Ricercatori da laboratorio: le complessità della ricerca di base Raffaella Giavazzi Istituto di Ricerche Farmacologiche “ Mario Negri” Milano, 15 Settembre 2008

La ricerca di base La ricerca scientifica Gli attori della ricerca La ricerca in Italia Il ricercatore Il laboratorio La complessità nello sviluppo di un farmaco Il genoma umano e la ricerca

La ricerca di base

La ricerca scientifica

Gli attori della ricerca

La ricerca in Italia

Il ricercatore

Il laboratorio

La complessità nello sviluppo di un farmaco

Il genoma umano e la ricerca

La ricerca di base Per ricerca di base si intende l’attività sperimentale o teorica sviluppata per acquisire nuove conoscenze su fenomeni fondamentali, iniziata senza la previsione di una particolare applicazione. L’attività di ricerca di base viene suddivisa, dal punto di vista programmatico e operativo in : Ricerca di base libera Ricerca di base strategica

Per ricerca di base si intende l’attività sperimentale o teorica sviluppata per acquisire nuove conoscenze su fenomeni fondamentali, iniziata senza la previsione di una particolare applicazione.

L’attività di ricerca di base viene suddivisa, dal punto di vista programmatico e operativo in :

Ricerca di base libera

Ricerca di base strategica

La ricerca di base libera Definita anche pura o fondamentale Scopo principale: l’avanzamento della conoscenza e della compresione teorica delle relazioni tra diverse variabili coinvolte in un determinato processo. Trae origine dalle proposte degli stessi ricercatori e viene svolta non necessariamente con un obiettivo preordinato. Si diversifica nei vari settori della conoscenza e rappresenta uno degli ambiti fondamentali di formazione di ricercatori e tecnici.

Scopo principale: l’avanzamento della conoscenza e della compresione teorica delle relazioni tra diverse variabili coinvolte in un determinato processo.

Trae origine dalle proposte degli stessi ricercatori e viene svolta non necessariamente con un obiettivo preordinato.

Si diversifica nei vari settori della conoscenza e rappresenta uno degli ambiti fondamentali di formazione di ricercatori e tecnici.

La ricerca di base strategica Si rivolge a settori scientifici dove l’accumulo di nuova conoscenza procede in modo accelerato e che presentano importanti prospettive di applicazione nel breve/medio periodo, per esempio le nanoscienze (nuovi materiali e sviluppi avanzati della microelettronica in medicina (la genomica , la proteomica)

Si rivolge a settori scientifici dove l’accumulo di nuova conoscenza procede in modo accelerato e che presentano importanti prospettive di applicazione nel breve/medio periodo, per esempio

le nanoscienze (nuovi materiali e sviluppi avanzati della microelettronica

in medicina (la genomica , la proteomica)

La ricerca applicata Svolta per trovare soluzioni pratiche e specifiche. L’obbiettivo principale è lo sfruttamento della conoscenza a fini pratici. Il confine tra ricerca di base e ricerca applicata non è quasi mai netto: spesso è solo l’intervallo di tempo tra il raggiungimento dei risultati e la ricaduta applicativa che serve a differenziare tra ricerca di base e ricerca applicata.

Svolta per trovare soluzioni pratiche e specifiche.

L’obbiettivo principale è lo sfruttamento della conoscenza a fini pratici.

Il confine tra ricerca di base e ricerca applicata non è quasi mai netto: spesso è solo l’intervallo di tempo tra il raggiungimento dei risultati e la ricaduta applicativa che serve a differenziare tra ricerca di base e ricerca applicata.

Scienza, tecnica e tecnologia SCIENZA: Complesso dei risultati dell’attività speculativa volta alla conoscenza di cause, effetti, leggi intorno a un determinato ordine di fenomeni. TECNICA: Qualsiasi forma di attività umana che sfrutta le conoscenze e le acquisizione della scienza per creare materiali e strumenti in grado di migliorare la qualità della vita umana. TECNOLOGIA: Studio della tecnica e delle sue applicazioni pratiche. La ricerca di base si rivolge alla scienza, la ricerca applicata attiene alla tecnologia.

SCIENZA: Complesso dei risultati dell’attività speculativa volta alla conoscenza di cause, effetti, leggi intorno a un determinato ordine di fenomeni.

TECNICA: Qualsiasi forma di attività umana che sfrutta le conoscenze e le acquisizione della scienza per creare materiali e strumenti in grado di migliorare la qualità della vita umana.

