Bonati Hpv

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Bonati Hpv

  1. 1. Maurizio Bonati Laboratorio per la Salute Materno Infantile, IRFMN La prevenzione del carcinoma della cervice uterina: vaccinare solo le 12enni contro il papillomavirus? Milano, 18 dicembre 2007 CLUB
  2. 2. DICHIARAZIONE PUBBLICA SUL CONFLITTO DI INTERESSI Nome: Maurizio Bonati Ente di appartenenza: Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Impiego nell’industria farmaceutica nel corso degli ultimi cinque anni; appartenenza al personale; attività varie (consulenza, etc.); interessi finanziari nel capitale; benefici diretti o indiretti; altri interessi o fatti a beneficio del proprio nucleo familiare: NESSUNO In fede: Maurizio Bonati Milano, 11 gennaio 2008
  3. 3. "Thirteen - 13 anni"
  4. 4. Prevalence of Participants Reporting Ever Having Had Sexual Intercourse by Country and Sex According to the 2002 World Health Organization Health Behaviour in School-aged Children Study Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(1):66-73 38.5 27.3 Wales 24.0 47.1 Ukraine 20.3 24 .1 Switzerland 29.2 24.6 Sweden 13.9 17.2 Spain 20.1 28.2 Slovenia 34.1 32.1 Scotland 19.1 29.2 Portugal 9.3 20.5 Poland 20.5 23.3 Netherlands 2.7 34.2 Macedonia 9.2 24.4 Lithuania 12.4 19.2 Latvia 8.2 31.0 Israel 16.3 25.0 Hungary 9.5 32.5 Greece 17.7 25.1 France 23.0 24.6 Flemish Belgium 32.7 23.1 Finland 14.1 18.8 Estonia 39.9 34.9 England 8.2 21.9 Croatia 23.9 24.1 Canada 17.9 21.7 Austria Girls Who Reported Having Had Sexual Intercourse, % Boys Who Reported Having Had Sexual Intercourse, % Country
  5. 5. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(1):66-73 Prevalence % Condom Condom and contraceptive pill Contraceptive pill Prevalence of reported condom use, contraceptive pill use, and dual use of condoms and contraceptive pills at last sexual intercourse by country according to the 2002 World Health Organization Health Behaviour in School-aged Children study.
  6. 6. Percentuale di quindicenni che riferiscono di aver avuto rapporti sessuali 0 40 5 10 15 20 25 30 35 Data 2001/02 UNICEF - Centro di Ricerca Innocenti - Report Card n. 7; 2007. Italia
  7. 7. Giovani quindicenni che hanno avuto rapporti sessuali Fonte: I giovani del Veneto 3.8 7.5 3.6 4.1 4.0 3.6 7.0 1.6 IC ± 22.5 5.8 24.1 5.0 21.1 Verona 32.2 10.1 34.2 11.1 29.5 Rovigo 22.3 5.3 21.3 4.9 23.1 Padova 28.6 5.5 25.4 6.0 31.7 Venezia 22.0 5.3 17.5 5.9 25.9 Treviso 21.6 4.9 23.2 5.3 19.4 Vicenza 22.8 12.3 27.4 8.4 19.9 Belluno 23.9 2.3 23.5 2.3 24.2 Regione % IC ± % IC ± % TOTALE FEMMINE MASCHI
  8. 8. A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale? Fonte : Istat, Servizio “Sanità e assistenza” - 2005 100,0 100,0 Totale 13,9 15,0 Non risponde 6,1 3,7 18-19 anni 34,2 26,6 16-17 anni 37,5 39,5 14-15 anni 8,3 15,2 11-13 anni FEMMINE MASCHI A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale?
  9. 9. Fonte : Eurispes e Telefono Azzurro A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale? 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Totale 6,6 18,4 23,5 10,0 14,2 Non risponde 2,8 3,1 7,9 4,7 4,9 18-19 anni 23,6 22,5 35,6 34,7 29,4 16-17 anni 51,9 34,0 28,8 41,1 42,2 14-15 anni 15,1 22,0 4,2 9,5 9,3 11-13 anni Isole Sud Centro Nord-Est Nord-Ovest AREA GEOGRAFICA A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale?
