Μοντελοποίηση και ΄Ελεγχος      Βιολογικών & Φυσιολογικών Συστημάτων                Παντελής Σωπασάκης                Σχολ...
Αντικείμενο της Διατριβής  Π. Σωπασάκης              Διδακτορική Διατριβή   2/82
Βέλτιστη Χορήγηση Φαρμάκου Π. Σωπασάκης          Διδακτορική Διατριβή   3/82
Μοριακός Σχεδιασμός Φαρμάκων Π. Σωπασάκης          Διδακτορική Διατριβή   4/82
Ιδιαιτερότητες του Προβλήματος Χορήγησης   Ο έλεγχος της χορήγησης φαρμάκου δεν προσιδιάζει σε κλασικά                    ...
Διάρθρωση   Ι. Χορήγηση από του στόματος  II. Συνεχής ενδοφλέβια έγχυση  III. Κλασματική φαρμακοκινητική και έλεγχος  IV. ...
I      Σχεδιασμός βέλτιστης κοινής πολιτικής              χορήγησης φαρμάκου       Χορήγηση από του στόματος σε πληθυσμό α...
Ι. Χορήγηση από του στόματοςΣτόχος: Σχεδιασμός βέλτιστηςκοινής πολιτικής χορήγησηςφαρμάκου σε πληθυσμό ασθενώνυπό τους περ...
Ι. Μοντέλα Πεπερασμένης Κρουστικής Απόκρισης  Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο όργανο j την στιγμή k είναι  γραμμικός συνδυα...
Ι. Περιορισμοί Ασφαλείας και Αποδοτικότητας  Απαιτούμε σε κάθε όργανο j = 1, . . . , M και κάθε χρονική στιγμή  k = 0, . ....
Ι. Περιορισμοί Δόσεων και Συχνότητας Χορήγησης  Οι δόσεις είναι περιορισμένες σε ένα διακριτό σύνολο X = {xl }pl=1  με x1 ...
Ι. Αντικειμενική Συνάρτηση  Στόχος μας είναι η ελαχιστοποίηση της απόκλισης από τις επιθυμη-             SP  τές τιμές Cj ...
Ι. Πρόβλημα Βελτιστοποίησης  Επιλύουμε το πρόβλημα βελτιστοποίησης:                           J = min E [J(C, z)]         ...
Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος Π. Σωπασάκης           Διδακτορική Διατριβή   14/82
Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος                                                     Striatum Concentration            ...
Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος                                            MTC Violation Probability − Striatum       ...
Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος                                              MEC Violation Probability − Striatum     ...
Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος                                               Optimal Dose                            ...
II Προβλεπτικός ΄Ελεγχος Συνεχούς Ενδοβλέβιας             ΄Εγχυσης Φαρμάκου με δυνατότητα μεταβολής του set-point σε πραγμ...
ΙΙ. ΄Ελεγχος Συνεχούς Ενδοβλέβιας ΄Εγχυσης  Διατύπωση του προβλήματος:   1. Μόνο μετρήσεις στο πλάσμα είναι διαθέσιμες σε ...
ΙΙ. Φυσιολογικά Φ/Κ Μοντέλα  Σχετικά: Τα ΦΦΜ είναι σύνολα συνήθων διαφορικών εξισώσεων  που χρησιμοποιούνται για την πρόβλ...
ΙΙ. ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  Βασικά Χαρακτηριστικά:    1. Εύρωστη ευστάθεια    2. Στρατηγική βέλτιστου ελέγχου    3...
ΙΙ. Βήμα 1: Μοντελοποίηση  M. V. Evans et al., “A physiologically based pharmacokin. model for i.v. and ingested DMA in  m...
ΙΙ. Βήμα 1: Μοντελοποίηση  Παράδειγμα:               dCv,i                                       Ci       Vbl,i           ...
ΙΙ. Βήμα 2: Διακριτοποίηση  Διακριτοποιούμε το σύστημα συνεχούς χρόνου:                    x(k + 1) = f (x(k), u(k))      ...
ΙΙ. Βήμα 3: Σχεδιασμός ΠαρατηρητήΕισάγουμε το επαυξημένο σύστημα  x(k + 1) = Ax(k) + Bu(k) + Bd d(k)             d(k + 1) ...
ΙΙ. Βήμα 4: Σχεδιασμός Προβλεπτικού Ελεγκτή  Κάθε χρονική στιγμή j λύνουμε το πρόβλημα ελαχιστοποίησης:                   ...
ΙΙ. Βήμα 4: Σχεδιασμός Προβλεπτικού Ελεγκτή                                                                       2  Ο πίν...
ΙΙ. Εφαρμογή – Χορήγηση DMA  Εφαρμογή σε ένα ΦΦΜ με 14 μεταβλητές κατάστασης (Evans et  al.) για χορήγηση DMA.            ...
ΙΙ. Εφαρμογή – Χορήγηση DMAΕφαρμόζουμε την προταθείσα μεθο-δολογία στο σύστημα των Evans et                               ...
III    ΄Ελεγχος Συστημάτων Κλασματικής Τάξης     με εφαρμογή στον έλεγχο της συγκέντρωσης φαρμάκουΠ. Σωπασάκης            ...
ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων  ΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t.          z                  ...
ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων  ΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t.          z                  ...
ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων  ΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t.          z                  ...
ΙΙΙ. Κλασματικά Δυναμικά Συστήματα  Είναι τελεστικές σχέσεις εισόδου-εξόδου της μορφής:           H(Dα1 , . . . , Dαn )y(t...
ΙΙΙ. Κλασματική Φαρμακοκινητική  Χρησιμοποιούμε κλασματικές παραγώγους διότι...    1. Οι παράγωγοι μη ακέραιας τάξης είναι...
ΙΙΙ. Κλασματική Φαρμακοκινητική Αμιοδαρόνης  Φαρμακοκινητικές Εξισώσεις:       DA1 = −(k12 + k10 )A1 (t) + k21 · C D1−a A2...
ΙΙΙ. Ρυθμιστής P I λ Dµ  Κλασματικός ρυθμιστής με συνάρτηση μεταφοράς:                                        Ki          ...
ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης   1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο:                        Mh := |Gcl (ıωh )| < η   ...
ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης   1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο:                        Mh := |Gcl (ıωh )| < η   ...
ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης   1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο:                        Mh := |Gcl (ıωh )| < η   ...
ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης   1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο:                        Mh := |Gcl (ıωh )| < η   ...
ΙΙΙ. Βαθμονόμηση Κλασματικού Ρυθμιστή  Ελαχιστοποίηση ενός ολοκληρωτικού κριστηρίου όπως του                              ...
ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης  Εφαρμόζοντας το μετασχηματισμό Laplace προκύπτει η συνάρτηση  μεταφοράς του συστήματο...
ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση ΑμιοδαρόνηςΠίνακας: Βέλτιστες Παράμε-               0.12τροι Βαθμονόμησης Κλασμα-                 ...
ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης                                                   Bode Diagram                        ...
ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης                                                   Bode Diagram                        ...
ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης                                                  Bode Diagram                         ...
IV               Δειγματοληπτική Χορήγηση     Εξασφάλιση ικανοποίησης των περιορισμών στο συνεχέςΠ. Σωπασάκης             ...
IV. Συστήματα με Δειγματοληψία  ΄Ενα σύστημα με δειγματοληψία με στοιχείο διατήρησης τιμής μη-  δενικής τάξης, έχει τη μορ...
IV. Διατύπωση του ΠροβλήματοςΚανόναςΟ ΄Ελεγχος Προβλεπτικού μον-τέλου (MPC) εγγυάται την                                  ...
