2.4. Investigación y ensayos clínicos                              A. IDOATE                              Á. IDOIPE 1   IN...
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328          FARMACIA HOSPITALARIAFigura 1. Etapas en la metodología del proceso de la investigación.   Etapa 1           ...
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330         FARMACIA HOSPITALARIA  sobre la eficacia y seguridad de un producto que per-      – Conocer el perfil de sus r...
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332            FARMACIA HOSPITALARIA4.1.1. Estudios fase I                                          general son ensayos cl...
INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS                 333mas de dosificación o la comparación con otros fár-             – Se a...
334          FARMACIA HOSPITALARIA4.3.2. Estudios controlados                                    – Estudios SIMPLE CIEGO  ...
INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS                 335– No debe existir tratamiento estándar claramente             bien sea...
336         FARMACIA HOSPITALARIA– Los datos que van a obtenerse corresponderán a                mizar igual número de pac...
INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS                              337mo la clase de patología o intervención médica a estudiar...
338          FARMACIA HOSPITALARIAetapa posterior. Dentro de los estudios cruzados es in-             pacientes que fallan...
INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS                    339 5   CALIDAD EN LA INVESTIGACIÓN                              – Nec...
340              FARMACIA HOSPITALARIAdo con nuestra tradición cultural los principios éticos         5.2.4. Aplicación de...
INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS                    341                                                                   ...
342          FARMACIA HOSPITALARIAtos más relevantes incluyendo en algunos casos                      La consideración de ...
INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS                  343mités14 en la que plantea una serie de propuestas agru-        5.3. A...
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  1. 1. 2.4. Investigación y ensayos clínicos A. IDOATE Á. IDOIPE 1 INTRODUCCIÓN conocer las características (farmacocinéticas, eficacia y se- guridad) de nuevos medicamentos o los resultados En el ámbito de la salud, el incremento constante en (riesgo, beneficio, utilidad, coste) de la adopción de de-la demanda de servicios de calidad y la evidente esca- cisiones farmacoterapéuticas en poblaciones de pa-sez de recursos, hacen necesaria una evaluación cada cientes concretos.vez mayor de las intervenciones (profilácticas o tera- En ambos casos el farmacéutico de hospital debe re-péuticas) con objeto de orientar y limitar el empleo ha- alizar una investigación metodológica, independiente-cia aquellas que hayan demostrado su efectividad, evi- mente de que interprete y evalúe datos preexistentestando usos inadecuados y reduciendo riesgos y costes (investigación documental) o participe directamente eninnecesarios. la producción de información (investigación clínica). En el ámbito del medicamento, antes de aprobar Con objeto de describir y desarrollar las caracterís-un nuevo fármaco para su prescripción y empleo en la ticas más relevantes de esta actividad, procederemos apoblación general, debe haberse ensayado su eficacia, continuación a exponer de forma resumida los aspectoscomprobada su seguridad y ser comparado con las te- fundamentales de la investigación, siguiendo el esquemarapias disponibles(1). desarrollado por Vila y Giráldez(2). Ello servirá de in- Este hecho, junto con la aparición constante de troducción a la investigación clínica que será desarro-nuevos y cada vez más potentes agentes terapéuticos, llada con mayor extensión por su especial incidencia ende nuevos sistemas de liberación de medicamentos y las actividades diarias de los farmacéuticos en el hospi-de mayores exigencias en el control y vigilancia de los me- tal.dicamentos existentes, hacen que el farmacéutico dehospital esté continuamente involucrado en actividades 2 INVESTIGACIÓNde investigación2, ya sea de forma “indirecta” mediantela evaluación crítica de la bibliografía científica con ob- La investigación es simplemente una sistemática y re-jeto de adoptar decisiones o de forma “directa” por su finada técnica de pensar (implica un proceso reflexivo),integración en trabajos de investigación destinados a que emplea herramientas, instrumentos y procedi-
  2. 2. 326 FARMACIA HOSPITALARIAmientos especiales con objeto de obtener una solución dos se producen los avances de las ciencias.más adecuada frente a un problema(2). – Investigación aplicada: es una investigación orienta- Se inicia por tanto con la existencia de algo que no da que no pretende aportar nuevos conocimientosse comprende (problema), y requiere reunir datos o he- científicos sino facilitar la aplicación práctica de loschos, analizarlos rigurosamente y llegar finalmente a de- conocimientos ya existentes.cisiones basadas en pruebas verdaderas. Es una labor – Desarrollo tecnológico: tiene por objeto la consecuciónoriginal, de carácter cuantitativo (busca conocer no so- de nuevos métodos, procedimientos, tecnologías ylamente el qué, sino el cuánto) y que implica dedicación patentes.y perseverancia. De forma genérica podemos afirmar que la inves- 2.1. Condiciones necesarias para realizartigación reúne una serie de características en las que se tie- investigaciónnen en cuenta el pensamiento reflexivo y el métodocientífico: Para poder llevar a cabo trabajos de investigación se requiere la conjunción de una serie de elementos, en-1. Se circunscribe a un problema. tre los que podemos citar como necesarios los siguien-2. Implica una labor original. tes:3. Se basa en una actividad mental de curiosidad.4. Se requiere un espíritu abierto o crítico. – Personal. Todo programa de investigación requiere5. Se basa en el supuesto de que todo está sometido a le- personal, con la adecuada cualificación, en número y yes y a un orden. dedicación de acuerdo con el estudio que se pretende6. Su objetivo es el descubrimiento de leyes y generali- realizar. zaciones. El investigador debe reunir una serie de cualidades ta-7. Es un estudio causa-efecto. les como minuciosidad, fijeza, paciencia y voluntad,8. Se basa en medidas cuantificables. así como estímulo durante el desarrollo de la investi-9. Implica una técnica consciente. gación, que en general se obtiene de la relación con otros investigadores y del trabajo en equipo. La investigación puede ser clasificada de diferentes – Infraestructura. Hace referencia al material e instala-maneras según el método utilizado(3): ciones que se requieren para llevar a cabo la investi- gación planificada. Su cuantía, dotación y característi-– Investigación experimental: en la cual se modifica una cas son muy variables y condicionan en cierta medida variable mediante una experiencia controlada y se ob- el tipo de investigación que puede realizarse. servan los cambios producidos. – Fuentes de información. Toda investigación exige el– Investigación predictiva o pronóstica: su propósito es conocimiento, el estudio y la crítica de las publicacio- predecir la acción futura de factores investigados (ten- nes que se han realizado sobre el tema a investigar. dencias, correlaciones...) de manera que el conoci- Actualmente el acceso a la información no es obstáculo miento adquirido pueda utilizarse como base para in- para la realización de investigación por el farmacéuti- vestigaciones posteriores. co de hospital, como consecuencia de la facilidad de– Investigación descriptiva: es el descubrimiento de he- conexión a bancos de datos documentales y a los chos seguido de una adecuada y correcta interpretación propios fondos bibliográficos de los hospitales, in- de los datos (no basta la simple obtención de los datos). dustria y universidades.– Investigación exploratoria: es aquella que se realiza – Medios económicos. El mantenimiento de líneas con la finalidad de conseguir un mejor conocimiento de investigación de calidad requiere disponer de previo de unos hechos. fuentes de financiación para los proyectos em- Desde un punto de vista práctico, la investigación prendidos. Tradicionalmente el origen de esta fi-puede ser también clasificada en: nanciación en el área biomédica ha recaído en los propios hospitales, la industria farmacéutica, el– Investigación básica o fundamental: tiene por objeto Estado (a través de organismos dependientes co- a la ciencia pura y se realiza para aumentar el acervo de mo el CSIC o las Universidades), Fundaciones los conocimientos científicos. Mediante sus resulta- privadas y Organizaciones profesionales, con una
