Resumo do livro de robbins biopatologia 2009

13,257 views

Published on

PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS

Published in: Education
0 Comments
17 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
13,257
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
89
Actions
Shares
0
Downloads
666
Comments
0
Likes
17
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Resumo do livro de robbins biopatologia 2009

  1. 1. FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA Mestrado Integrado em Medicina 2008/2009 2º ANO – MÓDULO IV.I BIOPATOLOGIA VITOR MARTINS Baseado em:  Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., “Robbins Patologia Básica”, Saunders, Tradução da 8ª Edição
  2. 2. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 1 Índice Índice 1 Capítulo I: Lesão celular, morte celular e adaptações 8 Introdução à patologia 8 Visão geral das respostas celulares ao stress e aos estímulos nocivos 8 Adaptações celulares ao stress 10 Hipertrofia 10 Relações entre células miocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo Reversível e mortas 10 Hiperplasia 11 Atrofia 11 Metaplasia 12 Visão geral da lesão celular e morte celular 13 Causas da lesão celular 14 Morfologia da lesão celular e da lesão tecidual 14 Lesão reversível 15 Necrose 16 Respostas subcelulares à lesão 18 Mecanismos da lesão celular 19 Depleção de ATP 19 Danos na mitocôndria 20 Influxo de cálcio 21 Acumulação de radicais livres derivados do oxigénio 21 Defeitos na permeabilidade da membrana 23 Danos no DNA e nas proteínas 23 Exemplos de lesão celular e necrose 24 Lesão isquémica e hipóxica 24 Lesão de isquémia-reperfusão 24 Lesão química 24 Apoptose 25 Causas da apoptose 25 Mecanismos da apoptose 26 Acumulação intracelular de substâncias 29
  3. 3. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 2 Degeneração gordurosa 29 Colesterol e ésteres de colesterol 30 Proteínas 30 Glicogénio 30 Pigmentos 31 Calcificação patológica 32 Calcificação distrófica 32 Calcificação metastática 32 Envelhecimento celular 33 Capítulo II: Inflamação aguda e crónica 34 Visão geral da inflamação 34 Inflamação aguda 35 Alterações vasculares 35 Alterações no fluxo e calibre vasculares 35 Alterações da permeabilidade vascular 35 Resposta dos vasos linfáticos 37 Eventos celulares: recrutamento e activação dos leucócitos 38 Recrutamento dos leucócitos 38 Activação dos leucócitos 41 Lesão tecidual induzida por leucócitos 43 Resolução da inflamação aguda 44 Padrões morfológicos da inflamação aguda 46 Mediadores químicos da inflamação 47 Inflamação crónica 48 Células e mediadores da inflamação crónica 48 Inflamação granulomatosa 50 Efeitos sistémicos da inflamação 50 Capítulo III: Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose 51 O controlo da proliferação celular 51 Ciclo celular 51 Capacidade proliferativa dos tecidos 52 Células-tronco 52 A natureza e os mecanismos de acção dos factores de crescimento 53 Mecanismos de sinalização dos receptores dos factores de crescimento 53 Matriz extracelular e interacções entre a célula e a matriz 54
  4. 4. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 3 Papéis da matriz extracelular 55 Componentes da matriz extracelular 55 Célula e regeneração tecidual 55 Reparo por tecido conjuntivo 56 Angiogénese 56 Factores de crescimento envolvidos na angiogénese 57 Migração de fibroblastos e deposição da MEC 58 Factores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz 58 MEC e remodelação tecidual 59 Cicatrização da ferida cutânea 59 Aspectos patológicos do reparo 59 Capítulo IV: Desordens hemodinâmicas, trombose e choque 61 Edema 61 Hiperemia e congestão 63 Hemorragia 64 Hemostasia e trombose 65 Hemostasia normal 65 Endotélio 66 Plaquetas 68 Cascata da coagulação 69 Trombose 70 Lesão endotelial 70 Alterações do fluxo sanguíneo 70 Hipercoagulabilidade 70 Morfologia 71 Destino do trombo 72 Embolia 73 Tromboembolia pulmonar 73 Tromboembolia sistémica 73 Embolia gordurosa 74 Embolia gasosa 74 Embolia de líquido amniótico 74 Enfarto 74 Choque 75
