Il Metodo della Ricerca Clinica
fasi degli studi, gruppo di controllo,
randomizzazione
e cecità
Giovanni Apolone
“Mario Negri”, Milano
Milano, 19 Ottobre 2009

Overview
• Il Relatore ed il Contesto Generale
• FDA ed EMEA: un confronto
• I nuovi farmaci anti-tumorali
• Alcuni approfondimenti
• Criticità: gli attori
• Riflessioni finali

Giovanni Apolone
• Medico e Ricercatore al IRFMN dal 1987
• Esperto per EWP di EMEA (aspetti oncologici, QoL)
• Membro di vari Comitati (IEO, FSK, Journals, ecc)
• Rapporti personali con industria (GSK, Novartis,
Sanofi-Aventis)

My Conflicts of interests
Institutional interests (Research support)
• Italian and international Drugs Industries (from A to... Zed)
• Public or no-profit organizations (Italian Regions, AIFA)
Financial interests
• None
Individual (economics) interests
• Paid Consultant for GSK, Sanofi-Aventis, and Novartis
• Speaker fees from Grunenthal

Il contesto generale
• Stiamo assistendo ad alcune rivoluzioni:
• La rivoluzione genomica (e poi proteomica,...)
• I nuovi farmaci “targeted” (grandi attese ma scarsi risultati)
• Sta cambiando il mix della popolazione (bimodalità):
• Invecchiamento e cronicità
• Anticipazione ingresso nella “medicina”: prevenzione e genetica...
• Stiamo affrontando alcune difficoltà (crisi):
• Nella disponibilità (e allocazione) delle risorse: una quantità “finita”
• Nei rapporti con alcuni soggetti importanti (pazienti e cittadini)
• Sta aumentando il ruolo del mercato:
• Sempre piu' orientato sul profitto e governato da logiche finanziarie
• Sempre piu' invasivo (conflitto di interessi)

In oncologia
• Increasingly rapid progress in cancer research
• Although the great strides, we have still not cured cancer
• Progress has been remarkable, but has occurred at different rates in
the Lab and in the Clinic
The goal of the 21st century is to accelerate the translation of the
new (basic) knowledge and techniques into new (clinical) valid
approaches for the management of the patient

La ricerca ha mantenuto le promesse?
Understanding of
diseases
P
R
?
O
G
R
E
S
S
Management of
patients
TIME

?: Diverse possibilità
• Ricerca Pre-Clinica (Biologica)
• Ricerca Clinica (Sperimentale)
• Ricerca Epidemiologica (Osservazionale)
• Ricerca Valutativa (Qualità, Appropriatezza, Costi)
• Ricerca (Analisi) secondaria (HTA,EBM, CC, ecc)
Cosa sono e che rapporti hanno?

BASIC RESEARCH
Genomica e biologia
molecolare
R Ricerca Ricerca
Sperimentazione Valutativa
I Epidemiologica
C Clinica
Attività Incidenza Effectiveness Clinico-
E Fasi I, Umanistici
Efficacia II,III Prevalenza Descrittiva Qualità
R Economici
Sicurezza IV
Impatto Analitica Costi
C
A

R
Ricerca Ricerca
Sperimentazione
I Epidemiologica Valutativa
Clinica
C
Attività Incidenza
E Fasi I, Descrittiva Effectiveness Clinico-
Efficacia II,III Prevalenza Umanistici
R Analitica Qualità
Sicurezza IV Impatto Economici
C Costi
A
Analisi Secondarie delle Evidenze
EBM, Meta-analisi, HTA, CC
P
R
A
T
I
Decisioni Cliniche “Policy” Sanitarie
C
A

Analisi Secondarie delle Evidenze
EBM, Meta-analisi, HTA, CC
Decisioni Cliniche “Policy” Sanitarie
Valutazione dell’impatto di decisioni (interventi)
sulla (qualità della) assistenza

Due fenomeni importanti
Creazione di nuove discipline “bridges”: Translational
and Outcome Research
Esistenza di due livelli di ricerca e quindi due livelli di
“evidenze/pubblicazioni”: primarie e secondarie

TRANSLATIONAL RESEARCH
Translation into Translation into
human clinical practice
Basic Science Clinical Research Clinical Practice
Research Phase I, II, III Public Health
From the bench to clinical research (and health care)
From health care to clinical research (and the bench)

The FDA
• One of the America's oldest consumer protection agencies
• Organized in several center: CDER has a staff of over 1800
• Several regulatory tools to interact with Sponsors and to speed-up
review and approvals
• Divisions specialized on specific drugs (DODP)
• Ad-hoc Advisory Committees (ODAC)
• (Cancer) Liaison Program
• Program for rapid access to new drugs
• Collaboration with NCI