  3. 3. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 327 distribución desigual a lo largo del tiempo. La in- blación global a la que posteriormente se querrán corporación a proyectos de ámbito supranacio- aplicar los resultados de la investigación. nal facilita también el acceso a fondos comunita- – Selección de la muestra representativa. El tamaño de rios para programas de especial interés. la muestra a seleccionar depende de factores tales co-– Ambiente investigador. El lugar donde se realiza la mo la intensidad del efecto a medir, el estableci- investigación debe tener no sólo la estructura nece- miento de grupos dentro de la población o las varia- saria sino también un ambiente de trabajo que per- bles a estudiar que pueden actuar de forma mita mantener suficientemente motivado al profe- simultanea. sional que realiza investigación, aumentando su Es importante que la selección sea representativa eficacia y productividad. tanto en cantidad como en cualidad de los sujetos se- leccionados. En general y en una situación particu-2.2. Metodología en la investigación lar, será necesario aplicar un tratamiento estadístico que permita estimar el número mínimo de sujetos que se La mera observación de situaciones donde deben incluir en la muestra. Si la selección se obtieneaparecen dificultades sin resolver es el origen o de forma randomizada, los resultados obtenidos po-embrión de un problema a investigar. Planteada la drán ser generalizados a la población objeto de estu-existencia de esta necesidad, el proceso reflexivo dio, ya que se eliminará toda predisposición delibe-comienza con la identificación de un problema rada sobre las características que debe poseer laconcreto, cuyo estudio requiere realizar previa- muestra.mente las siguientes actividades: En aquellos casos en que se presuponga que las va- riables a estudiar pueden tener diferente influencia– Analizar toda la información existente sobre el tema, sobre cada uno de los grupos establecidos o cuando ya sea previamente conocida o la procedente de in- no se quiera excluir de la muestra grupos muy pe- vestigaciones previas o de la que se esté realizando en queños de la población, puede dividirse ésta en va- el momento en que se ha procedido a la selección del rios grupos, siendo la muestra de cada uno de ellos tema. acorde con su presencia en la población.– Identificar las posibles contradicciones con la expe- – Asignación randomizada de los sujetos a los grupos riencia. de estudio. El diseño del estudio, será más o menos complejo en función de las variables a estudiar y res- Este será el momento de determinar si se trata de un petando como limitaciones más importantes que ca-problema digno de estudio y apto para ser abordado da grupo (experimental/es y control) en que se hallacon los recursos disponibles. dividido la muestra tengan igual número de sujetos y En caso afirmativo, el paso siguiente consistirá en que la incorporación de éstos al estudio se realice endefinir el problema, es decir, especificarlo con detalle y general de forma equilibrada en el tiempo.precisión, de modo que sus implicaciones se hagan pa- Una vez definidos los grupos, la asignación de los su-tentes y se pongan de relieve sus limitaciones, siendo jetos a los mismos deberá realizarse de forma rando-con frecuencia necesario revisar estudios previos con mizada (aleatoria), siguiendo un proceso mediante elobjeto de determinar con exactitud lo que se ha de ha- cual cada sujeto del estudio tiene la misma probabili-cer. Para ello será necesario individualizarlo, distin- dad estadística de ser asignado al grupo en que se vaguiéndolo en lo posible de cuestiones análogas que a ensayar la intervención (estímulo o tratamiento) o alpuedan estar en conexión con el mismo. grupo control. A continuación, y una vez el problema se ha plan- – Aplicación del estímulo o tratamiento, tanto al grupoteado y definido, todo proceso de investigación debe experimental como al grupo control. Deben paraseguir una metodología que de acuerdo con Sharpe(3) ello estar perfectamente definidas las especificacio-incluye las siguientes etapas (Figura 1): nes sobre la naturaleza del estímulo y las condicio- nes bajo las que se aplica para garantizar una adecua-– Definición de la población a estudiar, que debe estar da medida de la respuesta y que los resultados sean de acuerdo con los objetivos que se desean alcanzar. reproducibles para todos aquellos que deseen repetir La muestra definida debe ser representativa de la po- la experiencia.
  4. 4. 328 FARMACIA HOSPITALARIAFigura 1. Etapas en la metodología del proceso de la investigación. Etapa 1 Selección cuidadosa de la población a estudiar Etapa 2 Selección de la muestra representativa obtenida por randomización Etapa 3 Asignación randomizada de los sujetos/objetos Grupo experimental Grupo control Etapa 4 Estímulo o tratamiento (preferible ciego o doble ciego) Etapa 5 Medida Medida de la observación de la observación Etapa 6 Comparaciones entre grupos. Si la muestra menor que la población aplicar test de significatividad Etapa 7 Muestra randomizada: Muestra no randomizada: conclusiones generalizables conclusiones aplicables a la población a la muestra Es por ello importante, que en el diseño se haga un 3. Situación: mediante la modificación de las condi- esfuerzo en conseguir el aislamiento del estímulo que ciones bajo las cuales se realizan las medidas, lo que se va a aplicar respecto de otras variables o situaciones puede dar lugar a resultados que no reflejen exclu- que puedan confundir posteriormente la medida o in- sivamente los cambios producidos en los grupos terpretación de los resultados obtenidos (contamina- experimental y control atribuibles únicamente a la ciones cruzadas). aplicación del estímulo.– Medida de las observaciones. La medida de la res- 4. Instrumental: como consecuencia de manipulacio- puesta al estímulo (resultados) debe ser conveniente- nes incorrectas de los instrumentos de medida o mente especificada y cuantificable, y además debe por ausencia de una validación previa de los mis- aportar veracidad y validez. mos. La veracidad de una medida hace referencia al grado de consistencia de los resultados obtenidos y refleja la re- La validez de una medida refleja aquellos errores que lativa ausencia de errores no sistemáticos. El origen son sistemáticos y que producen una desviación (ses- de estos errores puede ser(4): go) de los resultados en una dirección determinada. Estos errores pueden ser interpretados como causales 1. Sujeto: el comportamiento, motivación, fatiga..., del o aleatorios. sujeto pueden afectar de forma puntual a su acti- – Comparación entre los grupos experimental y con- tud y dar lugar a cambios no sistemáticos en la res- trol. Una vez obtenidos los resultados, se agrupan en puesta. forma de tablas, diagramas, etc, para facilitar su manejo. 2. Observador: los mismos factores anteriormente La utilización de métodos de estadística descriptiva mencionados pueden afectar a la persona que rea- permitirá calcular parámetros (media, varianza, co- liza la medida de las respuestas. rrelación) que nos orienten sobre los resultados y la
  5. 5. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 329 posible existencia de una relación, más o menos sig- poner el verdadero significado del material que se pre- nificativa, entre dos variables. senta y debe comprender también relaciones más amplias– Análisis estadístico e interpretación de sus resultados. de los datos que se han discutido previamente dando La adecuada utilización de métodos estadísticos en la indicios de las conclusiones hacia las que desembocan. investigación, permitirá obtener conclusiones válidas El perfecto conocimiento del carácter y funcionamien- a partir de los resultados obtenidos. El análisis esta- to de todas las variables involucradas nos permitirá re- dístico debe cubrir las etapas siguientes2: alizar valoraciones predictivas y llegar a la evidencia por el grado de probabilidad con que los resultados esta- 1. Establecimiento de la hipótesis nula. dísticos pueden hacer aleatorios a las variaciones o erro- 2. Elección del test estadístico apropiado. res de medida. 3. Especificación del nivel de significatividad. 4. Definir la zona de rechazo. 