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LANGE

U S M LE
R OA D M A P

FARMACOLOGÍA
BERTRAM KATZUNG, MD, PhD
Professor Emeritus
Department of Cellular and Molecula...
Editor sponsor: Javier de León Fraga 
Corrección de estilo: Aurelio  García  Magaña  Supervisor 
de edición: Camilo  Heras...
CONTENIDO
Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
iv Contenido
VI. Relajantes del músculo esquelético 73 
VII. Fármacos  para el parkinsonismo y otros trastornos del movimi...
Contenido v
II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155 
III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156...
Uso de la

S er ie R oad Ma p
p a ra u n a rev i si ó n sa t i sf a c t o ri a
¿Qué es la serie Road Map? 

Si no se dispo...
Agradecimientos 
 

Nuestras  gracias a Jason Malley, Karen Edmonson 
y Regina Y. Brown  por sus esfuerzos editoriales 

i...
CA P Í T U L O 1

PRIN CIP I OS  GEN ERA LES  
D E   FA RMA C O L O GÍA  
I.  Definiciones 

A.  La farmacología es la cie...
2 USMLE Road Map Farmacología 

Sangre
pH = 7.4

Orina
pH = 5.4

Membrana
lipídica
Difusión
lipídica
RNH2
(1 mg/L)

Forma ...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología  3

b.  La vía oral es la vía de administración  más frecuente  por su co...
A Eliminación de primer orden

B Eliminación de orden cero

Concentración plasmática (C p)

Concentración plasmática (C p)...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología  5

Concentración sérica (C) (mg/ml)
(escala logarítmica)

4.0
3.0

Dosis...
6 USMLE Road Map Farmacología 

3.  La dosis de mantenimiento debe sustituir  al fármaco  que se elimina  del cuerpo 
a tr...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología  7
Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos
Tipo de Receptor

Acción

...
8 USMLE Road Map Farmacología 

Porcentaje de individuos que responden

100
90

Porcentaje acumulado
que refleja un efecto...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología  9

A

B
100

Porcentaje del máximo

Porcentaje del máximo

100

75
Efect...
10 USMLE Road Map Farmacología 

ANTAGONISTAS  FISIOLÓGICOS 
• Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología  11

3.  Los agonistas  parciales  que se unen  de manera  reversible a l...
12 USMLE Road Map Farmacología 

D. 217 mg/h. 
E. 650 mg/h. 
3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida  prevista en est...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología  13

RESPUESTAS 
 

1. La respuesta  es D. Este  paciente tiene la mitad ...
CA P Í T U L O 2
 

F A RMA C O L O GÍA  
D EL  SISTEM A  
N E R V I  
  OSO  A U TÓNOMO  
I.  Anatomía autonómica 

A.  E...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15

ACh
N
Médula
oblonga

ACh
M

Parasimpático
Músculo cardiaco y l...
16 USMLE Road Map Farmacología 

COLINÉRGICA

NORADRENÉRGICA

Hemicolinio

Colina

Tirosina
Tirosina

Colina
+ Acetil-CoA
...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17

III. Fisiología de la acción autonómica 
A. Tipos de receptor y...
18 USMLE Road Map Farmacología 
Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma
Órgano
o tejido

Efecto de descarga ...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19

Circuito de
retroalimentación hormonal

Circuito de
retroalimen...
20 USMLE Road Map Farmacología 

IV.  Fármacos colinomiméticos 
A. Mecanismos y espectro de acción 
1. Los fármacos que im...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21

6.  Glándulas exocrinas: las glándulas  lagrimales,  salivales ...
22 USMLE Road Map Farmacología 

E. Toxicidad 
1. Las toxicidades  de los colinomiméticos  de acción  directa  e indirecta...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  23
Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos
F...
24 USMLE Road Map Farmacología 
Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos
Fármaco

Propiedades
...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25

VI. Simpatomiméticos 
A. Clasificación: acción directa e indire...
26 USMLE Road Map Farmacología 
Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades

Receptor

...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 27
Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos san...
28 USMLE Road Map Farmacología 

a.  El mayor  efecto  cardiovascular  que  producen  los bloqueadores  α es una dismi­
nu...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  29

EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β
• Los bloqueadores β se utilizan ...
30 USMLE Road Map Farmacología 

C.   Aumento en los ruidos intestinales. 
D. Urgencia urinaria. 
E. Espasmos de músculo e...
CA P Í T U L O 3
 
 

FA RM A C O TERA P I A  
PA RA   EN FERM E D AD ES  
 
CA RD IO VA SCUL A RES  
I.  Hipertensión 
A....
32 USMLE Road Map Farmacología 

Simpatopléjicos
Sistema
autónomo
simpático
Corazón
Diuréticos
Riñón

Renina

Arteriolas
A...
Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  33

CNS
(1)

Terminación nerviosa
adrenérgica (3)

Gangli...
Farmacología - UMSLE (2 Edicion)
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Farmacología - UMSLE (2 Edicion)