  5. 5. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 4 Capítulo V: Doenças do sistema imunológico 77 Doenças de hipersensibilidade: mecanismos da lesão mediada pelo SI 77 Causas das doenças de hipersensibilidade 77 Hipersensibilidade imediata 77 Sequência de eventos nas reacções de hipersensibilidade imediata 78 Manifestações clínicas e patológicas 79 Hipersensibilidade mediada por anticorpos 79 Hipersensibilidade mediada por complexos imunes 80 Hipersensibilidade mediada pelas células T 81 Rejeição de transplantes 83 Reconhecimento imunológico dos alotransplantes 83 Mecanismos efectores da rejeição dos transplantes 84 Rejeição mediada pelas células T 84 Rejeição mediada por anticorpos 84 Métodos para melhorar a sobrevivência do órgão transplantado 85 Transplante de células hematopoiéticas 85 Doenças auto-imunes 86 Tolerância imunológica 86 Mecanismos da auto-imunidade 87 Doenças auto-imunes 88 Capítulo VI: neoplasia 89 Nomenclatura 89 Tumores benignos 89 Tumores malignos 90 Características dos neoplasmas benignos e malignos 92 Diferenciação e anaplasia 92 Taxas de crescimento 93 Invasão local 93 Metástase 94 Epidemiologia 95 Carcinogénese: as bases moleculares do cancro 95 Auto-suficiência nos sinais de crescimento 96 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento 97 Gene RB e o ciclo celular 98 Gene p53: guardião do genoma 98
  6. 6. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 5 Via do factor de crescimento transformante-β 99 Via da β-catenina da polipose adenomatosa do cólon 99 Evasão da apoptose 100 Potencial replicativo ilimitado 100 Desenvolvimento da angiogénese sustentada 100 Capacidade para invadir e metastatizar 101 Instabilidade genómica – capacitação para malignidade 102 MicroRNAs e cancro 103 Alterações cariotípicas nos tumores 103 Etilogia do cancro: agentes carcinogénicos 104 Carcinogénios químicos 104 Carcinogénese por radiação 104 Oncogénese viral e microbiana 105 Vírus oncogénicos de RNA 105 Vírus oncogénicos de DNA 105 Helicobacter pylori 106 Defeitos do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral 107 Antigénios tumorais 107 Mecanismos efectores antitumorais 108 Vigilância imune 109 Aspectos clínicos da neoplasia 109 Efeitos do tumor no hospedeiro 110 Diagnósticos laboratorial do cancro 110 Capítulo VIII: Doenças ambientais 112 Mecanismos gerais de toxicidade 112 Poluição ambiental 113 Poluição atmosférica 113 Metais como poluentes ambientais 114 Exposições industriais e na agricultura 115 Efeitos do tabaco 115 Efeitos do álcool 116 Lesões por drogas terapêuticas e drogas de abuso 116 Lesão por drogas terapêuticas 116 Lesões por agentes tóxicos não-terapêuticos 118 Lesão por agentes físicos 118
  7. 7. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 6 Trauma mecânico 118 Lesão térmica 118 Queimaduras térmicas 118 Hipertermia 119 Hipotermia 119 Lesão eléctrica 120 Lesão produzida por radiação ionizante 120 Capítulo X: vasos sanguíneos 121 Vasos normais 121 Anomalias congénitas 123 Células da parede vascular e sua resposta à lesão 123 Células endoteliais 123 Células musculares lisas dos vasos 123 Espessamento da íntima: uma resposta estereotipada à lesão vascular 124 Arterioesclerose 124 Aterosclerose 125 Epidemiologia 125 Patogenia 126 Lesão endotelial 127 Proliferação de músculos liso 127 Morfologia 128 História natural da aterosclerose 129 Prevenção da doença vascular aterosclerótica 129 Doença vascular hipertensiva 130 Regulação pa pressão sanguínea 131 Patogenia da hipertensão 131 Patologia vascular da hipertensão 132 Aneurismas e dissecções 133 Aneurisma aórtico abdominal 134 Patogenia 134 Morfologia 134 Curso clínico 135 Aneurisma sifilítico 135 Dissecção aórtica 136 Patogenia 136
  8. 8. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 7 Morfologia 137 Curso clínico 137 Vasculite 138 Vasculite não-infecciosa 138 Vasculite associada a complexo imune 138 Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos 138 Anticorpos anticélulas endoteliais 139 Classificação e características de vasculites imunomediadas seleccionadas 140 Vasculite infecciosa 141 Fenómeno de Raynaud 141 Veias e linfáticos 141 Veias varicosas 141 Tromboflebite e flebotrombose 142 Síndromes das veias cavas superior e inferior 142 Linfangite e linfedema 143 Tumores 143 Classificação dos tumores vasculares e condições tumoriformes 144 Patologia das intervenções vasculares 145