3 INVESTIGACIÓN CLÍNICA 5. Calcular el valor del estadístico para testar la hipótesis nula. La investigación clínica es una investigación siste- 6. Interpretación de los resultados del test. mática de la biología, salud o enfermedad humanas, que realizada sobre las personas, está diseñada para2.3. La memoria de investigación desarrollar o contribuir a alcanzar un conocimiento ge- neralizable. Implica un conjunto de actividades orien- Es el documento escrito que recoge los diferentes tadas a probar una hipótesis, obtener unas conclusionesapartados y características de la investigación realizada y y de esta manera contribuir a la obtención de un co-de hecho supone la publicación de los resultados por nocimiento generalizable y útil para otros. El sujeto in-el investigador. dividual participante en la investigación clínica puede por De forma general, la estructura de una memoria de tanto obtener o no beneficio de su participación, yaun trabajo de investigación puede contener los siguien- que el objetivo de la investigación es servir al bien co-tes apartados: mún generando un conocimiento útil para mejorar la práctica médica o la salud pública.1. Título. Debe por tanto distinguirse entre la investigación clí-2. Introducción. Problema. nica y la práctica clínica ya que sus objetivos son dis- 2.1. Antecedentes de la investigación. tintos aunque no excluyentes(5). El objetivo de la prác- 2.2. Teorías, hipótesis, definiciones. tica clínica es diagnosticar, prevenir, tratar o cuidar una3. Metodología-recolección de datos. enfermedad o condición en un individuo o grupo de in- 3.1. Muestras y métodos de muestreo. dividuos particular, con el objetivo de satisfacer sus ne- 3.2. Cómo se ensayan las hipótesis, procedimientos cesidades y beneficiar a esos individuos. Para ello utili- experimentales, instrumentación. za un conjunto de actividades diseñadas para aumentar 3.3. Medidas de variables. el bienestar del paciente y que tienen una expectativa 3.4. Métodos de análisis estadísticos. razonable de éxito.4. Resultados. Es indudable sin embargo, que en determinadas5. Interpretación de resultados y conclusiones. ocasiones, la participación en la investigación clínica6. Bibliografía. puede también cubrir las necesidades de salud y por ello beneficiar al paciente individual que participa en La redacción de una memoria de investigación im- ella, independientemente de que siempre la participaciónplica la exposición de todo el proceso reflexivo realiza- del individuo en investigación clínica de calidad le per-do durante la investigación. Hay que prestar una atención mita acceder a unos cuidados y tratamientos general-especial a la presentación de los datos para que éstos mente superiores a los de la práctica clínica asistencial.puedan ser primero discutidos y después interpretados. Es por ello que en la práctica habitual nos encon-En la fase de discusión se hará referencia a aspectos tramos con distintos tipos de investigación clínica en-destacados y finalmente se debe llegar a dar una inter- tre los cuales podemos citar:pretación de los datos obtenidos de acuerdo con las hi-pótesis establecidas. En general, interpretar supone ex- – Investigación orientada a aumentar el conocimiento
  6. 6. 330 FARMACIA HOSPITALARIA sobre la eficacia y seguridad de un producto que per- – Conocer el perfil de sus reacciones adversas y esta- mita finalmente poner ese producto en forma de blecer su seguridad. medicamento a disposición de la sociedad en una o va- rias indicaciones terapéuticas. Corresponde a lo que El alcance del término “evaluación experimental” normalmente entendemos como investigación clíni- se concreta7 teniendo en cuenta la forma de asignación ca en el desarrollo de nuevos medicamentos. Puede o de sujetos al estudio o las características de la sustan- no tener beneficio directo para los sujetos que inter- cia estudiada. Así, “se considerará siempre evaluación ex- vienen en la investigación. perimental aquel estudio en el que los sujetos sean asig-– Investigación orientada a aumentar el conocimiento nados a uno u otro grupo de intervención terapéutica sobre las causas o mecanismos de una patología o de forma aleatoria o bien se condicione, directa o indi- enfermedad. Corresponde a lo que conocemos como rectamente, el proceso de prescripción médica habi- investigación clínica sin beneficio terapéutico parti- tual”. Del mismo modo, “se considerará siempre eva- cular. En general los sujetos participantes no se be- luación experimental aquel estudio en que se utilice nefician directamente de los resultados de la investi- una sustancia no autorizada como especialidad farma- gación. céutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en– Investigación orientada a satisfacer las necesidades condiciones de uso distintas de las autorizadas”. de tratamiento de una persona o grupo de personas Estas definiciones tienen como principal objetivo que habiendo agotado las alternativas que ofrece la aquellas sustancias que según la Ley del Medicamento práctica clínica puedan ser potenciales beneficiarios de tienen la consideración de medicamentos, incluyendo los tratamientos de carácter experimental. Corresponde radiofármacos, hemoderivados, alergenos y plantas a la investigación clínica que pretende aportar una medicinales. No hay que olvidar, sin embargo, que la metodología de trabajo a tratamientos experimenta- investigación clínica incluye también el estudio de pro- les de práctica clínica simplificando los procedi- cedimientos terapéuticos (quirúrgicos, radioterapia...), mientos derivados del cumplimiento legislativo. Da co- productos sanitarios, terapia génica y terapia celular en- bertura legal y metodológica a la utilización de tre otros, que por extensión pueden ser incluidos en protocolos asistenciales de carácter experimental y las definiciones anteriores pero que probablemente re- en ocasiones al acceso a terapias generalizadas de quieran un desarrollo normativo específico(8,9). “uso compasivo”. 4 CARACTERÍSTICAS DE LOS ENSAYOS Por todo ello, los estudios que bajo la apariencia de CLÍNICOSprotocolo de investigación no tengan como beneficia-rios a la sociedad en su conjunto, mediante la generación Todo ensayo clínico debería de cumplir las siguien-de conocimiento sobre el medicamento o la enferme- tes características:dad, o al propio sujeto participante, como receptor deun tratamiento experimental, no deberían tener la con- 1. Ser prospectivo.sideración de investigación clínica. 2. Emplear intervenciones. El procedimiento aceptado para la realización de 3. Utilizar un grupo control.la investigación clínica es el ensayo clínico que se defi- 4. Idealmente ser randomizado.ne(6) como “ toda evaluación experimental de una sus- 5. Idealmente ser doble ciego.tancia o medicamento, a través de su administración o 6. Llevarse a cabo en una muestra.aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno delos siguientes fines: A menudo se encuentran en la bibliografía médica, resultados de “investigaciones” englobadas bajo la de-– Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos nominación de ensayos clínicos y sin embargo, no o recoger datos referentes a su absorción, distribu- cumplen los requisitos indispensables para considerar- ción, metabolismo y excreción en el organismo hu- los como tales. En este grupo estarían incluidos: mano.– Establecer su eficacia para una indicación terapéuti- – Informes de casos que corresponden a un caso en ca, profiláctica o diagnóstica determinada. particular o a un número pequeño de ellos reportados
  7. 7. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 331 por un investigador (ej: caso de una respuesta inusual a) Su finalidad. a un fármaco). La utilidad de estos informes es muy b) Relación con el investigador y centros hospitalarios dudosa, ya que la experiencia en casos aislados no c) Su metodología. permite obtener conclusiones extrapolables a futu- d) El procedimiento seguido para la asignación del tra- ros pacientes. tamiento.– Series clínicas en las que un investigador y su equipo in- e) El tipo de diseño. forman sobre el tratamiento utilizado por un deter- minado número de pacientes, sufriendo del mismo proceso patológico y los resultados observados. En 4.1. Ensayos clínicos según su finalidad estos casos, al no existir un grupo control de referen- El desarrollo de nuevos fármacos, desde que se re- cia, no podrán deducirse conclusiones objetivas, ya que no existe un elemento comparativo sobre el que alizan los primeros estudios en animales hasta su co- demostrar una mayor eficacia. mercialización, sigue una serie de etapas, en las que los– Revisiones bibliográficas. Consisten en una visión ge- ensayos clínicos juegan un papel muy importante. Tal neral de datos publicados originalmente sobre un te- como puede observarse en el siguiente diagrama, una vez ma particular. Van siempre acompañadas de la visión sintetizada la molécula, realizados los tests biológicos y personal del revisor y, por ello, su objetividad será los primeros estudios de toxicidad en animales, co- siempre cuestionada. mienzan las distintas fases de los ensayos clínicos (Fi- Los ensayos clínicos pueden clasificarse de manera gura 2).diversa, siendo quizás la clasificación más conocida La duración del proceso completo es variable peroaquélla que diferencia los distintos tipos de ensayos clí- podríamos considerar 10 años como el tiempo medionicos según: que se tarda en comercializar una nueva molécula.Figura 2. Fases en el desarrollo de un nuevo medicamento. Síntesis Estudios química Test Toxicidad 1-3 años preclínicos biológicos – aguda (18 m.) – subaguda – crónica CEIC Fase AEM s I Fase Investigación II s 2-10 años clínica Fase (5 años) III Registro Revisión PEI o medicamento 2 m -7 años s (24 m) Postcomercialización Fase Aprobación s IV Tiempo Farmacovigilancia Cumplimiento en el mercado Supervivencia Inspecciones