  1. 1. http://MedicoModerno.Blogspot.Com
  2. 2. LANGE U S M LE R OA D M A P FARMACOLOGÍA BERTRAM KATZUNG, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco ANTHONY TREVOR, PhD Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Traducción: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA  MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO  AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI  SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO 
  3. 3. Editor sponsor: Javier de León Fraga  Corrección de estilo: Aurelio  García  Magaña  Supervisor  de edición: Camilo  Heras  Martínez  Supervisora de  producción: Olga A. Sánchez Navarrete  NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA  Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,  por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.  DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por,  McGRAW­HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.  A subsidiary of The McGraw­Hill  Companies, Inc.  Prolongación  Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,  Delegación Álvaro Obregón  C.P. 01376, México, D.F.  Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana  Reg. Núm. 736  ISBN 13: 978-9-70-106141-1 ISBN 10: 970-10-6141-1 Translated from the second English edition of USMLE  Road Map: Pharmacolog y  Copyright © 2006, 2003 by McGraw­Hill Companies, Inc.  All Rights Reserved  ISBN 0­07­144581­1  1234567890  Impreso en México  09865432107 Printed in Mexico 
  4. 4. CONTENIDO Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  vii   Agradecimientos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   ix   Capítulo 1 ­ Principios generales de farmacología   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  1 I. Definiciones 1  II. Principios de farmacocinética 1  III. Principios de farmacodinámica 6  IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11  Problemas clínicos 11  Respuestas 13    Capítulo 2 ­ Farmacología del sistema nervioso autónomo   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  14 I. Anatomía autonómica 14  II. Bioquímica de transmisores 14  III. Fisiología de la acción autonómica 17  IV. Fármacos colinomiméticos 20  V. Fármacos  colinolíticos y pralidoxima 22  VI. Simpatomiméticos 24  VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27  Problemas clínicos 29  Respuestas 30    Capítulo 3 ­ Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  31  I. Hipertensión 31  II. Angina de pecho 36  III. Insuficiencia  cardiaca 38  IV. Arritmias cardiacas 41  V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44  Problemas clínicos 47  Respuestas 48    Capítulo 4 ­ Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  49  I. Histamina y antihistamínicos 49  II. Serotonina y fármacos relacionados 49  III. Eicosanoides  52  IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53  V. Fármacos  utilizados en la gota 54  VI. Fármacos  antilípidos 55  VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56  VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación  sanguínea 57  IX. Fármacos utilizados en el asma 59  Problemas clínicos 61  Respuestas 62    Capítulo 5 ­ Fármacos del sistema nervioso central   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  64 I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64  II. Sedantes hipnóticos 64  III. Fármacos  antiepilépticos (AED) 68  IV. Anestésicos  generales 71  V. Anestésicos locales 72  iii
  5. 5. iv Contenido VI. Relajantes del músculo esquelético 73  VII. Fármacos  para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75  VIII. Fármacos  para la psicosis y el trastorno bipolar 77  IX. Antidepresivos 79  X. Analgésicos opioides 81  XI. Fármacos de abuso 84  Problemas clínicos 85  Respuestas 87    Capítulo 6 ­ Hormonas y otros agentes endocrinos   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  89 I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89  II. Fármacos tiroideos 90  III. Esteroides  suprarrenales y antagonistas 91  IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93  V. Fármacos  pancreáticos 95  VI. Fármacos que afectan el metabolismo  mineral del hueso 98  Problemas clínicos 99  Respuestas 101    Capítulo 7 ­ Agentes antimicrobianos: antibióticos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  102 I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102  II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104  III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106  IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos,  estreptograminas y linezolida 108  V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110  VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112  VII. Fármacos antimicobacterianos 113  VIII. Antimicrobianos  diversos 114  Problemas clínicos 115  Respuestas 117    Capítulo 8 ­ Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  119 I. Fármacos antimicóticos 119  II. Fármacos antivíricos 121  III. Fármacos  antiparasitarios 125  Problemas clínicos 127  Respuestas 131    Capítulo 9 ­ Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  132 I. Quimioterapia  para el cáncer 132  II. Inmunofarmacología  137  Problemas clínicos 140  Respuestas 142    Capítulo 10 ­ Toxicología  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  144 I. Introducción 144  II. Químicos ambientales 144  III. Químicos  de la agricultura 145  IV. Metales  pesados 146  V. Manejo del envenenamiento 147  Problemas clínicos 149  Respuestas 151    Capítulo 11 ­ Temas especiales  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  153 I. Farmacología  gastrointestinal 153 
  6. 6. Contenido v II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155  III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156  IV. Interacciones farmacológicas 159  Problemas clínicos 160  Respuestas 163    Apéndice  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  165   Índice alfabético  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  173
  7. 7. Uso de la S er ie R oad Ma p p a ra u n a rev i si ó n sa t i sf a c t o ri a ¿Qué es la serie Road Map?  Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método  para revisar los con­  ceptos principales y la información de las ciencias médicas.  ¿Por qué es necesario un Road Map?  Se pueden consultar con rapidez y facilidad las notas y los libros de anatomía; además, es de gran utilidad para la pre­  paración del USMLE y otros exámenes.  ¿Cómo funciona la serie Road Map?  Forma sinóptica: vincula los datos en un marco de referencia conceptual de tal manera que se comprenden  las ideas  y se retiene la información.  Negritas y cursivas: resaltan  las palabras y frases para poder recordar con facilidad los conceptos relevantes.  Explicaciones claras: se han depurado a través de años de interacción con los estudiantes. Destacados  autores redac­  taron el material, seleccionados por su excelencia académica o su experiencia en la preparación de estudiantes para  presentar diversos exámenes.  Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización. COR R ELACIÓN CLÍNICA Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y,  en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización.  Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas  del USMLE basadas en situaciones hipotéticas.  Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje  que permiten reconocer  fortalezas y debilidades. 
  8. 8. Agradecimientos    Nuestras  gracias a Jason Malley, Karen Edmonson  y Regina Y. Brown  por sus esfuerzos editoriales  ix
  9. 9. CA P Í T U L O 1 PRIN CIP I OS  GEN ERA LES   D E   FA RMA C O L O GÍA   I.  Definiciones  A.  La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos  con los seres vivos.  B.  La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de  los químicos en los seres vivos.  C.  Los fármacos son químicos  que alteran la función de los seres vivos  por interacciones  a  nivel molecular. Estos cambios  funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos.  D.  Los sitios de  unión  de  los  fármacos  son los componentes  de los seres vivos con  los que los fármacos  interactúan.  Si la unión de un fármaco  produce  un cambio  funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función  después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte.  E.  La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos,  incluyendo la absorción, distribución y eliminación.  F.  La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas  vivos.  II.  Principios de farmacocinética  A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo  1.  Los fármacos,  para que los absorba y distribuya el organismo humano,  cruzan ba­  rreras como  la pared intestinal y la hematoencefálica.  Esto requiere difusión pasiva  o transporte activo.  2.  La difusión  pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu­  bilidad en los lípidos.  a.  La solubilidad en los lípidos la determina,  en parte,  la carga  eléctrica  de la  molécula.  b. Para los ácidos  y bases débiles (las cuales incluyen  la mayor  parte de los fárma­  cos), la carga es determinada  por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación  de Henderson­Hasselbalch:  Log (forma protonada/forma no protonada) pKa pH donde  la forma  protonada  de un ácido  débil  carece  de carga  y es más liposo­ luble.  La forma  no protonada  de una  base  débil  es más liposoluble  y carece  de  carga (fig. 1­1).  3.  El transporte activo de los fármacos  por  moléculas  acarreadoras especiales ocurre  si los fármacos  se estructuran en relación con  moléculas endógenas,  como  los ami­ noácidos o los azúcares. Algunos  fármacos muy grandes o muy polares (vitamina  11
  10. 10. 2 USMLE Road Map Farmacología  Sangre pH = 7.4 Orina pH = 5.4 Membrana lipídica Difusión lipídica RNH2 (1 mg/L) Forma soluble en lípidos H+ RNH2 (1 mg/L) H+ Efecto HendersonHasselbalch Forma insoluble en lípidos RN+H3 (1 mg/L) RN+H3 (99 mg/L) Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil. B12, hierro)  forman  un complejo  con las proteínas  y se transportan  activamente  hacia el interior de las células por endocitosis.  4.  El tamaño de la molécula del fármaco también  afecta  el movimiento  de un fár­  maco a través del cuerpo.  a.  Las moléculas  muy pequeñas  (litio,  alcohol  y gases)  se difunden  rápido  a las  distintas partes del cuerpo.  b. Las moléculas de proteína  grandes  (enzimas  trombolíticas  y toxina  botulínica)  se difunden poco.  B. Absorción  1.  Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por  la circulación  para distribuirse a sitios de acción distantes.  2.  Existen numerosas vías de administración.  a.  La administración intravenosa   provee absorción instantánea y completa. 
