Apolone G. Il Metodo della Ricerca Clinica fasi degli studi, gruppo di controllo, randomizzazione e cecità

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Apolone G. Il Metodo della Ricerca Clinica fasi degli studi, gruppo di controllo, randomizzazione e cecità

  1. 1. Il Metodo della Ricerca Clinica fasi degli studi, gruppo di controllo, randomizzazione e cecità Giovanni Apolone “Mario Negri”, Milano Milano, 19 Ottobre 2009
  2. 2. Overview • Il Relatore ed il Contesto Generale • FDA ed EMEA: un confronto • I nuovi farmaci anti-tumorali • Alcuni approfondimenti • Criticità: gli attori • Riflessioni finali
  3. 3. Giovanni Apolone • Medico e Ricercatore al IRFMN dal 1987 • Esperto per EWP di EMEA (aspetti oncologici, QoL) • Membro di vari Comitati (IEO, FSK, Journals, ecc) • Rapporti personali con industria (GSK, Novartis, Sanofi-Aventis)
  4. 4. My Conflicts of interests Institutional interests (Research support) • Italian and international Drugs Industries (from A to... Zed) • Public or no-profit organizations (Italian Regions, AIFA) Financial interests • None Individual (economics) interests • Paid Consultant for GSK, Sanofi-Aventis, and Novartis • Speaker fees from Grunenthal
  5. 5. Il contesto generale • Stiamo assistendo ad alcune rivoluzioni: • La rivoluzione genomica (e poi proteomica,...) • I nuovi farmaci “targeted” (grandi attese ma scarsi risultati) • Sta cambiando il mix della popolazione (bimodalità): • Invecchiamento e cronicità • Anticipazione ingresso nella “medicina”: prevenzione e genetica... • Stiamo affrontando alcune difficoltà (crisi): • Nella disponibilità (e allocazione) delle risorse: una quantità “finita” • Nei rapporti con alcuni soggetti importanti (pazienti e cittadini) • Sta aumentando il ruolo del mercato: • Sempre piu' orientato sul profitto e governato da logiche finanziarie • Sempre piu' invasivo (conflitto di interessi)
  6. 6. In oncologia • Increasingly rapid progress in cancer research • Although the great strides, we have still not cured cancer • Progress has been remarkable, but has occurred at different rates in the Lab and in the Clinic The goal of the 21st century is to accelerate the translation of the new (basic) knowledge and techniques into new (clinical) valid approaches for the management of the patient
  7. 7. La ricerca ha mantenuto le promesse? Understanding of diseases P R ? O G R E S S Management of patients TIME
  8. 8. ?: Diverse possibilità • Ricerca Pre-Clinica (Biologica) • Ricerca Clinica (Sperimentale) • Ricerca Epidemiologica (Osservazionale) • Ricerca Valutativa (Qualità, Appropriatezza, Costi) • Ricerca (Analisi) secondaria (HTA,EBM, CC, ecc) Cosa sono e che rapporti hanno?
  9. 9. BASIC RESEARCH Genomica e biologia molecolare R Ricerca Ricerca Sperimentazione Valutativa I Epidemiologica C Clinica Attività Incidenza Effectiveness Clinico- E Fasi I, Umanistici Efficacia II,III Prevalenza Descrittiva Qualità R Economici Sicurezza IV Impatto Analitica Costi C A
  10. 10. R Ricerca Ricerca Sperimentazione I Epidemiologica Valutativa Clinica C Attività Incidenza E Fasi I, Descrittiva Effectiveness Clinico- Efficacia II,III Prevalenza Umanistici R Analitica Qualità Sicurezza IV Impatto Economici C Costi A Analisi Secondarie delle Evidenze EBM, Meta-analisi, HTA, CC P R A T I Decisioni Cliniche “Policy” Sanitarie C A
  11. 11. Analisi Secondarie delle Evidenze EBM, Meta-analisi, HTA, CC Decisioni Cliniche “Policy” Sanitarie Valutazione dell’impatto di decisioni (interventi) sulla (qualità della) assistenza
  12. 12. Due fenomeni importanti Creazione di nuove discipline “bridges”: Translational and Outcome Research Esistenza di due livelli di ricerca e quindi due livelli di “evidenze/pubblicazioni”: primarie e secondarie
  13. 13. TRANSLATIONAL RESEARCH Translation into Translation into human clinical practice Basic Science Clinical Research Clinical Practice Research Phase I, II, III Public Health From the bench to clinical research (and health care) From health care to clinical research (and the bench)
  14. 14. The FDA • One of the America's oldest consumer protection agencies • Organized in several center: CDER has a staff of over 1800 • Several regulatory tools to interact with Sponsors and to speed-up review and approvals • Divisions specialized on specific drugs (DODP) • Ad-hoc Advisory Committees (ODAC) • (Cancer) Liaison Program • Program for rapid access to new drugs • Collaboration with NCI
  15. 15. Drugs Approval in Europe • 1995: creation of the new European Agency (EMEA) • Since then 2 different possibilities to submit an application » Centralized procedure (EMEA) » Mutual recognition (decentralized) • EMEA: scientific evaluation (quality, safety and efficacy) • European Commission: single market authorization • At national level: cost, pricing, reimbursement, monitoring... (AIFA)