  8. 8. 332 FARMACIA HOSPITALARIA4.1.1. Estudios fase I general son ensayos clínicos controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos. Constituyen el primer paso en la investigación deuna sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Co- 4.1.3. Estudios fase IIIrresponden fundamentalmente a estudios de farmaco-cinética y farmacodinamia. Abarcan los primeros tests Incluyen un amplio rango de ensayos en los queen humanos, normalmente en voluntarios sanos, para participan numerosos investigadores para valorar laevaluación preliminar de tolerancia, evidencia de accio- eficacia y seguridad de un fármaco nuevo bajo condi-nes farmacológicas, rangos y regímenes seguros de do- ciones similares a aquellas que se puedan esperar desificación, absorción, distribución, metabolismo y ex- dicho fármaco cuando éste se encuentre en el merca-creción. do y considerando las alternativas terapéuticas dispo- En esta fase no se estudia la eficacia del fármaco o nibles en la medicación estudiada.intervención médica, ya que no emplea pacientes sino vo- Se realizan en una muestra de pacientes más amplialuntarios sanos (alrededor de 100 sujetos/ensayo). Pro- que en la fase anterior (desde varios cientos hasta mi-porcionan información preliminar sobre el efecto y la se- les) y representativa de la población general a la queguridad del producto en sujetos sanos o en algunos iría destinado el medicamento.casos en pacientes (caso de los citostáticos), y orientarán La seguridad sigue siendo uno de los objetivosla pauta de administración más apropiada para ensayos principales. Los efectos tóxicos predecibles del fár-posteriores. maco en estudio tendrán que haber sido descubiertos Las vías de administración que vayan a utilizarse en las fases I o II. La fase III debe de establecer la in-serán las mismas que vayan a emplearse más tarde cidencia de los efectos secundarios comunes e, ideal-en el uso clínico, y nunca podrá experimentarse otra mente, indicar qué tipo de pacientes tienen un riesgo es-vía que no haya sido previamente ensayada en ani- pecial para desarrollar efectos secundarios menosmales. frecuentes. En los estudios fase III el fármaco en investiga-4.1.2. Estudios fase II ción se comparará con los tratamientos estándares preestablecidos, si los hubiera, bien sea placebo o te- Esta fase comprende la investigación clínica inicial del rapias reconocidas, a fin de confirmar evidencia deefecto del tratamiento. Se realiza con un número limi- eficacia relativa.tado de pacientes o sujetos que padecen la enfermedad Estos estudios constituyen el soporte para la au-o entidad clínica de interés (alrededor de los 200) para es- torización del registro y comercialización de un fár-tudiar una actividad biológica específica, el control o la maco a una dosis y para una indicación determinada.profilaxis de una enfermedad. Por ello deben de ser controlados (a ser posible doble ciegos) y aleatorizados, incluyendo un número sufi-– La fase II “temprana” refleja los estudios iniciales (es- cientemente elevado de pacientes que permita de- tudios piloto) para recabar la primera evidencia de la efi- mostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tra- cacia. tamientos en estudio.– En la fase II “tardía” se diseñan los estudios para dar respuestas definitivas a preguntas cruciales sobre la se- 4.1.4. Estudios fase IV guridad del fármaco y su utilidad terapéutica, exigien- do una monitorización rigurosa de cada paciente. Corresponden a los estudios postmarketing, es de- cir, aquellos que se realizan con fármacos comerciali- Los estudios fase II pueden servir como un proce- zados. Se llevan a cabo para efectuar la farmacovigilan-so de selección para elegir aquellos fármacos con ver- cia del producto incluyendo la detección de efectosdadero potencial para ser desarrollados en fase III pro- secundarios a largo plazo, así como posibles efectos delporcionando información preliminar sobre la eficacia fármaco sobre la patología en sí misma o estudios dedel fármaco y suplementar los datos de seguridad ob- morbilidad y mortalidad.tenidos en la fase I. Estos estudios sirven también para También se utiliza la fase IV para estudiar nuevasdeterminar el rango de dosificación apropiado. Por lo indicaciones del producto, nuevas formulaciones y for-
  9. 9. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 333mas de dosificación o la comparación con otros fár- – Se alcanzan conclusiones más fiables que permitenmacos ya conocidos. una mejor valoración del tratamiento de la enfermedad Estos ensayos podrían ser similares a los descritos en elegida.las fases I, II y III si estudian algún tipo de efecto no – El hecho de incluir investigadores y pacientes de dis-valorado o condiciones de uso distintas de las autoriza- tintos centros significará que las conclusiones obte-das (ej: nueva indicación), o bien los específicamente nidas sean más representativas que si se hubiera reali-fase IV, incluidos en un programa de farmacovigilan- zado el estudio en un solo centro, por lo cual lacia postcomercialización, que deberán también ser con- extrapolación de los resultados a una población ge-trolados, randomizados y prolongados en el tiempo pa- neral podrá efectuarse con un mayor margen de con-ra evaluar eficacia y/o seguridad a largo plazo. fianza. – Diseño, desarrollo e interpretación estándar de los re-4.2. Ensayos clínicos según Investigador sultados. y Centros que intervienen Entre sus inconvenientes podemos indicar:4.2.1. Estudios unicéntricos – Complejidad en la planificación y la administración Son aquellos estudios realizados por un solo inves- del estudio.tigador o equipo investigador, en un centro hospitalario – Necesidad de una buena coordinación que permitao en centros dependientes o tutelados del mismo (ex- la comunicación entre los centros en el momento detrahospitalarios). Son rápidos y fáciles de realizar, pero en la planificación para alcanzar un objetivo común. – Difícil control, supervisión, recogida y manipulacióncontrapartida, tienen el inconveniente de que al reali- de los datos.zarse con un número pequeño de pacientes será muy – Mantener activa la motivación de los investigadores, lodifícil el demostrar posibles diferencias entre trata- cual se hace especialmente complicado en estudiosmientos. de larga duración. Suelen utilizarse para valoración de terapias que noutilizan fármacos, por ejemplo: innovaciones en ciru- Podría decirse que hoy en día la mayor parte de losgía o radioterapia, estudios de nutrición o ejercicio, etc, ensayos clínicos, especialmente los de fase III, son es-lo cual, al menos inicialmente, resulta más sencillo rea- tudios multicéntricoslizarlos en un contexto pequeño. Sin embargo, muchos de estos estudios están mal or- 4.3. Ensayos clínicos según su metodologíaganizados e incluyen un número demasiado pequeñode pacientes para ser viables científicamente, lo cual 4.3.1. Estudios no controladostendrá que ser valorado de forma cuidadosa. Podríanutilizarse como soporte en estudios fase I o fase II, pe- Se consideran ensayos no controlados aquellos quero raramente en fase III. no comportan una comparación con un grupo control o grupo testigo. Se entiende por “grupo control” aquel4.2.2. Estudios multicéntricos conjunto de pacientes que recibe un tratamiento están- dar, bien sea: placebo, fármaco ya conocido o simple- Son aquellos que utilizan un protocolo común y mente, ninguna intervención, pero que en ningún casoúnico para varios investigadores o equipos de investi- recibe el fármaco en investigación.gadores distintos con evaluación de los resultados in- Los estudios no controlados pueden utilizarse paradependientes o globalizados. Generalmente existe un generar experiencia en la mejor utilización de un medi-centro coordinador que se encarga del procesamiento de camento, así como para estudiar efectos secundarios,todos los datos y del análisis de los resultados. cambios bioquímicos en terapias a largo plazo, toleran- Entre las principales ventajas de este tipo de estudios cia, interacciones o eficacia de los fármacos.podemos citar: El principal problema que presentan estos estudios es que al no tener un grupo de referencia pueden con-– Permiten estudiar un número suficiente de pacientes ducirnos a impresiones erróneas sobre el medicamento en menor tiempo. elegido.