  11. 11. Capítulo 1: Principios generales de farmacología  3 b.  La vía oral es la vía de administración  más frecuente  por su comodidad;  sin em­ bargo,  la mayor  parte  de los fármacos  presentan  una absorción  lenta  y menos  completa que por otras vías.  c.  La mayor  parte de las otras  vías de administración (p. ej., intramuscular,  sub­ cutánea y rectal) cae entre ambos extremos.  d.  La vía transdérmica,  en la cual un fármaco desde un vehículo  especial se libera  lentamente, se utiliza para obtener  una acción prolongada.    ABSORCIÓN DE UN  FÁRMACO  CORRELACIÓN CLÍNICA • Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fármacos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absorción lenta y continua. 3.  El efecto de primer paso se refiere a la eliminación  que ocurre cuando  un fármaco  lo  absorbe primero  el intestino y pasa a través del hígado  vía la circulación  portal. Como  el hígado es el principal órgano metabolizador  de fármacos en el cuerpo, los metaboliza  con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad.  4.  La biodisponibilidad  (F) para cualquier vía de administración  se calcula de una gráfica  de concentración  plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva  de la concentración  plasmática (AUC)  se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica:  F AUC(vía)/AUC(IV ) C. Distribución  1.  Una vez que el torrente  sanguíneo  absorbe  los fármacos,  éstos se distribuyen  a  otros tejidos.  2.  La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores.  a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere­  bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los  órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud.  b. Tamaño del órgano:  los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue­  den absorber grandes cantidades de fármaco  si se le permite  llegar al estado estable.  c.  Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad  alta en las grasas alcan­  zan, en estado  estable, concentraciones  mayores en tejidos  con un gran conte­  nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro).  d.  Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas  en un tejido pueden  tener  una distribución  restringida. Por ejemplo,  los que se unen ávidos a la albúmina  plasmática  (p. ej., la warfarina)  pueden  restringirse  con eficacia  al comparti­ miento vascular.  e.  Volumen de distribución: el volumen  de distribución  (Vd) de un fármaco  es  una constante proporcional definida como  Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática D. Eliminación  1.  Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por  el metabolismo  o por excreción.  Los metabolitos  de los fármacos  eventualmente  son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia.  2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética  de eliminación de primer orden,  esto es, la tasa de eliminación  es proporcional a la concentración  plasmática (fig. 1­2A). 
  12. 12. A Eliminación de primer orden B Eliminación de orden cero Concentración plasmática (C p) Concentración plasmática (C p) 4 USMLE Road Map Farmacología  35 30 Resto de los fármacos 25 20 15 10 5 35 Etanol, altas concentraciones de fenitoína, aspirina 30 25 20 15 10 0 5 0 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 Tiempo (h) Tiempo (h) Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero. a.  Sólo tres fármacos  clínicos  importantes  siguen  una cinética  de eliminación  de  orden cero (fig. 1­2B),  esto es, la tasa de eliminación  es fija e independiente  de la concentración plasmática.  b. La cinética  de orden  cero se aplica  al etanol en todas las concentraciones clíni­ cas importantes  y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas.  3.  La eliminación de los fármacos que siguen una  cinética  de primer  orden  se carac­ teriza por la depuración,  Cl, una constante de proporcionalidad.  La depuración se  define como  CI tasa de eliminación/concentración plasmática 4.  La vida media (t½)  de eliminación  de los fármacos  que siguen  a una eliminación  de primer  orden se define como el tiempo  requerido  (después  de una distri­ bución  completa)  para  que la cantidad  de fármaco  en cualquier  compartimiento  caiga 50%.  Se puede  obtener  si se deriva de las gráficas de concentración plasmá­ tica contra tiempo (fig. 1­3), o calcularla como:    t1/2 0.693 Vd / CI 5.  Para  la mayor  parte  de los fármacos,  la eliminación  se lleva  a cabo por metabo­ lismo hepático o excreción renal.  a.  Pocos fármacos son metabolizados por los riñones.  b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina,  sin embargo algunos se secretan por la bilis.  c.  Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones.  6.  El metabolismo de los fármacos   involucra dos grandes vías químicas.  a. Las vías  de fase I involucran  alteraciones  que hacen  al fármaco  más reactivo  y  capaz de combinarse  con grupos polares conjugados. 
  13. 13. Capítulo 1: Principios generales de farmacología  5 Concentración sérica (C) (mg/ml) (escala logarítmica) 4.0 3.0 Dosis Fase de distribución 2.0 Distribución Sangre Tejidos t 1/ 2α 1.0 Eliminación, t 1/ 2β 0.5 Fase de eliminación 0.25 t1/ 2β 0.12 0.0625 0 4 8 12 24 36 48 Tiempo (h) (escala lineal) Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después de una inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A un periodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un curso de eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo el tiempo en una disminución de 50 por ciento. b.  Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y  glucuronato) a la molécula del fármaco.  7.  La fase I del metabolismo  con regularidad  involucra  a uno o más miembros  de la  gran familia de enzimas hepáticas del citocromo   P­450 (CYP450).   Las enzimas del  citocromo  catalizan la oxidación (lo más importante),  la reducción  y la hidrólisis.  8.  Los miembros  más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9,  2D6 y 3A4) y  otros son susceptibles a inhibición  por ciertos fármacos y a amplificación (induc­ ción) por  otros.  La inhibición o inducción  producen  importantes  interacciones  fármaco­fármaco.  E. Regímenes de dosificación  1.  El cálculo  del régimen  de dosificación  requiere  el conocimiento  de la concentra­  ción plasmática  terapéutica  efectora  y de los parámetros  farmacocinéticos  para el  fármaco en el paciente.  2.  La dosis de carga debe  “llenar” el volumen  de distribución del fármaco (Vd)  para  alcanzar la concentración  plasmática efectora (Cp):  Dosis de carga = Vd Cp F
  14. 14. 6 USMLE Road Map Farmacología  3.  La dosis de mantenimiento debe sustituir  al fármaco  que se elimina  del cuerpo  a través  del tiempo  para  mantener  una concentración  plasmática  efectora  estable  (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl ):  Dosis de mantenimiento Cl Cp F a.  El intervalo en la dosificación  para un régimen de dosis de mantenimiento por  lo general se basa  en la vida  media  del fármaco, de tal manera que las concen­  traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora.  b. La mayor  parte  de los fármacos  orales  se administran  una o más veces al día,  rara vez más de cuatro veces.  c.  Los fármacos  con vida media  muy corta  se administran  por una vía diferente  (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.  CORRECCIÓN EN  LOS REGÍMENES  DE DOSIFICACIÓN    • La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocinética. • La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminan por estas vías. • En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad. III. Principios de farmacodinámica  A. Tipos de receptor  1.  Los receptores de los fármacos pueden  dividirse en cinco grupos.  2.  Estos grupos tienen  diferentes localizaciones y efectos (cuadro 1­1).  B. Interacciones fármaco­receptor  1.  La mayor parte de los fármacos  agonistas (activadores del receptor) y antagonistas  (bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles.  2.  Unos  cuantos  antagonistas  forman  enlaces covalentes  fuertes, creando  una acción  irreversible.  C. Relaciones dosis­respuesta graduadas  1.  Cuando  un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes  a un sistema que res­  ponde muy  bien y los incrementos  en la actividad se graban, se obtiene entonces  una curva dosis­respuesta (fig. 1­4). La unión del fármaco  a sus receptores  sigue una  cur­va similar.  2.  Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis  para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx).  a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad  por su receptor.  b. El Emáx  es la medición de la respuesta  máxima  que se espera de un fármaco en  este sistema.  c.  Las mediciones  que corresponden a las gráficas de concentración­unión  son Kd  y Bmáx.  D. Relaciones dosis­respuesta cuantitativas  1.  Cuando  una intensidad  específica  de una respuesta  a un fármaco  debe defi­  nirse  y las dosis  requeridas  para  obtenerla  se miden  en una población  grande  de  CORRELACIÓN CLÍNICA
  15. 15. Capítulo 1: Principios generales de farmacología  7 Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos Tipo de Receptor Acción Localización Ejemplos de fármacos Esteroide Modula la expresión del gen en el núcleo celular Citoplasma o núcleo Estrógeno, corticosteroide, hormona tiroidea Canal iónico Se abre para permitir la difusión iónica Membrana celular Acetilcolina (en el receptor nicotínico de acetilcolina) Tirosina cinasa transmembrana Fosforila proteínas citoplasmáticas Membrana celular Insulina JAK-STAT Activa una proteína cinasa citoplasmática (STAT) Membrana celular y citoplasma Citocinas Membrana celular Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarínico) Unido a proteína G Activa una proteína G membranal que modula una enzima o un canal Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min) sujetos,  las variaciones  biológicas  resultan  en un rango  de dispersión  de estas  dosis (fig.  1­5).  2.  La dosis  definida  puede  tener  un efecto  terapéutico  o tóxico.  La comparación  de  la dosis  media  para producir  un efecto  tóxico  se utiliza  para  determinar  el índice  terapéutico (IT).  100 Emáx 50 EC 50 0 0 0.5 5.0 50 500 Dosis (escala log) Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx.
