Farmacología - USMLER - (2da Edicion)

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Farmacología - USMLER - (2da Edicion)

  1. 1. http://MedicoModerno.Blogspot.Com
  2. 2. LANGE USMLE ROAD MAP FARMACOLOGÍA BERTRAM KATZUNG, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California,San Francisco ANTHONY TREVOR, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California,San Francisco Traducción: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA  MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO  AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI  SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO 
  3. 3. Editor sponsor: Javier de León Fraga  Corrección de estilo: Aurelio García  Magaña  Supervisor  de edición: Camilo  Heras  Martínez  Supervisora de  producción: Olga A. Sánchez Navarrete  USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA  Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,  por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.  DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por,  McGRAW­HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.  A subsidiary of The McGraw­Hill  Companies, Inc.  Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,  Delegación Álvaro Obregón  C.P. 01376, México, D.F.  Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736  ISBN 13: 978-9-70-106141-1 ISBN 10: 970-10-6141-1 Translated from the second English edition of USMLE  Road Map: Pharmacology  Copyright © 2006, 2003 by McGraw­Hill Companies, Inc.  All Rights Reserved  ISBN 0­07­144581­1  1234567890  Impreso en México  09865432107 Printed in Mexico  NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi- cación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha infor- mación se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fárma- cos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
  4. 4. C O N T E N I D O Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  vii   Agradecimientos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   ix   Capítulo 1 ­ Principios generales de farmacología  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 I. Definiciones 1  II. Principios de farmacocinética 1  III. Principios de farmacodinámica 6  IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11  Problemas clínicos 11  Respuestas 13    Capítulo 2 ­ Farmacología del sistema nervioso autónomo   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 I. Anatomía autonómica 14  II. Bioquímica de transmisores 14  III. Fisiología de la acción autonómica 17  IV. Fármacos colinomiméticos 20  V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima 22  VI. Simpatomiméticos 24  VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27  Problemas clínicos 29  Respuestas 30    Capítulo 3 ­ Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31  I. Hipertensión 31  II. Angina de pecho 36  III. Insuficiencia cardiaca 38  IV. Arritmias cardiacas 41  V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44  Problemas clínicos 47  Respuestas 48    Capítulo 4 ­ Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49  I. Histamina y antihistamínicos 49  II. Serotonina y fármacos relacionados 49  III. Eicosanoides 52  IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53  V. Fármacos utilizados en la gota 54  VI. Fármacos antilípidos 55  VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56  VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea 57  IX. Fármacos utilizados en el asma 59  Problemas clínicos 61  Respuestas 62    Capítulo 5 ­ Fármacos del sistema nervioso central   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64  II. Sedantes hipnóticos 64  III. Fármacos antiepilépticos (AED) 68  IV. Anestésicos generales 71  V. Anestésicos locales 72  iii
  5. 5. iv Contenido VI. Relajantes del músculo esquelético 73  VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75  VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar 77  IX. Antidepresivos 79  X. Analgésicos opioides 81  XI. Fármacos de abuso 84  Problemas clínicos 85  Respuestas 87    Capítulo 6 ­ Hormonas y otros agentes endocrinos   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89  II. Fármacos tiroideos 90  III. Esteroides suprarrenales y antagonistas 91  IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93  V. Fármacos pancreáticos 95  VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso 98  Problemas clínicos 99  Respuestas 101    Capítulo 7 ­ Agentes antimicrobianos: antibióticos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102  II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104  III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106  IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida 108  V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110  VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112  VII. Fármacos antimicobacterianos 113  VIII. Antimicrobianos  diversos 114  Problemas clínicos 115  Respuestas 117    Capítulo 8 ­ Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 I. Fármacos antimicóticos 119  II. Fármacos antivíricos 121  III. Fármacos antiparasitarios 125  Problemas clínicos 127  Respuestas 131    Capítulo 9 ­ Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 I. Quimioterapia  para el cáncer 132  II. Inmunofarmacología 137  Problemas clínicos 140  Respuestas 142    Capítulo 10 ­ Toxicología  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 I. Introducción 144  II. Químicos ambientales 144  III. Químicos de la agricultura 145  IV. Metales pesados 146  V. Manejo del envenenamiento 147  Problemas clínicos 149  Respuestas 151    Capítulo 11 ­ Temas especiales  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 I. Farmacología gastrointestinal 153 
  6. 6. Contenido v II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155  III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156  IV. Interacciones farmacológicas 159  Problemas clínicos 160  Respuestas 163    Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165   Índice alfabético  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
  7. 7. U s o d e l a Serie Road Map p a ra u n a rev i si ó n sa t i sf a c to ri a ¿Qué es la serie Road Map?  Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método para revisar los con­  ceptos principales y la información de las ciencias médicas.  ¿Por qué es necesario un Road Map?  Se pueden consultar con rapidez y facilidad las notas y los libros de anatomía; además, es de gran utilidad para la pre­  paración del USMLE y otros exámenes.  ¿Cómo funciona la serie Road Map?  Forma sinóptica: vincula los datos en un marco de referencia conceptual de tal manera que se comprenden  las ideas  y se retiene la información.  Negritas y cursivas: resaltan las palabras y frases para poder recordar con facilidad los conceptos relevantes.  Explicaciones claras: se han depurado a través de años de interacción con los estudiantes. Destacados autores redac­  taron el material, seleccionados por su excelencia académica o su experiencia en la preparación de estudiantes para  presentar diversos exámenes.  Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización. CORRELACIÓN CLÍNICA Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y,  en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización.  Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas  del USMLE basadas en situaciones hipotéticas.  Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje  que permiten reconocer fortalezas y debilidades. 
  8. 8. Agradecimientos    Nuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson  y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales  ix
  9. 9. 11 PRINCIP IOS  GENERALES   FARMA C OL OGÍA   I.  Definiciones  A. La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos  con los seres vivos.  B. La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de  los químicos en los seres vivos.  C. Los fármacos son químicos que alteran la función de los seres vivos por interacciones a  nivel molecular. Estos cambios funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos.  D. Los sitios de unión de los fármacos son los componentes de los seres vivos con  los que los fármacos  interactúan.  Si la unión de un fármaco  produce  un cambio  funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función  después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte.  E. La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos,  incluyendo la absorción, distribución y eliminación.  F. La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas  vivos.  II. Principios de farmacocinética  A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo  1. Los fármacos, para que los absorba y distribuya el organismo humano, cruzan ba­  rreras como la pared intestinal y la hematoencefálica. Esto requiere difusión pasiva  o transporte activo.  2. La difusión  pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu­  bilidad en los lípidos.  a. La solubilidad en los lípidos la determina,  en parte,  la carga eléctrica  de la  molécula.  b. Para los ácidos y bases débiles (las cuales incluyen la mayor parte de los fárma­  cos), la carga es determinada por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación  de Henderson­Hasselbalch:  Log (forma protonada/forma no protonada) pKa pH donde la forma  protonada de un ácido  débil carece de carga y es más liposo­ luble. La forma no protonada de una base débil es más liposoluble y carece de  carga (fig. 1­1).  3. El transporte activo de los fármacos por moléculas acarreadoras especiales ocurre  si los fármacos se estructuran en relación con moléculas endógenas, como los ami­ noácidos o los azúcares. Algunos fármacos muy grandes o muy polares (vitamina  1 CCAA PP ÍÍ TT UU LL OO 11 DE  