  10. 10. 334 FARMACIA HOSPITALARIA4.3.2. Estudios controlados – Estudios SIMPLE CIEGO Son aquellos en los que el sujeto desconoce el gru- Se consideran ensayos controlados todos aquellos po de tratamiento a que ha sido asignado. En ellos seque comportan una comparación estadísticamente vá- trata de neutralizar el efecto placebo.lida entre los resultados obtenidos en un grupo tratado Estos estudios pueden resultar más fáciles encon la sustancia en experimentación y otro grupo con- su organización y monitorización y, en ocasiones,trol o testigo. son suficientes para reducir las posibles desviaciones Incluye al menos dos grupos de pacientes y/o vo- cuando se comparan tratamientos. Hay que tenerluntarios sanos, cuya asignación a un tratamiento expe- en cuenta que en determinados ensayos es necesariorimental o control se realiza al azar de forma que ni el su- que el investigador conozca la intervención que sejeto ni el médico responsable de su selección o está realizando a fin de juzgar más adecuadamentetratamiento puedan influir en su asignación. la evolución del paciente. Por ejemplo: este método Tanto la asignación de sujetos como los periodos se utiliza frecuentemente en la valoración de fár-de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simul- macos para el tratamiento del cáncer cuando se ha-táneamente en todos los grupos. En la mayoría de los ca- ce necesario que el investigador conozca la inter-sos es la única forma científicamente válida para eva- vención, a fin de tomar las acciones oportunas.luar la eficacia y seguridad de una intervención Sin embargo, el mayor problema derivado de queterapéutica. el “equipo investigador” (médico, enfermeras, etc.) co- Dentro de los estudios controlados hay que nozca el tratamiento empleado, es la posible influenciadistinguir: sobre las decisiones tomadas en el curso de la terapia, in-– Estudios ABIERTOS o no ciegos cluyendo modificación de la dosis, intensidad en la su- Son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto co- pervisión del paciente, necesidad de terapia adicional,mo el investigador conocen a que tipo de tratamiento o etc., lo cual podrá influenciar enormemente la valora-intervención médica ha sido asignado. Se utilizan para la ción de los resultados, con la consecuente inclusión devaloración de técnicas quirúrgicas, estudios de deshabi- un sesgo en el ensayo.tuación en drogadictos o fumadores, cambios en el es- – Estudios DOBLE CIEGOtilo de vida, etc. Son aquellos estudios en los que tanto el suje- Los estudios no ciegos interesan por dos razones to como el investigador desconocen la asignaciónprincipales: a los grupos de tratamiento. En ellos se trata de– Son más fáciles de realizar que los otros estudios. neutralizar el efecto placebo y la subjetividad del– Los investigadores pueden sentirse más cómodos, a la observador. Son preceptivos en estudios de efica- hora de tomar decisiones, si conocen la intervención, cia. Su importancia y su viabilidad depende de la en- pero estos estudios van acompañados de ciertos in- fermedad, el tipo de terapia, el método de evalua- convenientes, siendo la posibilidad de sesgo el más ción y los recursos disponibles. importante. La principal ventaja de estos ensayos es que se reduce el riesgo del sesgo, considerándose a priori como los El que el paciente sepa que está recibiendo un estudios preferibles a la hora de un mejor diseño y ga-tratamiento nuevo puede ser beneficioso desde un rantía de objetividad en los datos obtenidos.punto de vista psicológico. Sin embargo, si el pa- Como desventaja a considerar estaría la mayorciente sabe que está recibiendo un tratamiento es- complejidad a la hora de su preparación y organización,tándar (o nada si no existe un tratamiento estándar ya que estos estudios exigen una formulación galénicadefinido), puede reaccionar desfavorablemente, so- exacta en apariencia, para los fármacos o placebos uti-bre todo si está al corriente de que hay otros pa- lizados en el estudio, resultando en una mayor dificultadcientes “privilegiados” que están recibiendo un fár- y en mayor costo.maco nuevo. Todo esto puede influir no sólo en la En muchos estudios simple y doble ciego el grupocooperación del paciente en el estudio, sino tam- control es un placebo. El llevar a cabo un ensayo con-bién en la respuesta al tratamiento. trolado con placebo se justifica en dos casos:
  11. 11. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 335– No debe existir tratamiento estándar claramente bien sea por el tipo de patología en estudio o por superior al placebo, es decir, el placebo se presenta las formas galénicas comparadas. como alternativa frente a principios de eficacia du- c) Prevención del sesgo. Hay que comprobar la influencia dosa. que puede tener el “sesgo” si el estudio no es cie-– El sujeto del ensayo debe estar al corriente de que se go. En algunos casos, un ensayo necesita ser doble está utilizando el placebo y cuales son las oportu- ciego, ya que todos los factores puedan afectar a la nidades que tiene de recibir el fármaco en investi- respuesta. Ejemplo: estudios de depresión, hiper- gación o el mismo placebo. tensión, etc. d) Avenencia. En ocasiones, el método simple ciego A pesar de lo comentado anteriormente, el uso puede ser suficiente para reducir el “sesgo”. Ejem-del placebo siempre ha sido un punto controvertido, plo: aquellos estudios en los que el paciente evalúaya que algunos investigadores no lo consideran ético su propia respuesta, como son los estudios de alivioen ningún caso, así como otros, tras su experiencia en del dolor, etc.ensayos clínicos, han reconocido no sólo que puedenser totalmente éticos, sino que en ocasiones son im- – Estudios pilotoprescindibles. Son un sondeo o ensayo preliminar destinado a la puesta a punto de una modalidad para un ensayo pos-– Estudios TRIPLE CIEGO terior más importante. Pueden ayudar a definir el es- Son aquellos estudios en los que ni el investiga- tadio inicial, la evolución y especialmente los métodosdor, ni el paciente, ni el evaluador conocen la inter- de evaluación de los resultados, todo por un costo ra-vención que se está realizando; podría considerarse zonable. Así mismo, ayudan al investigador a decidircomo una extensión del diseño doble ciego. qué tipo de pacientes, tratamientos y observaciones Tienen como finalidad neutralizar el efecto pla- son los más apropiados, antes de diseñar un estudiocebo y la subjetividad del observador y del evaluador, comparativo completo, así como a determinar el ta-ya que éste último se limitará a valorar los resultados maño de la muestra para posteriores estudios.utilizando letras, sin saber a cuál de los tratamientoscomparados se refiere. Sin embargo, en un estudio en 4.4. Ensayos clínicos según la asignació nel que el monitor tenga una responsabilidad ética de del tratamientoasegurar la eficacia, tal diseño podría ser contrapro- La “randomización o asignación aleatoria” es unducente. A menudo lo que hacen los monitores es va- proceso por el cual cada sujeto del ensayo tiene la mis-lorar grupos de datos refiriéndose raramente a indi- ma probabilidad estadística de ser asignado al grupo enviduos. Lo importante será el poder garantizar la el que se vaya a ensayar la intervención médica o al gru-máxima seguridad para el paciente, así como el míni- po control.mo sesgo en la valoración de los datos. Las circunstancias individuales de cada ensayo clí- 4.4.1. Ensayos clínicos randomizadosnico hacen imposible el establecer una regla generalque sea aplicable a todos los estudios, para determinar Son aquellos en los que el paciente es asignado a unsi debe utilizarse el método ciego. Cada ensayo clíni- grupo u otro de tratamiento siguiendo un método deco requiere una consideración cuidadosa de los si- randomización preestablecido: lista de randomización,guientes aspectos: randomización estratificada, etc. Se utilizan para pro- bar la eficacia de innovaciones terapéuticas siempre ya) Ética. El procedimiento doble ciego no debe re- cuando el tipo de fármaco o patología que estamos va- presentar ningún daño o riesgo indebido para el lorando lo permita. paciente. Ejemplo: en un estudio de cirugía sería Entre las ventajas principales de los estudios ran- totalmente no ético someter al grupo control a una domizados, podríamos destacar: incisión con anestesia para simular una operación genuina. – Reducen los posibles “sesgos” que pudiera originarb) Viabilidad. Para algunos tratamientos puede ser to- el investigador cuando tiene libertad de decisión para talmente imposible diseñar un ensayo doble ciego, asignar el tratamiento.
  12. 12. 336 FARMACIA HOSPITALARIA– Los datos que van a obtenerse corresponderán a mizar igual número de pacientes en cada grupo de grupos comparables, en cuanto a factores relevan- tratamiento, existen ocasiones en que cuando se tes. compara un fármaco nuevo frente a uno estándar,– Permiten garantizar la validez del test de significado se tiene también interés en ganar experiencia y con- estadístico. seguir información adicional sobre el nuevo trata- miento. En estos casos, en lugar de incluir igual nú- En cuanto a las desventajas quizás la única men- mero de pacientes en cada grupo, se incorporancionable sería las consideraciones éticas que podría te- más al grupo del tratamiento en experimentación si-ner el investigador, ya que en algunos casos los inves- guiendo proporciones de 2:1 ó de 3:2.tigadores no consideran ético el no tener la opción de Es un método poco frecuente. Podría decirse quedecidir qué tipo de tratamiento es más adecuado para esta randomización es razonable en ensayos clínicos,cada paciente. En este caso sería preferible que dicho siempre que la desigualdad no sea tan grande queinvestigador no llevase a cabo ensayos clínicos. pueda influir sobre la eficiencia estadística de la Existen varios métodos para efectuar la randomi- comparación de tratamientos. En ocasiones tam-zación, siendo los más utilizados: bién puede aplicarse a ensayos donde se comparen más de dos tratamientos.– Lista de randomización: permite al investigador asignar tratamiento a los pacientes siguiendo el orden nu- 4.4.2. Ensayos clínicos no randomizados mérico de la lista, pero desconociendo en todo mo- mento el tratamiento que corresponde a dicho nú- Son aquellos estudios en los que los pacientes son mero. Para cumplirse este requisito, la lista habrá asignados a uno u otro tratamiento, bien sea siguiendo sido preparada por alguien ajeno al estudio, por un es- un método de asignación sistemática predeterminada tadístico, preferiblemente. o el juicio del investigador o del paciente.