TECNOLOGIA: Studio della tecnica e delle sue applicazioni pratiche.

La ricerca di base si rivolge alla scienza, la ricerca applicata attiene alla tecnologia.

IL RICERCATORE

La formazione del ricercatore La formazione 23-27 anni di studio: Laurea (17-18 anni di studio) Borsa di studio (1-3 anni di studio) Dottorato di ricerca (3-4 anni di studio) “ Fellowship all’estero” (2-3 anni di studio) L’autosviluppo e l’aggiornamento 10-15% del tempo di lavoro per tutta la vita attiva.

La formazione 23-27 anni di studio:

Laurea (17-18 anni di studio)

Borsa di studio (1-3 anni di studio)

Dottorato di ricerca (3-4 anni di studio)

“ Fellowship all’estero” (2-3 anni di studio)

L’autosviluppo e l’aggiornamento

10-15% del tempo di lavoro per tutta la vita attiva.

I requisiti del ricercatore Determinazione , per affrontare le tappe lunghe e lente della sperimentazione. Curiosità , di testare nuove ipotesi inesplorate di lavoro. Creatività , per porsi domande e formulare nuove teorie. Preparazione , per saper partire da dove altri sono arrivati e portare un contributo significativo. Entusiasmo , per sapere ripartire dopo un insuccesso.

Determinazione , per affrontare le tappe lunghe e lente della sperimentazione.

Curiosità , di testare nuove ipotesi inesplorate di lavoro.

Creatività , per porsi domande e formulare nuove teorie.

Preparazione , per saper partire da dove altri sono arrivati e portare un contributo significativo.

Entusiasmo , per sapere ripartire dopo un insuccesso.

I comandamenti del ricercatore Assiduità alla propria idea e alla sua conferma attraverso i dati. Rigore nell’esecuzione degli esperimenti e nell’interpretazione dei risultati. Trasparenza nella divulgazione dei dati.

Assiduità alla propria idea e alla sua conferma attraverso i dati.

Rigore nell’esecuzione degli esperimenti e nell’interpretazione dei risultati.

Trasparenza nella divulgazione dei dati.

La ricerca scientifica - 1 Idee Ipotesi Teorie Acquisizione di evidenze Conferma Discussione e confronto Rivalutazione alla luce di altre acquisizioni

Idee

Ipotesi

Teorie

Acquisizione di evidenze

Conferma

Discussione e confronto

Rivalutazione alla luce di altre acquisizioni

La ricerca scientifica - 2 La ricerca scientifica procede per piccoli passi, apparentemente incurante delle aspettative : “Tre passi avanti e uno indietro”. I dati acquisiti e disseminati contribuiscono alla conoscenza collettiva. Non sempre hanno un significato immediato, ma possono assumere significato a distanza di tempo: “servono da stimolo per altri ricercatori, possono aprire nuove linee di ricerca, portare ad applicazioni pratiche ” .

La ricerca scientifica procede per piccoli passi, apparentemente incurante delle aspettative : “Tre passi avanti e uno indietro”.

I dati acquisiti e disseminati contribuiscono alla conoscenza collettiva.

Non sempre hanno un significato immediato, ma possono assumere significato a distanza di tempo: “servono da stimolo per altri ricercatori, possono aprire nuove linee di ricerca, portare ad applicazioni pratiche ” .

La ricerca scientifica - 3 La ricerca scientifica e i suoi risultati sono patrimonio universale dell’umanità. I principi della ricerca scientifica sono trasversali a tutte le scienze, nel tempo e per qualsiasi nazione: Riproducibilità dell’esperimento Generalizzabilità del risultato

La ricerca scientifica e i suoi risultati sono patrimonio universale dell’umanità.

I principi della ricerca scientifica sono trasversali a tutte le scienze, nel tempo e per qualsiasi nazione:

Riproducibilità dell’esperimento

Generalizzabilità del risultato

La specializzazione della ricerca La ricerca tende ad essere sempre più specialistica. E’ facile per il ricercatore perdere di vista l’obbiettivo finale della ricerca.

La ricerca tende ad essere sempre più specialistica.

E’ facile per il ricercatore perdere di vista l’obbiettivo finale della ricerca.