  10. 10. Le ragazze e il sesso: a 12 anni senza limiti Martedì 20 Novembre 2007 Primo Piano 8 Focus I nuovi adolescenti La ricerca Indagine choc della Società di Pediatria: l’amore, l’alcol e il fumo Il test Cosa vuoi fare da grande? Al primo posto la velina. Al secondo dicono non so
  11. 12. Distribuzione delle segnalazioni di MTS per tipo di diagnosi – Sistema di sorveglianza MTS, Italia * Non-gonococciche, non-clamidiali e non da T. vaginalis Fonte : www.ISS.it 2,0 1.764 Cervicite da clamidia 1,6 1.356 Vaginite da T. vaginalis 0,3 253 Proctiti batteriche 4,2 3.620 Uretrite gonococcica 100,00 86.188 Totale diagnosi Non rilevabile 7 Faringite da clamidia Non rilevabile 8 Granuloma inguinale 0,1 90 Faringite gonococcica 0,1 53 Linfogranuloma venereo 0,1 62 Ulcera venerea 0,1 93 Mal. Infiammatoria pelvica 0,2 212 Cervicite gonococcica 2,7 2.293 Mollusco contagioso 3,1 2.688 Sifilide I-II 3,7 3.160 Pediculosi 4,0 3.442 Uretrite da clamidia 6,8 5.783 Herpes genitale 8,0 6.907 Sifilide latente 10,2 8.814 Uretrite batterica 25,8 22.274 Condilomi acuminati 27,0 23.309 Vaginite batterica* % Totale Diagnosi
  12. 14. Istituto Scientifico Universitario San Raffaele Il papilloma virus
  13. 15. The Natural History of HPV Infection N Engl J Med 2005;353:2101-2104
  14. 16. Basso rischio Alto rischio 14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 Età (anni) 30 25 20 15 10 5 0 % Prevalenza di HPV nella popolazione femminile National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004
  15. 18. Lancet 2007; 370: 890–907 The HPV genome and its expression within the epithelium
  16. 22. Lancet 2007; 370: 890–907 The cervical transformation zone
  17. 24. Lancet 2007; 370: 890–907 Major steps in the development of cervical cancer
  18. 25. JAMA 2007;298:2336
  19. 26. Schematic of natural history of cervical neoplasia and events that influence progression Lancet 2007;370:1591-92
  20. 27. The Natural History of HPV Infection and Cervical Cancer N Engl J Med 2005;353:2101-2104
  21. 28. AITR Working Group Incidenza e mortalità per cancro del collo dell’utero in Italia
  22. 29. AITR Working Group
  23. 32. In accordo con le linee guida internazionali, in Italia il pap-test è raccomandato ogni tre anni, per le donne di età compresa tra 25 e 64 anni. Secondo i dati dell’Osservatorio nazionale screening, l’adesione ai programmi organizzati di screening della cervice è andata aumentando nel tempo. Nel 2004, questi programmi hanno infatti avuto come popolazione target il 64% delle donne italiane di 25-64 anni, rispetto al 16% nel 1998 . L’adesione all’invito resta però insufficiente (38%) , se confrontata con i livelli raccomandati dalle Linee guida europee e dalla Commissione oncologica nazionale (85% del target). Esistono inoltre importanti variazioni geografiche di adesione all’invito, con un trend in decremento da Nord a Sud ( 46% al Nord, 36% al Centro, 24% al Sud )
  24. 33. Ricorso al pap-test per le donne ricomprese nella fascia di eta 25-69 Regione Lombardia - Struttura Profilassi malattie infettive e Igiene alimenti e nutrizione Direzione Generale Sanità 9,7 3.005.212     27,4 30.244 6,3 269.500 7,4 55.239 5,4 161.843 6,2 339.286 6,3 176.739 8,3 310.610 8,0 429.365 18,3 122.145 12,7 69.021 10,9 100.903 10,5 107.493 7,7 178.416 14,4 335.102 12,4 319.306 % PAP per asl Pop. F età 25-69 Totale 315 314 313 312 311 310 309 308 307 306 305 304 303 302 301 Cod ASL