  10. 10. 2 USMLE Road Map Farmacología  Sangre pH = 7.4 Orina pH = 5.4 Membrana lipídica Difusión lipídica RNH2 (1 mg/L) RNH2 (1 mg/L) Forma soluble en lípidos Henderson- RN+ H3 (1 mg/L) RN+ H3 (99 mg/L) Forma insoluble en lípidos Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil. B12, hierro) forman  un complejo con las proteínas  y se transportan  activamente  hacia el interior de las células por endocitosis.  4. El tamaño de la molécula del fármaco también afecta el movimiento de un fár­  maco a través del cuerpo.  a. Las moléculas  muy pequeñas  (litio,  alcohol  y gases)  se difunden  rápido a las  distintas partes del cuerpo.  b. Las moléculas de proteína grandes (enzimas trombolíticas  y toxina botulínica)  se difunden poco.  B. Absorción  1. Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por  la circulación para distribuirse a sitios de acción distantes.  2. Existen numerosas vías de administración.  a. La administración intravenosa  provee absorción instantánea y completa.  H+ H+ Efecto Hasselbalch
  11. 11. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 3 b. La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad;  sin em­ bargo, la mayor  parte de los fármacos presentan  una absorción  lenta  y menos  completa que por otras vías.  c. La mayor parte de las otras vías de administración (p. ej., intramuscular,  sub­ cutánea y rectal) cae entre ambos extremos.  d. La vía transdérmica,  en la cual un fármaco desde un vehículo especial se libera  lentamente, se utiliza para obtener una acción prolongada.  ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO    • Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fárma- cos.Por ejemplo,la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absor- ción lenta y continua. 3. El efecto de primer paso se refiere a la eliminación que ocurre cuando un fármaco lo  absorbe primero el intestino y pasa a través del hígado vía la circulación portal. Como  el hígado es el principal órgano metabolizador de fármacos en el cuerpo, los metaboliza  con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad.  4. La biodisponibilidad  (F) para cualquier vía de administración se calcula de una gráfica  de concentración plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva de la concentración  plasmática (AUC)  se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica:  F AUC(vía)/AUC(IV ) C. Distribución  1. Una vez que el torrente  sanguíneo  absorbe  los fármacos,  éstos se distribuyen  a  otros tejidos.  2. La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores.  a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere­  bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los  órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud.  b. Tamaño del órgano:  los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue­  den absorber grandes cantidades de fármaco si se le permite llegar al estado estable.  c. Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad alta en las grasas alcan­  zan, en estado estable, concentraciones  mayores en tejidos con un gran conte­  nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro).  d. Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas en un tejido pueden tener  una distribución restringida. Por ejemplo, los que se unen ávidos a la albúmina  plasmática  (p. ej., la warfarina)  pueden  restringirse  con eficacia  al comparti­ miento vascular.  e. Volumen de distribución: el volumen de distribución (Vd) de un fármaco es  una constante proporcional definida como  Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática D. Eliminación  1. Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por  el metabolismo o por excreción.  Los metabolitos de los fármacos eventualmente  son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia.  2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética de eliminación de primer orden,  esto es, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática (fig. 1­2A).  CORRELACIÓN CLÍNICA
  12. 12. 4 USMLE Road Map Farmacología  A Eliminación de primer orden B Eliminación de orden cero 35 30 25 20 15 10 5 0 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 Tiempo (h) 3 4 0 1 2 Tiempo (h) 3 4 Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero:el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero. a. Sólo tres fármacos clínicos  importantes  siguen una cinética de eliminación de  orden cero (fig. 1­2B), esto es, la tasa de eliminación  es fija e independiente  de la concentración plasmática.  b. La cinética de orden cero se aplica al etanol en todas las concentraciones clíni­ cas importantes y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas.  3. La eliminación de los fármacos que siguen una cinética de primer orden se carac­ teriza por la depuración,  Cl, una constante de proporcionalidad. La depuración se  define como  CI tasa de eliminación/concentraciónplasmática 4. La vida media (t½) de eliminación de los fármacos que siguen a una eliminación  de primer  orden se define como el tiempo  requerido  (después  de una distri­ bución  completa)  para que la cantidad  de fármaco  en cualquier  compartimiento  caiga 50%. Se puede obtener si se deriva de las gráficas de concentración plasmá­ tica contra tiempo (fig. 1­3), o calcularla como:    t1/2 0.693 Vd / CI 5. Para la mayor  parte de los fármacos, la eliminación  se lleva  a cabo por metabo­ lismo hepático o excreción renal.  a. Pocos fármacos son metabolizados por los riñones.  b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina,  sin embargo algunos se secretan por la bilis.  c. Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones.  6. El metabolismo de los fármacos  involucra dos grandes vías químicas.  a. Las vías de fase I involucran alteraciones que hacen al fármaco más reactivo y  capaz de combinarse con grupos polares conjugados.  Concentraciónplasmática(C)p Concentraciónplasmática(C)p Resto de los fármacos Etanol, altas concentraciones de fenitoína, aspirina
  13. 13. 5Capítulo 1: Principios generales de farmacología  4.0 3.0 Dosis 2.0 distribución α 1.0 Eliminación, t1/2β 0.5 Fase de eliminación 0.25 0.12 0.0625 0 4 8 12 24 Tiempo (h) (escala lineal) 36 48 Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después de una inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A un periodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un curso de eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo el tiempo en una disminución de 50 por ciento. b. Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y  glucuronato) a la molécula del fármaco.  7. La fase I del metabolismo con regularidad  involucra  a uno o más miembros de la  gran familia de enzimas hepáticas del citocromo  P­450 (CYP450).  Las enzimas del  citocromo catalizan la oxidación (lo más importante),  la reducción y la hidrólisis.  8. Los miembros más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) y  otros son susceptibles a inhibición  por ciertos fármacos y a amplificación (induc­ ción) por otros. La inhibición o inducción producen importantes interacciones  fármaco­fármaco.  E. Regímenes de dosificación  1. El cálculo del régimen de dosificación  requiere el conocimiento de la concentra­  ción plasmática terapéutica efectora y de los parámetros  farmacocinéticos  para el  fármaco en el paciente.  2. La dosis de carga debe “llenar” el volumen de distribución del fármaco (Vd) para  alcanzar la concentración plasmática efectora (Cp):  Vd Cp Dosis de carga = F Concentraciónsérica(C)(mg/ml) (escalalogarítmica) Fase de Distribución t1/2 t1/2β TejidosSangre
  14. 14. 6 USMLE Road Map Farmacología  3. La dosis de mantenimiento debe sustituir al fármaco que se elimina del cuerpo  a través del tiempo  para mantener  una concentración  plasmática efectora estable  (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl ):  Cl Cp Dosis de mantenimiento F a. El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por  lo general se basa en la vida media del fármaco, de tal manera que las concen­  traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora.  b. La mayor  parte de los fármacos  orales se administran una o más veces al día,  rara vez más de cuatro veces.  c. Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente  (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.  CORRECCIÓN EN LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN    • La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variacionesen la farmacocinética. • La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos.Por ejemplo,los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminanpor estas vías. • En contraste,el volumen dedistribución rara vez cambia demanera significativa con la enfermedad. CORRELACIÓN CLÍNICA III. Principios de farmacodinámica  A. Tipos de receptor  1. Los receptores de los fármacos pueden dividirse en cinco grupos.  2. Estos grupos tienen diferentes localizaciones y efectos (cuadro 1­1).  B. Interacciones fármaco­receptor  1. La mayor parte de los fármacos agonistas (activadores del receptor) y antagonistas  (bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles.  2. Unos cuantos antagonistas forman enlaces covalentes fuertes, creando una acción  irreversible.  C. Relaciones dosis­respuesta graduadas  1. Cuando un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes a un sistema que res­  ponde muy bien y los incrementos  en la actividad se graban, se obtiene entonces  una curva dosis­respuesta (fig. 1­4). La unión del fármaco a sus receptores sigue una  cur­va similar.  2. Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis  para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx).  a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad por su receptor.  b. El Emáx es la medición de la respuesta máxima que se espera de un fármaco en  este sistema.  c. Las mediciones que corresponden a las gráficas de concentración­unión  son Kd  y Bmáx.  D. Relaciones dosis­respuesta cuantitativas  1. Cuando  una intensidad  específica  de una respuesta  a un fármaco  debe defi­  nirse y las dosis requeridas  para obtenerla  se miden en una población grande de 