– La randomización estratificada: es un método que ayuda Entre los métodos de asignación sistemática más a conseguir la comparación entre los grupos del es- comunes están: la fecha de nacimiento (ej.: días de na- tudio para aquellos factores considerados como re- cimiento impares/días pares = tratamiento nuevo/es- levantes. tándar), la fecha de presentación (ej.: días impares/pa- La randomización estratificada es una especie de política res = tratamiento nuevo/tratamiento estándar), la aseguradora en la que el principal objetivo es tratar de asignación alternada (ej.: pacientes impares/pares = evitar que los grupos de tratamientos presenten di- tratamiento nuevo/tratamiento estándar). ferencias importantes en las características de los pa- Los grandes problemas derivados de cualquiera cientes. En este tipo de randomización hay que decidir de estos métodos son: de forma cuidadosa qué factores de los pacientes se deben estratificar. – El investigador conoce de antemano el tratamiento El método no debería utilizarse en: que va a recibir el paciente, por lo que puede decidir si éste es incluido o no en el estudio. – Estudios con gran número de pacientes en los que – Los grupos no son estrictamente comparables. el análisis intermedio de los datos no sea posible o no tenga interés. Por ello, las posibles ventajas de reducción de cos- – Cuando no se dispone de los medios necesarios to, simplicidad y aceptación por parte del investigador para supervisar de forma correcta la randomiza- y del sujeto, habrá que sopesarlas cuidadosamente an- ción, lo cual podría comportar un cierto riesgo de tes de decidirse a utilizar uno de estos ensayos, debido error. a los grandes sesgos que pueden originarse. – Cuando no se tiene certeza sobre qué característi- cas del paciente pueden influir en la respuesta del 4.5. Ensayos clínicos según el diseño tratamiento. del estudio– La randomización desigual: aunque el procedimiento El tipo de diseño elegido para un ensayo clínico de- más estandarizado en los ensayos clínicos es rando- terminado dependerá de numerosos factores, tales co-
  13. 13. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 337mo la clase de patología o intervención médica a estudiar, – No se requiere un orden de llegada de los pacientes pa-tamaño de la muestra requerido, etc. El diseño del ensayo ra su inclusión en el estudio.clínico establece cómo asignar los pacientes a los grupos – Los grupos comparados son iguales cuantitativa-de tratamiento y las tácticas estadísticas para analizar los mente.datos. Las primeras decisiones siempre serán médicas, se- – Puede sofisticarse el estudio introduciendo dentro delguidas más tarde de la experiencia de los estadísticos diseño el proceso de randomización o estratificación.(Figura 3). Eligiendo la randomización cuando se compara un número elevado de pacientes, o la estratificación si es-4.5.1. Estudios comparativos (paralelos) te número es pequeño. Son aquellos en los que se compara la experiencia de La principal desventaja de los estudios comparativosun grupo de pacientes que reciben el nuevo tratamien- es el número de sujetos requeridos, lo que los convier-to con un grupo control que recibe el tratamiento es- te en ensayos clínicos muy costosos en términos detándar. Si no existiera un tratamiento reconocido, el tiempo, fuente de pacientes y personal involucrado en losgrupo control estaría formado por pacientes no tratados mismos. A pesar de ello, una regla fundamental en in-o tratados con un placebo. En este tipo de diseño la po- vestigación clínica es que los estudios fase III siempre de-blación elegida se divide en dos grupos iguales (parale- ben ser comparativos.los), y cada uno de ellos recibe uno de los tratamientos. Este diseño tiene varias ventajas: 4.5.2. Estudios cruzados– Los resultados obtenidos pueden ser razonablemen- En este diseño cada sujeto del estudio recibe un tra- te extrapolados a la población. tamiento en la primera fase y el otro tratamiento en unaFigura 3. Tipos de ensayos clínicos según diseño. Estudios Un grupo recibe el nuevo tratamiento grupo tratamiento A comparativos y el otro grupo de pacientes recibe pacientes 1, 3, 5 ... (grupos paralelos) el tratamiento estándar o placebo grupo tratamiento B pacientes 2, 4, 6 ... “Within patients” tratamiento A tratamiento B Estudios Cada sujeto recibe dos tratamientos pacientes 1, 2, ... pacientes 1, 2, ... cruzados diferentes uno detrás de otro. tratamiento A En dos (o varias) etapas Cada paciente recibe más de un tratamiento, pacientes 1 pacientes 2 random. siendo el orden de asignación randomizado. pacientes 2 pacientes 1 tratamiento B grupo tratamiento A En parejas Agrupar a los sujetos con factores relevan- (matched pairs) tes iguales por parejas. pacientes 1, 2, 3, ... Cada sujeto de la pareja se asigna a un pacientes 1’, 2’, 3’, ... grupo. grupo tratamiento B
  14. 14. 338 FARMACIA HOSPITALARIAetapa posterior. Dentro de los estudios cruzados es in- pacientes que fallan a un tratamiento en el grupo deteresante revisar algunas de las variantes existentes: la terapia alternativa. Este tipo de estudios se suelen utilizar por razones éticas para ofrecer una segunda– Estudios “within patients”. Cada paciente recibe alternativa a los pacientes (ej: en el caso del cáncer) pe- más de un tratamiento, decidiéndose el orden de ro resultan de interés secundario en cuanto a diseño asignación de los mismos de forma randomiza- se refiere. da. El caso más frecuente es aquel en el que cada Diseño cruzado en varias etapas. Son aquellos es- sujeto del estudio recibe dos tratamientos dife- tudios cruzados que pueden involucrar dos o más rentes, uno detrás del otro. tratamientos siendo los intervalos entre éstos muy Como ventajas de los estudios cruzados podrían cortos (ej: un día). Son particularmente útiles en es- mencionarse: tudios fase I en voluntarios sanos. – No influyen factores relevantes tales como criterios de inclusión y exclusión, ya que cada paciente sirve 4.5.3. Diseño en parejas de su propio control. (Matched pairs) – Se reduce la variabilidad, por lo cual se necesita un ta- En los estudios diseñados bajo este modelo, los su- maño inferior de la muestra, para poder detectar di- jetos que tienen factores relevantes idénticos se agru- ferencia estadística entre el grupo de intervención pan por parejas (por ejemplo: dos mujeres, pelirrojas, y el grupo control. mayores de 50 años. Si estos datos referentes al sexo, Sin embargo, la desventaja es que sólo sirven pa- color de pelo y edad fueran factores relevantes). Uno ra valorar tratamientos paliativos de conductas de los sujetos del par se asigna randomizadamente al crónicas. grupo del tratamiento activo y el otro sujeto al grupo control o placebo.– Diseño cruzado en dos etapas. Pueden responder a Las ventajas de este diseño son: distintos tipos adaptándose en cada caso a la naturaleza de la patología en estudio. – Los grupos son exactamente comparables con res- Pueden existir distintas variantes dentro de este tipo de pecto a los factores relevantes. ensayos: – Cuando se analizan los resultados se pueden sa- car algunas conclusiones, no sólo sobre cuál tra- – El caso más sencillo, es cuando se puede evaluar la tamiento es el mejor, sino también sobre el tipo respuesta al tratamiento en un corto periodo de de sujetos que responden mejor al tratamiento tiempo, y la primera medicación no interfiere con activo (por ejemplo: gente pelirroja o mayores la de la segunda etapa. de 50 años). – Sería el mismo esquema que el anterior, pero de- jando un periodo de “lavado” (wash-out) entre las Las desventajas se manifiestan por la inflexibilidad dos etapas, a fin de evitar posibles interferencias en- del diseño al requerir pares de sujetos con factores rele- tre el tratamiento de la primera etapa y el de la se- vantes idénticos. Estos pares podrían ser encontrados fá- gunda. Esto es especialmente importante cuando la cilmente en un gran grupo de pacientes con una con- duración de estos tratamientos es larga. No obstan- dición crónica determinada, por ejemplo con una te, este tipo de diseño habrá que evaluarlo cuidado- clínica diabética, pero cuando la condición es menos samente dependiendo de la patología en estudio, ya común puede ser imposible encontrar el suficiente nú- que podría darse el caso de que el utilizar un perio- mero de parejas comparables. do de “lavado” no fuese ético. Por ejemplo: pacien- tes con asma no podrían pasar por esta etapa inter- 4.5.4. Estudios secuenciales media. – En algunos casos es necesario un periodo de pre- Son aquellos en los que poniendo a prueba una hi- monitorización de signos y síntomas para valorar la pótesis específica, el número de sujetos no está prefija- estabilidad de la enfermedad do de antemano sino que depende de los resultados – Otra posibilidad de diseño cruzado sería el asignar los que se van obteniendo a lo largo del mismo.
