de la presión arterial durante el tiempo y se calcula al sumar la presión diastólica y un tercio de la presión del pulso. a. La presión media, la fuerza que impulsa el flujo, disminuye cuando uno se mueve fuera del árbol arterial. b. La caída en la presión promedio a través del lecho arteriolar significa que la presión capilar normalmente es no pulsátil. 120 Presión arterial sistólica Presión (mmHg) Presión arterial media Presión del pulso 80 Presión arterial diastólica 40 0 Figura 2-3. Presiones arteriales. http://bookmedico.blogspot.com/
  48. 48. Capítulo 2: Fisiología cardiovascular 33 III. Electrofisiología A. Electrocardiograma (ECG) (fig. 2-4) 1. La onda P representa la despolarización auricular. 2. El intervalo PR es el lapso desde el principio de la onda P hasta el principio de la onda Q. a. Un intervalo PR prolongado sugiere un retraso en la conducción entre las aurículas y los ventrículos. 3. La onda Q es el principio de la despolarización ventricular. 4. El complejo QRS representa la despolarización de los ventrículos 5. El intervalo QT es el lapso desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T. a. Un intervalo QT prolongado sugiere toxicidad farmacológica. 6. El segmento ST es la parte desde el final de la onda S hasta el principio de la onda T. a. Una elevación en el segmento ST sugiere infarto miocárdico. 7. La onda T representa la repolarización ventricular. a. Una onda T invertida sugiere isquemia miocárdica. La prolongación del intervalo PR sugiere un retraso en la conducción entre las aurículas y los ventrículos Los intervalos prolongados del segmento QT sugieren toxicidad farmacológica (especialmente por quinidina) Intervalo QT Intervalo PR Los segmentos ST elevados y deprimidos sugieren isquemia miocárdica Segmento ST P Onda P: despolarización auricular QRS T Onda T: repolarización ventricular. La inversión sugiere isquemia miocárdica Complejo QRS: una despolarización ventricular que precede una contracción (inicio de la sístole). El ensanchamiento del complejo QR sugiere retraso en la conducción Figura 2-4. Ondas del electrocardiograma. http://bookmedico.blogspot.com/

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