Le difficoltà di trasferimento dei dati della ricerca di base alla ricerca clinica

Source: EFPIA Http//imi.europa.eu Come si sviluppa un farmaco ? E’ un processo lungo Moltitudine di attività Differenti discipline e attori

La complessità dello sviluppo del farmaco SCOPERTA SVILUPPO Farmaceutico Fase preclinica Fase I clinica Fase II clinica Fase III clinica REGISTRAZIONE e VENDITA Datamining Sintesi e studio di circa 20.000 molecole Su 20.000, 20 passano allo sviluppo preclinico 10 su 20 alle prove cliniche di Fase I 5 alle prove cliniche di Fase II 2 alla fase III 1 farmaco

SCOPERTA

SVILUPPO

Farmaceutico

Fase preclinica

Fase I clinica

Fase II clinica

Fase III clinica

REGISTRAZIONE e VENDITA

Il costo dello sviluppo del farmaco L’intero arco dello sviluppo del farmaco richiede 8-15 anni di studi. L’investimento medio per lo sviluppo di un farmaco è stimato in 1 miliardo di euro. Il costo dello sviluppo del farmaco è il costo di questi anni di impegno e dell’insuccesso di 19.999 sulle 20.000 molecole prese in esame all’inizio dello sviluppo.

L’intero arco dello sviluppo del farmaco richiede 8-15 anni di studi.

L’investimento medio per lo sviluppo di un farmaco è stimato in 1 miliardo di euro.

Il costo dello sviluppo del farmaco è il costo di questi anni di impegno e dell’insuccesso di 19.999 sulle 20.000 molecole prese in esame all’inizio dello sviluppo.

Un esempio di successo della ricerca italiana

Principali tappe nello sviluppo del farmaco Trabectedina (ET-743) estratto da un tunicato ( Ectainascidia turbinata ) isolato ai Caraibi che hanno coinvolto i laboratori del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto “Mario Negri 1994 Tra molti composti naturali di origine marina isolati da una Biotech spagnola si identifica Trabectedina come un potente agente antiproliferativo su linee cellulari di tumori umani. (Cortesia Dr. M. D’Incalci) E. turbinata

1994 - 1996 Si caratterizza il meccanismo d’azione che sembra differente da quello degli altri antitumorali e si osserva che il composto è attivo su cellule tumorali resistenti ai farmaci più utilizzati. 1997 - 1999 Si osserva che Trabectedina è molto attivo su tumori umani trapiantati in topi immunodeficienti tra i quali sarcomi e carcinomi ovarici poco responsivi alle terapie disponibili. Studi tossicologici indicano che Trabectedina è epatotossico. Le proprietà farmacocinetiche di Trabectedina vengono caratterizzate e si osserva che il farmaco viene eliminato per via biliare e causa infiammazione epatica a livelli dei dotti biliari. (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

1994 - 1996 Si caratterizza il meccanismo d’azione che sembra differente da quello degli altri antitumorali e si osserva che il composto è attivo su cellule tumorali resistenti ai farmaci più utilizzati.

1997 - 1999 Si osserva che Trabectedina è molto attivo su tumori umani trapiantati in topi immunodeficienti tra i quali sarcomi e carcinomi ovarici poco responsivi alle terapie disponibili.

Studi tossicologici indicano che Trabectedina è epatotossico. Le proprietà farmacocinetiche di Trabectedina vengono caratterizzate e si osserva che il farmaco viene eliminato per via biliare e causa infiammazione epatica a livelli dei dotti biliari.

(Cortesia Dr. M. D’Incalci)

1999 - 2000 Si iniziano le sperimentazioni cliniche. Si osservano delle risposte antitumorali, ma la tossicità epatica limita l’impiego del farmaco. 2000 - 2001 Studi condotti nell’animale indicano che la tossicità epatica del farmaco può essere neutralizzata quasi completamente con dei pretrattamenti antiinfiammatori. 2002 - 2004 Si conferma in clinica che il farmaco è ben tollerato utilizzando i pretrattamenti messi a punto in laboratorio e utilizzando schemi adeguati. Si evidenzia un’attività del farmaco in pazienti con sarcomi e con carcinomi dell’ovaio . (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

1999 - 2000 Si iniziano le sperimentazioni cliniche. Si osservano delle risposte antitumorali, ma la tossicità epatica limita l’impiego del farmaco.

2000 - 2001 Studi condotti nell’animale indicano che la tossicità epatica del farmaco può essere neutralizzata quasi completamente con dei pretrattamenti antiinfiammatori.