  15. 15. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 339 5 CALIDAD EN LA INVESTIGACIÓN – Necesidad de reducir el número de individuos ex- CLÍNICA puestos al riesgo experimental frente a la necesidad de establecer validez estadística o diferenciación clí- Las propias características de la investigación clíni- nica de los resultados.ca y la trascendencia de sus resultados hacen que la exi- – Necesidad de estimular la investigación clínica a la vezgencia de calidad en su realización sea un principio in- que se protegen la seguridad, confort y derechos de loscuestionable en los aspectos legales, éticos y pacientes.metodológicos (buena práctica clínica). La Ley del Medicamento establece que los ensayos5.1. Aspectos legales clínicos deberán realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los pos- Los ensayos clínicos deben respetar las dispo- tulados éticos que afectan a la investigación biomédicasiciones legales que tienen implicaciones directas en la que resultan afectados seres humanos, siguiendo apara la investigación en ciencias de la salud. Las estos efectos los contenidos en la declaración de Helsinkifuentes legislativas que les afectan pueden ser es- y sucesivas declaraciones que actualicen los referidospecíficas de los ensayos clínicos (nacionales o co- postulados.munitarias) o relacionadas, como la legislación re- Las bases de la filosofía ética en la investigación mé-ferente al registro de medicamentos o a la dica en humanos fueron fijadas por la Asamblea Mé-regulación de los datos de carácter personal. dica Mundial en la declaración de Helsinki (1964) y sus Actualmente, la legislación española de aplicación posteriores revisiones. La última revisión (Edimburgo,a los ensayos clínicos procede de la Ley del Medica- 2000) ha introducido algunas novedades sustancialesmento (1990) y su desarrollo específico posterior en el que hacen referencia a aspectos tales como la necesi-RD 561/1993 por el que se establecen los requisitos dad de que la población sobre la que se realiza la inves-para la realización de ensayos clínicos con medicamen- tigación clínica sea beneficiaria de sus resultados, con-tos. De menor rango son los decretos de las Comuni- sideraciones sobre el empleo del placebo, obligación dedades Autónomas sobre la composición de los CEIC y publicar los resultados negativos de la investigación ylos procedimientos de inspección, así como las circula- transparencia e información sobre las fuentes de finan-res de la AEM relativas a aspectos tales como los pro- ciación.cedimientos de tramitación del PEI, inclusión de me- La necesidad de proteger a las personas objeto de lanores en los ensayos o procedimientos a seguir en los experimentación y la complejidad de aplicar los códi-ensayos con productos sanitarios. gos y normas anteriormente descritas a casos concretos, A partir de mayo del 2004 deberá estar incorporado ha llevado al desarrollo de una serie de principios éti-a la legislación española el contenido de la Directiva cos y recomendaciones que teniendo un carácter gene-2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ral puedan ser de fácil aplicación en situaciones especí-relativa a la aproximación de las disposiciones legales, ficas(10).reglamentarias y administrativas de los Estados miem- Esta es la finalidad de la declaración conocida comobros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en “The Belmont Report” que incluye una distinción entrela realización de ensayos clínicos de medicamentos de investigación y práctica clínica, una explicación de losuso humano. tres principios éticos básicos y algunas observaciones acerca de la aplicación práctica de esos principios. Es el resultado del trabajo de una Comisión del Congreso de5.2. Aspectos éticos (protección los EE.UU. (1978) y su objetivo es proporcionar una de los derechos de los pacientes) estructura analítica que pueda servir de guía para la re- La investigación clínica de nuevos medicamentos solución de los problemas éticos planteados por la in-presenta, por su naturaleza, aspectos conflictivos cuyo ba- vestigación con seres humanos.lance debe enjuiciarse y entre ellos: La expresión “principios éticos básicos” se refiere a aquellos criterios generales que sirven como justifica-– Beneficio colectivo potencial de una investigación ción básica para muchos de los preceptos éticos parti- frente al riesgo para los sujetos implicados. culares y evaluación de las acciones humanas. De acuer-
  16. 16. 340 FARMACIA HOSPITALARIAdo con nuestra tradición cultural los principios éticos 5.2.4. Aplicación de los principiosbásicos más importantes en la ética de la investigación éticos básicoscon seres humanos son: respeto por la persona, bene-ficencia y justicia. La aplicación de los principios generales de con- ducta en la investigación lleva a la consideración de los5.2.1. Respeto por la persona siguientes requerimientos: consentimiento informado, evaluación de la relación riesgo/beneficio y la selección Se traduce en dos convicciones éticas: de los sujetos de la investigación.1. Los individuos deberían ser tratados como entes au- tónomos 5.2.4.1. Consentimiento informado2. Las personas con autonomía disminuida deben ser objeto de protección El respeto a las personas requiere que los sujetos, en el grado que ellos sean capaces, deben tener la opor- El principio ético del respeto por la persona se divide tunidad de elegir qué ocurrirá o no con ellos. Estapor tanto en dos requerimientos morales separados: el oportunidad se ofrece cuando se adopta un modelorequerimiento del reconocimiento del principio de au- adecuado de consentimiento informado.tonomía y el requerimiento de proteger a aquellos con Deberá disponerse del consentimiento librementeautonomía disminuida. expresado, preferiblemente por escrito (o en su defec- Una persona autónoma es un individuo capaz de to ante testigos) de la persona en la que haya de realizarsedeliberar sobre sus objetivos personales y actuar bajo la el ensayo después de haber sido instruida por el pro-dirección de esta deliberación. Sin embargo, no todas fesional sanitario encargado de la investigación sobre lalas personas son capaces de tomar sus propias deter- naturaleza, importancia, alcance y riesgos del ensayo yminaciones lo que implica la necesidad de establecer en haber comprendido la información. En el caso de en-determinados casos cláusulas que las protejan de acti- sayos clínicos sin interés terapéutico particular para el su-vidades que puedan producirles cualquier daño. jeto de la experimentación el consentimiento consta- En la mayoría de los casos de investigación con se- rá siempre por escrito(6).res humanos, el respeto por las personas demanda que El consentimiento informado incluye tres ele-los sujetos entren en la investigación voluntariamente mentos:y con adecuada información. 1. Información veraz del investigador el sujeto.5.2.2. Beneficencia: 2. Comprensión del mismo con tiempo suficiente pa- Las personas son tratadas de una forma ética no ra la toma de decisiones.sólo respetando sus decisiones y protegiéndoles del da- 3. Voluntariedad en la expresión de su conformidad.ño, sino también haciendo un esfuerzo por asegurar su La información al paciente ante testigos se realiza-bienestar. La beneficencia es por consiguiente una obli- rá por el investigador en lenguaje inteligible (no técni-gación que puede sintetizarse en dos expresiones: no co) y dará oportunidad para preguntas y discusiones.hacer daño, y extremar los posibles beneficios minimi- Describirá los posibles efectos adversos previsibles yzando los posibles riesgos. Esto ha dado lugar a que al- los beneficios que se esperan, tanto para el propio su-gunos autores(11) hayan diferenciado un cuarto princi- jeto del ensayo como por generalización a otros; se ha-pio ético, el de no maleficencia, como un principio ético rá mención de la metodología a utilizar en el ensayoexigible. siempre que sea distinta de la habitual. Así mismo se5.2.3. Justicia aclarará que el ensayo es independiente del tratamien- to ordinario y que el sujeto del ensayo puede salir vo- El principio de justicia supone que toda persona luntariamente del mismo en el momento que lo des-debe tener derecho a la “imparcialidad de la distribu- ee(6,7).ción” en relación a quien debe recibir los beneficios de A modo de ejemplo en la Tabla 1 se detallan losla investigación y sufrir sus cargas; en definitiva, a su po- elementos que deben constar en el formulario del con-sible participación en la investigación. sentimiento informado del paciente.
