Artriti giovanili
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    Artriti giovanili Artriti giovanili Presentation Transcript

    • Sito Web: http://reumoarianna.wordpress.com ARTRITI GIOVANILI Dr Giovanni Poretti Specialista in Reumatologia – Roma “La Sapienza” Incontro con gli Studenti I.I.S.S. “Mediterraneo” Pulsano, 26 Ottobre 2013
    • Ma un uomo non può vendicarsi di quell’orco mostruoso che è la Vita Si entra nella stanza - che è la nascita Ed allora si è costretti a vivere- consumare l’anima Antologia di Spoon River
    • CLASSIFICAZIONE ARTRITI Sistemica  Oligoartrite  Persistente  Estesa   Poliartrite FR Negativo  FR Positivo  Artrite Psoriasica  Artrite correlata ad entesite  Altre Artriti 
    •  Artriti Croniche Giovanili ((European League Against Rheumatism), 1977 o  Artrite reumatoide Giovanile (American Rheumatism Association), 1977 Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in eta’ pediatrica (<16 anni
    • CRITERI DIAGNOSTICI Artrite di una o piu’ articolazioni  Durata di almeno sei settimane  Eta’ < 16 anni  Esclusione altre cause   Devono essere presenti i segni classici dell’Infiammazione : rossore,calore ,dolore, tumefazione e limitazione funzionale
    • EPIDEMIOLOGIA Incidenza 5-18/100000/anno Prevalenza 30-150/100000 Epidemiologia (casi/10.000/anno) 6,5 1959) 1,96 0,8 1 (prevalenza fra i bambini in eta’ scolare) (UK, (Runnamo, Finlandia, 1986) (Rosenberg, Canada, 1990) (Symmons, database inglese, UK, 1996
    • ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE L’Artrite Reumatoide Giovanile (ARG) è una malattia infiammatoria cronica, di origine autoimmune, caratterizzata da sinovite cronica ed associata ad alcune manifestazioni extra-articolari. Il termine “artrite reumatoide”, coniato da Sir Alfred Bering Garrod nel 1876, è stato adottato dall’American Rheumatism Association nel 1941 e racchiude almeno 3 forme: • AR SISTEMICA (Morbo di Still) • AR POLIARTICOLARE • AR PAUCIARTICOLARE
    • EZIOPATOGENESI L’eziologia dell’artrite reumatoide e il meccanismo di automantenimento dell’infiammazione sinoviale non è ancora completamente chiarita. L’ipotesi più verosimile, comune a tutte le malattie autoimmunitarie, è che la malattia si sviluppi in seguito all’esposizione a stimoli ambientali in individui geneticamente predisposti, che determinerebbe un’attivazione del sistema immunitario con sviluppo di un processo infiammatorio acuto e successivamente al suo automantenimento e alla cronicizzazione.
    • Infiammazione = Incendio L’organismo risponde a differenti insulti attivando una serie di manifestazioni vascolari, neurogene, muscolari, endocrine che hanno come fine la difesa dello stesso organismo
    • Citochine and Infiammazione IL-4 IL10 IL-13 IL-1ra TGF-β IFN-γ IL-1 TNF-α IL-6 CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE
    • INFIAMMAZIONE tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo)
    • Il dolore è un importante segnale inviato dal nostro corpo per indicare che qualcosa non va. Come i display della nostra auto.
