Miogénesis y
Diversidad muscular
Mariana Casas
7 de Julio 2009

Diversidad de fibras musculares
Miogénesis: determinación, diferenciación y
maduración.
Establecimiento de distintos tipos de fibra
Interacción nervio-músculo
Plasticidad

Organización del músculo esquelético
Fascículo
Axon de una motoneurona
capilar
Musculo esqueletico
fasciculos
Nucleo
Nucleo
Célula satélite Fibra muscular
Sarcolema
Sarcoplasma
Filamentos finos y
Sa
rc
gruesos
om
Miofibrilla
èr
e
Filamento fino (actina)
Filamento grueso (miosina)
Disque Z
Molécula de miosina

Diversidad de movimientos

Mantención de la postura

Diversidad del sistema neuromuscular
Diversidad de las unidades
motrices:
velocidad
fuerza
resistencia a la fatiga

Diversidad de los componentes de la unidad motriz: las fibras
musculares y las motoneuronas
Fibras musculares lentas/rápidas:
Proteínas del aparato contráctil (velocidad de contracción):
Cadenas pesadas de miosina: 1 isoforma lenta y 3 rápidas
Cadenas livianas de miosina
Troponina y tropomiosina
Enzimas metabólicas (resistencia a la fatiga)
Preferencia de uso de metabolismo aeróbico o anaeróbico
Clasificación en 4 tipos principales:

Clasificación de las fibras musculares
Lentas (tipo I) Rápidas (tipo II)
Velocidades de contracción lentas Velocidades de contracción rápidas
(~100 ms) (~50 ms)
Alto contenido de mioglobina (rojas) Bajo contenido de mioglobina (blancas)
Menor diámetro Mayor diámetro
Bajo contenido de glicogeno Alto contenido de glicógeno
Metabolismo oxidativo Metabolismo principalmente anaeróbico
Alto contenido en mitocondrias Menor contenido de mitocondrias
Resistentes a la fatiga Fatigables
IIA: expresan MyHC-IIA, metabolismo
oxidativo
IIX: expresan MyHC-IIX, metabolismo
mixto
IIB: expresan MyHC-IIB, metabolismo
glicolitico

Expresión diferencial de proteínas contráctiles
Myosin ATPase pH 4.3 Myosin ATPase pH 10.4
MyHC I
MyHC IIa
MyHC IIb
Myosin ATPase pH 4.6 SDH Activity
Serial cross-sections of rat plantaris muscle. The fibres
labelled 1, 2, 3 and 4 were type I, IIA, IIX and IIB fibres,
respectively

Expresión diferencial de enzimas metabólicas
SDH

A nivel de las motoneuronas…
Motoneuronas lentas/rápidas
Diferencias morfológicas
Electrofisiológicas
Enzimas metabólicas
Patrón de estimulación
1-10 Hz 100-150 Hz

Origen embrionario de los precursores miogénicos

Etapas de la miogénesis esquelética
DIFERENCIACION
DETERMINACION MADURACION
MyoD
Myf5 miogenina
MRF4
Mioblastos Miotubos Miotubos
Precursores Miotubos fibras musculares
mesodérmicos embrionarios primarios secundarios
maduros - especialización metabólica
y contráctil
Células - formación de las
satélites unidades motrices
- plasticidad
Mioblastos
fetales
2 oleadas de miogénesis:
primaria y secundaria
Somitos en el embrión Corte transversal
de músculo esquelético adulto

Ratones
deficientes en: Mioblastos Miotubos Fibras musculares
Fenotipo
MyoD Viables y fértiles, problemas de regeneración
Myf5 Muerte perinatal. Ausencia de la mayoría de las
costillas, musculatura normal
Miogenina X Muerte perinatal, miofibras escasas y
desorganizadas.
MRF4 Muerte perinatal, malformación de costillas
MyoD/Myf5 X Muerte perinatal. Malformación de costillas,
ausencia de músuculo esquelético
Miogenina/MyoD X Muerte perinatal, fibras escasas
Myogenina/Myf5 X Muerte perinatal, fibras escasas
MRF4/MyoD Muerte perinatal, fibras escasas
MRF4/Myogenina X
MRF4/Myf5 Muerte perinatal, ausencia de mayoria de
costillas, musculatura casi normal