Drugs Approval in Europe
• 1995: creation of the new European Agency (EMEA)
• Since then 2 different possibilities to submit an application
» Centralized procedure (EMEA)
» Mutual recognition (decentralized)
• EMEA: scientific evaluation (quality, safety and efficacy)
• European Commission: single market authorization
• At national level: cost, pricing, reimbursement, monitoring... (AIFA)

Drugs Approval in Italy
• Before 2002: a dedicated Department at Min. of Health that worked
together with other (Government) Institutions
• 2003: creation of a new National Agency for Drug Evaluation (AIFA)
• AIFA: approval, reimbursement, monitoring, interactions with Europe
and Regions (that have fully accountability of regional drug market)
• Since 2005, it favours and supports independent/investigators'
driven research on drugs

Differences between US and EU
• Minimal until 1992-1997: at least 2 RCTs (III)
showing an extension of life and/or better life
• Major since 1997: “…FDA has changed its philosophy
about how much and what information is needed…”

Difference between FDA and EMEA
• FDA: Possibility of fast track, priority review, and
accelerated approval (in certain circumstances)
- use of surrogate endpoints and SAT (with further confirmative
studies)
• EMEA: Less explicit regulations on “quick procedures”
with a case-per-case approach
- expedited “approval” and SAT (surrogate endpoints) only in
exceptional circumstances

L’ORIGINE DEL MODELLO

Etica e Ricerca
I momenti critici di questo modello sono molti, ma
essenzialmente la criticità maggiore risiede nella qualità
(scientificità, eticità e rilevanza) della ricerca, che è
alla base della (in)formazione e della pratica

Ricerca Clinica
• La ricerca clinica (RC) è quell’insieme di attività che
hanno l’obiettivo di verificare ipotesi attraverso la
conduzione di esperimenti sui soggetti umani
• L’obiettivo è quello di aumentare le conoscenze su una
malattia o un intervento attraverso l’accumulazione di
prove condotte su soggetti umani (pazienti, cittadini,
ecc).
• Il fine ultimo è il miglioramento (ottimizzazione) della
salute, e quindi tutte le attività di ricerca devono
garantire che i risultati (attesi) siano clinicamente
rilevanti

Le basi razionali delle sperimentazioni
• La semplice osservazione non è abbastanza “valida” ed
“affidabile” da sola per documentare il valore di un
farmaco
• Bisogna accumulare una serie di prove che permettano
di dare un giudizio scientifico (cioè motivabile e basato
su esperienze ripetibili)
• Il perno di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci
è lo studio clinico (clinical trial) ed in particolare lo
studio clinico controllato (controlled clinical trial)

Le fasi della sperimentazione sui farmaci
Essenzialmente, dopo una serie di ricerche pre-cliniche (in
laboratorio e su animali):
• Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi volontari e pazienti
(Fase I: sicurezza, tossicità e dose)
• Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su
qualche decina/centinaia di pazienti particolari (Fase II:
Attività )
• Si confronta la efficacia contro il miglior trattamento
disponibile (Fase III: beneficio clinico) in qualche migliaio
• Si valuta il valore del farmaco (Fase IV, valutativa:
revisione evidenze pre-cliniche e cliniche, in relazione ad
altri dati epidemiologici, clinici e economici)

RCT
Studio prospettico (vs retrospettivo)
Sperimentale (vs osservazionale)
Controllato (vs non-controllato)
- vs nulla
- placebo
-comparatore
Randomizzato (vs non randomizzato)
In cieco/mascherato (vs open-label)
- semplice
- doppio
- triplo
Di superiorità (vs equivalenza/non inferiorità)

Farmaci antitumorali: tendenze
Un grande numero di nuove molecole in studio (e in arrivo)
Selezionate per colpire bersagli molto specifici (targeted)
Pensati per un mercato diverso da quello europeo (orali)
Sviluppati per “eguagliare” quelle vecchi (non inferiorità)
Autorizzati con un notevole debito informativo (fase II e
analisi preliminari)
Screzio tra promesse e risultati (es: inibitori TK)
Comunque, .... molto costosi per il SSN

Alcuni approfondimenti
L’ingegnerizzazione degli studi
Il debito informativo
Il wish bias

Qualche definizione
• Errore casuale: imprecisione che tende a diminuire la
probabilità di identificare un effetto, se esiste
• Errore sistematico (BIAS): un insieme di fattori che
tendono a produrre o evidenziare un effetto, quando non
esiste o è piccolo
• Frode: falsificazione intenzionale

Ricordarsi che:
• Si conducono studi solo su argomenti particolari (aree
orfane di studi e pubblicazioni)
• Si pubblicano solo articoli interessanti (publication bias)
• Molti articoli hanno una qualità questionabile (qualità
intrinseca e pratica dello studio)
• Molti articoli sono report di risultati “preliminari”
• Alcuni articoli sono “falsi” intenzionali (totali o parziali)
• Comunque, inevitabilmente....