IV. Διατύπωση του ΠροβλήματοςΚανόναςΟ ΄Ελεγχος Προβλεπτικού μον-τέλου (MPC) εγγυάται την                                  ...
IV. Διατύπωση του Προβλήματος        Ο σχεδιασμός ενός ΕΠΜ που εγγυάται ικανοποίηση των        περιορισμών στο συνεχές είχ...
IV. Διατύπωση του Προβλήματος  Το αρχικό πρόβλημα βελτιστοποίησης PN (x0 ) είναι                                          ...
IV. Αντιμετώπιση  Αποδείξαμε ότι ο περιορισμός                       x(t; 0, xk , uk ) ∈ X , t ∈ [0, Tf ]  ικανοποιείται α...
IV. Αντιμετώπιση  Αποδείξαμε ότι ο περιορισμός                       x(t; 0, xk , uk ) ∈ X , t ∈ [0, Tf ]  ικανοποιείται α...
IV. Πολυτοπικές ΥπερπροσεγγίσειςΧρησιμοποιώντας τη μέθοδο δι-άσπασης Jordan σε συνδυασμό                     1με τη μέθοδο...
IV. Αναδιαμορφωμένο πρόβλημα ΕΠΜ  Διαμορφώνουμε την ακολουθία προβλημάτων ΕΠΜ:      Pν (x0 ) : VN,ν (x0 ) =       N       ...
IV. Ιδιότητες του ΕΠΜΙδιότητες του σχήματος ΕΠΜ πουπροτείνουμε:                                                  2  1. Ικα...
V                Κρουστική ΧορήγησηΑναλλοίωτο και Ευστάθεια Κρουστικών Συστημάτων Ελέγχου και        Σχεδιασμός Ελεγκτή Πρ...
V. Κίνητρο  Τα Κρουστικά Δυναμικά περιγράφουν φαινόμενα στα οποία συμβα-  ίνουν στιγμιαία άλματα. Σχετικά παραδείγματα είν...
V. Παράδειγμα Κρουστικής Συμπεριφοράς                                Impulsive Behaviour                  4               ...
V. Γραμμικά Κρουστικά Συστήματα τύπου Ι  Εστιάζουμε στα ακόλουθα κρουστικά συστήματα:                         dx          ...
V. Το πρόβλημα  Τα μόνα σημεία ισορροπίας τέτοιων συστημάτων τις περισσότερες  φορές δεν είναι άλλα από την αρχή – ή, πιο ...
V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα  Δοσμένου μη κενού Z ⊆ X , λέμε ότι το Y είναι Κρουστικά  Ελεγκτικά Αναλλοίωτο (Κ...
V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα  Δοσμένου μη κενού Z ⊆ X , λέμε ότι το Y είναι Κρουστικά  Ελεγκτικά Αναλλοίωτο (Κ...
V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα Π. Σωπασάκης          Διδακτορική Διατριβή   59/82
V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα     Υπολογισμός: Ορίζουμε το F : P(Rn ) → P(Rn ) ως:                             ...
V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα  Κατασκευάζουμε μια εμφολευμένη ακολουθία συνόλων {Yk }k∈N ώστε:                 ...
V. Κρουστική Ευστάθεια Συνόλων  ΄Ενα ∅ = Z X λέγεται ευσταθές για ένα δοσμένο σύστημα Σg  – με ανατροφοδότηση U (k, x) = g...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά  Κρουστικά Συστήματα...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά  Κρουστικά Συστήματα...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά  Κρουστικά Συστήματα...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού ΜοντέλουΟρίζουμε την πλειότιμη απεικόνισηUf : X   U                     ϕ(T ; x, u) ∈ ...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  ΄Εστω η συνάρτηση κόστους βαθμίδας:                                         ...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  Κάθε χρονική στιγμή λύνουμε το ακόλουθο πρόβλημα βελτιστοπο-  ίησης:        ...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  Από τη λύση του προβλήματος βελτιστοποίησης προκύπτει η πλει-  ότιμη λύση π ...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου  ΄Εστω Σs το Κρουστικό σύστημα κλειστού βρόγχου με τη δράση  ενός βέλτιστου ε...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης ΛιθίουΦΦΜ για το Λίθιο (Ehrlich etal., 1980).Περίοδος χορήγησης: 3hΣύνολο στόχος: 0.4 ≤ C...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης Λιθίου                                    Cpl (nmol/L)                                   ...
V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης Λιθίου                              6                              5                     ...
VI          Μοριακός Σχεδιασμός Φαρμάκων    ΄Ενα κατανεμημένο υπολογιστικό δίκτυο για την πρόβλεψη                      μο...
VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox  Υπολογιστικό Δίκτυο Προβλεπτικής Τοξικολογίας   1. Βάσεις Δεδομένων   2. Υπολογισμός Μ...
VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox Π. Σωπασάκης           Διδακτορική Διατριβή   74/82
VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox                                                      Τεχνολογίες αιχμής:Βασικές Αρχές: ...
VI. Τυποποίηση της Πληροφορίας  Η δόμηση της πληροφορίας κυβερνάται από Οντολογίες και μορ-  φοποιείται με βάση το πλαίσιο...
VI. Υπερδομή Ασφαλείας Π. Σωπασάκης            Διδακτορική Διατριβή   77/82
VI. Ο κόμβος JAQPOT3Αλγόριθμοι που παρέχονται μέσω τουκόμβου JAQPOT3: 1. Πολυμεταβλητή Γραμμική    Παλινδρόμηση 2. Μηχανές...
VI. Λογισμικό  1. ToxOtis – Βιβλιοθήκη Java που     διευκολύνει την πρόσβαση στο     δίκτυο OpenTox και διευκο-     λύνει ...
VII               ΣυμπεράσματαΠ. Σωπασάκης        Διδακτορική Διατριβή   80/82
Συμπεράσματα   1. Νέα θεωρητικά εργαλεία για την αντιμετώπιση προβλημάτων      ελέγχου συστημάτων χορήγησης φαρμάκου   2. ...
Ευχαριστώ για την Προσοχή σας.Π. Σωπασάκης            Διδακτορική Διατριβή   82/82
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Modelling and Control of Biological and Physiological Systems

357

Published on

Presentation of my PhD Thesis titled "Modelling and Control of Biological and Physiological Systems" (in Greek).