2002 - 2004 Si conferma in clinica che il farmaco è ben tollerato utilizzando i pretrattamenti messi a punto in laboratorio e utilizzando schemi adeguati.

Si evidenzia un’attività del farmaco in pazienti con sarcomi e con carcinomi dell’ovaio .

(Cortesia Dr. M. D’Incalci)

2004 - 2007 Studi clinici dimostrano l’efficacia di Trabectedina in pazienti con sarcomi resistenti ad altre terapie. In alcuni tipi di sarcomi il trattamento con il farmaco rende possibile l’asportazione chirurgica del tumore con un vantaggio clinico molto marcato. 2007 L’EMEA dà l’approvazione del farmaco per la commercializzazione in Europa per pazienti con sarcomi, dopo un trattamento convenzionale. ( Settembre ) Uno studio controllato internazionale dimostra l’efficacia di Trabectedina in carcinoma dell’ovaio in combinazione con un’antraciclina liposomiale. (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

2004 - 2007 Studi clinici dimostrano l’efficacia di Trabectedina in pazienti con sarcomi resistenti ad altre terapie. In alcuni tipi di sarcomi il trattamento con il farmaco rende possibile l’asportazione chirurgica del tumore con un vantaggio clinico molto marcato.

2007 L’EMEA dà l’approvazione del farmaco per la commercializzazione in Europa per pazienti con sarcomi, dopo un trattamento convenzionale.

( Settembre ) Uno studio controllato internazionale dimostra l’efficacia di Trabectedina in carcinoma dell’ovaio in combinazione con un’antraciclina liposomiale.

(Cortesia Dr. M. D’Incalci)

La complessità si aggiunge alla complessità

Proteine ricombinanti e anticorpi hanno arricchito il nostro armamentario farmacologico. La scienza del genoma, combinata con l’informatica ci permette di capire le basi genetiche delle malattie e determinare i punti di attacco per le future medicine. La complessità della ricerca è rinforzata dalla biotecnologia. L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno migliorato drasticamente le strategie presupposto alla scoperta e sviluppo di nuovi farmaci

Proteine ricombinanti e anticorpi hanno arricchito il nostro armamentario farmacologico.

La scienza del genoma, combinata con l’informatica ci permette di capire le basi genetiche delle malattie e determinare i punti di attacco per le future medicine.

La complessità della ricerca è rinforzata dalla biotecnologia.

Le complessità dello sviluppo di un farmaco Ricerca nella banca dati Selezione Sperimentazione preclinica Sperimentazione clinica Registrazione Gruppo trattato Gruppo controllo

Esperimenti che prima si sognavano, ora possono essere condotti (tecnologia). Tempi più rapidi (uso di robot). Costi più contenuti ?? Complessità ?? L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno migliorato drasticamente le strategie presupposto alla scoperta e sviluppo di nuovi farmaci

Esperimenti che prima si sognavano, ora possono essere condotti (tecnologia).

Tempi più rapidi (uso di robot).

Costi più contenuti ??

Complessità ??

Gli attori della ricerca I principali protagonisti della ricerca e sviluppo: Enti pubblici di ricerca, che la svolgono per fini istituzionali, per esempio CNR, Università. Imprese industriali, che la svolgono per fini commerciali, per esempio le aziende farmaceutiche. Enti privati senza fini di lucro, per esempio Istituti di Ricerca , Associazioni . Le istituzioni che attraverso i finanziamenti incentivano la ricerca e lo sviluppo di enti pubblici e privati, per esempio Ministeri e Regioni, la UE.

I principali protagonisti della ricerca e sviluppo:

Enti pubblici di ricerca, che la svolgono per fini istituzionali, per esempio CNR, Università.

Imprese industriali, che la svolgono per fini commerciali, per esempio le aziende farmaceutiche.

Enti privati senza fini di lucro, per esempio Istituti di Ricerca , Associazioni .

Le istituzioni che attraverso i finanziamenti incentivano la ricerca e lo sviluppo di enti pubblici e privati, per esempio Ministeri e Regioni, la UE.

La divulgazione dei risultati della ricerca Il ricercatore crede nella pubblicazione dei propri risultati su riviste scientifiche. Crede molto meno nella comunicazione attraverso i media.

Il ricercatore crede nella pubblicazione dei propri risultati su riviste scientifiche.

Crede molto meno nella comunicazione attraverso i media.