  9. 9. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 8 Capítulo 1 Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações Introdução à Patologia  Patologia – estudo do sofrimento. Abrange a ciência básica e a prática clínica e envolve a etiologia e patogenia das doenças, que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente;  Os patologistas usam várias técnicas moleculares, microbiológicas e imunológicas para a compreensão das alterações bioquímicas, estruturais e funcionais que ocorrem nas células, nos tecidos e nos órgãos; - Para dar o diagnóstico e orientar a terapia, identificam alterações na aparência macro ou microscópica (morfologia) das células e dos tecidos e as alterações bioquímicas nos fluidos corporais. Visão geral das respostas celulares ao Stress e aos estímulos nocivos  As células tendem a manter o seu meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos, isto é, elas mantêm a homeostase normal;  As células ajustam constantemente a sua estrutura e função para se adaptarem à ocorrência de alterações e de stress extracelular; - Quando encontram um stress fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer adaptação, alcançando um novo estado constante, sendo as principais respostas adaptativas hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia; - Se a capacidade adaptativa é excedida ou o stress externo é inerentemente nocivo, desenvolve- se lesão celular (Fig. 1);  Lesão reversível – as células retornam a um estado basal estável;  Lesão irreversível – stress grave ou persistente leva à morte das células afectadas; - A morte celular é um dos eventos cruciais na evolução da doença, assim como, um processo essencial e normal na embriogénese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase;
  10. 10. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 9  O stress extracelular e a lesão celular não afectam apenas a morfologia, mas também o estado funcional das células e dos tecidos; Ex.: Miócitos lesados de modo reversível não estão mortos e podem assemelhar-se aos miócitos morfologicamente normais. Entretanto, eles estão transitoriamente não-contráteis, podendo levar a um impacto clínico letal.  Qualquer stress extracelular que provoque adaptação ou cause lesão reversível ou irreversível nas células e tecidos, vai depender não apenas da natureza e gravidade do stress, mas também de várias outras variáveis que incluem o metabolismo celular, o suprimento sanguíneo e o estado nutricional. Fig. 1
  11. 11. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 10 Adaptações celulares ao stress  As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, actividade metabólica ou das funções celulares, em resposta às alterações no seu ambiente; - Adaptações fisiológicas – representam respostas celulares à estimulação normal pelas hormonas ou mediadores químicos endógenos (ex.: aumento do útero durante a gravidez); - Adaptações patológicas – são respostas ao stress que permitem às células modular a sua estrutura e função escapando, assim, à lesão. Hipertrofia  Hipertrofia – é um aumento do tamanho das células que resulta num aumento do tamanho do órgão; - Não existem células novas, apenas células maiores, aumentadas devido a um aumento da quantidade de proteínas estruturais e de organelos;  Pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação hormonal específica;  A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer juntas, resultando num órgão aumentado (hipertrófico); Ex.: Durante a gravidez, o aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogénio. Relações entre células miocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo reversível e mortas  O miocárdio submetido a uma carga elevada e persistente, como a hipertensão ou com estenose de uma valva, adapta-se sofrendo uma hipertrofia para gerar uma força contrátil maior;  Se o aumento da demanda não for atenuado ou se o miocárdio for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido (isquémia), em virtude de uma oclusão da artéria coronária, as células musculares irão sofrer lesão;  O miocárdio pode ser lesado de modo reversível, se o stress for leve ou se a oclusão arterial foi incompleta ou suficientemente breve, ou de modo irreversível (enfarte) após oclusão completa e prolongada.