  16. 16. 8 USMLE Road Map Farmacología  Porcentaje de individuos que responden 100 90 Porcentaje acumulado que refleja un efecto terapéutico Porcentaje acumulado de muerte en cada dosis 80 70 60 50 40 30 20 10 ED50 LD50 0 1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640 Dosis (mg) Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto. IT LD50/EC50 3.  El índice  terapéutico  en ocasiones  se utiliza  en investigación  para comparar  la se­  guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos.  E. Antagonismo fármaco­fármaco  1.  Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista.  2.  De manera  similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del  receptor  y lo inactiva por una  acción  química,  producirá antagonismo  a la acción  de los agonistas.  3.  Antagonismo farmacológico competitivo: la unión  reversible a un receptor que  es superada  por un agonista,  aumenta  el EC50  medida  del fármaco  agonista pero  no tiene efecto sobre el Emáx  (fig. 1­6A).  4.  Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a  cualquier  concentración  del agonista  disminuirá  en consecuencia  el Emáx, pero  no  afectará  la EC50  para  los agonistas  (fig. 1­6B).  Sin embargo,  si existen  receptores  sobrantes, la EC50  se desvía hacia la derecha  por  dosis pequeñas  del agonista hasta  que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos  posteriores en la dosis  del antagonista disminuirán el Emáx.  5.  Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco  antagonista  a un receptor que  produce  el efecto  opuesto  a los de otro fármaco  antagonista  que actúa  como se­  gundo  receptor  se llama  antagonismo fisiológico. Los efectos  en el Emáx y en la  EC50 son farmacodependientes  y dosisdependientes. 
  17. 17. Capítulo 1: Principios generales de farmacología  9 A B 100 Porcentaje del máximo Porcentaje del máximo 100 75 Efecto del antagonista 50 Agonista solo 25 Agonista más un antagonista competitivo 0 75 Efecto del antagonista 50 Agonista solo 25 Agonista más un antagonista irreversible 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 Dosis del agonista (escala log) 0.1 1.0 10 100 1 000 Dosis del agonista (escala log) Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes. 100 Porcentaje del máximo Agonista total 75 50 Agonista parcial 25 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1000 Dosis (escala log) Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
  18. 18. 10 USMLE Road Map Farmacología  ANTAGONISTAS  FISIOLÓGICOS  • Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida. • Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis. • En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina. CORRELACIÓN CLÍNICA 6.  Antagonismo químico: un fármaco  que se une químicamente  a un agonista  y  evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico.  F. Efecto de agonista parcial  1.  Algunos fármacos de una misma  familia se unen al mismo  receptor, pero no todos  producen el mismo efecto máximo (Emáx).  2.  Los fármacos que producen un menor  efecto completo observado para ese sistema  de receptores,  aun cuando  se administren  dosis que saturen  completamente  los  receptores, se llaman agonistas  parciales  (fig. 1­7).    Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos Tipo de prueba Propósito Sujetos Perfil farmacológico Determinar todas las acciones útiles y tóxicas del fármaco y sus mecanismos Ratones, ratas, perros, otros Toxicidad reproductiva Determinar efectos teratogénicos, mutagénicos y en la fertilidad Ratones, ratas, conejos, otros Toxicidad crónica Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos Ratones, ratas, otros Pruebas en animales Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1) Fase 1 Determinar el rango de dosis útil, la farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos 25 a 30 voluntarios normales pagados Fase II Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control Cientos de pacientes con la enfermedad blanco Fase III Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente Cientos a miles de pacientes Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2) Fase IV 1 IND: la Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal Pacientes Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos. Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco. 2 NDA: la
  19. 19. Capítulo 1: Principios generales de farmacología  11 3.  Los agonistas  parciales  que se unen  de manera  reversible a los mismos  receptores,  actúan  como antagonistas  farmacológicos  competitivos  cuando  se combinan  con  agonistas totales.  IV. Regulación y desarrollo de fármacos  A.  En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber­ namental que regula las condiciones  en que se desarrollan, prueban  y comercializan  los fármacos  previstos para uso médico.  B.  Las pruebas  de  fármacos  siguen  un patrón  de pruebas  en animales  y ensayos  en  humanos (cuadro 1­2).  C.  En Estados Unidos,  los fármacos de prescripción contienen instrucciones comple­ jas de acuerdo a su uso.  1.  Algunos  fármacos  sólo  pueden  comprarse  con las instrucciones  de la persona  que  prescribe (prescripción).  2.  Los  fármacos  más  simples y seguros,  los de venta libre al público, se comerciali­ zan para su venta sin necesidad de una prescripción.  D.  En Estados Unidos,  los fármacos controlados son considerados con un potencial  significativo  para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones).  1.  Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido.  2. Los fármacos controlados  clase I, que se emplean  para investigación, son prohibidos  para su prescripción u otro uso.  3.  Los fármacos controlados  clase II incluyen fármacos altamente  adictivos (opioides y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos.  4.  Los fármacos  controlados  clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente  menos adictivos.  PROBLEMAS CLÍNICOS  Un niño de 35 kg con enfermedad  cardiaca requiere tratamiento  inmediato  con un fármaco  antiarrítmico,  la procainamida.  El libro  de texto menciona  los siguientes valores farmacoci­  néticos  para la procainamida  en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidad  oral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L.    1.  ¿Qué  dosis intravenosa de carga debe administrarse?  A. 180 mg.  B. 225 mg.  C.   270 mg.  D.  325 mg.  E. 783 mg.  2.  ¿Qué cantidad  de infusión  intravenosa  debe utilizarse  para mantener  la concentración  terapéutica de 5 mg/L?  A. 90 mg/h.  B. 108 mg/h.  C. 180 mg/h. 
  20. 20. 12 USMLE Road Map Farmacología  D. 217 mg/h.  E. 650 mg/h.  3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida  prevista en este niño?  A.  2.1 h.  B.  2.5 h.  C.  3.6 h.  D. 5.0 h.  E. 10 h.  Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min) Una compañía  está desarrollando  un nuevo  fármaco  para la hipertensión en pacientes ambu­ latorios. Las curvas de dosis­respuesta que  se muestran en la figura 1­8 son el resultado de las  pruebas de este fármaco en animales.  100 Isoproterenol solo Isoproterenol solo a dosis alta 50 Fármaco nuevo solo Isoproterenol + dosis crecientes del fármaco 0 Dosis (escala log) Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta. 4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco?  A. Antagonista farmacológico competitivo completo.  B. Antagonista farmacológico irreversible.  C. Agonista farmacológico competitivo parcial.  D. Antagonista fisiológico.  E. Antagonista químico.  5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en  humanos?  A. Pruebas de toxicidad aguda en animales.  B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales.  C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación  (IND).  D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA). 
  21. 21. Capítulo 1: Principios generales de farmacología  13 RESPUESTAS    1. La respuesta  es D. Este  paciente tiene la mitad  del peso de un adulto  promedio,  al que le  corresponden  los valores  de farmacocinética  dados. Por tanto,  el volumen  de distribución  y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se admi­ nistra por vía intravenosa  así que la biodisponibilidad  oral es irrelevante. La dosis de carga  llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es  Dosis de carga Vd Cp (blanco) 130 L/2 5 mg/L 325 mg 2. La respuesta es A. Para mantener una concentración  plasmática constante, la tasa de admi­  nistración se iguala a la tasa de eliminación:  Tasa de infusión tasa de eliminación (en estado estable) Cl Cp (blanco) En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que  Tasa de infusión 5 mg/L 18 L/h 90 mg/h 3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl:    t½ 0.693 Vd/Cl 0.693 130 L/36 L/h 2.5 h 4. La respuesta  es  C.  Las curvas  dosis­respuesta  muestran  que el  nuevo fármaco  tiene la  misma  acción  cualitativa  en la frecuencia  cardiaca  que el agonista  total  isoproterenol.  El  efecto máximo  del nuevo fármaco es menor  al que se observa en el isoproterenol, por lo que  el nuevo  fármaco  actúa como  un agonista  parcial  en los receptores  de isoproterenol  (adre­ norreceptores β).    5. La  respuesta  es  D.  La  NDA  es  la  solicitud  formal de  permiso  para comercializar  un  fármaco  para uso médico  general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos  pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados. 
  22. 22. CA P Í T U L O 2   F A RMA C O L O GÍA   D EL  SISTEM A   N E R V I     OSO  A U TÓNOMO   I.  Anatomía autonómica  A.  El  sistema  nervioso  autónomo  (ANS)  controla las funciones involuntarias  del  cuerpo  como la respuesta  pupilar  a la luz, el foco visual,  la presión  sanguínea,  la digestión y la excreción.  1.  El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes)  y motores (eferentes).  2.  Los músculos  y tejidos  inervados  incluyen  al músculo liso, músculo cardiaco y  las glándulas  (fig. 2­1).  3.  El ANS difiere del sistema motor  somático  (voluntario) en que tiene una sinapsis  ganglionar en la vía eferente.  B.  El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático.  1.  En el sistema simpático, los ganglios  se localizan  cerca  de la columna  vertebral,  así que las neuronas  preganglionares  son cortas y las posganglionares,  largas.  2.  En el sistema parasimpático, los ganglios  se encuentran  próximos  a los órganos inervados,  así que las neuronas  preganglionares  son largas  y las posganglionares,  cortas.  II.  Bioquímica de transmisores  A. Neurotransmisores  del sistema nervioso parasimpático  1.  La acetilcolina es el principal  neurotransmisor  del miembro  motor del sistema parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares.  2.  Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras  (trifosfato de ade­  nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores  cuando se libera acetil­  colina.  3.  La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extrace­ lular  hacia  la neurona,  y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada  en la mito­  condria en la terminación nerviosa (fig. 2­2).  4.  La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador,  y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe­  cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas  de la  terminación  nerviosa de la membrana  celular, conocidas  como  proteínas relacio­  nadas con el sinaptosoma (SNAP).  5.  La liberación del transmisor  ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner­  viosa  y dispara  una interacción entre VAMP y SNAP, y produce  la formación de  un poro  desde  la vesícula  a la hendidura  sináptica  extracelular. La toxina botulí­  nica es una enzima  que se une a ciertas VAMP  o SNAP, y así bloquea  la liberación  del transmisor desde las terminaciones  nerviosas colinérgicas.  14 14