  17. 17. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 341 La información estará recogida en un documento es-Tabla 1. Elementos del consentimiento crito, específico para cada ensayo clínico, que se entregará informado. al posible participante antes de que éste otorgue su con- 1. Descripción/propósito sentimiento para participar en el mismo. Este docu- a) El ensayo es de carácter experimental mento forma parte del protocolo y es evaluado por el b) Explicación del propósito del ensayo Comité Etico de Investigación Clínica. En su contenido c) Duración de la participación proporcionará información sobre los siguientes aspec- d) Descripción de procedimientos tos(7): 2. Riesgos – Objetivo. a) Descripción de riesgos o molestias previsibles – Metodología empleada. b) Posibles reacciones adversas en lenguaje – Tratamiento que puede serle administrado, haciendo común referencia al placebo si procede. c) Importancia de las reacciones adversas – Beneficios esperados para él o la sociedad. – Incomodidades y riesgos derivados del estudio (nú- 3. Beneficios mero de visitas, pruebas complementarias a las que a) Descripción de beneficios para el paciente se someterá...). b) Descripción de beneficios para otros – Tratamientos alternativos disponibles. 4. Tratamiento alternativo – Carácter voluntario de su participación. a) Explicación de tratamientos de carácter – Posibilidad de retirarse del estudio en cualquier mo- alternativo mento sin que por ello se altere la relación médicoen- fermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento. 5. Confidencialidad – Personas que tendrán acceso a los datos del volunta- a) Explicación del grado de confidencialidad que es po- rio y forma en que se mantendrá la confidencialidad. sible mantener – Modo de compensación económica y tratamiento en b) Explicación de que las autoridades caso de daño o lesión por su participación en el ensa- y el promotor pueden inspeccionar yo. la documentación clínica – Investigador responsable del ensayo así como de in- formar al sujeto u contestar sus dudas y preguntas y có- 6. Compensación (médica/económica) mo contactar con él en caso de urgencia. a) En caso de daño derivado del ensayo b) Por participación en el ensayo En el caso de personas que no puedan emitir libre- (desplazamiento) mente el consentimiento, la instrucción y la exposición 7. Consultas/abandono del alcance y riesgos del ensayo se efectuará ante su re- a) Personas a quienes consultar presentante legal que será quien otorgue el consenti- b) Declaración de poder abandonar el ensayo sin efec- miento, siendo sin embargo necesaria la conformidad del tos negativos sobre la atención representado si sus condiciones le permiten compren- médica der la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del en- c) Consecuencias del abandono y procedimiento de ter- sayo (ej: menores de edad). minación correcta del ensayo Así como el consentimiento informado es el pro- d) Circunstancias en que la participación cedimiento formal de aplicar el principio de autonomía, en el ensayo puede terminar sin la confidencialidad es una forma de respetar ese princi- consentimiento del sujeto pio y que implica no revelar datos correspondientes a una persona a menos que haya dado su consentimiento(12). 8. Participación voluntaria a) Declaración de que la participación es voluntaria 5.2.4.2. Evaluación del riesgo/beneficio b) Negativa a participar c) Copia del formulario entregado al sujeto La evaluación de los riesgos y beneficios re- quiere una puesta en orden cuidadosa de los da-
  18. 18. 342 FARMACIA HOSPITALARIAtos más relevantes incluyendo en algunos casos La consideración de estos aspectos éticos en la eva-formas alternativas de obtener los beneficios pre- luación de ensayos clínicos es responsabilidad del Comitévistos en la investigación. Etico de Investigación Clínica (CEIC) quien debe es- Para el investigador, esta evaluación supone exami- tudiar y aceptar los protocolos como paso previo im-nar si la investigación propuesta está correctamente di- prescindible para la tramitación administrativa de la au-señada. Para el Comité Etico de Investigación Clínica torización. En su actuación deberá ponderar loses un método para determinar si el riesgo a que se ex- aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolopondrán los sujetos está justificado. Para los futuros propuesto así como el balance de riesgos y beneficios an-participantes, la evaluación les puede ayudar a determi- ticipados dimanantes del ensayo, protegiendo al pa-nar si participan o no. ciente, al investigador y a la institución. Por ello es preciso determinar en primer lugar la Estos Comités son equipos interdisciplinariosnaturaleza y alcance de los riesgos y beneficios, y pos- integrados por médicos (uno de los cuales será far-teriormente efectuar una evaluación sistemática de los macólogo clínico), farmacéuticos de hospital, per-mismos. Se dice habitualmente que beneficios y riesgos sonal de enfermería y personas ajenas a las profe-deben ser “balanceados” y deben mostrar una “rela- siones sanitarias de las cuales al menos uno debe ser jurista. Sus funciones se recogen en el Real Decretoción favorable”. 561/1993, si bien la próxima entrada en vigor de la En la evaluación hay que tener en cuenta muchos ti- directiva comunitaria(13) (2001/20/CE) modificarápos de daños y beneficios: daños psicológicos, daño fí- su funcionamiento centralizando algunos procedi-sico, daño legal, daño social y daño económico, y los mientos de evaluación y potenciando su papel en elbeneficios correspondientes. Además los riesgos y be- seguimiento del ensayo clínico y cumplimiento deneficios de la investigación pueden afectar al propio in- las BPC. Actualmente, la designación de sus com-dividuo, a su familia y a la sociedad. ponentes y su ámbito de actuación es competencia de El requerimiento de que la investigación esté justi- las Comunidades Autónomas.ficada sobre la base de una valoración favorable de la Estudiando el protocolo, el Comité tiene que lle-relación riesgo/beneficio está en relación muy estrecha gar a establecer una valoración clínica y científica de lacon el principio de beneficencia, que requiere que pro- investigación propuesta, su justificación y validez ex-tejamos a los sujetos frente a los riesgos de daños y perimental, competencia del equipo investigador y es-también que estemos preocupados sobre la perdida de tablecimiento de los riesgos y molestias para el pacien-beneficios substanciales que podrían ser obtenidos con te, así como evaluar “a priori” las posibilidades dela investigación. satisfacer en los plazos establecidos las necesidades de reclutamiento de sujetos del ensayo.5.2.4.3. Selección de los sujetos Debe prestarse atención particular a la ética de los ensayos randomizados (sobre todo si implican placebo), El principio de justicia da lugar a los requerimientos perfiles farmacológicos y toxicológicos de los medica-morales de que habrán de ser justos los procedimientos mentos y ensayos preclínicos existentes, así como a lay consecuencias de la selección de los sujetos de la in- utilización en el estudio de voluntarios sanos (formavestigación. La justicia es relevante en la selección de de establecer el grado de salud, reclutamiento, gradolos sujetos a 2 niveles: de participación, retribución y compensación en caso de daños) o poblaciones especiales (niños, embarazadas, an-1. La justicia individual en la selección de los sujetos re- cianos, enfermos mentales), así como a los aspectos querirá que los investigadores la realicen con impar- relativos a la información transmitida a los sujetos y la cialidad obtención del consentimiento informado.2. La justicia social requiere que se distinga entre clases Es conveniente que el CEIC disponga de proce- de sujetos que deben y no deben participar en un de- dimientos normalizados de trabajo (PNTs) tanto en lo terminado tipo de investigación, en base a la capaci- relativo a la forma de desarrollar sus actividades como dad de los miembros de esa clase para llevar cargas y a la metodología seguida en la evaluación de protoco- a lo apropiado de añadir cargas a personas ya de por los (cuestionarios o listasguía). Así, en 1989 la FDA sí cargadas (ej: adultos antes que niños...). promulgó una Guía para la Autoevaluación de los Co-
  19. 19. INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS 343mités14 en la que plantea una serie de propuestas agru- 5.3. Aspectos metodológicospadas por temas para tratar de determinar si el Comité (buena práctica clínica)dispone de instrucciones escritas acerca de la forma dedesarrollar sus actividades (Tabla 2). Los ensayos clínicos deben realizarse bajo plan- El farmacéutico, como miembro del Comité Etico teamientos científicos y metodológicos correctos quede Investigación Clínica, puede colaborar por su visión aseguren la validez de los resultados, ya que estos se-experimental de la investigación junto a una aprecia- rán utilizados para avalar el registro de comercializaciónción clínica y un amplio conocimiento de los medica- del medicamento y servirán en muchos casos comomentos en aspectos tales como química, formulación, evidencia científica que permita apoyar la toma de de-farmacología clínica y situación legal del producto. Sin cisiones terapéuticas en la práctica asistencial.embargo hay dos aspectos en los que su información Las normas de Buena Práctica Clínica (BPC) sonpuede ser de mayor interés. una serie de medidas de carácter administrativo que de- ben ser observadas para que el informe de un ensayo– Efectos adversos o riesgos para los sujetos, ya sea clínico sea aceptado por las autoridades sanitarias co- porque dispone de información del producto o por mo demostración substancial de la seguridad y efica- sus conocimientos de entidades químicas similares o cia de un nuevo medicamento. Su seguimiento en el di- de las propiedades del grupo terapéutico. seño, realización y comunicación del ensayo clínico– Arbitrando los estudios randomizados, la utilización pretende asegurar que los datos son fiables y que se de placebo o de fármacos de probada eficacia en si- protegen los derechos, la integridad y la confidencia- tuación de igualdad dentro del protocolo. lidad de los sujetos. La presencia del farmacéutico en el Comité Ético de Señalan las responsabilidades de los diferentesInvestigación Clínica facilita además que el Servicio de implicados de cada una de las fases de planificación yFarmacia esté informado de la situación de los ensa- ejecución de un ensayo clínico y obligan a la existen-yos clínicos en el hospital y sus incidencias, sin perjuicio cia de unos procedimientos preestablecidos (Proce-de que reciba notificación oficial de aquellos aspectos dimientos Normalizados de Trabajo o Procedimien-que le afectan directamente. tos Operativos Estándar) que se apliquen de forma Tabla 2. Guía para la evaluación de Comités Éticos de Investigación Clínica. ¿Dispone el Comité de instrucciones escritas en las que se detallen: 1. Las disposiciones que determinan el establecimiento y la autoridad del Comité? 2. El objetivo que debe cumplir el Comité? 3. Los principios que aseguran la protección de los derechos y del bienestar de los sujetos de proyectos de investigación? 4. La autoridad concedida al Comité? 5. Las relaciones del Comité con otros estamentos? 6. Las exigencias que deben cumplirse para ser elegido miembro del Comité? 7. Las normas de dirección del Comité? 8. Las funciones del Comité? 9. Los procedimientos del trabajo del Comité? 10. Las exigencias necesarias para documentar las actividades del Comité? 11. La información que el investigador clínico debe proporcionar al Comité? 12. La disponibilidad de compensación en caso de que el sujeto del estudio sufra daños o prejuicios? 13. Los mecanismos destinados a asegurar el cumplimiento de las normas escritas? 14. Los mecanismos para revisar periódicamente los procedimientos de protección de los sujetos?

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