  15. 15. 7Capítulo 1: Principios generales de farmacología  Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos Tipo de Receptor Acción Localización Ejemplos de fármacos Esteroide Modula la expresión del gen en el núcleo celular Citoplasma o núcleo Estrógeno, corticosteroide, hormona tiroidea Canal iónico Se abre para permitir la difusión iónica Membrana celular Acetilcolina (en el receptor nicotínico de acetilcolina) Tirosina cinasa transmembrana Fosforila proteínas citoplasmáticas Membrana celular Insulina JAK-STAT Activa una proteína cinasa citoplasmática (STAT) Membrana celular y citoplasma Citocinas Unido a proteína G Activa una proteína G membranal que modula una enzima o un canal Membrana celular Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarínico) sujetos, las variaciones biológicas resultan  en un rango de dispersión de estas  dosis (fig. 1­5).  2. La dosis definida puede  tener  un efecto  terapéutico o tóxico. La comparación de  la dosis media  para producir  un efecto tóxico se utiliza para determinar  el índice  terapéutico (IT).  100 50 0 0 0.5 5.0 50 500 Dosis (escala log) Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx. Cambioenlafrecuenciacardiaca (latidos/min) Emáx EC50
  16. 16. 8 USMLE Road Map Farmacología  100 90 80 orcentaje acumulado que refleja un efecto taje acumulado de muerte en terapéutico cada dosis 70 60 50 40 30 20 10 0 LD5050 1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640 Dosis (mg) Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto. IT LD50/EC50 3. El índice terapéutico en ocasiones se utiliza en investigación  para comparar la se­  guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos.  E. Antagonismo fármaco­fármaco  1. Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista.  2. De manera similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del  receptor y lo inactiva por una acción química, producirá antagonismo a la acción  de los agonistas.  3. Antagonismo farmacológico competitivo: la unión reversible a un receptor que  es superada por un agonista, aumenta  el EC50  medida del fármaco  agonista pero  no tiene efecto sobre el Emáx (fig. 1­6A).  4. Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a  cualquier concentración  del agonista  disminuirá  en consecuencia el Emáx, pero no  afectará  la EC50  para  los agonistas  (fig. 1­6B). Sin embargo,  si existen  receptores  sobrantes, la EC50 se desvía hacia la derecha por dosis pequeñas del agonista hasta  que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos posteriores en la dosis  del antagonista disminuirán el Emáx.  5. Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco antagonista a un receptor que  produce el efecto  opuesto a los de otro fármaco  antagonista que actúa como se­  gundo receptor se llama antagonismo fisiológico. Los efectos en el Emáx y en la  EC50 son farmacodependientes y dosisdependientes.  Porcentajedeindividuosqueresponden P Porcen ED
  17. 17. 9Capítulo 1: Principios generales de farmacología  A B 100 100 75 75 Efecto del antagonista Efecto del 50 50 Agonista Agonista 25 25antagonista antagonista competitivo reversible 0 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 Dosis del agonista (escala log) Dosis del agonista (escala log) Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes. 100 Agonista 75 50 Agonista parcial 25 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1000 Dosis (escala log) Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura). Porcentajedelmáximo Porcentajedelmáximo Porcentajedelmáximo total Agonista más un solo ir antagonista Agonista más solo un
  18. 18. 10 USMLE Road Map Farmacología  ANTAGONISTAS  FISIOLÓGICOS  • Los antagonistas fisiológicospuedensermuy efectivos y de acción rápida. • Por ejemplo,la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis. • En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y otros mediadores que no actúan enlos receptores de adrenalina. CORRELACIÓN CLÍNICA 6. Antagonismo químico: un fármaco  que se une químicamente  a un agonista  y  evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico.  F. Efecto de agonista parcial  1. Algunos fármacos de una misma familia se unen al mismo receptor, pero no todos  producen el mismo efecto máximo (Emáx).  2. Los fármacos que producen un menor efecto completo observado para ese sistema  de receptores,  aun cuando  se administren  dosis que saturen  completamente  los  receptores, se llaman agonistas  parciales  (fig. 1­7).    Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos Tipo de prueba Propósito Sujetos Pruebas en animales Perfil farmacológico Determinar todas las acciones útiles y tóxicas del fármaco y sus mecanismos Ratones, ratas, perros, otros Toxicidad reproductiva Determinar efectos teratogénicos, mutagénicos y en la fertilidad Ratones, ratas, conejos, otros Toxicidad crónica Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos Ratones, ratas, otros Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1) Fase 1 Determinar el rango de dosis útil, la farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos 25 a 30 voluntarios normales pagados Fase II Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control Cientos de pacientes con la enfermedad blanco Fase III Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente Cientos a miles de pacientes Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2) Fase IV Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal Pacientes 1 IND: la Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos. 2 NDA: la Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.
  19. 19. 11Capítulo 1: Principios generales de farmacología  3. Los agonistas  parciales que se unen de manera reversible a los mismos receptores,  actúan  como antagonistas  farmacológicos  competitivos  cuando  se combinan  con  agonistas totales.  IV. Regulación y desarrollo de fármacos  A. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber­ namental que regula las condiciones  en que se desarrollan, prueban y comercializan  los fármacos previstos para uso médico.  B. Las pruebas de fármacos siguen un patrón de pruebas  en animales y ensayos  en  humanos (cuadro 1­2).  C.  En Estados Unidos, los fármacos de prescripción contienen instrucciones comple­ jas de acuerdo a su uso.  1. Algunos  fármacos sólo pueden comprarse con las instrucciones de la persona que  prescribe (prescripción).  2. Los fármacos más simples y seguros, los de venta libre al público, se comerciali­ zan para su venta sin necesidad de una prescripción.  D. En Estados Unidos, los fármacos controlados son considerados con un potencial  significativo para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones).  1. Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido.  2. Los fármacos controlados clase I, que se emplean para investigación, son prohibidos  para su prescripción u otro uso.  3. Los fármacos controlados clase II incluyen fármacos altamente adictivos (opioides y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos.  4. Los fármacos controlados clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente  menos adictivos.  PROBLEMAS CLÍNICOS  Un niño de 35 kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento  inmediato con un fármaco  antiarrítmico, la procainamida.  El libro de texto menciona los siguientes valores farmacoci­  néticos para la procainamida en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidad  oral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L.    1.  ¿Qué dosis intravenosa de carga debe administrarse?  A. 180 mg.  B. 225 mg.  C.  270 mg.  D.  325 mg.  E. 783 mg.  2. ¿Qué cantidad  de infusión  intravenosa  debe utilizarse  para mantener  la concentración  terapéutica de 5 mg/L?  A. 90 mg/h.  B. 108 mg/h.  C. 180 mg/h. 
  20. 20. 12 USMLE Road Map Farmacología  D. 217 mg/h.  E. 650 mg/h.  3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida prevista en este niño?  A.  2.1 h.  B. 2.5 h.  C. 3.6 h.  D. 5.0 h.  E. 10 h.  Una compañía  está desarrollando un nuevo fármaco  para la hipertensión en pacientes ambu­ latorios. Las curvas de dosis­respuesta que se muestran en la figura 1­8 son el resultado de las  pruebas de este fármaco en animales.  4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco?  A. Antagonista farmacológico competitivo completo.  B. Antagonista farmacológico irreversible.  C. Agonista farmacológico competitivo parcial.  D. Antagonista fisiológico.  E. Antagonista químico.  5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en  humanos?  A. Pruebas de toxicidad aguda en animales.  B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales.  C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación  (IND).  D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA).  Cambioenlafrecuenciacardiaca (latidos/min) 100 dosis alta 50 del fármaco 0 Dosis (escala log) Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta. Isoproterenol solo a Isoproterenol + dosis crecientes Isoproterenol solo Fármaco nuevo solo
  21. 21. 13Capítulo 1: Principios generales de farmacología  RESPUESTAS    1. La respuesta es D. Este paciente tiene la mitad del peso de un adulto promedio, al que le  corresponden  los valores de farmacocinética  dados. Por tanto, el volumen de distribución  y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se admi­ nistra por vía intravenosa así que la biodisponibilidad  oral es irrelevante. La dosis de carga  llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es  Dosis de carga Vd Cp (blanco) 130 L/2 5 mg/L 325 mg 2. La respuesta es A. Para mantener una concentración plasmática constante, la tasa de admi­  nistración se iguala a la tasa de eliminación:  Tasa de infusión tasa de eliminación (en estado estable) Cl Cp (blanco) En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que  Tasa de infusión 5 mg/L 18 L/h 90 mg/h 3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl:    t½ 0.693 Vd/Cl 0.693 130 L/36 L/h 2.5 h 4. La respuesta  es C.  Las curvas  dosis­respuesta  muestran  que el nuevo fármaco  tiene la  misma  acción  cualitativa  en la frecuencia  cardiaca  que el agonista  total  isoproterenol.  El  efecto máximo del nuevo fármaco es menor al que se observa en el isoproterenol, por lo que  el nuevo fármaco actúa como un agonista parcial en los receptores  de isoproterenol (adre­ norreceptores β).    5. La respuesta  es D. La NDA es la solicitud  formal de permiso  para comercializar  un  fármaco para uso médico general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos  pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados. 