    • MECCANISMI DEL DANNO STRUTTURALE Osteoclasti Distruzione ossea Erosione articolare linfociti T CD4+ TNF-α IL-1 Sinoviociti Macrofago Condrocita Cellula endoteliale Distruzione cartilaginea ↑ Molecole di adesione Riduzione spazio articolare
    • IL SISTEMA IMMUNE Tolleranza Eliminazione non self
    • La notte, per gli eserciti in campo, è regolata come il cielo stellato: i turni di guardia, l’ufficiale di scolta, le pattuglie. Tutto il resto, la perpetua confusione dell’armata in guerra, il brulichio diurno dal quale l’imprevisto può saltare fuori Italo Calvino -Il cavaliere inesistente
    • IMMUNOLOGIA     Meccanismi molecolari attraverso i quali l’organismo distingue le sostanze proprie (self) dalle non-proprie (non-self) Componenti:  Antigene (Ag, antibody generator): molecola o parte di molecola che induce una risposta immunitaria  Anticorpo (Ab, antibody): proteina (immunoglobulina, Ig) che riconosce Ag Il malfunzionamento causa:  Immunodeficienza: mancato riconoscimento o mancato attacco alle sostanze non-self  Malattie auto-immuni: errato riconoscimento delle sostanze self Osservazione originaria dell’immunologia: Quando un organismo recupera da un’infezione, rimane specificamente immune da quell’infezione
    • CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE  Versatilità: numero di potenziali Ag>108:  Molecole fisiologiche  Virus  Cellule  Molecole non fisiologiche (intolleranze a materiali sintetici)  Memoria: La prima esposizione a Ag provoca la produzione di Ab che rendono la seconda esposizione a Ag meno dannosa della prima  Umorali: Produzione di Ab solubili che circolano nel sangue  Formazione del complesso Ab-Ag  Precipita con la sostanza estranea (complemento) o marcatura per la distruzione (macrofagi)  Cellulari: Produzione di cellule (linfociti T) dagli organi linfoidi
    • L’IMMUNITÀ Immunità innata Immunità adattativa
    • Immunità innata (reazione immediata e aspecifica)  Macrofagi  Neutrofili  Natural Killer  Cellule dendritiche  Citochine, interferoni  Proteina C  Toll-like receptor
    • Immunità adattativa (ritardata e specifica)  Umorale (Ag specifica)  Cellulare (Ag specifica)
    • FORMA SISTEMICA DI ARG Sintomatologia: • Febbre elevata intermittente • Rash maculo-papulare • Epatosplenomegalia • Linfoadenopatia • Polisierositi • Mialgia, artralgie (NON artrite!) Interessamento del sistema nervoso centrale (meningismo, emiplegia, encefalite, convulsioni) • • Sindrome da attivazione macrofagica
    • AIG ad esordio sistemico
    • AIG ad esordio sistemico
    • FORMA POLIARTICOLARE DI ARG • Forma più frequente (circa 40% dei casi) • Artrite simmetrica con coinvolgimento di 5 o più • Interessamento NON migrante articolazioni Sintomi extra-articolari: indici di flogosi, anemia, leucocitosi, piastrinosi, iperIgG • Interessamento delle articolazioni prossimali e distali, piccole e grandi (manipolsi, gomiti, spalle, ginocchio, caviglia, art. temporo-mandibolare), ma non vi è interessamento la colonna lombo-sacrale • • Si distinguono due forme cliniche: sieronegativa e sieropositiva
    • LE DUE FORME POLIARTICOLARI Forma Età di insorgenza Sesso Fattore reumatoide Anticorpi anti-nucleo HLA Uveite Sieronegativa 3 anni Sieropositiva 12 anni F>M F>>>M negativo positivo positivi (25%) positivi (75%) DR4 (?)- DRW8 rara Decorso remissione Prognosi buona DR4 assente persistente cronica distruttiva peggiore
    • FORMA PAUCIARTICOLARE • Si tratta di artriti simmetriche che interessano • Raramente vi sono sintomi extra-articolari • Si distinguono tre tipi: PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1 PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2 PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3 4 o meno articolazioni
    • FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1 • È la più frequente • Interessa il ginocchio nel 50% ed è monoarticolare nel 75% • È più frequente nelle bambine (F>>>M) • Età di insorgenza: 2 anni • Fattore reumatoide negativo • Anticorpi anti-nucleo positivi nel 50% • HLA DR5-DRW8-A2DPWR • Uveite presente nel 40% Prognosi: abbastanza buona per l’artrite non buona per l’uveite (cecità nel 17%) •
    • FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2 • Interessa in genere poche articolazioni (anca- caviglie-metacarpofalangee) • È più frequente nei bambini (M >> F) • Età di insorgenza: 10 anni • Fattore reumatoide negativo • Anticorpi anti-nucleo talora positivi all’inizio • HLA B27 (spondilite anchilosante nell’anamnesi familiare) • Sacroileite, entesopatie Prognosi: abbastanza buona, fatta eccezione per l’eventuale spondilite anchilosante • evoluzione in
    • FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3 • Interessa poche articolazioni (ginocchio-anca- caviglie) • È più frequente nelle bambine (F>> M) • Età di insorgenza: 6 anni • Fattore reumatoide negativo • Anticorpi anti-nucleo negativi • nessuna correlazione con HLA • Decorso: remissione senza esiti • Prognosi: buona
    • FOLLOW-UP DEL BAMBINO CON ARG • Attività della malattia: valutazione clinica (schede) indici di flogosi Auxometria (IL-6, IL-4 e TNFα interferiscono con la cascata dell’IGF-1 (Somatomedina,fattore di crescita,con possibile compromissione della crescita) • Monitoraggio delle eventuali complicanze: articolari, sistemiche, oculari, psicologiche, legate alla terapia) • • Controllo radiologico annuale delle articolazioni interessate • Compliance alla terapia
    • FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI • • • • • • • • • • • Artrite sistemica attiva a 6 mesi dall’esordio Esordio o evoluzione verso la forma poliarticolare Sesso femminile Positività del Fattore Reumatoide Persistenza di stiffness mattutina Tenosinovite Noduli sottocutanei Anticorpi anti-nucleo positivi Precoce coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi Rapida comparsa di erosioni Estensione della forma pauciarticolare Ilowite NT, 2002
    • TRATTAMENTO DI TUTTE LE FORME   IL TRATTAMENTO DEVE ESSERE MULTIDISCIPLINARE: MEDICO ORTOPEDICO FISIOTERAPICO COADIUTORI PSICO-SOCIALI
    • FISIOTERAPIA E TERAPIA OCCUPAZIONALE Strumenti essenziali per il miglioramento della motilità e della forza muscolare delle articolazioni interessate e per ripristinare e mantenere le capacità funzionali del paziente • • i bambini possono di norma continuare le loro comuni attività, evitando solo quelle che possono causare sovraffaticamento e dolore alle articolazioni •L’applicazione notturna di stecche per le ginocchia e i polsi può aiutare a prevenire e e correggere le deformità
    • TERAPIA DELL’ARG Scopi: • alleviare il dolore • conservare la funzione articolare • controllare gli effetti sistemici della flogosi • limitare gli effetti psicologici Farmaci di prima scelta: • forme sistemiche: acido acetilsalicilico (seconda scelta: ibuprofene) • forme pauciarticolari: naprossene (ibuprofene, tolmetin) • forme pauciarticolari B27: indometacina
    • FANS Acido acetilsalicilico: • • • Dose giornaliera: 80-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni Effetti collaterali gastrite, ulcera peptica aumento transaminasi emorragie (funz. piastrinica) asma salicilismo Sindrome di Reye Controllare la salicitemia dopo 5-7 gg: • Livelli terapeutici 15-25 mg/dl • Livelli tossici >30 mg/dl
    • FARMACI DI FONDO • SALI D’ORO • METHOTREXATE • IMMUNOGLOBULINE ENDOVENOSE (raramente) SALI D’ORO Non sono stati sottoposti a studi controllati nella terapia dell’ARG ma sono comunque utilizzati meno frequentemente nei bambini • • Significativa tossicità potenziale (esantema, ulcere mucose, leucopenia, trombocitopenia, anemia e proteinuria).