  12. 12. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 11 Hiperplasia  Hiperplasia – resposta adaptativa em células capazes de replicação;  Pode ser fisiológica ou patológica; - Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são:  Hiperplasia hormonal, por exemplo, proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez;  Hiperplasia compensatória, ocorre quando uma porção de um tecido é removido ou lesado (ex.: Remoção parcial do fígado); - A maioria das formas de hiperplasia patogénica é causada por estimulação hormonal excessiva ou por factores de crescimento (ex.: Período menstrual anormal);  A hiperplasia é também uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na cicatrização de feridas, nas quais os fibroblastos e os vasos sanguíneos que proliferam auxiliam o reparo, onde os factores de crescimento são produzidos pelos leucócitos;  A estimulação pelos factores de crescimento está envolvida também na hiperplasia associadas a certas infecções virais (ex.: Papilomavírus causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico); - Em qualquer uma destas situações, o processo hiperplásico permanece controlado;  A hiperplasia patológica é um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir mais tarde. Atrofia  Atrofia – diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular;  Embora as células atróficas tenham a sua função diminuída, elas não estão mortas;  As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (ex.: imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fractura), a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e o envelhecimento (atrofia senil); - Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos (ex.: perda da estimulação hormonal na menopausa) e outros patológicos (ex.: desnervação), as alterações celulares fundamentais são idênticas. Representam uma retracção da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência é ainda possível; - Um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica;
  13. 13. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 12  A atrofia resulta da: - Síntese proteica diminuída (redução da actividade metabólica); - Degradação proteica aumentada nas células (ocorre pela via ubiquitina-proteossoma);  Acredita-se que esta via seja responsável também pela proteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo a caquexia do cancro;  Em muitas situações, a atrofia é acompanhada também do aumento da autofagia (processo no qual a célula privada de nutrientes digere os seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver). Metaplasia  Metaplasia – é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto;  Nesse tipo de adaptação celular, as células sensíveis a um determinado stress são substituídas por outros tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil;  Acredita-se que a metaplasia surja por uma “reprogramação” genética de células-tronco e não da transdiferenciação de células já diferenciadas;  Exemplo de metaplasia epitelial: epitélio respiratório em fumadores; - Mudança de um epitélio pseudo-estratificado cilíndrico ciliado para um epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente; - Deficiência de vitamina A pode induzir também a metaplasia escamosa; - Embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, os importantes mecanismos de protecção são perdidos, tais como a secreção de muco e a remoção pelos cílios, de materiais particulados; - As influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem, podem predispor a transformação maligna do epitélio .
  14. 14. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 13 RESUMO – Adaptações celulares ao Stress Hipertrofia  Aumento da célula e do órgão, sempre em resposta à elevação da carga de trabalho;  Induzida por stress mecânico ou por factores de crescimento;  Ocorre em tecidos incapazes de divisão celular. Hiperplasia  Aumento do número de células em resposta a hormonas e outros factores de crescimento;  Ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir. Atrofia  Diminuição da célula e do órgão, como resultado da diminuição do suprimento nutritivo ou por desuso;  Associada a diminuição de síntese e a aumento da quebra proteolítica dos organelos celulares. Metaplasia  Alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crónica que torna as células mais capazes de suportar o stress;  Em geral, induzida por via de diferenciação alterada das células-tronco nos tecidos;  Pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para transformação maligna. Visão geral da lesão celular e da morte celular  Lesão celular reversível – nos estádios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo for removido; - Embora existam anomalias estruturais e funcionais graves, não há a progressão característica lesão para dano significativo à membrana e dissolução nuclear;  Morte celular – com a continuação do dano, a lesão torna-se irreversível, neste período, a célula não recupera e morre; - Há dois tipos de morte celular: necrose e apoptose (Fig. 2). Fig. 2