Published in: Education
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
357
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
11
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Modelling and Control of Biological and Physiological Systems

  1. 1. Μοντελοποίηση και ΄Ελεγχος Βιολογικών & Φυσιολογικών Συστημάτων Παντελής Σωπασάκης Σχολή Χημικών Μηχανικών Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο 29 Δεκεμβρίου 2012Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 1/82
  2. 2. Αντικείμενο της Διατριβής Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 2/82
  3. 3. Βέλτιστη Χορήγηση Φαρμάκου Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 3/82
  4. 4. Μοριακός Σχεδιασμός Φαρμάκων Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 4/82
  5. 5. Ιδιαιτερότητες του Προβλήματος Χορήγησης Ο έλεγχος της χορήγησης φαρμάκου δεν προσιδιάζει σε κλασικά συστήματα ελέγχου... ...κι έτσι απαιτούνται καινοτόμες μέθοδοι για την ανάλυση και το σχεδιασμό εφαρμόσιμων ελεγκτών. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 5/82
  6. 6. Διάρθρωση Ι. Χορήγηση από του στόματος II. Συνεχής ενδοφλέβια έγχυση III. Κλασματική φαρμακοκινητική και έλεγχος IV. Χορήγηση με δειγματοληπτική μέτρηση V. Κρουστική χορήγηση VI. Μοριακή μοντελοποίηση Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 6/82
  7. 7. I Σχεδιασμός βέλτιστης κοινής πολιτικής χορήγησης φαρμάκου Χορήγηση από του στόματος σε πληθυσμό ασθενώνΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 7/82
  8. 8. Ι. Χορήγηση από του στόματοςΣτόχος: Σχεδιασμός βέλτιστηςκοινής πολιτικής χορήγησηςφαρμάκου σε πληθυσμό ασθενώνυπό τους περιορισμούς: 1. Διαθεσιμότητα δόσεων 2. Περιορισμοί τοξικότητας 3. Περιορισμοί συχνότητας χορήγησης 4. Εξασφάλιση αποτελεσματικότηταςP. Sopasakis, H. Sarimveis, “An integer pro-gramming approach for optimal drug dose com-putation,” Comp Meth Prog Biomed, vol. 108,pp. 1022–1035, 2012. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 8/82
  9. 9. Ι. Μοντέλα Πεπερασμένης Κρουστικής Απόκρισης Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο όργανο j την στιγμή k είναι γραμμικός συνδυασμός της τρέχουσας και Nj περασμένων δόσεων. Nj Cj (k) = αj,i · dose(k − i), αj ∼ N (µj , Σj ) i=0 Κατασκευάζεται εύκολα από πειραματικές μετρήσεις. Περιγράφει περίπλοκες γραμμικές δυναμικές (με πολλά σημεία μη- δενισμού στη συνάρτηση μεταφοράς τους). P. Sopasakis and H. Sarimveis, “Formulation and solution of an optimal control problem where the input values are restricted on a finite set,” in 7th Hellenic Sci Conf Chem Eng, June 2009. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 9/82
  10. 10. Ι. Περιορισμοί Ασφαλείας και Αποδοτικότητας Απαιτούμε σε κάθε όργανο j = 1, . . . , M και κάθε χρονική στιγμή k = 0, . . . , T να ισχύει E (Cj (k)) + γj Var [Cj (k)] ≤ mtcj όπου mtcj είναι η Ελάχιστη Τοξική Συγκέντρωση στο όργανο j. Επίσης απαιτούμε για κάθε k ≥ Kj : E (Cj (k)) − δj Var [Cj (k)] ≥ mecj και mecj είναι η Ελάχιστη Θεραπευτική Συγκέντρωση στο j όργα- νο. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 10/82
  11. 11. Ι. Περιορισμοί Δόσεων και Συχνότητας Χορήγησης Οι δόσεις είναι περιορισμένες σε ένα διακριτό σύνολο X = {xl }pl=1 με x1 = 0. Ορίζουμε z(k) = (z1 (k), . . . , zp (k)) ∈ {0, 1}p ώστε dose(k) = xi ανν zi (k) = 1 και zl (k) = 0 για l = i. Τότε p zr (k) = 1, για κάθε k ∈ N, r=1 Επίσης, απαιτούμε οι διαδοχικές δόσεις να απέχουν τουλάχιστον d χρονικές στιγμές μεταξύ τους. Αυτό γεννά τον περιορισμό: z1 (k) + z1 (k + 1) + . . . + z1 (k + d) ≥ d − 1, k ∈ N Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 11/82
  12. 12. Ι. Αντικειμενική Συνάρτηση Στόχος μας είναι η ελαχιστοποίηση της απόκλισης από τις επιθυμη- SP τές τιμές Cj (k) σε κάθε όργανο παρέχοντας την ελάχιστη συνο- λικά ποσότητα φαρμάκου. Εισάγουμε την αντικειμενική συνάρτηση:   T p M   SP 2 J(C, z) = ν · zr (k)xr + λj Cj (k) − Cj (k)    k=0  r=1 j=1  dose(k) όπου z = {z(0), . . . , z(T )} και C = {C(0), . . . , C(T )}. Αν το φάρμακο χορηγείται για πρώτη φορά υποθέτουμε C(0) = 0. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 12/82
  13. 13. Ι. Πρόβλημα Βελτιστοποίησης Επιλύουμε το πρόβλημα βελτιστοποίησης: J = min E [J(C, z)] z υποκείμενο στους περιορισμούς: min(Nj ,k) Cj (k) = [ x1 ··· xp ] i=0 αj,i z(k − i) p r=1 zr (k) = 1, ∀k = 0, . . . , T E (Cj (k)) + γj Var [Cj (k)] ≤ mtcj , ∀k = 0, . . . , T E (Cj (k)) − δj Var [Cj (k)] ≥ mecj , ∀k = Kj , . . . , T z1 (k) + z1 (k + 1) + . . . + z1 (k + d) ≥ d − 1 και θεωρώντας Cj (0) = 0. Το πρόβλημα αυτό είναι ένα πρόβλη- μα ακέραιου κυρτού προγραμματισμού με μη γραμμικούς περιορισμούς. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 13/82
  14. 14. Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 14/82
  15. 15. Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος Striatum Concentration 350 300 250 Striatum Conc. (nmol/L) 200 150 100 50 0 0 5 10 15 20 25 Time Instants Σχήμα: Συγκέντρωση στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου κατόπιν χο- ρήγησης της βέλτισης ακολουθίας δόσεων (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0). Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 15/82
  16. 16. Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος MTC Violation Probability − Striatum 1.4 1.2 1 Probability (%) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 Time Instants Σχήμα: Πιθανότητα παραβίασης της Ελάχιστης Τοξικής Συγκέντρωσης στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0). Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 16/82
  17. 17. Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος MEC Violation Probability − Striatum 6 5 4 Probability (%) 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 30 Time Instants Σχήμα: Πιθανότητα παραβίασης της Ελάχιστης Θεραπευτικής Συγκέν- τρωσης στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0). Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 17/82