  25. 34. Incidenza Mortalità Mammella Colon retto Cervice Uterina Stomaco Polmone Ovaio Corpo dell’utero Fegato Esofago Leucemia Linfoma non-Hodgkin Pancreas Cavità orale Tiroide Reni 636 150 312 134 83 115 84 196 161 97 62 136 29 38 35 16 15 56 38 68 34 65 60 26 8 44 7 33 25 40 614 221 160 56 409 234 214 170 191 168 108 69 62 21 147 143 130 110 75 50 58 38 43 40 72 38 60 17 26 14 700 600 500 400 300 200 100 0 100 200 300 400 500 600 700 AC Cancer J Clin 2005;55:74-108 Stima dei nuovi casi di tumore (incidenza) e di morti (mortalità) nel 2002 Paesi ricchi Donne Paesi poveri
  26. 35. Incidence of Cervical Cancer Worldwide Numbers indicate cases per 100,000 population N Engl J Med 2005;353:2101-2104
  27. 36. Site Attributable Developed countries Developing countries to HPV (%) Total cancers Attributable to HPV Total cancers Attributable to HPV Cervix 100 83 400 83 400 409 400 409 400 Penis 40 5 200 2 100 21 100 8 400 Vulva, vagina 40 18 300 7 300 21 700 8 700 Anus 90 14 500 13 100 15 900 14 300 Mouth > = 3 91 200 2 700 183 100 5 500 Oro-pharynx > = 12 24 400 2 900 27 700 3 300 All cancers 5 5 016 100 111 500 5 827 500 449 600 HPV-infection attributable cancer in 2002: developed and developing countries Vaccine 2006;24:S11-25
  28. 37. Classificazione degli HPV Albero filogenetico di 30 tipi di HPV 2* 57 3* 10* 11* 6* 13* 44* 7* 40* 43* 42* 32* 66 † 56 † 53 30 51 † 26 34 68 † 39 † 45 † 18 † 52 † 58 † 33 † 31 † 35 † 16 † HPV cutanei (*basso rischio) HPV mucosali ( † alto rischio)
  29. 39. Principali condizioni patologiche associate ad HPV (tipi 6, 11, 16, 18) *Percentuale di casi in cui viene riportata una positività per i tipi HPV indicati Percentuale* HPV 16, 18 10 90 90 Anormalità cervicali di basso grado Condilomi genitali Papillomatosi respiratoria ricorrente HPV 6, 11 <ul><li>70 </li></ul><ul><li>40 </li></ul><ul><li> 10 </li></ul>Cancro anale Cancro della vulva, vagina e pene Cancro della testa e del collo 70 50 30 Cancro della cervice Anormalità cervicali di alto grado Anormalità cervicali di basso grado
  30. 40. HPV tipo: 16 + HPV tipo 18 + 8 tipi di HPV aggiuntivi % Cancri associati con diversi tipi di HPV 0 20 40 60 80 100 Source: International Agency for Cancer Research 57.6% 71.7% 95.7% Tipi di HPV implicati nel Cancro Cervicale
  31. 41. Lancet 2007; 370: 890–907 Proportion of cervical cancer caused by the carcinogenic HPV types Proportion of cervical cancers caused Cumulative total HPV16 54 ・ 6% 54 ・ 6% HPV18 15 ・ 8% 70 ・ 4% HPV33 4 ・ 4% 74 ・ 8% HPV45 3 ・ 7% 78 ・ 5% HPV31 3 ・ 5% 82 ・ 0% HPV58 3 ・ 4% 85 ・ 4% HPV52 2 ・ 5% 87 ・ 9% HPV35 1 ・ 8% 89 ・ 7% HPV59 1 ・ 1% 90 ・ 8% HPV56 0 ・ 8% 92 ・ 2% HPV51 0 ・ 7% 92 ・ 9% HPV39 0 ・ 7% 93 ・ 6% HPV73 0 ・ 5% 94 ・ 1% HPV68 0 ・ 5% 94 ・ 6% HPV82 0 ・ 2% 94 ・ 8% No type identifi ed 5 ・ 2% 100%
  32. 42. Presence of human papillomavirus (HPV) DNA in different cervical lesions as detected by PCR and visualised by elecrophoresis and type specific oligoprobes J Clin Pathol 2001;54:377–380 HPV genotypes HPV Untyped DNA+/TS HPV HPV-16 HPV-33 HPV-31 HPV-6 HPV-18 HPV-45 HPV-11 Total specimens 106/176 22/106 53/92 14/92 12/92 7/92 3/92 3/92 0/92 (60.2%) (20.7%) (57.6%) (15.2%) (13.0%) (7.6%) (3.3%) (3.3%) (0%) ASCUS specimens 12/44 5/12 2/8 2/8 3/8 1/8 0/8 0/8 0/8 (27.3%) (41.7%) (25.0%) (25.0%) (37.5%) (12.5%) (0%) (0%) (0%) LSIL specimens 23/43 8/23 6/17 4/17 2/17 4/17 0/17 1/17 0/17 (53.5%) (34.8%) (35.3%) (23.5%) (11.8%) (23.5%) (0%) (5.9%) (0%) HSIL specimens 71/89 9/71 45/67 8/67 7/67 2/67 3/67 2/67 0/67 (79.8%) (12.7%) (67.2%) (11.9%) (10.4%) (3.0%) (4.5%) (3.0%) (0%)