  15. 15. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 14 Característica Necrose Apoptose Tamanho da célula Aumentado (tumefacção) Reduzido (retracção) Núcleo Picnose  cariorrexe  cariólise Fragmentação em fragmentos do tamanho de nucleossomas Membrana plasmática Rompida Intacta; estrutura alterada, especialmente a orientação dos lípidos Conteúdos celulares Digestão enzimática; extravasam da célula Intactos; podem ser libertados nos corpos apoptóticos Inflamação adjacente Frequente Não Papel fisiológico ou patológico Invariavelmente patológica (finalização da lesão celular irreversível) Sempre fisiológica, eliminação de células não desejadas; pode ser patológica após algumas formas de lesão celular, sobretudo lesão de DNA Causas da lesão celular  Privação de oxigénio: a isquémia é a causa mais comum de hipóxia. A deficiência de oxigénio também pode resultar da oxigenação inadequada do sangue (ex.: pneumonia) ou da redução da capacidade do sangue em transportar oxigénio (ex.: anemia, envenenamento por CO);  Agentes químicos;  Agentes infecciosos;  Reacções imunológicas: doenças auto-imunes e reacções alérgicas;  Defeitos genéticos;  Desequilíbrios nutricionais: as deficiências nutricionais permanecem como a maior causa de lesão celular;  Agentes físicos;  Envelhecimento. Morfologia da lesão celular e da lesão tecidual  A função celular pode ser perdida antes de ocorrer a morte celular e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde que ambas;  Os desarranjos celulares da lesão reversível podem ser reparados e, se o estímulo nocivo cessa, a célula retorna à sua normalidade;  Entretanto, a lesão persistente ou excessiva faz com que as células passem do nebuloso “ponto de não- retorno” para a lesão irreversível e morte celular; Fig. 3
  16. 16. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 15  Existem dois fenómenos que caracterizam de forma consistente a irreversibilidade: a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão original e os profundos distúrbios na função da membrana. Lesão reversível  As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são: - Tumefacção celular – é resultado da falência das bombas de iões na membrana plasmática, dependentes de energia, levando a uma incapacidade de manter a homeostase iónica e de fluido;  É a primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular;  Quando afecta muitas células de um órgão, causa alguma palidez e aumento do turgor e do peso do órgão;  Em microscopia pode revelar vacúolos pequenos e claros no citoplasma (segmentos distendidos e separados do RE). Não é letal e designa-se por alteração hidrópica ou degeneração vacuolar; - Degeneração gordurosa – ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma;  Esta ocorre sobretudo em células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura (ex.: hepatócitos e miócitos);  As células lesadas podem exibir uma coloração eosinofílica que se torna muito mais pronunciada com a progressão para necrose;  Alterações ultra-estruturais da lesão celular reversível (Fig. 4): 1. Alterações na membrana plasmática, como bolhas, apagamento ou distorção das microvilosidades e a perda das adesões intercelulares; 2. Alterações mitocondriais com tumefacção e a presença de densidades amorfas ricas em fosfolípidos; 3. Dilatação do RE com destacamento dos ribossomas e a dissociação dos polissomas; 4. Alterações nucleares, com condensação da cromatina.
  17. 17. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 16 Necrose  Necrose – alteração que acompanha a morte celular, que resulta da acção degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente;  As células necróticas exibem um aumento da eosinofilia (aumento da ligação da eosina às proteínas citoplasmáticas desnaturadas e perda de basofilia conferida pelo RNA no citoplasma);  As células mortas são substituídas por grandes massas espiraladas compostas por fosfolípidos, chamadas figuras de mielina, as quais são derivadas das membranas celulares danificadas;  As células mortas podem tornar-se calcificadas (precipitados fosfolipídicos posteriormente degradados em ácidos gordos, que calcificam e originam os sabões de cálcio);  As alterações nucleares assumem um dos três padrões, todos devidos à quebra da cromatina e do DNA: - Cariólise: basofilia da cromatina pode empalidecer; - Picnose: retracção nuclear e aumento da basofilia. O DNA condensa-se; - Cariorrexe: núcleo picnótico sofre fragmentação. Fig. 4 RESUMO – Alterações morfológicas nas células lesadas Lesão celular reversível  Tumefacção celular, alteração gordurosa, bolhas na membrana plasmática e perda das microvilosidades, tumefacção das mitocôndrias, dilatação do RE, eosinofilia. Necrose  Aumento da eosinofilia; retracção, fragmentação e dissolução nuclear; rompimento da membrana plasmática e das membranas dos organelos; extravasamento e digestão enzimática dos conteúdos celulares. Apoptose  Condensação da cromatina nuclear e formação dos corpos apoptóticos (fragmentos de núcleo e citoplasma).