  22. 22. 14 ARMA C OL OGÍA   DEL  SISTEMA   VI   UTÓNOMO   I.  Anatomía autonómica  A.  El  sistema  nervioso  autónomo  (ANS)  controla las funciones involuntarias  del  cuerpo  como la respuesta  pupilar  a la luz, el foco visual,  la presión  sanguínea,  la digestión y la excreción.  1. El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes)  y motores (eferentes).  2. Los músculos y tejidos inervados incluyen al músculo liso, músculo cardiaco y  las glándulas  (fig. 2­1).  3. El ANS difiere del sistema motor somático (voluntario) en que tiene una sinapsis  ganglionar en la vía eferente.  B. El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático.  1. En el sistema simpático, los ganglios se localizan cerca de la columna vertebral,  así que las neuronas preganglionares  son cortas y las posganglionares, largas.  2. En el sistema parasimpático, los ganglios se encuentran  próximos a los órganos inervados,  así que las neuronas  preganglionares  son largas y las posganglionares,  cortas.  II. Bioquímica de transmisores  A. Neurotransmisores del sistema nervioso parasimpático  1. La acetilcolina es el principal  neurotransmisor  del miembro  motor del sistema parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares.  2. Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras (trifosfato de ade­  nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores  cuando se libera acetil­  colina.  3. La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extrace­ lular hacia la neurona, y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada en la mito­  condria en la terminación nerviosa (fig. 2­2).  4. La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador,  y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe­  cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas de la  terminación nerviosa de la membrana celular, conocidas como proteínas relacio­  nadas con el sinaptosoma (SNAP).  5. La liberación del transmisor  ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner­  viosa y dispara una interacción entre VAMP y SNAP, y produce la formación de  un poro desde la vesícula a la hendidura sináptica extracelular. La toxina botulí­  nica es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y así bloquea la liberación  del transmisor desde las terminaciones  nerviosas colinérgicas.  14 CC F    AA PP ÍÍ TT UU LL OO 22 NE R  OSO  A 
  23. 23. 15Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo ACh N ACh M Parasimpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas Médula oblonga ACh N Simpático Glándulas sudoríparas ACh M ACh N NE α, β Simpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosasMédula espinal ACh N D D1 Simpático Músculo liso renal vascular ACh N Epi, NE ACh NMédula suprarrenal Somático Músculo esquelético t Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor. 6. La terminación de la acción de la acetilcolina  ocurre  a través  de hidrólisis  del  transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.    USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA  • La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina,útil en el alivio de condiciones espásti- cas,reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva. B. Neurotransmisores del sistema nervioso simpático  1. El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina,  pero el transmisor en  las sinapsis de las células efectoras posganglionares varía con el tejido inervado.  2. Para las glándulas sudoríparas termorreguladoras y para algunas fibras vasodilata­  doras que llegan a los vasos sanguíneos  del músculo esquelético, la acetilcolina es  el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar.  3. Los procesos de síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acetilcolina  en las neuronas  simpáticas  son idénticos a los procesos que ocurren en las fibras  parasimpáticas.  4. Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi­  sor que se libera desde las fibras simpáticas posganglionares.  5. Síntesis de norepinefrina: la tirosina se bombea hacia el citoplasma de la termi­  nación nerviosa con un acarreador, es hidroxilada a dopa (paso limitado por fre­  cuencia) y entonces se convierte a dopamina.  CORRELACIÓN CLÍNICA o
  24. 24. 16 USMLE Road Map Farmacología  COLINÉRGICA NORADRENÉRGICA Hemicolinio Colina Tirosina Tirosina Colina + Acetil-CoA Transportador TH DOPA ChAT ACh Dopamina Vesamicol ACh NE Ca2+ Ca2+ + + ACh NE Botulínica Captura 1 Guanetidina Colina + Acetato Cocaína, TCA Difusión, metabolismo ACh AChE NE Colinorreceptor Adrenorreceptor Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas. a. La dopamina se bombea  hacia vesículas transmisoras donde  se transforma en  norepinefrina (fig. 2­2).  b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina.  6. La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace­  namiento, donde se les protege de la monoaminooxidasa que se encuentra en la  mitocondria de la terminación nerviosa.  7. La norepinefrina se libera de la terminación  nerviosa por una interacción del cal­  cio con las VAMP  y SNAP, similar a lo que ocurre en las neuronas colinérgicas.  8. La norepinefrina  no se metaboliza en la sinapsis. En cambio, su acción termina  cuando  regresa hacia la terminación nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia  fuera de la sinapsis.    NEURONAS SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA  • Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no soninhibidas. CORRELACIÓN CLÍNICA
  25. 25. 17Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo III. Fisiología de la acción autonómica  A. Tipos de receptor y segundos mensajeros  1. Los transmisores que se liberan de los nervios autónomos  activan receptores en la  membrana celular postsináptica. Los principales tipos de receptor para acetilcolina  y norepinefrina (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 2­1.  2. Los receptores  muscarínicos y de norepinefrina  se acoplan  a enzimas efectoras y  canales con proteínas G, las cuales traducen la activación del receptor a un efecto  enzimático apropiado para el tipo particular de célula involucrada.  3. Después de la activación de una enzima efectora por parte de una proteína G, sur­  gen los segundos  mensajeros  (inositol, 1,4,5­trifosfato [IP3], diacilglicerol [DAG]  y AMP cíclico [cAMP])  para producir la acciones posteriores de los transmisores.  4. Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre­  cuencia receptores presinápticos  (véase Modulación presináptica, más adelante).  B. Efectos de la activación del ANS  1. La activación de cualquier sección del ANS por lo general desencadena  múltiples  efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 2­2).  2. Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos.  Las nemotecnias frecuentes son:  Efectos simpáticos: pelear o volar  Efectos parasimpáticos: descansar y digerir  Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados. Tipo de receptor Efecto y segundos mensajerosTransmisor Proteína G Localización Acetilcolina Nicotínico Ninguna Ganglios Abre los canales de Na , de K , despolariza la célula Muscarínico Gq Músculo liso, algunas glándulas Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K Gi Músculo cardiaco Norepinefrina α1 Gq Músculo liso, algunas glándulas Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG α2 Gi Músculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS Disminuye el segundo mensajero cAMP β1, β2, β3 Gs Músculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos Incrementa el segundo mensajero cAMP
  26. 26. 18 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma Órgano o tejido Efecto de descarga simpática (tipo de receptor) Efecto de descarga parasimpática (tipo de receptor) Ojo Dilata la pupila (α) Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M) Vías aéreas Dilata los bronquiolos (β2) Contrae los bronquiolos (M) Tubo GI Disminuye la motilidad (α, β2) Aumenta la motilidad, secreción (M) Tracto GU Contrae los esfínteres, media la eyaculación (α) Contrae las paredes de la vejiga (M), media la erección Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2) Poco efecto Corazón Acelera todos los marcapasos y la conducción AV, aumenta la fuerza de contracción (β1, β2) Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta el periodo refractario AV (M) Glándulas exocrinas Aumenta la sudación (M), salivación (leve, α) Aumenta la salivación de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática Efectos metabólicos Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β) Poco efecto Músculo esquelético Aumenta la fuerza (α); causa temblor (β2) Poco efecto C. Integración de efectos autónomos  1. La integración de la acción del ANS en un sitio con la acción en otros  sitios se  acompaña  por muchos  procesos,  los más importantes  son la compensación  del  nivel de los órganos y la modulación local presináptica.  2. Los procesos compensatorios  del nivel de los órganos  controlan el sistema cardiovas­  cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU).  a. En el sistema  cardiovascular,  la presión  arterial sanguínea  se vigila de manera  precisa  con los nervios  barorreceptores. Cuando  suceden  cambios  (p. ej., de­  bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte respuesta com­  pensatoria para intentar regresar al nivel de presión previo.  b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema­  tizado en la figura 2­3.  3. La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra­  vés de receptores en las membranas de las terminaciones  nerviosas. 