  18. 18. Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος Optimal Dose 12 10 8 Dose (mg/kg) 6 4 2 0 5 10 15 20 25 Time Instants Σχήμα: Βέλτιστη ακολουθία δόσεων που προκύπτει από την επίλυση του προβλήματος στοχαστικής βελτιστοποίησης (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0). Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 18/82
  19. 19. II Προβλεπτικός ΄Ελεγχος Συνεχούς Ενδοβλέβιας ΄Εγχυσης Φαρμάκου με δυνατότητα μεταβολής του set-point σε πραγματικό χρόνο και με ελλιπή πληροφορία της κατάστασηςΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 19/82
  20. 20. ΙΙ. ΄Ελεγχος Συνεχούς Ενδοβλέβιας ΄Εγχυσης Διατύπωση του προβλήματος: 1. Μόνο μετρήσεις στο πλάσμα είναι διαθέσιμες σε πραγματικό χρόνο, 2. Περιορισμοί στην είσοδο (ρυθμός χορήγησης) και την κατάστα- ση (συγκεντρώσεις), 3. Το set-point μπορεί να μεταβάλλεται κατ΄ επιλογή του ιατρού. P. Sopasakis, P. Patrinos, S. Giannikou, and H. Sarimveis, “Physiologically based pharmacoki- netic modeling and predictive control. an integrated approach for optimal drug administration,” Computer Aided Chemical Engineering, vol. 29, pp. 1490–1494, 2011. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 20/82
  21. 21. ΙΙ. Φυσιολογικά Φ/Κ Μοντέλα Σχετικά: Τα ΦΦΜ είναι σύνολα συνήθων διαφορικών εξισώσεων που χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη/προσομοίωση της κατανο- μής ουσιών σε έναν οργανισμό. Βασικά Χαρακτηριστικά: 1. Μηχανιστική ερμηνεία της φαρμακοκινητικής 2. Μοντέλα συνεχούς χρόνου 3. Εξάγονται στη βάση ισοζυγίων μάζας (διάχυση, ροή) και άλλων αρχών της Φυσικής. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 21/82
  22. 22. ΙΙ. ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου Βασικά Χαρακτηριστικά: 1. Εύρωστη ευστάθεια 2. Στρατηγική βέλτιστου ελέγχου 3. Οι περιορισμοί του συστήματος λαμβάνονται υπόψη με συστηματικό τρόπο. H. Sarimveis, P. Sopasakis, A. Afantitis, and G. Melagraki, “A model predictive control approach for optimal drug administration,” Chemical Engineering Transactions, vol. 17, 2009. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 22/82
  23. 23. ΙΙ. Βήμα 1: Μοντελοποίηση M. V. Evans et al., “A physiologically based pharmacokin. model for i.v. and ingested DMA in mice,” Toxicol. sci., Oxford University Press, pp. 1–4, 2008. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 23/82
  24. 24. ΙΙ. Βήμα 1: Μοντελοποίηση Παράδειγμα: dCv,i Ci Vbl,i = Qi (Cart − Cv,i ) − πi Cv,i − − dt Pi ex − ri (Cv,i )Vbl,i dCi Ci met Vi = πi Cv,i − − ri (Ci )Vi dt Pi Το σύνολο των εξισώσεων του μοντέλου γράφεται στο χώρο κα- τάστασης στη μορφή: dx (t) = f0 (x (t) , u (t)) dt y(t) = g0 (x(t)) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 24/82
  25. 25. ΙΙ. Βήμα 2: Διακριτοποίηση Διακριτοποιούμε το σύστημα συνεχούς χρόνου: x(k + 1) = f (x(k), u(k)) y(k) = g0 (x(k)) Το οποίο γραμμικοποιούμε γύρω από ένα σημείο ισορροπίας: x(k + 1) = Ax(k) + Bu(k) y(k) = Cx(k) ενώ στο σύστημα ενεργούν οι περιορισμοί: Gx(k) + Hu(k) ≤ M Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 25/82
  26. 26. ΙΙ. Βήμα 3: Σχεδιασμός ΠαρατηρητήΕισάγουμε το επαυξημένο σύστημα x(k + 1) = Ax(k) + Bu(k) + Bd d(k) d(k + 1) = d(k) y(k) = Cx(k) + Cd d(k) Αν ξ(k) = [ x(k) d(k) ] , τότε το παραπάνω σύστημα γράφεται ως ¯ ¯ ξ(k + 1) = Aξ(k) + Bu(k) ¯ y(k) = Cξ(k) ¯ˆ Ορίζουμε ey (k) = C ξ (k) − y (k). ΄Ενας γραμμικός παρατηρητής λαμβάνει τη μορφή: ˆ ¯ˆ ¯ Lx ξ(k + 1) = Aξ(k) + Bu(k) + ey (k) Ld Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 26/82
  27. 27. ΙΙ. Βήμα 4: Σχεδιασμός Προβλεπτικού Ελεγκτή Κάθε χρονική στιγμή j λύνουμε το πρόβλημα ελαχιστοποίησης: ˆ VN ξ (j) = min ˆ VN π, ξ (j) π={uj }N −1 j=0 υποκείμενο στους περιορισμούς: ¯ ¯ ξ(k + 1) = Aξ(k) + Bu(k), ∀k ∈ N[0,N −1] Gx (k) + Hu (k) ≤ M, ∀k ∈ N[0,N ] ˆ ξ (0) = ξ(j) όπου η αντικειμενική συνάρτηση είναι ˆ VN π, ξ (j) = x (N ) − x (j) ¯ 2 P N −1 2 2 + k=0 x (k) − x (j) ¯ Q + u (k) − u (j) ¯ R P. Patrinos, P. Sopasakis, and H. Sarimveis, “A global piecewise smooth Newton method for fast large-scale model predictive control,” Automatica, vol. 47, no. 9, pp. 2016–2022, 2011. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 27/82
  28. 28. ΙΙ. Βήμα 4: Σχεδιασμός Προβλεπτικού Ελεγκτή 2 Ο πίνακας P που ποινικοποιεί την τερματική απόκλιση x (N ) − x (j) ¯ P λαμβάνεται ως η (μοναδική) λύση της εξίσωσης: −1 P = A P A − (A P B) (B P B + R) (B P A) + Q Τα x (j) και u (j) υπολογίζονται από τη σχέση: ¯ ¯ A−I B x (j) ¯ ˆ −Bd d (j) = ˆ C 0 u (j) ¯ r (j) − Cd d (j) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 28/82
  29. 29. ΙΙ. Εφαρμογή – Χορήγηση DMA Εφαρμογή σε ένα ΦΦΜ με 14 μεταβλητές κατάστασης (Evans et al.) για χορήγηση DMA. 0.14 Kidney Kidney (estimated) Lung 0.12 Lung (estimated) Concentration (mg/L) 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0 1 2 3 4 5 Time (hr) Σχήμα: Απόκριση του παρατηρητή κατάστασης μετά από διέγερση του συ- στήματος με πεπερασμένο παλμό πλάτους 0.1mg/hr και διάρκειας 2.4min Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 29/82
  30. 30. ΙΙ. Εφαρμογή – Χορήγηση DMAΕφαρμόζουμε την προταθείσα μεθο-δολογία στο σύστημα των Evans et 1.4al. με τους περιορισμούς: Reference Plasma 1.2 RBC Lungs Skin (tissue) 1 Kidney (tissue) Concentration (ug/L) Liver (tissue)Πίνακας: Ελάχιστες Τοξικές Συγ- 0.8κεντρώσεις 0.6 0.4 ΄Οργανο MTC (µg/L) 0.2 ΄Ηπαρ 1.4 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Time (hr) Δέρμα 1.4 Ερυθρά Αιμ. 1.0 Νεφροί 0.5 Πνεύμονες 0.5 Administration Rate (ug/hr) 0.1και μεταβάλλοντας το επιθυμητό ση- 0.05μείο λειτουργίας.P. Sopasakis, P. Patrinos & H. Sarimveis, “Mo- 0del Predictive Control for Optimal Drug Admi- 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Time (hr)nistration,” submitted, 2012. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 30/82
  31. 31. III ΄Ελεγχος Συστημάτων Κλασματικής Τάξης με εφαρμογή στον έλεγχο της συγκέντρωσης φαρμάκουΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 31/82