  23. 23. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15 ACh N Médula oblonga ACh M Parasimpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas ACh N ACh M ACh N Médula espinal NE α, β Simpático Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas ACh N D Simpático Músculo liso renal vascular D1 ACh Epi, NE N Médula suprarrenal to Simpático Glándulas sudoríparas ACh N Somático Músculo esquelético Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor. 6.  La terminación de  la  acción de la acetilcolina  ocurre  a través  de hidrólisis  del  transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.    USO  DE LA TOXINA BOTULÍNICA  • La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásticas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva. B. Neurotransmisores  del sistema nervioso simpático  1.  El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina,  pero el transmisor en  las sinapsis de las células efectoras  posganglionares  varía con el tejido inervado.  2.  Para  las glándulas  sudoríparas  termorreguladoras  y para  algunas  fibras  vasodilata­  doras que llegan a los vasos sanguíneos  del músculo esquelético, la acetilcolina es  el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar.  3.  Los procesos de síntesis, almacenamiento,  liberación y terminación de acetilcolina  en las neuronas  simpáticas  son idénticos  a los procesos  que ocurren  en las fibras  parasimpáticas.  4.  Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi­  sor que se libera desde  las fibras simpáticas  posganglionares.  5.  Síntesis de norepinefrina: la tirosina  se bombea  hacia el citoplasma  de la termi­  nación  nerviosa con un acarreador,  es hidroxilada  a dopa  (paso  limitado  por fre­  cuencia) y entonces se convierte a dopamina.  CORRELACIÓN CLÍNICA
  24. 24. 16 USMLE Road Map Farmacología  COLINÉRGICA NORADRENÉRGICA Hemicolinio Colina Tirosina Tirosina Colina + Acetil-CoA Transportador TH DOPA ChAT ACh Dopamina Vesamicol ACh NE + Ca2 + Ca2 + + ACh NE Botulínica ACh AChE Colinorreceptor Colina + Acetato Captura 1 Cocaína, TCA Guanetidina NE Difusión, metabolismo Adrenorreceptor Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas.   a.  La dopamina se bombea  hacia  vesículas  transmisoras  donde  se transforma  en  norepinefrina (fig. 2­2).  b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina.  6.  La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace­  namiento, donde  se les protege  de la monoaminooxidasa  que se encuentra  en la  mitocondria de la terminación nerviosa.  7.  La norepinefrina  se libera de la terminación  nerviosa por una interacción  del cal­  cio con las VAMP  y SNAP,  similar a lo que ocurre en las neuronas  colinérgicas.  8.  La norepinefrina  no se metaboliza  en la sinapsis.  En cambio,  su acción  termina  cuando  regresa hacia la terminación  nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia  fuera de la sinapsis.  NEURONAS  SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA  • Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas. CORRELACIÓN CLÍNICA
  25. 25. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17 III. Fisiología de la acción autonómica  A. Tipos de receptor y segundos mensajeros  1.  Los transmisores  que se liberan de los nervios autónomos  activan  receptores  en la  membrana  celular postsináptica.  Los principales tipos de receptor para acetilcolina  y norepinefrina  (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 2­1.  2.  Los receptores  muscarínicos  y de norepinefrina  se acoplan  a enzimas  efectoras  y  canales con proteínas G, las cuales traducen  la activación del receptor  a un efecto  enzimático  apropiado para el tipo particular de célula involucrada.  3.  Después de la activación de una enzima  efectora por parte de una proteína G, sur­  gen los segundos  mensajeros  (inositol, 1,4,5­trifosfato  [IP3 ], diacilglicerol [DAG]  y AMP  cíclico [cAMP])  para producir la acciones posteriores de los transmisores.  4.  Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre­  cuencia receptores presinápticos  (véase Modulación presináptica, más adelante).  B. Efectos de la activación del ANS  1.  La activación  de cualquier  sección  del ANS por  lo general desencadena  múltiples  efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 2­2).  2.  Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos.  Las nemotecnias frecuentes son:  Efectos simpáticos: pelear o volar  Efectos parasimpáticos: descansar y digerir  Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados. Transmisor Tipo de receptor Proteína G Localización Acetilcolina Nicotínico Ninguna Ganglios Abre los canales de Na , de K , despolariza la célula Muscarínico Gq Músculo liso, algunas glándulas Gi Músculo cardiaco Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K α1 Gq Músculo liso, algunas glándulas Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG α2 Gi Músculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS Disminuye el segundo mensajero cAMP β1, β2, β3 Gs Músculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos Incrementa el segundo mensajero cAMP Norepinefrina Efecto y segundos mensajeros
  26. 26. 18 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma Órgano o tejido Efecto de descarga simpática (tipo de receptor) Efecto de descarga parasimpática (tipo de receptor) Ojo Dilata la pupila (α) Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M) Vías aéreas Dilata los bronquiolos (β2) Contrae los bronquiolos (M) Tubo GI Disminuye la motilidad (α, β2) Aumenta la motilidad, secreción (M) Tracto GU Contrae los esfínteres, media la eyaculación (α) Contrae las paredes de la vejiga (M), media la erección Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2) Poco efecto Corazón Acelera todos los marcapasos y la conducción AV, aumenta la fuerza de contracción (β1, β2) Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta el periodo refractario AV (M) Glándulas exocrinas Aumenta la sudación (M), salivación (leve, α) Aumenta la salivación de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática Efectos metabólicos Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos Poco efecto en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β) Músculo esquelético Aumenta la fuerza (α); causa temblor (β2) Poco efecto C. Integración de efectos autónomos  1.  La integración  de la acción  del ANS en un sitio con la acción  en otros  sitios  se  acompaña  por muchos  procesos,  los más importantes  son la compensación  del  nivel de los órganos y la modulación local presináptica.  2. Los procesos  compensatorios  del nivel de los órganos  controlan el sistema cardiovas­  cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU).  a.  En el sistema  cardiovascular,  la presión  arterial  sanguínea  se vigila  de manera  precisa  con los nervios  barorreceptores.  Cuando  suceden  cambios  (p. ej., de­  bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte  respuesta  com­  pensatoria  para intentar  regresar al nivel de presión previo.  b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema­  tizado en la figura 2­3.  3.  La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra­  vés de receptores en las membranas  de las terminaciones  nerviosas. 
  27. 27. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19 Circuito de retroalimentación hormonal Circuito de retroalimentación autónomo CENTRO VASOMOTOR (f) Sistema nervioso autónomo parasimpático Sistema nervioso autónomo simpático Barorreceptores Resistencia vascular periférica Presión arterial media Gasto cardiaco Frecuencia cardiaca Fuerza contráctil Volumen expulsado Retorno venoso Tono venoso Volumen sanguíneo Aldosterona Flujo/presión sanguínea renal Renina Angiotensina Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3). a.  Estos  receptores responden  al principal  transmisor  del nervio y a otras muchas  sustancias.  Por  ejemplo,  las terminaciones  nerviosas  que liberan  norepinefrina,  han  mostrado  tener  adrenorreceptores  α2  así como  receptores  muscarínicos,  de  histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más.  b.  Estos receptores  pueden  ser moduladores  positivos  o  negativos,  por ejemplo,  pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.  EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2  • El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fármaco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor. • La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina. CORRELACIÓN CLÍNICA
  28. 28. 20 USMLE Road Map Farmacología  IV.  Fármacos colinomiméticos  A. Mecanismos y espectro de acción  1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos  diferentes:  activando en forma directa los receptores colinérgicos  o inhibiendo la acetilcoli­  nesterasa,  con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena.  a. Al igual que la acetilcolina,  los colinomiméticos de acción directa pueden ser  afines para los receptores muscarínicos  y los nicotínicos,  o más selectivos, y acti­  var sólo uno de los dos.  b. Los colinomiméticos   de acción indirecta (inhibidores  de la colinesterasa) son  amplificadores que actúan  sólo donde  la acetilcolina  se libera  de las reservas endógenas. Como  resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinér­ gicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos.  2.  Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 2­3.  B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos  1.  Ojo: el músculo  liso del constrictor de la pupila y el músculo  ciliar están contraí­ dos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana.  2.  Vías aéreas:  el músculo  liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias.  3.  Tractos GI y GU: el músculo  liso está contraído  y la motilidad  aumentada.  Los  esfínteres por lo general están relajados.  4.  Vasos sanguíneos: el músculo  liso de la mayor  parte de los vasos tiene  pocos  co­  linorreceptores,  pero el endotelio  que cubre  los vasos contiene  muchos  receptores  muscarínicos no inervados.  a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu­  las endoteliales producen  óxido nítrico, un potente vasodilatador.  b. El óxido nítrico  se difunde  muy rápido  en el músculo  liso vascular  contiguo produciendo relajación.  c.  La presión sanguínea puede  disminuir de manera  significativa  y producir  re­  flejos en los barorreceptores  (fig. 2­3).  5.  Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia  y conduc­  ción auriculoventricular  (AV) disminuida al descargar de manera activa.  a. Los colinomiméticos  de acción  indirecta  provocan  un efecto  similar,  amplifi­  cando los efectos endógenos de la acetilcolina.  b. En contraste, los colinomiméticos  de acción directa por lo general provocan su­  ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia   compensatoria.  Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos Mecanismo Afinidad del receptor Fármacos Directo Ambos, muscarínico y nicotínico Acetilcolina, carbacol Sólo muscarínico Muscarina, pilocarpina, betanecol Sólo nicotínico Nicotina, succinilcolina Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión Indirecto