  16. 16. Drugs Approval in Italy • Before 2002: a dedicated Department at Min. of Health that worked together with other (Government) Institutions • 2003: creation of a new National Agency for Drug Evaluation (AIFA) • AIFA: approval, reimbursement, monitoring, interactions with Europe and Regions (that have fully accountability of regional drug market) • Since 2005, it favours and supports independent/investigators' driven research on drugs
  17. 17. Differences between US and EU • Minimal until 1992-1997: at least 2 RCTs (III) showing an extension of life and/or better life • Major since 1997: “…FDA has changed its philosophy about how much and what information is needed…”
  18. 18. Difference between FDA and EMEA • FDA: Possibility of fast track, priority review, and accelerated approval (in certain circumstances) - use of surrogate endpoints and SAT (with further confirmative studies) • EMEA: Less explicit regulations on “quick procedures” with a case-per-case approach - expedited “approval” and SAT (surrogate endpoints) only in exceptional circumstances
  19. 19. L’ORIGINE DEL MODELLO
  20. 20. Etica e Ricerca I momenti critici di questo modello sono molti, ma essenzialmente la criticità maggiore risiede nella qualità (scientificità, eticità e rilevanza) della ricerca, che è alla base della (in)formazione e della pratica
  21. 21. Ricerca Clinica • La ricerca clinica (RC) è quell’insieme di attività che hanno l’obiettivo di verificare ipotesi attraverso la conduzione di esperimenti sui soggetti umani • L’obiettivo è quello di aumentare le conoscenze su una malattia o un intervento attraverso l’accumulazione di prove condotte su soggetti umani (pazienti, cittadini, ecc). • Il fine ultimo è il miglioramento (ottimizzazione) della salute, e quindi tutte le attività di ricerca devono garantire che i risultati (attesi) siano clinicamente rilevanti
  22. 22. Le basi razionali delle sperimentazioni • La semplice osservazione non è abbastanza “valida” ed “affidabile” da sola per documentare il valore di un farmaco • Bisogna accumulare una serie di prove che permettano di dare un giudizio scientifico (cioè motivabile e basato su esperienze ripetibili) • Il perno di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è lo studio clinico (clinical trial) ed in particolare lo studio clinico controllato (controlled clinical trial)
  23. 23. Le fasi della sperimentazione sui farmaci Essenzialmente, dopo una serie di ricerche pre-cliniche (in laboratorio e su animali): • Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi volontari e pazienti (Fase I: sicurezza, tossicità e dose) • Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su qualche decina/centinaia di pazienti particolari (Fase II: Attività ) • Si confronta la efficacia contro il miglior trattamento disponibile (Fase III: beneficio clinico) in qualche migliaio • Si valuta il valore del farmaco (Fase IV, valutativa: revisione evidenze pre-cliniche e cliniche, in relazione ad altri dati epidemiologici, clinici e economici)
  24. 24. RCT Studio prospettico (vs retrospettivo) Sperimentale (vs osservazionale) Controllato (vs non-controllato) - vs nulla - placebo -comparatore Randomizzato (vs non randomizzato) In cieco/mascherato (vs open-label) - semplice - doppio - triplo Di superiorità (vs equivalenza/non inferiorità)
  25. 25. Farmaci antitumorali: tendenze Un grande numero di nuove molecole in studio (e in arrivo) Selezionate per colpire bersagli molto specifici (targeted) Pensati per un mercato diverso da quello europeo (orali) Sviluppati per “eguagliare” quelle vecchi (non inferiorità) Autorizzati con un notevole debito informativo (fase II e analisi preliminari) Screzio tra promesse e risultati (es: inibitori TK) Comunque, .... molto costosi per il SSN
  26. 26. Alcuni approfondimenti L’ingegnerizzazione degli studi Il debito informativo Il wish bias
  27. 27. Qualche definizione • Errore casuale: imprecisione che tende a diminuire la probabilità di identificare un effetto, se esiste • Errore sistematico (BIAS): un insieme di fattori che tendono a produrre o evidenziare un effetto, quando non esiste o è piccolo • Frode: falsificazione intenzionale
  28. 28. Ricordarsi che: • Si conducono studi solo su argomenti particolari (aree orfane di studi e pubblicazioni) • Si pubblicano solo articoli interessanti (publication bias) • Molti articoli hanno una qualità questionabile (qualità intrinseca e pratica dello studio) • Molti articoli sono report di risultati “preliminari” • Alcuni articoli sono “falsi” intenzionali (totali o parziali) • Comunque, inevitabilmente....