  18. 18. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 17 Padrões de necrose tecidual Necrose coagulativa  As células componentes estão mortas, mas a estrutura básica do tecido é preservada (pelo menos alguns dias);  Os tecidos afectados adquirem uma textura firme;  Desnaturação das proteínas estruturais e enzimáticas, bloqueando assim a proteólise das células mortas (anucleadas e eosinófilas);  Por fim, as células necróticas são removidas por fagocitose;  É característica de enfartos (áreas de necrose isquémica) em todos os órgãos sólidos, excepto o cérebro. Necrose liquefactiva  Observada em infecções bacterianas focais ou fúngicas (estimulam a acumulação de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem o tecido);  A liquefacção digere por completo as células mortas, o que resulta num tecido de massa viscosa, líquida;  Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, o material é quase sempre amarelo-cremoso – pús;  É comum a morte por hipóxia de células do SNC ocasionar este padrão de necrose. Necrose gangrenosa  Não é um padrão distintivo de morte celular;  É aplicado comumente à perna, que perdeu o seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose coagulativa;  Quando uma infecção bacteriana se sobrepõe, a necrose coagulativa é modificada – gangrena húmida. Necrose caseosa  Encontrada com mais frequência em focos de infecção tuberculosa;  Aparência friável branco-amarelada;  A estrutura do tecido é completamente obliterada e os contornos celulares não podem ser distinguidos (células fragmentadas, com aparência granular amorfa);  É quase sempre encerrada dentro de uma nítida borda inflamatória (granuloma). Necrose gordurosa  Áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultante da libertação de lipases pancreáticas activadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal – pancreatite aguda;  Áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura), provocadas pela combinação dos ácidos gordos libertados com o cálcio. Necrose fibrinóide  Em geral, observada nas reacções imunes que envolvem os vasos sanguíneos;  É proeminente quando complexos antigénio-anticorpo são depositados nas paredes das artérias;  Aparência amorfa e róseo-brilhante (combinação dos imunocomplexos com a fibrina);  Ex.: poliartrite nodular.
  19. 19. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 18  O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida e, por fim, para a circulação, fornece meios de detectar a necrose tecido-específica, usando-se amostras de sangue ou de soro. Respostas subcelulares à lesão  Autofagia - Refere-se à digestão lisossómica dos componentes da célula e contrasta com heterofagia, na qual a célula ingere substâncias do meio exterior para destruição intracelular; - Ocorre em células privadas de nutrientes, os organelos estão inseridos em vacúolos autofágicos que se fundem com os lisossomas (autofagolisossoma); - Os organelos são digeridos, mas em alguns casos permanecem pigmentos indigeríveis (ex.: lipofuscina).  Indução (Hipertrofia) do REL - As células expostas às toxinas que são metabolizadas no REL exibem hipertrofia do RE, um mecanismo compensatório para maximizar a remoção de toxinas.  Alterações mitocôndriais - As alterações em número, tamanho e forma das mitocôndrias são vistas em diversas adaptações e respostas à lesão crónica (ex.: Hipertrofia celular há aumento do número de mitocôndrias; atrofia celular há redução do número de mitocôndrias; na doença hepática alcoólica, as mitocôndrias têm uma forma muito aumentada).  Anormalidades cito-esqueléticas - Algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funções dos filamentos do cito-esqueleto (ex.: Colchicina impede a polimerização dos microtúbulos e é útil no tratamento da gota) ou resultam na acumulação anormal de filamentos (ex.: Síndrome de Kartagener, resulta do defeito da mobilidade do cílios no epitélio respiratório).