  33. 43. Distribution of single type specific human papillomavirus (HPV) and HPV DNA content in different cervical lesions J Clin Pathol 2001;54:377–380
  34. 44. <ul><li>Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina in Italia </li></ul><ul><ul><li>Fonti di dati </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>- registri tumori (22% della popolazione italiana) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>cause di morte ISTAT </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Anni 1999-2002 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>- 3500 casi incidenti (10/100.000 donne tutte le età) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>- 370 decessi ca cervice </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>- 1800 morti per ca utero in sede non specificata. </li></ul></ul></ul><ul><li>- Tasso di mortalità corretto per misclassificazione: 3/100.000 donne = circa 1000 morti per anno. </li></ul>
  35. 45. 5-6 000 000 92 000 (1,62%) 47 000 (0,83%) 14 700 (0,26%) 3500 1700 Citologie/anno ASC/US Lesioni di basso grado (LSIL-CIN1) Lesioni di alto grado (HSIL-CIN2/3) Nuovi casi di carcinoma della cervice/anno Decessi per anno
  36. 46. * Dati riferiti dalle ditte produttrici Medico e Bambino 2007;26:562-571 DESCRIZIONE DEI VACCINI ANTI-HPV BIVALENTE E TETRAVALENTE Cervarix Gardasil Nome commerciale GlaxoSmithKline Merck & Co., Inc. Ditta produttrice Bivalente Tetravalente Tipo di vaccino HPV 16/18 HPV 6/11/16/18 Tipi virali contenuti Per la sua azione contro i tipi HPV 16 e 18 e avendo simostrato una protezione crociata anche contro i tipi virali 45 e 31 viene ritenuto* in grado di evitare l’80% dei casi di neoplasia cervicale Per la sua azione contro i tipi HPV 16 e 18 viene ritenuto* in grado di evitare il 70% dei casi di neoplasia cervicale e il 90% dei condilomi Efficacia Carcinoma invasivo, tumori della vagina Carcinoma invasivo, tumore della vagina, condilomi Malattie contro cui dovrebbero agire Le proteine L1 sono prodotte con il sistema di espressione del vettore Baculovirus (BEVS) su una linea cellulare Hi-5 derivata dalla Trichoplusia ni e da Spodoptera frugiperda Sf-9 Le VLPs purificate vengono adsorbite su un sistema adiuvante AS04, che si sifferenzierebbe dall’alluminio idrossido per la maggior capacità di indurre una risposta immune (livello anticorpale più elevato e memoria immunitaria più durevole) Le proteine L1 sono prodotte a partire dalla fermentazione separata in Saccharomyces cerevisiae ricombinante Le VLP purificate vengono adsorbite su un adiuvante preformato contenente alluminio (alluminio amorfo idrossifosfato solfato) Ogni dose di vaccino, pari a 0.5 ml di soluzione da iniettare, contiene 20 mcg di proteine L1 di HPV 6, 40 mcg di proteine L1 di HPV 11, 40 mcg di proteine L1 di HPV 16, e 20 mcg di proteine L1 di HPV 18 oltre a 225 mcg di alluminio più altri additivi; non contiene conservanti o antibiotico In cosa differiscono Vaccini ricombinanti non infettivi, preparati a partire da proteine del capside virale (L1) che si autoassemblano in particelle simili al virus (VLPs) e che non contengono DNA virale Cosa hanno in comune
  37. 47. Medie geometriche anticorpali dopo terza dose EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006 10000 8000 6000 4000 2000 1000 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Age at Enrollment (Years) Serum cLIA GMT with 95% CI mMU7mL (Log10Scale) 375 527 550 594 506 423 135 80 109 150 165 142 165 131 67 n 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 Age Number of Subjects evaluable (n)