  27. 27. 19Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo CENTRO VASOMOTOR (f) Sistema nervioso autónomo parasimpático Sistema nervioso autónomo simpático Barorreceptores Resistencia vascular periférica Frecuencia cardiaca Fuerza contráctil Tono venoso Presión arterial media Gasto cardiaco Volumen expulsado Retorno venoso Volumen sanguíneo Aldosterona Flujo/presión sanguínea renal Renina Angiotensina Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3). a. Estos receptores responden al principal transmisor del nervio y a otras muchas  sustancias.  Por ejemplo,  las terminaciones  nerviosas que liberan norepinefrina,  han mostrado  tener adrenorreceptores α2  así como  receptores  muscarínicos,  de  histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más.  b. Estos receptores  pueden  ser moduladores  positivos  o  negativos,  por ejemplo,  pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.  EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2  • El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fár- maco antihipertensivo,tiene su efecto principal sobre este receptor. • La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina. CORRELACIÓN CLÍNICA Circuitode retroalimentaciónhormonal Circuitode retroalimentaciónautónomo
  28. 28. 20 USMLE Road Map Farmacología  IV. Fármacos colinomiméticos  A. Mecanismos y espectro de acción  1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos diferentes:  activando en forma directa los receptores colinérgicos o inhibiendo la acetilcoli­  nesterasa,  con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena.  a. Al igual que la acetilcolina, los colinomiméticos de acción directa pueden ser  afines para los receptores muscarínicos y los nicotínicos, o más selectivos, y acti­  var sólo uno de los dos.  b. Los colinomiméticos  de acción indirecta (inhibidores de la colinesterasa) son  amplificadores que actúan sólo donde la acetilcolina se libera de las reservas endógenas. Como resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinér­ gicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos.  2. Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 2­3.  B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos  1. Ojo: el músculo liso del constrictor de la pupila y el músculo ciliar están contraí­ dos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana.  2. Vías aéreas:  el músculo liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias.  3. Tractos GI y GU: el músculo liso está contraído y la motilidad aumentada.  Los  esfínteres por lo general están relajados.  4. Vasos sanguíneos: el músculo  liso de la mayor parte de los vasos tiene pocos co­  linorreceptores,  pero el endotelio que cubre los vasos contiene muchos receptores  muscarínicos no inervados.  a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu­  las endoteliales producen óxido nítrico, un potente vasodilatador.  b. El óxido nítrico se difunde muy rápido  en el músculo liso vascular  contiguo produciendo relajación.  c. La presión sanguínea puede disminuir de manera significativa y producir re­  flejos en los barorreceptores (fig. 2­3).  5. Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia  y conduc­  ción auriculoventricular (AV) disminuida al descargar de manera activa.  a. Los colinomiméticos de acción  indirecta  provocan  un efecto  similar, amplifi­  cando los efectos endógenos de la acetilcolina.  b. En contraste, los colinomiméticos  de acción directa por lo general provocan su­  ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia  compensatoria.  Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos Mecanismo Afinidad del receptor Fármacos Directo Ambos, muscarínico y nicotínico Acetilcolina, carbacol Sólo muscarínico Muscarina, pilocarpina, betanecol Sólo nicotínico Nicotina, succinilcolina Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión
  29. 29. 21Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas termorregu­  ladoras (ecrinas) son estimuladas.  C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos  1. Ganglios autónomos:  tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden activarse.  Las acciones  sobre  órganos  con doble inervación  (p. ej., la pupila y el  nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles.  2. Uniones neuromusculares del músculo esquelético: la apertura  de los canales  de Na+  y de K+  en la placa  terminal  produce  la despolarización  e inicia  las con­ tracciones  de las unidades  del músculo.  La despolarización  sostenida,  la cual es  causada por agonistas nicotínicos de acción larga como la succinilcolina,  ocasiona  el bloqueo de la propagación  de impulsos desde  la placa terminal  a la membrana  del músculo esquelético, llevando a una parálisis.  D. Usos clínicos  1. Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma.  a. Incrementan  la salida del humor acuoso por constricción  de la pupila y el músculo  ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular.  b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera tópica para disminuir la  toxicidad sistémica.  2. Los colinomiméticos son para tratamiento  del íleo paralítico, una pérdida de la  actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica.  a. Los medicamentos producen un incremento  predecible en la motilidad,  pero debe  tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos.  b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea.  3. La retención urinaria es otra complicación  de la cirugía o del daño  neurológico  que debe tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol o la neostigmina son tratamientos eficaces.  4. La miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria, en la cual los receptores  nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma progresiva y se produce  una debilidad muscular grave.  a. La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena.  b. El edrofonio, un inhibidor de colinesterasa de acción más corta (15 min), en  ocasiones se utiliza para diagnosticar  el padecimiento, debido a que al adminis­  trarse por vía parenteral, produce  un incremento  rápido y un diagnóstico alto  en la fuerza de la musculatura voluntaria.  c. Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina,  cerca de 4 h o  piridostigmina,  cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento a largo plazo.  d. Los colinomiméticos de acción directa no aportan beneficio alguno en el trata­  miento de la miastenia grave.  5. Otros usos: los inhibidores de la colinesterasa, en especial los inhibidores  de orga­  nofosfatos (p. ej., paratión), se utilizan mucho  en la agricultura como insecticidas.  La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.    TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA  • En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta, los cuales puedensalvar la vida.Los fármacos inmunosupresores tambiénson importantes. • El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloquea- dores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma. CORRELACIÓN CLÍNICA
  30. 30. 22 USMLE Road Map Farmacología  E. Toxicidad  1. Las toxicidades  de los colinomiméticos  de acción  directa  e indirecta  son similares,  pero debido a que los inhibidores de la colinesterasa amplifican las acciones nicotíni­  cas y muscarínicas de la acetilcolina endógena, se observan más manifestaciones nico­  tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica  DUMBBELSS.  D Diarrea,  defecación  (un efecto muscarínico)  U  Urgencia  urinaria  (un efecto muscarínico)  M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico)  B  B  E  Broncoespasmo  (un efecto muscarínico)  Bradicardia  (un efecto muscarínico)  Excitación  (del sistema nervioso central [CNS] y los receptores nicotínicos  del  músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo)  Lagrimeo  (un efecto muscarínico)  Salivación  (un efecto muscarínico)  Sudación  (un efecto muscarínico)  L  S  S  2. La exposición  a  insecticidas,  poderosos  inhibidores  de la colinesterasa,  como el  paratión, puede producir efectos fatales muy pronto, y el diagnóstico y un trata­ miento rápidos son esenciales.  V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima  A. Mecanismos y espectro de acción  1. Los bloqueadores de receptores muscarínicos son antagonistas  farmacológicos  competitivos que desvían  hacia la derecha la curva graduada dosis­respuesta para  los agonistas. La atropina es el fármaco prototipo (cuadro 2­4) y existen muchos  otros fármacos para su uso clínico.  SOBREDOSIS MUSCARÍNICA  • La sobredosis con fármacos antimuscarínicoscomo la atropina por lo general se trata de manera sinto- CORRELACIÓN CLÍNICA mática.Si se requiere tratamiento farmacológico,el antídotoque seemplea es la fisostigmina, un inhibi- dor de la colinesterasa. 2. Los bloqueadores de receptores nicotínicos incluyen  dos grupos  separados  de  fármacos que bloquean de manera  selectiva los ganglios o la unión neuromuscular  en el músculo esquelético.  a. Los bloqueadores  de los ganglios  se usan rara vez, pero los neuromusculares  (cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna.  b. Los bloqueadores nicotínicos actúan como  antagonistas farmacológicos com­  petitivos.  B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos  1. CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores  muscarínicos  producen  sedación,  alguna disminución del mareo por movimiento y una reducción en el temblor par­  kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones.  2. Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas,  los pacientes con glaucoma  pueden  experimentar un incremento  peligroso en la  presión intraocular.  3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen poco efecto sobre las vías aéreas nor­  males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma.  4. Tubo GI: las dosis terapéuticas  elevadas disminuyen  la hipermotilidad y la secre­  ción de ácido gástrico, pero se prefiere el uso de otros fármacos.  La salivación se  disminuye de manera marcada con dosis bajas. 