  29. 29. Come fargli dire sempre di si' Scegliere il placebo o un comparatore poco efficace Somministrare il comparatore con una dose bassa Disegnare studi di piccole dimensioni Utilizzare end-points multipli Selezionare pazienti adatti al nuovo farmaco Non utilizzare il mascheramento Riportare solo risultati parziali (favorevoli) ....
  30. 30. FDA e EMEA: an evaluation • FDA: JR Williams et al, JCO 2003; 7: 1404-1411 • FDA: R Dagher et al, JNCI 2004; 96: 1500-1509 • EMEA:S. Garattini, et al, BMJ 2002; 325:269-271 • EMEA: G. Apolone et al, BJC 2005; 93: 504-509
  31. 31. Approval of Oncology drugs: FDA • Evaluation of endpoints used by FDA over the last 13 years • 71 oncology drug applications (1990-2002) • Tumor response endpoints in 26/57 (46%) RA applications • Tumor response endpoints in 12/14 (86%) AA applications • Overall, SAT (Phase II) 24/71 (34%) of cases! • No approvals were based on HRQOL measures...!
  32. 32. EMEA
  33. 33. EMEA (BJC 2005; 93: 504-509)
  34. 34. Approval of Oncology drugs: EMEA • 27 “new” oncology drug applications (1995-2004) • Most of the first applications in second/third lines • When reported, average survival difference: 0-3.7 (1.5) mos • Tumor response endpoints in 13/27 (48%) applications • Overall, SAT (Phase II) 11/27 (40%) of cases ! • No approvals were based on HRQOL measures...!
  35. 35. Wish bias: definizione Quando un medico-ricercatore deve valutare l'effetto (risposta) di un nuovo intervento (farmaco), la sua percezione e valutazione della efficacia puo' essere influenzata (in buona fede) dalla sua attitudine favorevole (aspettative) nei confronti del “nuovo” R. Fossati et al, “ Does a drug do better when it is new ?” Annals of Oncology, 2002
  36. 36. Fossati et al (2002) Sono stati studiati 29 RCT dove è stata utilizzata l'adriamicina come farmaco, prima sperimentale poi come comparatore, dal 1975 al 1999. Le percentuali di risposta andavano dal 36 al 82% (mediana 53) Si è osservato un decremento del 11% della probabilità (OR) di osservare una risposta anti-tumorale ogni 5 anni, dopo aver aggiustato per alcuni fattori di confondimento (p=0.025) Le risposte complete rimanevano costanti nel tempo, quelle che cambiavano erano quelle parziali!!
  37. 37. Fossati et al (2002)
  38. 38. Motzer et al, JAMA June 7, 2006
  39. 39. Motzer et al, JAMA June 7, 2006
  40. 40. 45 % OLD NEW 35
  41. 41. Sperimentazioni cliniche: Gli attori • L’industria farmaceutica (lo Sponsor: produrre farmaci validi e economicamente profittevoli) • I medici (i Ricercatori: aumentare le conoscenze, curare il paziente, incrementare il budget,migliorare il proprio CV ) • I cittadini (i Pazienti: disporre prima possibile di nuovi e validi trattamenti, stare meglio) • Lo stato (le Agenzie/Commissioni:tutelare la società e garantire la disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e economici)
  42. 42. Gli attori: diversi ma con obiettivi comuni?
  43. 43. Gli attori: diversi ma con obiettivi comuni?
  44. 44. MISSION DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA FARE BUONI PROFITTI CON BUONI FARMACI PROFITTO BUONO NON BUONO BUONO a b FARMACO c d NON BUONO a+ d = OK b=! c = !!
  45. 45. Interventi: non solo farmaci In accordo a OMS (Documento EB121/11, 8 May 2007) una tecnologia (intervento) sanitario è definito“… strumenti, farmaci, vaccini, procedure e sistemi sviluppati per risolvere un problema di salute (sanitario) e migliorare la qualità della vita…”. Una definizione più generale, basata sul significato del termine greco da cui deriva “tecnologia”("τέχνη" (" tecnologia") e "λογία" (“parola") include, oltre ad un significato di strumento prodotto dagli uomini, anche il concetto di “conoscenza“…
  46. 46. Tipi di interventi FARMACI PROCEDURE NON-FARMACOLOGICO DI TIPO INVASIVO (chirurgia, RTX, ecc) DEVICE (Stents) Esami di laboratorio (Biomarkers) Esami diagnostici ( TAC, PET, etc) Sistemi prognostici e predittivi(Algoritmi, ssitemi classificativi, questionari, ecc) INTWERVENTI SANITARI COMPLESSI (screenings, campagne sanitarie, cambiam,enti organizaztivi, ecc) LINEE-GUIDA (cliniche o sanitarie, ecc)
  47. 47. SIX-LEVEL MODEL (JARVICK 2001)
  48. 48. JAMA 2004; 291:1120-1126

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