Determinación precoz de precursores lentos y rápidos
Factores intrínsecos
Primera oleada de mioblastos (mioblastos embrionarios) produce
principalmente fibras lentas
Segunda oleada de mioblastos (mioblastos fetales) estaría al origen de
fibras rápidas
Experiencias de injertos en pollo muestran que el músculo injertado
mantiene las características de origen independiente de su entorno
Factores extrínsecos
En miotubos de pollo, presencia de tubo neural es capaz de inducir
expresión de miosina lenta
Injertos de músculos rápidos en ambientes lentos pueden volverse
lentos
Denervación durante el desarrollo fetal altera la formación y
mantención del fenotipo de fibras secundarias

Maduración post-natal del fenotipo rápido
α-MyHC I

En el músculo adulto
Fibras I Fibras II
Media 50 % 50%
Daño en medula espinal 4% 96%
Sprinter 20% 80%
Maratonista 80% 20%
Plasticidad

Plasticidad
Capacidad del músculo ara adaptar su fenotipo
(contráctil y metabólico) frente a un estimulo
persistente
Plasticidad ocurre de manera secuencial
I IIA IIX IIB

Rol del nervio
Experiencias de innervación cruzada:
Motoneuronas rápidas forzadas a innervar un músculo lento
inducen un cambio en el fenotipo muscular hacia el
fenotipo rápido
Patrón de estimulación o factores secretados por la
motoneurona?

Estimulación exógena de un músculo denervado

Plasticidad del músculo adulto y en desarrollo
Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007;
Músculo en desarrollo es mas “plástico” que el músculo adulto

Quien media la acción del nervio?

Ca2+ y plasticidad
Diferencias en concentraciones de calcio en reposo
100-300nM fibras lentas
50nM fibras rápidas
Tratamientos con ionóforos de calcio inducen transformación de
tipos de fibra hacia fenotipo lento
Diferencias en los transientes de calcio por presencia de
mecanismos diferentes de recaptura de calcio post-contracción
(parvalbumina, SERCA)

Vías de señalización implicadas
- Calcineurina-NFATc
Translocación nuclear
de NFATc

-CaMK
-Aumento de la actividad CaMKII durante ejercicio prolongado
-CaMKII y CaMKIV asociadas a activación de genes de la biogénesis
mitocondrial
- Ras-MAPK
Activada por ejercicio. Participa en la activación de genes “lentos”
IGF-1
Ligada a un favorecimiento del fenotipo rápido. Aumenta el
tamaño de fibras y favorece la sobrevida de las fibras rápidas
Six1/Eya
Expresion forzada del factor Six1y su cofactor Eya en fibras
lentas induce expresión de MyHC IIB y transición a fenotipo rápido

α
Ratones que sobreexpresan PGC1-α
Lin et al, Nature 2002

Ratones que sobreexpresan Calcineurina activada
Naya, F. J. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:4545-4548

Resumen de vías de señalización implicadas en el fenotipo lento
Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007

Control hormonal
Hormona tiroidea ligada al establecimiento del
fenotipo rápido
Hipotiroidismo → fenotipo lento
Hipertiroidismo → fenotipo rápido
Acentúa los cambios producidos por la estimulación
eléctrica
Hipo + estimulación crónica de baja frecuencia produce
cambios IIB →I
Hiper+actividad reducida produce cambios I →IIB

Ejercicio físico como estimulo plástico para el músculo
Modelo de entrenamiento de carrera libre en rueda

Fibras rápidas
glicoliticas
Composición de fibras en el cuadriceps en dos atletas:
a) salto alto
b) maratón

Importancia terapéutica
Diabetes tipo 2 existe una disminución del contenido de
enzimas oxidativas
Las fibras oxidativas poseen un transporte de glucosa y una
oxidación de lípidos mas eficiente
El ejercicio que promueve un cambio hacia fibras de tipo
oxidativo reducen la resistencia a la insulina
En diversos modelos de enfermedades neurodegenerativas se
ha visto una mayor resistencia a la degeneración por parte de
las unidades motrices lentas (tambien observado durante le
envejecimiento)