  31. 31. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  23 Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos Fármaco Propiedades Usos Atropina Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo fácilmente, duración de acción de 4-8 h excepto el ojo, > 72 h Disminuye las secreciones de la vía aérea y el bloqueo AV; causamidriasis y cicloplejía; es un antídoto importante para la sobredosis por colinomiméticos Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y cicloplejía Benzotropina Entra fácilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen bloqueo muscarínico periférico Disminuye los efectos parasimpáticos en los tractos GI y GU Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre Utilizado para asma por vía inhalada Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarínico periférico Disminuye la urgencia urinaria, espasmo 5. Tracto GU: las dosis moderadas disminuyen  el tono vesical y precipitan la reten­ ción urinaria, en particular en hombres mayores.  6. Sistema cardiovascular: en dosis terapéuticas  no hay efecto sobre los vasos, pero  por lo general  ocurre  un aumento en la frecuencia  cardiaca  y en la velocidad  de  conducción  AV  debido  a bloqueo  vagal.  En dosis  altas  produce  enrojecimiento  de la piel (por un mecanismo desconocido).  C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 2­5)  1. Aunque los bloqueadores de nivel ganglionar  entran muy poco al CNS, tienen efecto  insuficiente o nulo sobre la unión neuromuscular,  bloquean los ganglios simpáticos y  los parasimpáticos por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas.  a. Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión.  b. Sin embargo,  se utilizan  poco porque  sus toxicidades  autonómicas  son muy  poco tolerables  (cicloplejía,  hipotensión  ortostática,  estreñimiento,  retención urinaria y disfunción sexual).  2. Los bloqueadores neuromusculares  comparten dos modelos de acción: el anta­  gonismo farmacológico competitivo  de la acetilcolina o la acción  agonista pro­  longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 5­7).  a. Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores  no despolarizantes,  que previenen la despolarización normal de la placa terminal, se les pueden su­  perar aumentando  la concentración  de acetilcolina  en la sinapsis  (p. ej., con  inhibidores de colinesterasa).  (1) Estos agentes se emplean con mucha frecuencia en procedimientos quirúr­ gicos de duración media y larga. 
  32. 32. 24 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos Fármaco Propiedades Usos Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS Ninguno (antihipertensivo obsoleto) Trimetafán Bloqueador ganglionar de muy poca duración, sólo parenteral Utilizado en urgencias hipertensivas D-Tubocurarina Larga duración (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación Produce parálisis neuromuscular para cirugía, por lo general se requiere ventilación mecánica Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de acción muy corto (3-10 min) Produce parálisis neuromuscular de muy corta duración (2) Las toxicidades  de los agentes  no despolarizantes  consisten  en hipotensión  (por la liberación de histamina y el bloqueo  ganglionar) y por un bloqueo  neuromuscular excesivo que requiere apoyo respiratorio prolongado.  b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista que causa despo­ larización prolongada  de la placa terminal neuromuscular y bloquea la conduc­ ción de los impulsos a la membrana muscular provocando parálisis.  (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse.  (2) Después de un periodo  variable, la parálisis que produce  la succinilcolina  se convierte a un tipo no despolarizado  (fase II) y puede  revertirse con la  administración de inhibidores de la colinesterasa.  (3) Un mayor empleo de succinilcolina contribuye a facilitar la intubación y a  otros procedimientos de corta duración.  (4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraab­ dominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio.  D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa  1. La pralidoxima se utiliza como  un antídoto en casos de envenenamiento  grave  por inhibidores de la colinesterasa  que producen el empleo de insecticidas orga­  nofosforados (la atropina  también se utiliza en todos los casos de envenenamiento  por inhibidores de la colinesterasa).  2. La pralidoxima,  un antagonista  químico,  posee una muy alta afinidad  con el  átomo de fósforo  de los insecticidas.  Se combina  con el fósforo  rompiendo  los  enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre.  3. La pralidoxima  se utiliza en infusión intravenosa durante las primeras 24 a 48 h  después de la exposición a insecticidas.  4. Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular. 
  33. 33. 25Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo VI. Simpatomiméticos  A. Clasificación: acción directa e indirecta  1. Los fármacos  simpatomiméticos  de acción directa se combinan  con y activan  adrenorreceptores  (receptores  adrenérgicos;  algunos ejemplos  incluyen  las cateco­  laminas epinefrina,  norepinefrina,  dopamina  e isoproterenol.  2. Los simpatomiméticos  de acción indirecta producen un aumento en la norepi­ nefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno­  receptores. Esto ocurre por dos mecanismos.  a. Las anfetaminas  y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro de  la terminación nerviosa.  b. La cocaína y los antidepresivos  tricíclicos inhiben la recaptura del transmisor  en la terminación nerviosa después de su liberación.  B. Clasificación: selectividad de receptores  1. Cada una de las tres mayores familias de adrenorreceptores comprenden muchos  tipos diferentes de receptores.  a. Los receptores α están divididos en dos grandes familias, α1  y α2. Los agonis­  tas prototipo se listan en el cuadro 2­6.  b. Los receptores  β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 2­6).  c. Los receptores  de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las  familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé­  ricos, pero las cinco juegan papeles importantes en la función del CNS.  C. Acciones a nivel de los órganos  1. CNS: al contrario de las catecolaminas, la mayor  parte de los agentes actúan  de  manera indirecta, como las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica.  a. Los agentes de acción  indirecta producen una secuencia de efectos estimulantes  dosis­dependiente,  que va desde el alertamiento  leve y la reducción de la fatiga  hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y  euforia.  b. Aunque no están del todo entendidas, estas acciones en el CNS se encuentran  más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de  norepinefrina.  2. Ojo: la activación  de los receptores α1  en el músculo  dilatador de la pupila pro­  duce midriasis.  3. Vías aéreas: la activación de receptores β2 ocasiona broncodilatación.  4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median la disminución  de la motilidad.  5. Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y  la próstata; los receptores β2 median la relajación uterina.  6. Vasos sanguíneos:  véase el cuadro 2­7 para estos efectos.  7. Corazón: los receptores  β (los β1 y β2) median la contractilidad  miocárdica  au­  mentada y la frecuencia  cardiaca incrementada.  Los efectos netos de los simpato­ miméticos  sobre la frecuencia cardiaca dependen  de los reflejos evocados  por los  cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 2­7.  8. Otros efectos: los receptores β median la glucogenólisis y la hiperglucemia.  a. Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos grasos libres aumentan.  b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis.  c. En el músculo esquelético los agonistas β2 producen temblor con casi todas las  dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas. 