  20. 20. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 19 Mecanismos da lesão celular  Vários princípios gerais são relevantes para a maioria das formas de lesão celular: - A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade; - As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo genético da células lesada; - A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais num ou mais dos vários componentes celulares essenciais (mitocôndrias, membranas celulares, síntese de proteínas, cito- esqueleto e DNA nuclear) – Fig. 5. Fig. 5 Depleção de ATP  As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigénio e nutrientes, o dano mitocondrial e as acções de algumas toxinas (ex.: cianeto);  Os tecidos com maior capacidade glicolítica (ex.: fígado) são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigénio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise (ex.: cérebro)  A depleção de ATP a menos que 5% a 10% dos níveirs normais tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares críticos (Fig. 6): - A actividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de energia é reduzida, resultando num acumular intracelular de sódio e o efluxo de potássio;  O ganho de soluto é acompanhado de um ganho isosmótico de água, causando tumefacção celular e dilatação do RE;
  21. 21. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 20 - Há um aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular;  Como consequência, o stock de glicogénio intracelular é rapidamente depletado e o ácido láctico acumula-se, levando à diminuição do pH intracelular e da actividade de muitas enzimas celulares; - A falência na bomba de Ca2+ ocasiona influxo de Ca2+ , com efeitos nefastos em vários componentes celulares; Fig. 6 - A depleção prolongada ou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomas do RER e dissociação dos polissomas em monossomas, com consequente redução da síntese proteica; - Por fim, há um dano irreversível nas membranas mitocondriais e lisossomais e a células sofre necrose. Danos na mitocôndria  As mitocôndrias podem ser danificadas por aumento de CA2+ citosólico, por espécies reactivas de oxigénio e privação de oxigénio, sendo sensíveis a virtualmente todos os estímulos nocivos, incluindo hipóxia e toxinas;  Há duas consequências principais aos danos mitocondriais (Fig. 7): - É comum a lesão mitocondrial resultar na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial (poro de transição de permeabilidade mitocondrial); Fig. 7
  22. 22. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 21  A abertura desse canal determina a perda do potencial de membrana da mitocôndria e alteração do pH, resultando numa falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva do ATP, culminando na necrose da célula; - As mitocôndrias contêm várias proteínas que activam as vias apoptóticas, incluindo o citocromo C (principal proteína envolvida no transporte de electrões);  O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial pode resultar em extravasamento dessas proteínas para o citosol e morte por apoptose. Influxo de cálcio  A isquémia e certas toxinas causam um aumento da concentração do cálcio citosólico, de início por causa da libertação de Ca2+ armazenado intracelularmente e, mais tarde, do cálcio que resulta do influxo aumentado através da membrana plasmática; - O aumento do cálcio citosólico activa um número de enzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais (Fig. 8);  O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose; Fig. 8  A importância do Ca2+ na lesão celular foi estabelecida na descoberta de que a depleção de Ca2+ extracelular retarda a morte celular após hipóxia e exposição a certas toxinas. Acumulação de radicais livres derivados do oxigénio (Stress oxidativo)  Os radicais livres são espécies químicas que têm um único electrão desemparelhado numa das órbitas externas; - Quando são gerados nas células, atacam com intensidade os ácidos nucleicos, assim como uma variedade de proteínas e lípidos celularas; - Além disso, os radicais livres iniciam reacções autocatalíticas;  As espécies reactivas do oxigénio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigénio; - São produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas são degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa;
  23. 23. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 22 - Quando a produção de ERRO aumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes, o resultado é um excesso desses radicais livres que levam a uma condição chamada de stress oxidativo; - Em muitas circunstâncias, a lesão celular envolve danos causados pelos radicais livres, que incluem: lesão de isquémia-reperfusão, lesão química e por radiação, toxicidade do oxigénio e outros gases, envelhecimento celular, destruição dos micróbios pelas células fagocíticas e lesão tecidular causada por células inflamatórias;  Várias reacções são responsáveis pela geração de radicais livres: - As reacções redox que ocorrem durante o metabolismo mitocondrial normal; - Absorção de energia radiante; - Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas; - Inflamação; - Óxido nítrico (NO) pode actuar como radical livre ou ser convertido em espécies de nitrito altamente reactivas.  Há vários sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a inactivação das reacções de radicais livres: superóxido dismutases, glutatião peroxidase, catalase, anti-oxidantes endógenos e exógenos, o ferro e o cobre (Fig. 9); Fig. 9
  24. 24. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 23  Existem três reacções particularmente relevantes para a lesão celular mediada por radicais livres: - Peroxidação lipídica das membranas; - Ligação cruzada das proteínas: resulta no aumento na perda de actividade enzimática; - Fragmentação do DNA. Defeitos na permeabilidade da membrana  Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para os danos na membrana (Fig. 10): - Diminuição da síntese de fosfolípidos, devido a uma queda dos níveis de ATP; - Aumento da degradação dos fosfolípidos, devido à activação de fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de Ca2+ citosólico; - Espécies reactivas de oxigénio (peroxidação lipídica das membranas); - Alterações do cito-esqueleto, devido à activação de proteases pelo Ca2+ citosólico aumentado; Fig. 10 - Produtos de degradação de lípidos, em consequência da degradação fosfolipídica;  Os sítios mais importantes de membrana, durante a lesão celular, são: - Membranas mitocondriais: decréscimo de ATP, necrose e libertação de proteínas (apoptose); - Membranas plasmáticas: perda do equilíbrio osmótico, influxo de fluidos e iões, perda de conteúdos celulares e perda de metabolitos; - Membranas lisossomais: extravasamento das suas enzimas para o citoplasma, activação de hidrolases ácidas (em pH ácida da célula lesada), digestão enzimática dos componentes celulares e necrose. Danos no DNA e nas proteínas  A acumulação de DNA danificado e proteínas mal dobradas dispara a apoptose.