    • METHOTREXATE dimostrata efficacia in bambini con ARG grave, che non FANS • • 10-15 mg/m2/settimana, per os o i.m. effetti collaterali: disordini gastrointestinali, midollare, epatotossicità • • rispondono ai potenziale soppressione occorre monitorizzare funzionalità renale, epatica ed esami ematologici la durata della terapia con metotrexate rimane un problema: alcuni dati indicano che il farmaco è soppressivo, non realmente remissivo e la malattia può riacutizzarsi dopo la sua sospensione •
    • INDICAZIONI AL CORTISONE FORMA SISTEMICA: • PLEUROPERICARDITI • VASCULITI • S. DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA • FEBBRE REFRATTARIA AD ALTRE TERAPIE FORME POLIARTICOLARI E SISTEMICHE: • CONTROLLO DELLE ARTRITI • PONTE TERAPEUTICO TRA 2 FANS FORME PAUCIARTICOLARI: • INIEZIONI INTRAARTICOLARI (CASI GRAVI) UVEITI RESISTENTI A TERAPIA LOCALE
    • NUOVE ACQUISIZIONI I “Disease-modifyng antirheumatic drugs” (DMARD), il metotrexate, la sulfasalazina e più recentemente l’etanercept (trattamento biologico)si sono dimostrati efficaci per il controllo dell’attività della malattia in studi in doppio cieco, controllati con placebo, in bambini con ARG. Cron RQ, Sharma S, Sherry DD. J Rhematol 1999; 26:2036-2038 Van Rossum MAJ, Fiselier TJM, Franssen MJAM. Arthritis Rheum 1998; 41:808-816 Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130
    • BIOLOGICI IN ARTRITI GIOVANILI ANTI-TNF ETANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB ANTI-IL1 IL1-ra ANTI-IL6 IL6-ra
    • RUOLO CENTRALE IL-1 AND TNF-α NELLA PATOGENESI DELLA RA INFIAMMAZIONE migratione Cellule Endoteliale permeabilita’ Chemochine-adesione moleculare Sinergismo con le altre citochine MetalloProteinasi e Aggrecanases MATRICE DEGRADAZIONE DOLORE Infliximab Etanercept TNF-α IL-1 Anakinra Prostanoidi, Chinine Neuropeptidi Morte Cellulare VSM profilerazione Angiogenesi Collagene e Proteoglicani sintesi LIMITI RIPARAZIONE
    • ETANERCEPT Nuovo farmaco approvato dalla FDA per ridurre i segni e i sintomi dell’ARG a decorso poliarticolare da moderatamente attiva a molto attiva e dimostratasi refrattaria a uno o più DMARD • Potente inibitore del TNFα e della linfotossina α (specificatamente identificata nei pazienti con ARG) • • Ben tollerato dai bambini Effetti collaterali: reazioni nel sito di iniezione, cefalee e infezioni delle vie respiratorie • In adulti con AR precoce è stato dimostrato il ritardo della progressione radiografica • Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130
    • ANTI-TNF THERAPY Choy EHS & Panayi GS. NEJM 2002;344:907-
    • TNF INIBITION WITH ETANERCEPT
    • NUOVI FARMACI: INFLIXIMAB  L'Infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor Necrosis Factor). Va somministrato insieme al methotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.
    • INFLIXIMAB (2)  L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa, ragion per cui è somministrato in Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue una seconda dopo due settimane e una terza dopo un altre quattro settimane; successivamente le infusioni sono effettuate ogni otto settimane.
    • NUOVI FARMACI: ANAKINRA (KINERET)  Appena uscito dalla fase sperimentale  Agisce come anti-interleukina 1, una citochina proinfiammatoria che si produce nei tessuti infiammati  E’ prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Escherichia coli come sistema di espressione  Si somministra sottocute, una volta al giorno, specie associato al Methotrexate (una volta la settimana)
    • RISCHI ANTI TNF          CEFALEA REAZIONI ,SEDE INIEZIONE DOLORE ADDOMINALE, VOMITO AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO MALATTIA DEMIELIZZINANTE DEL CNS INFEZIONI (SEPSI, VARICELLA, TUBERCOLOSI) ANA, dsDNA, LUPUS- LIKE SINDROME REAZIONI ORTICARIOIDI DISORDINI AUTOIMMUNI
    • PROGNOSI Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi beneficio da uno dei farmaci di 2° livello. In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure comparsa di effetti secondari o tossici).
    • Quale dei farmaci di 2° livello usare per primi? Fino a 5-10 anni fa i sali d’oro e gli anti-malarici. Oggi, il methotrexate (anche a basse dosi): esso sembra il piu’ rapido ad agire, determina una piu’ forte riduzione della sinovite e ha i minori effetti tossici. I sali d’oro e gli antimalarici possono essere oggi riservati nei casi lievi di artrite con evoluzione lentamente progressiva. La sulfasalazina sembra avere un ruolo sempre piu’ importante, specie in Europa. La ciclosporina va riservata ai casi gravi resistenti al methotrexate
    • Tendenze del trattamento oggi: Due sono oggi le tendenze migliorative del trattamento per l’ARG (ma i risultati sono ancora controversi): a) introduzione precoce dei farmaci di 2° livello; b) associazione di due (o piu’) farmaci di 2° livello (magari a dosi ridotte) La prima tendenza sembra la piu’ promettente.
    • GRAZIE PER L’ATTENZIONE