  34. 34. 26 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades Segundo mensajeroReceptor Prototipos Proteína G Efectos α (todos) Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia α1 Midodrina Gq ↑ IP3, DAG Contracción de músculo liso α2 Clonidina Gi ↓ cAMP Inhibición de liberación de transmisor, contrac- ción de músculo liso β (todos) Isoproterenol, epinefrina Gs ↑ cAMP Depende de la beta subfamilia β1 Dobutamina Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, aumento en la libera- ción de renina β2 Albuterol Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, relajación de músculo liso, glucogenólisis, temblor β3 — Gs ↑ cAMP Lipólisis Dopamina (todos) Dopamina Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia D1 Fenoldopam Gs ↑ cAMP Vasodilatación D2 — Gi ↓ cAMP Inhibición de la liberación de transmisor USOS DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS  • CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético,la nar- colepsia y para disminuir el apetito. • Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonis- tas β seutilizan ocasionalmente para aumentarla frecuenciacardiaca. • Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la con- gestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo renalenelchoque.Lamidodrina seusa para eltratamientodelahipotensiónortostáticaidiopática. • GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados.Los agonistas β2 como la ritodrina y la CORRELACIÓN CLÍNICA
  35. 35. 27Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguínea y frecuencia cardiaca Efecto en el tono vascular en Efecto en la presión sanguínea Efecto en la tendencia cardiaca Piel, víscera Músculo esqueléticoFármaco Receptores Riñones Norepinefrina α1, α2, β1 ↑↑ (↑) (↑) ↑↑↑ ↓↓ (Reflejo) Epinefrina α1, α2, β1, β2 ↑↑ ↓↓ (↑) ↑↑ Variable Isoproterenol β1, β2 — ↓↓ — ↓↓ ↑↑↑ Dopamina D2 (β, α en con- centración mayor) — — ↓↓ ↑ Variable Fenilefrina α1, α2 ↑ (↑) ↑ ↑ ↓↓ (Reflejo) Albuterol β2 — ↓↓ — ↓ ↑ Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño. terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad es controversial. D. Toxicidades  1. Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos  controlados a menos que sean mezclados con otros agentes. También pueden pro­  vocar convulsiones.  2. Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias  e infarto al miocardio.  3. En concentraciones  sistémicas altas, los agonistas α pueden  causar un accidente  cerebrovascular hemorrágico; en concentraciones  locales  altas pueden  causar is­  quemia al tejido local y necrosis.  VII.Bloqueadores de adrenorreceptores  A. Clasificación y espectro de acción  1. La mayor parte de los bloqueadores de adrenorreceptores son selectivos a los recep­  tores α y β.  2. Dos fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β.  B. Bloqueadores α 1. Los bloqueadores selectivos α1 (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fen­  tolamina son antagonistas  farmacológicos  competitivos;  estos bloqueos  pueden  ser sobrepasados por grandes concentraciones  de agonistas α, lo cual puede pro­  ducirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma.  2. El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina  es irreversible en su modo de acción y, por tanto, se prefiere en el manejo del feocromocitoma.  3. Los bloqueadores  α previenen  la contracción del músculo liso que producen  de  manera normal los agonistas α endógenos o exógenos. 
  36. 36. 28 USMLE Road Map Farmacología  a. El mayor efecto cardiovascular que producen  los bloqueadores α es una dismi­ nución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña  con frecuencia de taquicardia refleja.  b. En presencia de concentraciones  altas de epinefrina, los bloqueadores α causan  una inversión de respuesta al agonista en la presión  sanguínea:  la respuesta hi­ pertensiva normal (mediada por receptores α) se convierte en una respuesta hi­ potensiva (mediada por receptores β2). Este fenómeno  único se llama inversión  de epinefrina.  c. En el tracto  GU, los receptores  α median  la concentración  del músculo  liso  prostático; los bloqueadores α son capaces de disminuir la obstrucción urina­  ria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.    USO DE BLOQUEADORES α • Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiper- plasia prostática benigna. • Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma. 4. Toxicidades:  todos los bloqueadores α causan taquicardia,  una respuesta refleja a  la disminución  de la presión  sanguínea, aunque  los bloqueadores  α no selectivos  causan  una taquicardia  más marcada  que los bloqueadores  α1  selectivos.  La fe­ noxibenzamina y la fentolamina  causan malestar GI; los agentes selectivos α1  en  ocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada después de  la primera o segunda dosis.  C. Bloqueadores  β 1. Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se  producen con una variedad de propiedades. Todos los bloqueadores  β que tienen  uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos.  2. El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo.  3. El pindolol es el prototipo  de un agonista  parcial  β y se utiliza  exclusivamente  como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo.  4. El carvedilol y el labetalol  promueven acciones de bloqueo α y β.  5. Todos estos fármacos  se activan  por la vía oral y mantienen  periodos  de acción  intermedia. Algunos también se emplean por vía tópica en el ojo.  6. El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra por vía pa­  renteral.  7. Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos.  a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia sedación y letargo, y dismi­  nución en la ansiedad.  b. Ojo: los bloqueadores  β disminuyen  la secreción  de humor  acuoso.  No hay  efecto significativo sobre la pupila o el foco.  c. Vías aéreas: los bloqueadores  β causan broncoespasmo  marcado  en pacientes  con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma.  d. Sistema cardiovascular: los bloqueadores β disminuyen la frecuencia cardiaca  y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto produce una  reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos.  e. Tractos GI y GU: los bloqueadores β tienen poco efecto en ellos.  f. Otros: los bloqueadores  β disminuyen el temblor del músculo  esquelético, la  liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del  riñón y los efectos de la hormona tiroidea.  CORRELACIÓN CLÍNICA
  37. 37. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  29 EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β • Los bloqueadores β seutilizanmucho en el tratamiento de la hipertensión,la angina y las arritmias. • El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvie- ron uninfarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. • Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico. • Los bloqueadores βtópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. • Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles enel tratamiento de la tirotoxicosis. 8. Toxicidades: los bloqueadores  β pueden causar depresión  cardiaca  sintomática  (bradicardia,  bloqueo  AV  y disminución  en el gasto  cardiaco)  y broncoespasmo  grave en pacientes con asma. La terapia crónica produce una elevación moderada  de los niveles de glucosa,  lípidos y ácido úrico. Los síntomas de hipoglucemia (p.  ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran.  CORRELACIÓN CLÍNICA PROBLEMAS CLÍNICOS  Un adolescente se presenta al dentista local para la extracción de un molar impactado. Nunca  le aplicaron  un procedimiento  dental y se encontraba tan nervioso que el dentista no pudo  administrar el anestésico local. Por tanto el dentista  inyectó  un fármaco  sedante por vía in­ travenosa, el cual produjo un efecto calmante inmediato. El dentista en ese momento admi­ nistró el anestésico y pudo  realizar la extracción. No hubo complicaciones y el sangrado fue  mínimo.  Cuando al paciente se le pidió que regresara a la sala de espera, se desmayó al ponerse de  pie. Inmediatamente  recobró la conciencia,  pero tenía  taquicardia  marcada  cada  vez que in­ tentaba pararse. Después de 30 min de descanso los síntomas ortostáticos se resolvieron y fue  capaz de marcharse.    1. ¿Qué mecanismo causó el desmayo en el paciente?  2. ¿Qué efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo?  3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos  es el más apropiado para uso oral en pacientes que  con frecuencia se desmayan cuando se levantan?  A. Epinefrina.  B. Isoproterenol.  C. Atropina.  D. Efedrina.  E. Prazosín.  Un granjero entra a la sala de urgencias después de exponerse en el campo a un insecticida  organofosforado. Tiene sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave.    4. ¿Cuál de los siguientes no se espera como signo de envenenamiento  por un insecticida  inhibidor de la colinesterasa?  A. Midriasis.  B. Incremento en la salivación. 
  38. 38. 30 USMLE Road Map Farmacología  C.  Aumento en los ruidos intestinales.  D. Urgencia urinaria.  E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis.  5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones  de fármacos debe emplearse en el tratamiento de  este granjero?  A. Atropina y epinefrina.  B. Epinefrina e isoproterenol.  C. Norepinefrina y propranolol.  D. Atropina y pralidoxima.  E. Pralidoxima y propranolol.  RESPUESTAS  1. El desmayo  ocurre por un gasto cardiaco  y  una perfusión  del cerebro  inadecuados.  El  desmayo  transitorio de este tipo es común que aparezca debido  a la reserva venosa –la  reserva venosa en las partes dependientes del cuerpo y una disminución del retorno venoso  al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta.    2. La constricción de las arteriolas  y las venas de las piernas  es un reflejo  postural  impor­ tante que maneja  el sistema  nervioso  simpático  cuando  los barorreceptores  marcan  una  caída en la presión sanguínea. Debido  a que los receptores β todavía son funcionales, se  observa una taquicardia marcada. El fármaco sedante probablemente tuvo un efecto signi­ ficativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina.    3. La  respuesta  es  D.  Los  pacientes  con  hipotensión  ortostática  crónica pueden tener  hipovolemia, la cual se trata empleando fármacos hormonales que aumentan la retención  de sal, tales como  fludrocortisona. Los pacientes con un volumen sanguíneo normal, que  es posible presenten  disfunción autónoma,  se tratan mejor con un agonista α de acción  prolongada por vía oral como la efedrina.    4. La respuesta  es A. Los pacientes  que muestran  envenenamiento  por un inhibidor  de la  colinesterasa presentan el síndrome DUMBBELSS  (véase el texto). El efecto en el ojo es  la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis).    5. La respuesta  es D. Los pacientes  con envenenamiento  por un insecticida  inhibidor  de  la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima. 