  38. 48. Efficacia dei vaccini anti-HPV Lancet 2007;369:2135-37 Randomised trials with histological endpoint of HPV 16/18 and HPV 6/11/16/18 vaccines for prevention of anogenital and cervical disease
  39. 49. EFFICACIA VACCINALE (ANALISI INTENTION TO TREAT) NELLE DIVERSE AREE GEOGRAFICHE RISPETTO ALLA PREVENZIONE DI CIN2, CIN3 E ADENOCARCINOMA IN SITU ASSOCIATO A HPV 16 E HPV 18 Lancet 2007;369:1861-8 57 123 9 66 Eventi 67 (43, 81) 41 (20, 56) 45 (-84, 85) 32 (-0.4, 55) 2356 4485 338 2725 19 73 5 45 2313 4470 340 2718 Nord America Europa Asia e Pacifico Centro e Sud America Campione Eventi Campione Efficacia vaccinale % (95% IC) Placebo Vaccino Area geografica
  40. 50. <ul><li>OMS: privilegiare le pre adolescenti </li></ul><ul><li>USA, Agosto 2006 : raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni, recupero fino a 26 anni </li></ul><ul><li>EU: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Francia, Germania </li></ul>Strategie di vaccinazione nel mondo
  41. 51. <ul><li>Parere CSS, dell’11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni </li></ul><ul><li>Determinazione AIFA del 28/02/2007: fascia H-RR, gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di vita </li></ul>Strategie di vaccinazione in Italia
  42. 52. Offerta attiva e gratuita attraverso le Strutture del SSN deputate all’erogazione delle vaccinazioni, del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni) Programma di vaccinazione
  43. 53. Regione Gratuità 12enni Gratuità per altre Co-payment fasce di età Basilicata Si 15;18 e 25 anni Donne fuori target gratuità, fino a 26° anno Emilia-Romagna Si Forse nate nel 1996 In corso di valutazione per coorti (tredicenni nel 2008), ma 12-15 anni senza chiamata attiva Friuli V.G. Si Nate nel 1996 Altre fasce d'età per cui il vaccino (tredicenni nel 2008) è registrato Liguria Si Nate 1996 ma senza 13-26 anni chiamata attiva Piemonte Si Forse un'altra coorte Molto probabile, ma non ancora definito se con copertura finanziaria nazionale Val d'Aosta Si 16 anni Donne fuori target con valutazione ultimo Pap- test Lazio Si No 13-25 anni Sicilia Si No 17 e 25 anni Toscana Si No 12-26 anni Veneto Si No 12-26 anni Calabria Si No No Campania Si No No Lombardia Si No No Marche Si No No Puglia Si No No Sardegna Si No No Abruzzo No No No Molise No No No P.A. Trento No No No Offerta della vaccinazione prevista dalle Regioni ISS - Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute
  44. 54. <ul><li>Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo </li></ul><ul><li>Tollerabilità e sicurezza valutate su un più elevato numero di pazienti con un tempo di follow up più lungo </li></ul><ul><li>Impatto sull’incidenza dei tumori della cervice e anogenitali </li></ul><ul><li>Efficacia contro altri tumori legati a HPV (es. testa e collo) </li></ul><ul><li>Aumento della prevalenza dei tipi di virus non contenuti nel vaccino dopo una diffusa vaccinazione </li></ul><ul><li>Impatto sull’adesione allo screening per il tumore della cervice </li></ul><ul><li>Impatto sulle opinioni e sui comportamenti sessuali degli adolescenti </li></ul>Bif XIV N. 5 2007; pag. 201 Alcuni aspetti rilevanti sui vaccini HPV in attesa di risposte
  45. 55. Protette da un «rischio» ancora da scoprire Domenica 30 Settembre 2007 RICERCA SALUTE Papilloma-virus Problemi organizzativi (e non solo) per la campagna vaccinale contro il tumore all’utero che partirà nel 2008 L’immunizzazione sarà gratuita per le dodicenni. Ma come parlarne alle ragazze? 61

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