  32. 32. ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων ΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t. z t 1 (In f )(t) = (t − τ )n−1 f (τ )dτ (n − 1)! 0 με n ∈ N, το οποίο επεκτείνουμε σε πραγματικές τάξεις a ∈ R ως εξής (Ολοκλήρωμα Riemann-Liouville): t 1 (Ia f )(t) = (t − τ )a−1 f (τ )dτ Γ(a) 0 ΄Εστω m = a . Ορίζουμε την κλασματική παράγωγο Riemann- Liouville ως dm (RL Da f ) (t) = m Im−a f (t) dt και την παράγωγο Caputo ως: dm (C Da f ) (t) = Im−a f (t) dtm Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 32/82
  33. 33. ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων ΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t. z t 1 (In f )(t) = (t − τ )n−1 f (τ )dτ (n − 1)! 0 με n ∈ N, το οποίο επεκτείνουμε σε πραγματικές τάξεις a ∈ R ως εξής (Ολοκλήρωμα Riemann-Liouville): t 1 (Ia f )(t) = (t − τ )a−1 f (τ )dτ Γ(a) 0 ΄Εστω m = a . Ορίζουμε την κλασματική παράγωγο Riemann- Liouville ως dm (RL Da f ) (t) = m Im−a f (t) dt και την παράγωγο Caputo ως: dm (C Da f ) (t) = Im−a f (t) dtm Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 32/82
  34. 34. ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων ΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t. z t 1 (In f )(t) = (t − τ )n−1 f (τ )dτ (n − 1)! 0 με n ∈ N, το οποίο επεκτείνουμε σε πραγματικές τάξεις a ∈ R ως εξής (Ολοκλήρωμα Riemann-Liouville): t 1 (Ia f )(t) = (t − τ )a−1 f (τ )dτ Γ(a) 0 ΄Εστω m = a . Ορίζουμε την κλασματική παράγωγο Riemann- Liouville ως dm (RL Da f ) (t) = m Im−a f (t) dt και την παράγωγο Caputo ως: dm (C Da f ) (t) = Im−a f (t) dtm Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 32/82
  35. 35. ΙΙΙ. Κλασματικά Δυναμικά Συστήματα Είναι τελεστικές σχέσεις εισόδου-εξόδου της μορφής: H(Dα1 , . . . , Dαn )y(t) = G(Dβ1 , . . . , Dβm )u(t) Αν οι H και G είναι γραμμικοί, τότε εφαρμόζοντας το μετασχημα- τισμό Laplace έχουμε: y(s) P (s) T (s) = = u(s) Q(s) όπου y(s) = L y(t) και u(s) = L u(t) και τα P, Q είναι ‘κλασμα- τικά πολυώνυμα’, δηλαδή έχουν τη μορφή: n P (s) = ai sbi , bi ≥ 0 i=0 Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 33/82
  36. 36. ΙΙΙ. Κλασματική Φαρμακοκινητική Χρησιμοποιούμε κλασματικές παραγώγους διότι... 1. Οι παράγωγοι μη ακέραιας τάξης είναι μη-τοπικοί τελεστές και άρα περιγράφουν διεργασίες με μνήμη όπως 3. η ανώμαλη διάχυση και 4. η παγίδευση φαρμάκου σε ιστούς. R. Hilfer, “Fractional diffusion based on Riemann-Liouville fractional derivatives,” J. Phys. Chem. B, vol. 104, pp. 3914–3917, 2000. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 34/82
  37. 37. ΙΙΙ. Κλασματική Φαρμακοκινητική Αμιοδαρόνης Φαρμακοκινητικές Εξισώσεις: DA1 = −(k12 + k10 )A1 (t) + k21 · C D1−a A2 (t) + u(t) DA2 = k12 A1 (t) − k21 · C D1−a A2 (t) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 35/82
  38. 38. ΙΙΙ. Ρυθμιστής P I λ Dµ Κλασματικός ρυθμιστής με συνάρτηση μεταφοράς: Ki Gc (s) = Kp + + Kd sµ sλ ο οποίος παράγει τη ρυθμιστική δράση: u(t) = Kp (t) + Ki (Iλ )(t) + (C Dµ )(t) όπου (t) := y SP (t) − y(t) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 36/82
  39. 39. ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης 1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο: Mh := |Gcl (ıωh )| < η 2. Απόσβεση δομικών διαταραχών του μοντέλου: d Mz := Gol (ıω) <ζ dω ω=ωco 3. Αφομοίωση διαταραχών στην έξοδο: M := |Gs (ıω )| < ϑ 4. Απαιτήσεις για το Περιθώριο Ενίσχυσης και το Περιθώριο Φάσης. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 37/82
  40. 40. ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης 1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο: Mh := |Gcl (ıωh )| < η 2. Απόσβεση δομικών διαταραχών του μοντέλου: d Mz := Gol (ıω) <ζ dω ω=ωco 3. Αφομοίωση διαταραχών στην έξοδο: M := |Gs (ıω )| < ϑ 4. Απαιτήσεις για το Περιθώριο Ενίσχυσης και το Περιθώριο Φάσης. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 37/82
  41. 41. ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης 1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο: Mh := |Gcl (ıωh )| < η 2. Απόσβεση δομικών διαταραχών του μοντέλου: d Mz := Gol (ıω) <ζ dω ω=ωco 3. Αφομοίωση διαταραχών στην έξοδο: M := |Gs (ıω )| < ϑ 4. Απαιτήσεις για το Περιθώριο Ενίσχυσης και το Περιθώριο Φάσης. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 37/82
  42. 42. ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης 1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο: Mh := |Gcl (ıωh )| < η 2. Απόσβεση δομικών διαταραχών του μοντέλου: d Mz := Gol (ıω) <ζ dω ω=ωco 3. Αφομοίωση διαταραχών στην έξοδο: M := |Gs (ıω )| < ϑ 4. Απαιτήσεις για το Περιθώριο Ενίσχυσης και το Περιθώριο Φάσης. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 37/82
  43. 43. ΙΙΙ. Βαθμονόμηση Κλασματικού Ρυθμιστή Ελαχιστοποίηση ενός ολοκληρωτικού κριστηρίου όπως του Tf Tf JITAE := τ | (τ )|dτ 0 Δηλαδή επίλυση του προβλήματος βελτιστοποίησης fT J = min JITAE (Kp , Ki , Kd , λ, µ) υπό τις προαναφερθείσες προδιαγραφές βαθμονόμησης απ΄ όπου προκύπτουν οι βέλτιστες παράμετροι βαθμονόμησης: f T (Kp , Ki , Kd , λ , µ ) = argmin JITAE Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 38/82
  44. 44. ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης Εφαρμόζοντας το μετασχηματισμό Laplace προκύπτει η συνάρτηση μεταφοράς του συστήματος: ˆ A1 (s) sa + k21 G(s) ≡ = a+1 ˆ U (s) s + k21 s + (k10 + k12 )sa + k10 k21 Πίνακας: Φ/Κ Παράμετροι Αμιοδαρόνης Παράμετρος Τιμή a 0.5870 k10 1.4913day−1 k12 2.9522day−1 k21 0.4854day−a A. Dokoumetzidis, R. Magin, and P. Macheras, “Fractional kinetics in multi- compartmental systems,” Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, vol. 37, pp. 507–524, 2010. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 39/82
  45. 45. ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση ΑμιοδαρόνηςΠίνακας: Βέλτιστες Παράμε- 0.12τροι Βαθμονόμησης Κλασμα- Kp=20τικού Ρυθμιστή 0.1 Kp=95 Kp=Kopt p Παράμετρος Τιμή 0.08 Amount A1 Kp 50.52 0.06 Ki 151.1 0.04 Kd 0.0756 λ 0.9170 0.02 µ 0.7590 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 Time (days) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 40/82