  29. 29. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21 6.  Glándulas exocrinas: las glándulas  lagrimales,  salivales y sudoríparas termorregu­  ladoras (ecrinas) son estimuladas.  C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos  1.  Ganglios autónomos:  tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden activarse.  Las acciones  sobre  órganos  con doble  inervación  (p. ej., la pupila  y el  nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles.  2.  Uniones neuromusculares del  músculo esquelético: la apertura  de los canales  de Na+  y de K+  en la placa  terminal  produce  la despolarización  e inicia  las con­ tracciones  de las unidades  del músculo.  La despolarización  sostenida,  la cual es  causada  por agonistas nicotínicos  de acción larga como  la succinilcolina,  ocasiona  el bloqueo  de la propagación  de impulsos  desde  la placa  terminal  a la membrana  del músculo esquelético, llevando a una parálisis.  D. Usos clínicos  1.  Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento  del glaucoma.  a. Incrementan  la salida del humor  acuoso por constricción  de la pupila y el músculo  ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular.  b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera  tópica para disminuir la  toxicidad sistémica.  2.  Los colinomiméticos  son para tratamiento  del íleo paralítico, una pérdida  de la  actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica.  a. Los medicamentos  producen  un incremento  predecible  en la motilidad,  pero  debe  tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos.  b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea.  3.  La retención urinaria es otra complicación  de la cirugía  o del daño  neurológico  que debe  tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol o la neostigmina  son tratamientos eficaces.  4.  La miastenia grave es una enfermedad  autoinmunitaria, en la cual los receptores  nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma  progresiva y se produce  una debilidad muscular grave.  a.  La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena.  b. El edrofonio, un inhibidor  de colinesterasa  de acción  más corta  (15 min),  en  ocasiones se utiliza para diagnosticar  el padecimiento, debido a que al adminis­  trarse  por vía parenteral,  produce  un incremento  rápido y un diagnóstico  alto  en la fuerza de la musculatura voluntaria.  c.  Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina,  cerca de 4 h o  piridostigmina,  cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento  a largo plazo.  d.  Los colinomiméticos  de acción  directa no aportan beneficio alguno en el trata­  miento de la miastenia grave.  5. Otros usos: los inhibidores  de la colinesterasa, en especial los inhibidores   de orga­  nofosfatos (p. ej., paratión),  se utilizan mucho  en la agricultura como  insecticidas.  La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.    TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA  • En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta, los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes. • El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloqueadores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma. CORRELACIÓN CLÍNICA
  30. 30. 22 USMLE Road Map Farmacología  E. Toxicidad  1. Las toxicidades  de los colinomiméticos  de acción  directa  e indirecta  son similares,  pero debido  a que  los inhibidores  de la colinesterasa amplifican  las acciones  nicotíni­  cas y muscarínicas  de la acetilcolina  endógena,  se observan más manifestaciones  nico­  tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica  DUMBBELSS.  D  Diarrea,  defecación  (un efecto muscarínico)  U  Urgencia  urinaria  (un efecto muscarínico)  M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico)  B  Broncoespasmo  (un efecto muscarínico)  B  Bradicardia  (un efecto muscarínico)  E  Excitación  (del sistema nervioso central [CNS]  y los receptores nicotínicos  del  músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo)  L  Lagrimeo  (un efecto muscarínico)  S  Salivación  (un efecto muscarínico)  S  Sudación  (un efecto muscarínico)  2.  La exposición  a  insecticidas,  poderosos  inhibidores  de la colinesterasa,  como el  paratión, puede  producir  efectos  fatales muy pronto, y el diagnóstico y un trata­ miento rápidos son esenciales.  V.  Fármacos colinolíticos y pralidoxima  A. Mecanismos y espectro de acción  1.  Los bloqueadores de  receptores muscarínicos son antagonistas  farmacológicos  competitivos  que desvían  hacia  la derecha  la curva  graduada  dosis­respuesta  para  los agonistas. La atropina es el fármaco  prototipo (cuadro  2­4) y existen muchos  otros fármacos para su uso clínico.  SOBREDOSIS MUSCARÍNICA  • La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sintomática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa. 2.  Los bloqueadores de  receptores nicotínicos incluyen  dos grupos  separados  de  fármacos  que  bloquean de manera  selectiva  los ganglios o la unión  neuromuscular  en el músculo esquelético.  a. Los bloqueadores  de los ganglios  se usan rara vez, pero los neuromusculares  (cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna.  b. Los bloqueadores  nicotínicos actúan  como  antagonistas  farmacológicos com­  petitivos.  B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos  1.  CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores  muscarínicos  producen  sedación,  alguna disminución del mareo por movimiento  y una reducción en el temblor par­  kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones.  2.  Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas,  los pacientes  con glaucoma  pueden  experimentar  un incremento  peligroso  en la  presión intraocular.  3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen  poco efecto sobre las vías aéreas nor­  males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma.  4. Tubo GI: las dosis  terapéuticas  elevadas  disminuyen  la hipermotilidad y la secre­  ción de ácido  gástrico,  pero  se prefiere  el uso de otros  fármacos.  La salivación  se  disminuye de manera marcada con dosis bajas.  CORRELACIÓN CLÍNICA
  31. 31. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  23 Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos Fármaco Propiedades Usos Atropina Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo Disminuye las secreciones de la vía aérea y fácilmente, duración de acción de 4-8 h el bloqueo AV; causa midriasis y cicloplejía; es un antídoto importante para la excepto el ojo, > 72 h sobredosis por colinomiméticos Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y cicloplejía Benzotropina Entra fácilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpáticos bloqueo muscarínico periférico en los tractos GI y GU Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre Utilizado para asma por vía inhalada Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarínico periférico Disminuye la urgencia urinaria, espasmo 5.  Tracto GU: las dosis moderadas  disminuyen  el tono  vesical y precipitan  la reten­ ción urinaria, en particular en hombres mayores.  6.  Sistema cardiovascular:  en dosis  terapéuticas  no hay efecto  sobre  los vasos,  pero  por lo general  ocurre  un aumento  en la frecuencia  cardiaca  y en la velocidad  de  conducción  AV  debido  a  bloqueo  vagal.  En dosis  altas  produce  enrojecimiento  de la piel (por un mecanismo desconocido).  C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 2­5)  1. Aunque los bloqueadores de nivel  ganglionar  entran muy poco al CNS, tienen efecto  insuficiente  o nulo  sobre  la unión  neuromuscular,  bloquean  los ganglios simpáticos  y  los parasimpáticos  por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas.  a.  Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión.  b. Sin embargo,  se utilizan  poco porque  sus toxicidades  autonómicas  son muy  poco tolerables  (cicloplejía,  hipotensión  ortostática,  estreñimiento,  retención urinaria y disfunción sexual).  2.  Los bloqueadores neuromusculares  comparten dos modelos de acción:  el anta­  gonismo farmacológico  competitivo  de la acetilcolina  o la acción  agonista pro­  longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 5­7).  a.  Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores   no despolarizantes,  que previenen la despolarización normal  de la placa terminal, se les pueden su­  perar  aumentando  la concentración  de acetilcolina  en la sinapsis  (p. ej., con  inhibidores de colinesterasa).  (1) Estos agentes se emplean con mucha  frecuencia en procedimientos  quirúr­ gicos de duración media y larga. 