  39. 39. 25 TERAP IA   ARA   DADES   CARDIO VASCUL ARES   I.  Hipertensión  A. Grupos de fármacos antihipertensivos  1. La hipertensión  tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyen embolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal.  2. La hipertensión se trata con cuatro grandes grupos de fármacos: diuréticos, sim­  patopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina  (fig. 3­1).  3. Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea.  B. Diuréticos  1. Los diuréticos disminuyen  la presión sanguínea,  al menos, por dos mecanismos:  la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso  vascular (véase sección V en diuréticos).  2. Las tiazidas (p. ej., la hidroclorotiazida)  son adecuadas para la hipertensión leve a  moderada, pero se requieren los diuréticos de asa para el tratamiento de la hiper­  tensión grave (p. ej., furosemida).  3. Las tiazidas se administran por vía oral, y los diuréticos de asa por vía oral o pa­  renteral,  lo cual depende  de la urgencia  de la situación.  Por ejemplo,  en la hi­  pertensión  maligna  (hipertensión  grave con daño  orgánico  rápido progresivo), la  furosemida se administra por vía intravenosa.  4. Toxicidades:  las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos.  C. Fármacos simpatopléjicos  1. Los fármacos simpatopléjicos disminuyen la descarga simpática, o sus efectos,  en el sistema cardiovascular  (fig. 3­2).  2. Los simpatopléjicos  de acción central son agonistas selectivos  α2.  a. La clonidina  y la metildopa  son útiles en la hipertensión leve a moderada.  b. La clonidina y la metilnorepinefrina (el metabolito activo de la metildopa) ac­  tiva los receptores  α2  del tallo cerebral  y disminuye  el tono simpático, y por  tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica.  c. La clonidina se activa al momento que se ingiere, mientras la metildopa es un  profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS)  en metilnorepinefrina.  La metilnorepinefrina se almacena en las vesículas de las neuronas noradrenér­  gicas y se libera lentamente.  d. El tiempo de acción de la clonidina  oral es de 8 a 12 h y la preparación  dér­  mica, cerca de 7 días.  e. El tiempo de acción de la metildopa oral es de 12 a 24 horas.  31 CC FAR   AA PP ÍÍ TT UU LL OO MA C O  ENFERME  33 P  
  40. 40. 32 USMLE Road Map Farmacología  Simpatopléjicos Sistema autónomo simpático Corazón Diuréticos Riñón ReninaArteriolas Aldosterona Angiotensina Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea. f. Toxicidades: en las dosis antihipertensivas  comunes,  la clonidina  tiene una  toxicidad  mínima,  pero la suspensión  súbita  puede  causar  hipertensión  de re­ bote grave. La toxicidad de la metildopa  incluye sedación, bradicardia y, de ma­ nera rara, anemia hemolítica.  3. Los bloqueadores ganglionares son agonistas del colinorreceptor nicotínico  (véase cap. 2).  a. El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminu­  ción rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipo­ tensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía).  b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico en las células autónomas  ganglionares  y previene la transmisión sináptica.  c. El fármaco se administra por infusión intravenosa continua, y el tiempo de ac­  ción es de uno a tres minutos.  d. Toxicidades: el trimetafán  puede causar  hipotensión  ortostática  marcada,  vi­  sión borrosa, estreñimiento y retención urinaria.  4. Los bloqueadores  de las neuronas simpáticas posganglionares  incluyen a la re­  serpina y la guanetidina.  a. La reserpina  y la guanetidina,  que alteran el almacenamiento y la liberación  de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean rara vez.  b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5­hidroxitriptamina (5­HT) en vesículas de almacenamiento, mermando las reservas de transmiso­  res en las terminaciones  nerviosas. 
  41. 41. 33Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares  CNS (1) Terminación nerviosa adrenérgica (3) Ganglios (2) Corazón Receptor-β (4) Terminación nerviosa adrenérgica (3) Vasos Receptor-α (4) Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentes de acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpática posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores. c. La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de ma­ nera secundaria, también reducen las reservas de norepinefrina.  d. La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas.  e. La guanetidina también se emplea por la vía oral y tiene un tiempo de acción  de varios días.  f. Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que  la dosis tiende a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes depri­  midos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción  sexual. La guanetidina no penetra al CNS, pero causa las mismas toxicidades  periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada y reten­  ción de sal y agua.  5. Los bloqueadores de adrenorreceptores α incluyen el prazosín, el doxazosín y  el terazosín,  los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada.  a. Estos fármacos bloquean de manera selectiva los receptores α1, causando una  disminución en la resistencia periférica.  b. Los bloqueadores selectivos α1 son agentes activos por la vía oral con un tiempo  de acción de 10 a 24 horas.  c. Toxicidades:  pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis,  taquicardia leve, y retención de sal y agua. 
  42. 42. 34 USMLE Road Map Farmacología  6. Los bloqueadores de adrenorreceptores  β son muy importantes como monote­ rapia para la hipertensión moderada y también como parte de la polifarmacia  para la hipertensión moderada a grave.  a. Estos fármacos  incluyen  múltiples  subgrupos:  agentes β1­selectivos (p. ej.,  atenolol y metoprolol), fármacos con pocos efectos en el CNS (atenolol),  agonistas bloqueadores β parciales (pindolol), bloqueadores β que carecen  de efectos anestésicos locales (timolol), fármacos con alguna acción vasodi­ latadora (carvedilol) y bloqueadores β de muy corta duración (esmolol).  b. El esmolol se utiliza para urgencias hipertensivas y arritmias agudas.  c. Excepto el esmolol (sólo intravenoso), los bloqueadores  β son activos por la vía  oral, el tiempo de acción  varía de 6 a 24 h (excepto  para el esmolol, el cual es  activo por 15 min).  d. Toxicidades:  los bloqueadores β pueden causar asma, bradicardia, bloqueo au­  riculoventricular (AV) e insuficiencia cardiaca. Dentro de las toxicidades menos  peligrosas  se incluyen  lentitud mental, alteraciones  en el sueño, disfunción  sexual y aplanamiento en la respuesta a la hipoglucemia.  D. Vasodilatadores  1. Los fármacos vasodilatadores son importantes como parte de la polifarmacia para la  hipertensión grave (cuadro 3­1). El subgrupo de los bloqueadores de los canales de  calcio  también se utiliza en la monoterapia para la hipertensión leve a moderada.  2. La hidralazina  se activa por la vía oral y tiene un tiempo de acción de 4 a 8 horas.  a. Toxicidades: la hidralazina causa taquicardia compensatoria  moderada  (la cual  se previene con reserpina o un bloqueador β) y retención de sal y agua (las cua­  les se deben prevenir con un diurético de asa).  b. La hidralazina también puede causar lupus eritematoso sistémico reversible.  3. El minoxidil se activa por la vía oral y se convierte a su metabolito  activo, sulfato  de minoxidil. Su tiempo de acción es de 4 a 5 horas.  a. Toxicidades: el minoxidil  causa taquicardia  compensatoria  grave (la cual debe  prevenirse con un bloqueador β) y retención de sal y agua (que se deben preve­  nir con un diurético de asa).  b. El minoxidil causa hirsutismo, lo cual impulsó a que se comercialice como una  preparación en loción para restaurar el cabello (Rogaine).  4. Los bloqueadores (tipo L) de los canales de calcio cardiacos y vasculares ba­  lanceados, como el verapamilo y el diltiazem, poseen una eficacia  similar para  deprimir el músculo liso cardiaco y el vascular.    Cuadro 3-1. Mecanismos de acción del vasodilatador Mecanismos de vasodilatación Ejemplos de fármacos Liberación de óxido nítrico Hidralazina, nitroprusiato Apertura de los canales de potasio e hiperpolarización Sulfato de minoxidil, diazóxido Bloqueo de los canales de calcio tipo L Bloqueadores de los canales de calcio (verapamil diltiazem, nifedipina)

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