  46. 46. ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης Bode Diagram 50 Magnitude (dB) 0 −50 −100 0 −45 Phase (deg) −90 −135 −180 −225 −2 −1 0 1 2 10 10 10 10 10 Frequency (rad/day) Σχήμα: Διάγραμμα Bode της συνάρτησης ανοιχτού βρόγχου. Το περι- θώριο φάσης είναι 98◦ και το περιθώριο ενίσχυσης 43.9db. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 41/82
  47. 47. ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης Bode Diagram 0 −20 Magnitude (dB) −40 −60 −80 0 −45 Phase (deg) −90 −135 −180 −225 −2 −1 0 1 2 10 10 10 10 10 Frequency (rad/day) Σχήμα: Διάγραμμα Bode της συνάρτησης καθοδήγησης. Η απολαβή στις υψηλές συχνότητες (> 102 rad/day) είναι κάτω των −60db. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 42/82
  48. 48. ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης Bode Diagram 10 0 Magnitude (dB) −10 −20 −30 60 Phase (deg) 30 0 −30 −3 −2 −1 0 1 2 10 10 10 10 10 10 Frequency (rad/day) Σχήμα: Διάγραμμα Bode της συνάρτησης ευαισθησίας. Η απολαβή χα- μηλών συχνοτήτων (< 10−2 rad/day) είναι κάτω των −20db. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 43/82
  49. 49. IV Δειγματοληπτική Χορήγηση Εξασφάλιση ικανοποίησης των περιορισμών στο συνεχέςΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 44/82
  50. 50. IV. Συστήματα με Δειγματοληψία ΄Ενα σύστημα με δειγματοληψία με στοιχείο διατήρησης τιμής μη- δενικής τάξης, έχει τη μορφή dx = f (x(t), u(t)) dt u(t) = uk ; ∀t ∈ [kh, (k + 1)h) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 45/82
  51. 51. IV. Διατύπωση του ΠροβλήματοςΚανόναςΟ ΄Ελεγχος Προβλεπτικού μον-τέλου (MPC) εγγυάται την 2ικανοποίηση των περιορισμών 1.5του συστήματος. 1 0.5Εξαίρεση x2 0 −0.5΄Οταν ένας ΕΠΜ εφαρμόζεται σε −1ένα σύστημα συνεχούς χρόνου, −1.5τότε οι περιορισμοί μπορεί να −2 −2 −1.5 −1 −0.5 0 0.5 1 1.5 2παραβιάζονται στο συνεχή x1χρόνο. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 46/82
  52. 52. IV. Διατύπωση του ΠροβλήματοςΚανόναςΟ ΄Ελεγχος Προβλεπτικού μον-τέλου (MPC) εγγυάται την 2ικανοποίηση των περιορισμών 1.5του συστήματος. 1 0.5Εξαίρεση x2 0 −0.5΄Οταν ένας ΕΠΜ εφαρμόζεται σε −1ένα σύστημα συνεχούς χρόνου, −1.5τότε οι περιορισμοί μπορεί να −2 −2 −1.5 −1 −0.5 0 0.5 1 1.5 2παραβιάζονται στο συνεχή x1χρόνο. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 46/82
  53. 53. IV. Διατύπωση του Προβλήματος Ο σχεδιασμός ενός ΕΠΜ που εγγυάται ικανοποίηση των περιορισμών στο συνεχές είχε αναγνωριστεί ως ανοιχτό πρόβλημα από τους L. Gr¨ne και J. Pannek το 2011. u L. Gr¨ ne and J. Pannek, Nonlinear Model Predictive Control: Theory and Algorithms, ser. Com- u munications and Control Engineering. Springer-Verlag, 2011. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 47/82
  54. 54. IV. Διατύπωση του Προβλήματος Το αρχικό πρόβλημα βελτιστοποίησης PN (x0 ) είναι Tf VN (x0 ) = inf (x(t), u(t))dt + Vf (x(Tf )) ˆ u∈Ch ([0,Tf ],Rm ) 0 υπό τους περιορισμούς x(0) = x0 x(t) = Ax(t) + Bu(t), t ∈ [0, Tf ] ˙ u(t) = uk ; t ∈ [kh, (k + 1)h) , k ∈ N[0,N −1] x(t) ∈ X , t ∈ [0, Tf ] (Ημιάπειρο Πρόβλημα) u(t) ∈ U, t ∈ [0, Tf ] x(Tf ) ∈ Xf όπου Tf = N h, (x, u) = 1 (x Qx + u Ru) και Vf (x) = 1 x P x. 2 2 Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 48/82
  55. 55. IV. Αντιμετώπιση Αποδείξαμε ότι ο περιορισμός x(t; 0, xk , uk ) ∈ X , t ∈ [0, Tf ] ικανοποιείται ανν: (xk , uk ) ∈ Zh (Φ(r))−1 (X ). r∈[0,h] όπου r Φ(r) = eAr eAτ Bdτ 0 ΄Ομως το Zh δεν είναι υπολογίσιμο, άρα θα πρέπει να το προσεγγίσουμε. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 49/82
  56. 56. IV. Αντιμετώπιση Αποδείξαμε ότι ο περιορισμός x(t; 0, xk , uk ) ∈ X , t ∈ [0, Tf ] ικανοποιείται ανν: (xk , uk ) ∈ Zh (Φ(r))−1 (X ). r∈[0,h] όπου r Φ(r) = eAr eAτ Bdτ 0 ΄Ομως το Zh δεν είναι υπολογίσιμο, άρα θα πρέπει να το προσεγγίσουμε. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 49/82
  57. 57. IV. Πολυτοπικές ΥπερπροσεγγίσειςΧρησιμοποιώντας τη μέθοδο δι-άσπασης Jordan σε συνδυασμό 1με τη μέθοδο πλεγματοποίησης- 0.95φράγματος κατασκευάζουμε πολύτο- 0.9πα P ν με 0.85 x2 0.8 Pν ⊇ co Φ([0, h]) 0.75 0.7και K 0.65 Pν → co Φ([0, h]) −0.6 −0.4 −0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 x1Ορίζουμε −1 Zν = Pν (X ) Σχήμα: Πολυτοπική Υπερπροσέγγι- ση της συνάρτησης ∆(r) = eAr .Αποδείξαμε ότι P. Patrinos, P. Sopasakis, and H. Sarimveis, Zν → Zh “Stochastic model predictive control for con- strained NCS with random time delay,” in Proc. 18th IFAC World Congress, Aug 28 – Sep 2, 2011. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 50/82
  58. 58. IV. Αναδιαμορφωμένο πρόβλημα ΕΠΜ Διαμορφώνουμε την ακολουθία προβλημάτων ΕΠΜ: Pν (x0 ) : VN,ν (x0 ) = N min ν VN x0 , u[0,N −1] (1) u[0,N −1] ∈UN (x0 ) όπου     xk+1 = Ah xk + Bh uk ,      k ∈ N[0,N −1]    ν UN (x0 ) = u[0,N −1] (xk , uk ) ∈ Zν , k ∈ N[0,N −1] (2) uk ∈ U, k ∈ N[0,N −1]          xN ∈ Xf ν  Απ΄ όπου προκύπτουν οι βέλτιστες ακολουθίες λύσεων uν,[0,N −1] . Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 51/82
  59. 59. IV. Ιδιότητες του ΕΠΜΙδιότητες του σχήματος ΕΠΜ πουπροτείνουμε: 2 1. Ικανοποίηση των περιορισμών 1.5 στο συνεχή χρόνο 1 0.5 2. Εγγύηση ευστάθειας στο συνε- x2 0 χή χρόνο −0.5 g 3. uν,[0,N −1] → u[0,N −1] −1 −1.5 e 4. VN,ν → VN −2 −2 −1.5 −1 −0.5 0 0.5 1 1.5 2 x1P. Sopasakis, P. Patrinos, and H. Sarimveis,“Model Predictive Control for sampled-data li-near systems: Guaranteeing continuous-time po- Σχήμα: Σύγκριση των πεδίων έλξηςsitive invariance,” 2012, IEEE Trans Aut Contr, της μεθοδολογίας μας με αυτή τωνsubmitted for publication. Magni και Scattolini. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 52/82
  60. 60. V Κρουστική ΧορήγησηΑναλλοίωτο και Ευστάθεια Κρουστικών Συστημάτων Ελέγχου και Σχεδιασμός Ελεγκτή Προβλεπτικού ΜοντέλουΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 53/82