  32. 32. 24 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos Fármaco Propiedades Usos Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS Ninguno (antihipertensivo obsoleto) Trimetafán Bloqueador ganglionar de muy poca duración, sólo parenteral Utilizado en urgencias hipertensivas D-Tubocurarina Larga duración (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación Produce parálisis neuromuscular para cirugía, por lo general se requiere ventilación mecánica Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de acción muy corto (3-10 min) Produce parálisis neuromuscular de muy corta duración (2) Las toxicidades  de los agentes  no despolarizantes  consisten  en hipotensión  (por la liberación de histamina y el bloqueo  ganglionar)  y por un bloqueo  neuromuscular  excesivo  que requiere apoyo respiratorio prolongado.  b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista  que causa  despo­ larización prolongada  de la placa terminal neuromuscular  y bloquea  la conduc­ ción de los impulsos a la membrana  muscular provocando parálisis.  (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse.  (2) Después  de un periodo  variable,  la parálisis  que produce  la succinilcolina  se convierte  a un tipo no despolarizado  (fase  II) y puede  revertirse con la  administración de inhibidores de la colinesterasa.  (3) Un mayor  empleo  de succinilcolina contribuye  a facilitar la intubación y a  otros procedimientos  de corta duración.  (4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraab­ dominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio.  D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa  1.  La pralidoxima se utiliza como  un antídoto  en casos  de envenenamiento  grave  por inhibidores de la colinesterasa  que producen el empleo de insecticidas orga­  nofosforados (la atropina  también se utiliza en todos los casos de envenenamiento  por inhibidores de la colinesterasa).  2.  La  pralidoxima,  un  antagonista  químico,  posee una muy alta afinidad  con el  átomo de fósforo  de los insecticidas.  Se combina  con el fósforo  rompiendo  los  enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre.  3.  La pralidoxima  se utiliza  en infusión  intravenosa  durante  las primeras  24 a 48 h  después de la exposición a insecticidas.  4.  Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular. 
  33. 33. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25 VI. Simpatomiméticos  A. Clasificación: acción directa e indirecta  1.  Los fármacos  simpatomiméticos  de acción  directa  se  combinan  con y  activan  adrenorreceptores  (receptores  adrenérgicos;  algunos  ejemplos  incluyen  las cateco­  laminas epinefrina,  norepinefrina,  dopamina  e isoproterenol.  2.  Los simpatomiméticos  de acción indirecta producen  un aumento en la norepi­ nefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno­  receptores. Esto ocurre por dos mecanismos.  a. Las anfetaminas  y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro  de  la terminación nerviosa.  b. La cocaína y los antidepresivos  tricíclicos inhiben la recaptura  del transmisor  en la terminación nerviosa después de su liberación.  B. Clasificación: selectividad de receptores  1.  Cada una de las tres mayores  familias de adrenorreceptores  comprenden muchos  tipos diferentes de receptores.  a.  Los receptores α están  divididos en dos grandes  familias, α1  y α2. Los agonis­  tas prototipo se listan en el cuadro 2­6.  b. Los receptores  β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 2­6).  c.  Los receptores  de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las  familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé­  ricos, pero las cinco juegan papeles importantes  en la función del CNS.  C. Acciones a nivel de los órganos  1.  CNS: al contrario  de las catecolaminas,  la mayor  parte  de los agentes  actúan  de  manera indirecta, como  las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica.  a. Los agentes  de acción  indirecta  producen  una secuencia  de efectos  estimulantes  dosis­dependiente,  que va desde  el alertamiento  leve y la reducción  de la fatiga  hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y  euforia.  b. Aunque  no están del todo  entendidas,  estas acciones en el CNS se encuentran  más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de  norepinefrina.  2.  Ojo: la activación  de los receptores  α1  en el músculo  dilatador de la pupila  pro­  duce midriasis.  3.  Vías aéreas: la activación de receptores β2  ocasiona broncodilatación.  4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median  la disminución  de la motilidad.  5.  Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y  la próstata; los receptores  β2 median la relajación uterina.  6.  Vasos sanguíneos:  véase el cuadro 2­7 para estos efectos.  7.  Corazón: los receptores  β (los β1  y β2) median  la contractilidad  miocárdica  au­  mentada  y la frecuencia  cardiaca  incrementada.  Los efectos netos de los simpato­ miméticos  sobre  la frecuencia  cardiaca  dependen  de los reflejos  evocados  por los  cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 2­7.  8.  Otros efectos: los receptores  β median la glucogenólisis y la hiperglucemia.  a.  Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos  grasos libres aumentan.  b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis.  c.  En el músculo  esquelético  los agonistas β2  producen temblor con casi todas las  dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas. 
  34. 34. 26 USMLE Road Map Farmacología  Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades Receptor Prototipos Proteína G Segundo mensajero Efectos α (todos) Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia α1 Midodrina Gq ↑ IP3, DAG Contracción de músculo liso α2 Clonidina Gi ↓ cAMP Inhibición de liberación de transmisor, contracción de músculo liso β (todos) Isoproterenol, epinefrina Gs ↑ cAMP Depende de la beta subfamilia β1 Dobutamina Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, aumento en la liberación de renina β2 Albuterol Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, relajación de músculo liso, glucogenólisis, temblor β3 — Gs ↑ cAMP Lipólisis Dopamina (todos) Dopamina Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia Depende de la subfamilia D1 Fenoldopam Gs ↑ cAMP Vasodilatación D2 — Gi ↓ cAMP Inhibición de la liberación de transmisor USOS  DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS  • CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético, la narcolepsia y para disminuir el apetito. • Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonistas β se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca. • Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la congestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensión ortostática idiopática. • GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas β2 como la ritodrina y la CORRELACIÓN CLÍNICA
  35. 35. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 27 Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguínea y frecuencia cardiaca Efecto en el tono vascular en Músculo esquelético Riñones Efecto en la presión sanguínea Efecto en la tendencia cardiaca Fármaco Receptores Piel, víscera Norepinefrina α1, α2, β1 ↑↑ (↑) (↑) ↑↑↑ ↓↓ (Reflejo) Epinefrina α1, α2, β1, β2 ↑↑ ↓↓ (↑) ↑↑ Variable Isoproterenol β1, β2 — ↓↓ — ↓↓ ↑↑↑ Dopamina D2 (β, α en concentración mayor) — — ↓↓ ↑ Variable Fenilefrina α1, α2 ↑ (↑) ↑ ↑ ↓↓ (Reflejo) Albuterol β2 — ↓↓ — ↓ ↑ Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño. terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad es controversial. D. Toxicidades  1.  Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos  controlados a menos  que sean mezclados con otros agentes. También  pueden pro­  vocar convulsiones.  2.  Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias  e infarto al miocardio.  3.  En concentraciones  sistémicas  altas,  los agonistas  α pueden  causar un accidente  cerebrovascular hemorrágico;  en concentraciones  locales  altas  pueden  causar  is­  quemia al tejido local y necrosis.  VII.Bloqueadores de adrenorreceptores  A. Clasificación y espectro de acción  1.  La mayor parte de los bloqueadores  de adrenorreceptores  son selectivos a los recep­  tores α y β.  2.  Dos  fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β.  B. Bloqueadores α 1.  Los bloqueadores  selectivos α1  (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fen­  tolamina son antagonistas  farmacológicos  competitivos;  estos bloqueos  pueden  ser sobrepasados por  grandes  concentraciones  de agonistas  α, lo cual  puede  pro­  ducirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma.  2.  El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina   es irreversible  en su modo de acción y, por tanto, se prefiere en el manejo  del feocromocitoma.  3.  Los bloqueadores  α previenen  la contracción  del músculo  liso que producen  de  manera  normal  los agonistas α endógenos o exógenos. 
  36. 36. 28 USMLE Road Map Farmacología  a.  El mayor  efecto  cardiovascular  que  producen  los bloqueadores  α es una dismi­ nución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña  con frecuencia de taquicardia refleja.  b. En presencia  de concentraciones  altas de epinefrina,  los bloqueadores  α causan  una inversión  de respuesta  al agonista  en la presión  sanguínea:  la respuesta  hi­ pertensiva normal  (mediada  por receptores α) se convierte  en una respuesta  hi­ potensiva (mediada  por receptores β2). Este  fenómeno  único se llama inversión  de epinefrina.  c.  En el tracto  GU,  los receptores  α median  la concentración  del músculo  liso  prostático;  los bloqueadores  α son capaces de disminuir la obstrucción urina­  ria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.    USO  DE BLOQUEADORES α • Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiperplasia prostática benigna. • Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma. 4.  Toxicidades:   todos los bloqueadores α causan taquicardia,  una respuesta refleja a  la disminución  de la presión  sanguínea,  aunque  los bloqueadores  α no selectivos  causan  una taquicardia  más marcada  que los bloqueadores  α1   selectivos.  La fe­ noxibenzamina y la fentolamina   causan malestar GI; los agentes  selectivos  α1  en  ocasiones  suelen  producir  una respuesta  hipotensiva  postural  exagerada  después  de  la primera o segunda dosis.  C. Bloqueadores  β 1.  Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se  producen  con una  variedad de propiedades. Todos  los bloqueadores  β que tienen  uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos.  2.  El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo.  3.  El pindolol es el prototipo  de un agonista  parcial  β y se utiliza  exclusivamente  como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo.  4.  El carvedilol y el labetalol  promueven acciones de bloqueo α y β.  5. Todos estos fármacos  se activan  por la vía oral y mantienen  periodos  de acción  intermedia. Algunos también se emplean  por vía tópica en el ojo.  6.  El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra  por vía pa­  renteral.  7.  Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos.  a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia  sedación y letargo, y dismi­  nución en la ansiedad.  b. Ojo: los bloqueadores  β disminuyen  la secreción  de humor  acuoso.  No  hay  efecto significativo sobre la pupila o el foco.  c.  Vías aéreas: los bloqueadores  β causan  broncoespasmo  marcado  en pacientes  con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma.  d.  Sistema cardiovascular:  los bloqueadores  β disminuyen la frecuencia  cardiaca  y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto  produce una  reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos.  e.  Tractos GI y GU: los bloqueadores  β tienen poco efecto en ellos.  f.  Otros: los bloqueadores  β disminuyen  el temblor  del músculo  esquelético,  la  liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del  riñón y los efectos de la hormona tiroidea.  CORRELACIÓN CLÍNICA