Come fargli dire sempre di si'
Scegliere il placebo o un comparatore poco efficace
Somministrare il comparatore con una dose bassa
Disegnare studi di piccole dimensioni
Utilizzare end-points multipli
Selezionare pazienti adatti al nuovo farmaco
Non utilizzare il mascheramento
Riportare solo risultati parziali (favorevoli)
....

FDA e EMEA: an evaluation
• FDA: JR Williams et al, JCO 2003; 7: 1404-1411
• FDA: R Dagher et al, JNCI 2004; 96: 1500-1509
• EMEA:S. Garattini, et al, BMJ 2002; 325:269-271
• EMEA: G. Apolone et al, BJC 2005; 93: 504-509

Approval of Oncology drugs: FDA
• Evaluation of endpoints used by FDA over the last 13 years
• 71 oncology drug applications (1990-2002)
• Tumor response endpoints in 26/57 (46%) RA applications
• Tumor response endpoints in 12/14 (86%) AA applications
• Overall, SAT (Phase II) 24/71 (34%) of cases!
• No approvals were based on HRQOL measures...!

EMEA

EMEA (BJC 2005; 93: 504-509)

Approval of Oncology drugs: EMEA
• 27 “new” oncology drug applications (1995-2004)
• Most of the first applications in second/third lines
• When reported, average survival difference: 0-3.7 (1.5) mos
• Tumor response endpoints in 13/27 (48%) applications
• Overall, SAT (Phase II) 11/27 (40%) of cases !
• No approvals were based on HRQOL measures...!

Wish bias: definizione
Quando un medico-ricercatore deve valutare
l'effetto (risposta) di un nuovo intervento
(farmaco), la sua percezione e valutazione della
efficacia puo' essere influenzata (in buona fede)
dalla sua attitudine favorevole (aspettative) nei
confronti del “nuovo”
R. Fossati et al, “ Does a drug do better when it is new ?”
Annals of Oncology, 2002

Fossati et al (2002)
Sono stati studiati 29 RCT dove è stata utilizzata
l'adriamicina come farmaco, prima sperimentale poi
come comparatore, dal 1975 al 1999. Le percentuali di
risposta andavano dal 36 al 82% (mediana 53)
Si è osservato un decremento del 11% della probabilità
(OR) di osservare una risposta anti-tumorale ogni 5
anni, dopo aver aggiustato per alcuni fattori di
confondimento (p=0.025)
Le risposte complete rimanevano costanti nel tempo,
quelle che cambiavano erano quelle parziali!!

Fossati et al (2002)

Motzer et al, JAMA June 7, 2006

Motzer et al, JAMA June 7, 2006

45
% OLD NEW
35

Sperimentazioni cliniche: Gli attori
• L’industria farmaceutica (lo Sponsor: produrre farmaci validi e
economicamente profittevoli)
• I medici (i Ricercatori: aumentare le conoscenze, curare il paziente,
incrementare il budget,migliorare il proprio CV )
• I cittadini (i Pazienti: disporre prima possibile di nuovi e validi
trattamenti, stare meglio)
• Lo stato (le Agenzie/Commissioni:tutelare la società e garantire la
disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e economici)

Gli attori: diversi ma con obiettivi comuni?

Gli attori: diversi ma con obiettivi comuni?

MISSION DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA
FARE BUONI PROFITTI CON BUONI FARMACI
PROFITTO
BUONO NON BUONO
BUONO
a b
FARMACO
c d
NON BUONO
a+ d = OK
b=!
c = !!

Interventi: non solo farmaci
In accordo a OMS (Documento EB121/11, 8 May 2007) una
tecnologia (intervento) sanitario è definito“… strumenti, farmaci,
vaccini, procedure e sistemi sviluppati per risolvere un problema
di salute (sanitario) e migliorare la qualità della vita…”.
Una definizione più generale, basata sul significato del termine
greco da cui deriva “tecnologia”("τέχνη" (" tecnologia") e "λογία"
(“parola") include, oltre ad un significato di strumento prodotto
dagli uomini, anche il concetto di “conoscenza“…

Tipi di interventi
FARMACI
PROCEDURE NON-FARMACOLOGICO DI TIPO INVASIVO
(chirurgia, RTX, ecc)
DEVICE (Stents)
Esami di laboratorio (Biomarkers)
Esami diagnostici ( TAC, PET, etc)
Sistemi prognostici e predittivi(Algoritmi, ssitemi classificativi,
questionari, ecc)
INTWERVENTI SANITARI COMPLESSI (screenings, campagne
sanitarie, cambiam,enti organizaztivi, ecc)
LINEE-GUIDA (cliniche o sanitarie, ecc)

SIX-LEVEL MODEL
(JARVICK 2001)

JAMA 2004; 291:1120-1126