  61. 61. V. Κίνητρο Τα Κρουστικά Δυναμικά περιγράφουν φαινόμενα στα οποία συμβα- ίνουν στιγμιαία άλματα. Σχετικά παραδείγματα είναι: 1. Ζυμωτήρας διαλείποντος έργου (Shen et al., 2007) 2. Πληθυσμιακή Δυναμική (Stone et al., 2000) 3. Νανοηλεκτρονικά κυκλώματα (Yang and Chua, 2000) 4. Πλοήγηση διαστημοπλοίου (Carter, 1991) 5. Χορήγηση φαρμάκου (Kusuoka et al., 1981) Υπάρχει ωστόσο ένα μεθοδολογικό κενό – το οποίο προσπα- θήσαμε να γεφυρώσουμε – το οποίο δεν επιτρέπει τη χρήση τους σε εφαρμογές ελέγχου συστημάτων. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 54/82
  62. 62. V. Παράδειγμα Κρουστικής Συμπεριφοράς Impulsive Behaviour 4 3 2 1 x2 0 −1 −2 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 x1 Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 55/82
  63. 63. V. Γραμμικά Κρουστικά Συστήματα τύπου Ι Εστιάζουμε στα ακόλουθα κρουστικά συστήματα: dx = Ax, t ∈ hN / (3αʹ) dt (∆x)(τk ) = BU (k, x(τk )) (3βʹ) όπου τk = kh, k ∈ N. Η λύση του (3) που τέμνει το (t0 , x0 ) ∈ R × D με τη δράση της συνάρτησης ελέγχου U (k, x) = g(x(τk )) συμβολίζεται με ϕ(t; t0 , x0 , g(·)). Το (3) υπόκειται στους περιορισμούς: x(t) ∈ X για κάθε t ≥ 0, X : πολύεδρο uk := g(x(τk )) ∈ U, για κάθε k ∈ N, U: πολύτοπο Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 56/82
  64. 64. V. Το πρόβλημα Τα μόνα σημεία ισορροπίας τέτοιων συστημάτων τις περισσότερες φορές δεν είναι άλλα από την αρχή – ή, πιο γενικά, σημεία (xs , us ) ∈ ker A × ker B. ΄Αρα, δεν είναι δυνατό να σχεδιάσουμε σταθεροποιητικούς νόμους ανάδρασης που οδηγούν την κατάσταση των κρουστικών συστη- μάτων σε αυθαίρετα επιθυμητά σημεία. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 57/82
  65. 65. V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα Δοσμένου μη κενού Z ⊆ X , λέμε ότι το Y είναι Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτο (ΚΕΑ) ως προς το Z αν για κάθε y ∈ Y υπάρχει u ∈ U ώστε: Α1. ϕ(h; 0, y, u) ∈ Y Α2. W(y, u) ⊆ Z όπου W(y, u) := cl{ϕ(t; 0, y, u); t ∈ (0, h]} Η συνθήκη Α2 μπορεί να αντικατασταθεί από: Α3. S(y, u) ⊆ Z όπου S(y, u) ⊇ W(y, u) και S(y, u) είναι πολυτο- πικό. Τέτοια σύνολα υπολογίζονται με μεθοδολογίες πολυτο- πικής υπερπροσέγγισης. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 58/82
  66. 66. V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα Δοσμένου μη κενού Z ⊆ X , λέμε ότι το Y είναι Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτο (ΚΕΑ) ως προς το Z αν για κάθε y ∈ Y υπάρχει u ∈ U ώστε: Α1. ϕ(h; 0, y, u) ∈ Y Α2. W(y, u) ⊆ Z όπου W(y, u) := cl{ϕ(t; 0, y, u); t ∈ (0, h]} Η συνθήκη Α2 μπορεί να αντικατασταθεί από: Α3. S(y, u) ⊆ Z όπου S(y, u) ⊇ W(y, u) και S(y, u) είναι πολυτο- πικό. Τέτοια σύνολα υπολογίζονται με μεθοδολογίες πολυτο- πικής υπερπροσέγγισης. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 58/82
  67. 67. V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 59/82
  68. 68. V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα Υπολογισμός: Ορίζουμε το F : P(Rn ) → P(Rn ) ως: ϕ(T ; 0, y, u) ∈ Ω F (Ω) := projx (y, u) ∈ Rn+m ∩Ω S (y, u) ⊆ Z όπου S(x, u) ⊆ W(x, u)1 . Κάθε Y με F (Y) = Y είναι ένα Κρου- στικά Ελεγκτικά Αναλλοώτο σύνολο ως προς Z. 1 Σημειώστε ότι W(x, u) := cl{ϕ(t; 0, x, u); t ∈ (0, h]} Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 60/82
  69. 69. V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα Κατασκευάζουμε μια εμφολευμένη ακολουθία συνόλων {Yk }k∈N ώστε: Y0 = Z Yk+1 = F (Yk ), k ∈ N Το όριο Y∞ := Yk , k∈N είναι ΚΕΑ. Αν η σύγκλιση γίνεται σε πεπερασμένο αριθμό βημάτων, τότε είναι πολύτοπο. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 61/82
  70. 70. V. Κρουστική Ευστάθεια Συνόλων ΄Ενα ∅ = Z X λέγεται ευσταθές για ένα δοσμένο σύστημα Σg – με ανατροφοδότηση U (k, x) = g(x(τk )) – ως προς ένα Y = ∅ αν: Y Z ∀ε > 0, ∃δ > 0, x0 ∈ Bδ ⇒ ϕ(t; x0 , g(·)) ∈ Bε , ∀t ≥ 0 Το Z λέγεται τοπικά ασυμπτωτικά ευσταθές για το Σg ως προς Y αν είναι ευσταθές και υπάρχει ε > 0 ώστε lim distZ ϕ(t; x0 , g(·)) = 0 t→∞ Y οπόταν x0 ∈ Bε . Y Ορίζουμε Bδ := {x ∈ X | distY (x) < δ}. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 62/82
  71. 71. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά Κρουστικά Συστήματα ώστε η κατάσταση να στρέφεται σε δο- σμένο σύνολο-στόχο Z για το οποίο μπορούμε να υπολογίσουμε ένα Y ⊆ Z που είναι ΚΕΑ ως προς Z. Το Z πρέπει να είναι τοπικά ασυμπτωτικά ευσταθές ως προς Y για τον κλειστό βρόγχο & οι περιορισμοί πρέπει να ι- κανοποιούνται κάθε χρονική στιγμή. ΄Ελεγχος Dual-Mode χωρίς να χρειάζεται να προϋπολογίσουμε έναν τοπικό ελεγκτή! Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 63/82
  72. 72. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά Κρουστικά Συστήματα ώστε η κατάσταση να στρέφεται σε δο- σμένο σύνολο-στόχο Z για το οποίο μπορούμε να υπολογίσουμε ένα Y ⊆ Z που είναι ΚΕΑ ως προς Z. Το Z πρέπει να είναι τοπικά ασυμπτωτικά ευσταθές ως προς Y για τον κλειστό βρόγχο & οι περιορισμοί πρέπει να ι- κανοποιούνται κάθε χρονική στιγμή. ΄Ελεγχος Dual-Mode χωρίς να χρειάζεται να προϋπολογίσουμε έναν τοπικό ελεγκτή! Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 63/82
  73. 73. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά Κρουστικά Συστήματα ώστε η κατάσταση να στρέφεται σε δο- σμένο σύνολο-στόχο Z για το οποίο μπορούμε να υπολογίσουμε ένα Y ⊆ Z που είναι ΚΕΑ ως προς Z. Το Z πρέπει να είναι τοπικά ασυμπτωτικά ευσταθές ως προς Y για τον κλειστό βρόγχο & οι περιορισμοί πρέπει να ι- κανοποιούνται κάθε χρονική στιγμή. ΄Ελεγχος Dual-Mode χωρίς να χρειάζεται να προϋπολογίσουμε έναν τοπικό ελεγκτή! Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 63/82
  74. 74. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού ΜοντέλουΟρίζουμε την πλειότιμη απεικόνισηUf : X U ϕ(T ; x, u) ∈ YUf (x) := u∈U S(x, u) ⊆ Z 0.4 0.3και παρατηρούμε ότι dom Uf = Y. 0.2 u 0.1 0Ορίζουμε το σύνολο: −0.1 −0.5 0.9 0D := gph Uf 0.8 0.5 0.7 0.6 x2 x1 n+m = (x, u) ∈ R | x ∈ Y, u ∈ Uf (x) Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 64/82