  37. 37. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo  29 EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β • Los bloqueadores β se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensión, la angina y las arritmias. • El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvieron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. • Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico. • Los bloqueadores β tópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. • Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles en el tratamiento de la tirotoxicosis. 8.  Toxicidades: los bloqueadores  β pueden causar depresión  cardiaca  sintomática  (bradicardia,  bloqueo  AV  y  disminución  en  el  gasto  cardiaco)  y  broncoespasmo  grave  en pacientes  con asma.  La terapia crónica  produce  una  elevación  moderada  de los niveles  de glucosa,  lípidos  y ácido  úrico.  Los síntomas  de hipoglucemia  (p.  ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran.  PROBLEMAS CLÍNICOS  Un adolescente se presenta  al dentista local para la extracción de un molar impactado.  Nunca  le aplicaron  un procedimiento  dental  y se encontraba  tan nervioso  que el dentista  no pudo  administrar  el anestésico  local.  Por tanto  el dentista  inyectó  un fármaco  sedante  por vía in­ travenosa,  el cual  produjo  un efecto  calmante  inmediato.  El dentista  en ese momento  admi­ nistró  el anestésico  y pudo  realizar la extracción.  No hubo  complicaciones  y el sangrado  fue  mínimo.  Cuando  al paciente  se le pidió que regresara  a la sala  de espera,  se desmayó  al ponerse de  pie. Inmediatamente  recobró  la conciencia,  pero  tenía  taquicardia  marcada  cada  vez que in­ tentaba pararse. Después  de 30 min de descanso  los síntomas  ortostáticos  se resolvieron y fue  capaz de marcharse.    1. ¿Qué  mecanismo causó el desmayo  en el paciente?  2. ¿Qué  efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo?  3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos  es el más apropiado para uso oral en pacientes que  con frecuencia se desmayan cuando se levantan?  A. Epinefrina.  B. Isoproterenol.  C. Atropina.  D. Efedrina.  E. Prazosín.  Un granjero  entra  a la sala  de urgencias  después  de exponerse  en el campo  a un insecticida  organofosforado. Tiene  sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave.    4. ¿Cuál de los siguientes  no se espera  como signo  de envenenamiento  por un insecticida  inhibidor de la colinesterasa?  A. Midriasis.  B. Incremento en la salivación.  CORRELACIÓN CLÍNICA
  38. 38. 30 USMLE Road Map Farmacología  C.   Aumento en los ruidos intestinales.  D. Urgencia urinaria.  E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis.  5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones  de fármacos  debe  emplearse  en el tratamiento de  este granjero?  A. Atropina y epinefrina.  B. Epinefrina e isoproterenol.  C. Norepinefrina y propranolol.  D. Atropina y pralidoxima.  E. Pralidoxima y propranolol.  RESPUESTAS  1. El  desmayo  ocurre por un  gasto cardiaco  y  una perfusión  del cerebro  inadecuados.  El  desmayo  transitorio  de este tipo es común  que aparezca  debido  a la reserva venosa –la  reserva venosa en las partes dependientes  del cuerpo y una disminución del retorno venoso  al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta.    2. La constricción  de las arteriolas  y las venas  de las piernas  es un reflejo  postural  impor­ tante que maneja  el sistema  nervioso  simpático  cuando  los barorreceptores  marcan  una  caída  en la presión  sanguínea.  Debido  a que los receptores  β todavía  son funcionales,  se  observa una taquicardia marcada. El fármaco  sedante probablemente  tuvo un efecto signi­ ficativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina.    3. La  respuesta   es  D.  Los  pacientes  con  hipotensión   ortostática   crónica pueden tener  hipovolemia, la cual se trata empleando  fármacos hormonales que aumentan  la retención  de sal, tales como  fludrocortisona.  Los pacientes  con un volumen  sanguíneo normal,  que  es posible  presenten  disfunción  autónoma,  se tratan  mejor  con un agonista  α de acción  prolongada por vía oral como  la efedrina.    4. La respuesta  es A.  Los pacientes  que muestran  envenenamiento  por un inhibidor  de la  colinesterasa presentan  el síndrome DUMBBELSS  (véase el texto). El efecto en el ojo es  la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis).    5. La respuesta  es D. Los pacientes  con envenenamiento  por un insecticida  inhibidor  de  la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima. 
  39. 39. CA P Í T U L O 3     FA RM A C O TERA P I A   PA RA   EN FERM E D AD ES     CA RD IO VA SCUL A RES   I.  Hipertensión  A. Grupos de fármacos antihipertensivos  1.  La hipertensión  tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyen embolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal.  2.  La hipertensión  se trata  con cuatro  grandes  grupos de fármacos: diuréticos, sim­  patopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina  (fig. 3­1).  3.  Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea.  B. Diuréticos  1.  Los diuréticos  disminuyen  la presión sanguínea,  al menos, por dos mecanismos:  la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso  vascular (véase sección V en diuréticos).  2.  Las tiazidas  (p. ej., la hidroclorotiazida)  son adecuadas para la hipertensión leve a  moderada,  pero se requieren  los diuréticos de asa para el tratamiento de la hiper­  tensión grave (p. ej., furosemida).  3.  Las tiazidas  se administran por vía oral,  y los diuréticos de asa por vía oral  o pa­  renteral,  lo cual depende  de la urgencia  de la situación.  Por ejemplo,  en la hi­  pertensión  maligna  (hipertensión  grave  con daño  orgánico  rápido  progresivo),  la  furosemida se administra por vía intravenosa.  4.  Toxicidades:  las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos.  C. Fármacos simpatopléjicos  1.  Los fármacos simpatopléjicos  disminuyen la descarga simpática, o sus efectos,  en el sistema cardiovascular  (fig. 3­2).  2.  Los simpatopléjicos  de acción central son agonistas  selectivos  α2.  a.  La clonidina  y la metildopa  son útiles en la hipertensión leve a moderada.  b. La clonidina  y la metilnorepinefrina  (el metabolito  activo de la metildopa)  ac­  tiva los receptores  α2   del tallo cerebral  y disminuye  el tono simpático,  y por  tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica.  c.  La clonidina  se activa  al momento que se ingiere,  mientras  la metildopa es un  profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS)  en metilnorepinefrina.  La metilnorepinefrina  se almacena en las vesículas de las neuronas  noradrenér­  gicas y se libera lentamente.  d.  El tiempo  de acción  de la clonidina  oral es de 8 a 12 h y la preparación  dér­  mica, cerca de 7 días.  e.  El tiempo de acción de la metildopa  oral es de 12 a 24 horas.  31 25
  40. 40. 32 USMLE Road Map Farmacología  Simpatopléjicos Sistema autónomo simpático Corazón Diuréticos Riñón Renina Arteriolas Aldosterona Angiotensina Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea. f.  Toxicidades: en  las dosis antihipertensivas  comunes,   la  clonidina  tiene una  toxicidad  mínima,  pero  la suspensión  súbita  puede  causar  hipertensión  de re­ bote  grave. La toxicidad de la metildopa  incluye  sedación,  bradicardia y, de ma­ nera rara, anemia hemolítica.  3.  Los bloqueadores ganglionares son agonistas del  colinorreceptor nicotínico  (véase cap. 2).  a.  El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminu­  ción rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipo­ tensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía).  b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico  en las células autónomas  ganglionares  y previene la transmisión sináptica.  c.  El fármaco se administra por infusión intravenosa continua,  y el tiempo de ac­  ción es de uno a tres minutos.  d. Toxicidades: el trimetafán  puede causar  hipotensión  ortostática  marcada,  vi­  sión borrosa, estreñimiento  y retención urinaria.  4.  Los bloqueadores  de las neuronas simpáticas posganglionares  incluyen a la re­  serpina y la guanetidina.  a.  La reserpina  y la guanetidina,  que alteran el almacenamiento y la liberación  de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean  rara vez.  b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5­hidroxitriptamina (5­HT) en vesículas de almacenamiento,  mermando  las reservas  de transmiso­  res en las terminaciones  nerviosas. 
  41. 41. Capítulo 3: Farmacoterapia  para enfermedades  cardiovasculares  33 CNS (1) Terminación nerviosa adrenérgica (3) Ganglios (2) Corazón Receptor-β (4) Terminación nerviosa adrenérgica (3) Vasos Receptor-α (4) Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentes de acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpática posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores. c.  La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de ma­ nera secundaria, también  reducen  las reservas de norepinefrina.  d.  La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas.  e.  La guanetidina  también  se emplea por la vía oral  y tiene un tiempo  de acción  de varios días.  f.  Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que  la dosis tiende  a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes depri­  midos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción  sexual.  La guanetidina  no penetra  al CNS, pero causa  las mismas  toxicidades  periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada  y reten­  ción de sal y agua.  5.  Los bloqueadores de adrenorreceptores  α incluyen el prazosín, el doxazosín y  el terazosín,  los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada.  a.  Estos  fármacos  bloquean de manera  selectiva los receptores α1, causando una  disminución en la resistencia periférica.  b. Los bloqueadores selectivos α1  son agentes activos por la vía oral con un tiempo  de acción de 10 a 24 horas.  c.  Toxicidades:  pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis,  taquicardia leve, y retención de sal y agua. 

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