  75. 75. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου ΄Εστω η συνάρτηση κόστους βαθμίδας: 2 (x, u) := dist2 (x, u) = min D (x, u) − (z, v) (z,v)∈D με την οποία ορίζουμε τη συνάρτηση κόστους: N −1 VN (x (τk ) , π) = (ϕ (τk+j ; x (τk ) , π) , uj ) j=0 όπου π = {uk }k∈N[0,N −1] είναι μια ακολουθία εισόδων. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 65/82
  76. 76. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου Κάθε χρονική στιγμή λύνουμε το ακόλουθο πρόβλημα βελτιστοπο- ίησης: PN (x(τk )) : VN (x (τk )) = inf VN (x (τk ) , π) π∈UN (x(τk )) όπου:    ∀j ∈ N[0,N −1] : uj ∈ U,  UN (x) := π S (ϕ (τk+j ; x, π) , uj ) ⊆ X ϕ (τk+N −1 ; x, π) ∈ Y   Ορίζουμε ακόμα το σύνολο: XN := dom UN ⊆ X Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 66/82
  77. 77. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου Από τη λύση του προβλήματος βελτιστοποίησης προκύπτει η πλει- ότιμη λύση π : XN UN π (x (τk )) = πj (x (τk )) j∈N[0,N −1] το πρώτο στοχείο της οποίας ορίζει την πολιτική ελέγχου σ : XN U σ (x (τk )) := π0 (x (τk )) Κάθε s : XN → U με s(x) ∈ σ(x) λέμε ότι είναι ένας βέλτιστος νόμος ελέγχου. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 67/82
  78. 78. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου ΄Εστω Σs το Κρουστικό σύστημα κλειστού βρόγχου με τη δράση ενός βέλτιστου ελεγκτή s : XN → U που υπολογίσαμε παραπάνω. Τότε: 1. Οι περιορισμοί ικανοποιούνται κάθε χρονική στιγμή, 2. σ(x) = {s(x)} για x ∈ XN Y – δηλαδή το σ είναι μονότιμο εκτός του Y, 3. Το πρόβλημα βελτιστοποίησης που διαμορφώνεται είναι κυρτό τετραγωνικό, 4. Το Z είναι ασυμπτωτικά ευσταθές για το Σs ως προς Y με πεδίο έλξης το XN P. Sopasakis, P. Patrinos, H. Sarimveis, and A. Bemporad, “Model predictive control for line- ar impulsive systems,” in Proceedings of the 51st Conference on Decision and Control, Maui, Hawaii, 2012. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 68/82
  79. 79. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης ΛιθίουΦΦΜ για το Λίθιο (Ehrlich etal., 1980).Περίοδος χορήγησης: 3hΣύνολο στόχος: 0.4 ≤ Cpl (t) ≤ 0.6 nmol · L−10.6 ≤ Crbc (t) ≤ 0.9 nmol · L−1 0.5 ≤ Cm (t) ≤ 0.8 nmol · L−1 P. Sopasakis, P. Patrinos and H. Sarimveis “ModelB. E. Ehrlich, C. Clausen, and J. M. Diamond, predictive control & invariant sets for linear impulsi-“Lithium pharmacokinetics: Single-dose experi- ve systems,” submitted, 2012.ments and analysis using a physiological model,”J Pharmacokin Biopharmac, vol. 8, pp. 439–461, 1980. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 69/82
  80. 80. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης Λιθίου Cpl (nmol/L) 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CRBC (nmol/L) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CM (nmol/L) 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 time (h) Σχήμα: Η τροχιά του συστήματος οδηγείται εντός του στόχου. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 70/82
  81. 81. V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης Λιθίου 6 5 4 Dose (nmol) 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 time (h) Σχήμα: Ρυθμιστική δράση για τη χορήγηση Λιθίου. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 71/82
  82. 82. VI Μοριακός Σχεδιασμός Φαρμάκων ΄Ενα κατανεμημένο υπολογιστικό δίκτυο για την πρόβλεψη μοριακών ιδιοτήτωνΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 72/82
  83. 83. VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox Υπολογιστικό Δίκτυο Προβλεπτικής Τοξικολογίας 1. Βάσεις Δεδομένων 2. Υπολογισμός Μοριακών Περιγραπτών 3. Επιλογή Μεταβλητών 4. Εκπαίδευση Μοντέλων 5. Αξιολόγηση Μοντέλων 6. Δημιουργία Αναφορών Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 73/82
  84. 84. VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 74/82
  85. 85. VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox Τεχνολογίες αιχμής:Βασικές Αρχές: 1. Αρχιτεκτονική REST 1. Διαλειτουργικότητα 2. Οντολογίες Δικτύου 2. Ευελιξία 3. Διασυνδεδεμένα Δεδομένα 3. Διαφάνεια 4. Ασύγχρονη Κατανεμημένη 4. Επεκτασιμότητα Επεξεργασία B. Hardy, P. Sopasakis, et al., “Collaborative development of predictive toxicology applications,” Journal of Cheminformatics, vol. 2, pp. 1–29, 2010. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 75/82
  86. 86. VI. Τυποποίηση της Πληροφορίας Η δόμηση της πληροφορίας κυβερνάται από Οντολογίες και μορ- φοποιείται με βάση το πλαίσιο RDF. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 76/82
  87. 87. VI. Υπερδομή Ασφαλείας Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 77/82
  88. 88. VI. Ο κόμβος JAQPOT3Αλγόριθμοι που παρέχονται μέσω τουκόμβου JAQPOT3: 1. Πολυμεταβλητή Γραμμική Παλινδρόμηση 2. Μηχανές Υποστηρικτικού Διανύσματος 3. Νευρωνικά Δίκτυα 4. Συνεργατική Πρόβλεψη 5. Μερικά Ελάχιστα Τετράγωνα 6. Εκτίμηση Πεδίου Εφαρμοσιμότητας 7. Προεπεξεργασία Δεδομένων G. Melagraki, P. Sopasakis, A. Afantitis, and H. Sarimveis, “Consensus QSAR modeling and domain of applicability: An integrated approach,” in 18th EURO-QSAR Conf, Rhodes, Sept. 2010. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 78/82
  89. 89. VI. Λογισμικό 1. ToxOtis – Βιβλιοθήκη Java που διευκολύνει την πρόσβαση στο δίκτυο OpenTox και διευκο- λύνει την ανάπτυξη ενός νέου κόμβου, 2. DeciBell – ΄Ενα λογισμικό ORM για Java, 3. Q-edit – ΄Ενα Γραφικό Περι- βάλλον Χρήστη για την χρήση μοντέλων του OpenTox. H. Chomenides, P. Sopasakis, and H. Sarimveis, “Decibell: A novel approach to the ORM so- ftware in Java,“ in 5th Conf Hel FOSS Commun, Athens, 2010. Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 79/82
  90. 90. VII ΣυμπεράσματαΠ. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 80/82
  91. 91. Συμπεράσματα 1. Νέα θεωρητικά εργαλεία για την αντιμετώπιση προβλημάτων ελέγχου συστημάτων χορήγησης φαρμάκου 2. ΄Ελεγχος ευρείας γκάμας δυναμικών μοντέλων 3. ΄Ελεγχος κλασματικής δυναμικής 4. Ισχυρά εργαλεία για το σχεδιασμό φαρμάκων Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 81/82
  92. 92. Ευχαριστώ για την Προσοχή σας.Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 82/82
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×