  25. 25. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 24 Exemplos de lesão celular e necrose Lesão isquémica e hipóxica (Fig. 4)  A isquémia ou diminuição do fluxo sanguíneo para um tecido, é a causa mais comum de lesão celular em medicina clínica;  Ao contrário da hipóxia, na qual a produção de energia pela glicólise anaeróbia continua, a isquémia também compromete a distribuição de substratos para a glicólise;  A isquémia lesa os tecidos com mais rapidez que a hipóxia. Lesão de isquémia-reperfusão  A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células se forem lesadas de modo reversível;  No entanto, sob certas circunstâncias, essa restauração para tecidos isquémicos, mas viáveis, resulta, paradoxalmente, em lesão acentuada e acelerada;  Como resultado, os tecidos continuam a perder células, além daquelas que foram lesadas de modo irreversível no fim do episódio isquémico;  Vários mecanismos podem ser responsáveis pela exacerbação da lesão celular resultante da reperfusão dentro dos tecidos isquémicos: - Uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação em virtude de uma produção aumentada de ERO pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes sobretudo porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta do oxigénio e também por causa da acção das oxidases dos leucócitos, das células endoteliais ou do parênquima; - Os mecanismos de defesa anti-oxidantes celulares podem, também, ser comprometidos pela isquémia; - A lesão isquémica está associada a inflamação, a qual pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas;  A activação do sistema complemento também contribui para a lesão isquémia- reperfusão. Lesão química (tóxica)  As substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois mecanismos gerais: - Algumas substâncias químicas actuam directamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com um organelo celular (ex.: cloreto de mercúrio); - Muitas outras substâncias químicas não são intrinsicamente activas sob o aspecto biológico, mas devem ser primeiro convertidas a metabolitos tóxicos reactivos, que então agem sobre as células-alvo (ex.: tetracloreto de carbono e acetoaminofeno).
  26. 26. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 25 Apoptose  Apoptose – via de morte celular, induzida por um programa de suicídio rigorosamente regulado, no qual as células destinadas a morrer activam enzimas capazes de degradar o seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas;  A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e os seus fragmentos tornam-se alvo para os macrófagos;  Rapidamente a célula morta é removida, antes que o seu conteúdo extravase e, por isso, a morte celular por essa via não induz uma reacção inflamatória. Causas da apoptose  Apoptose em situações fisiológicas - A morte por apoptose é um fenómeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares, sendo importante nas seguintes situações fisiológicas:  Destruição programada de células durante a embriogénese;  Involução de tecidos hormono-dependentes sobr privação da hormona (ex.: células endometriais);  Perda celular em populações celulares proliferativas (ex.: epitélio de cripta intestinal);  Morte de células que já tenham cumprido o seu papel (ex.: neutrófilos);  Eliminação de linfócitos auto-reactivos potencialmente nocivos;  Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos.  Apoptose em condições patológicas - A apoptose elimina células que estão alteradas sob o aspecto genético ou lesadas de tal modo que não podem ser reparadas, sem iniciar uma reacção acentuada no hospedeiro, mantendo, assim, a lesão tão contida quanto possível; - A morte por apoptose é responsável pela perda de células, em vários estados patológicos:  Lesão de DNA;  Acumulação de proteínas mal dobradas (stress do RE);  Lesão celular em certas infecções (sobretudo virais);  Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução do ducto (ex.: pâncreas, parótida e rim).
  27. 27. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 26 Mecanismos da apoptose  Morfologia - Em tecidos corados pelo H&E, as células apoptóticas aparecem como massas ovais ou redondas com citoplasma intensamente eosinófilo; - Os núcleos exibem vários estágios de condensação e agregração da cromatina e, finalmente, carriorrexe (fragmentação do DNA); - Rapidamente as células retraem, formando brotos citoplasmáticos e fragmenta-se em corpos apoptóticos compostos por vesículas envolvidas por membrana contendo citosol e organelos (Fig. 2), que rapidamente são expulsos e fagocitados.  O evento fundamental na apoptose é a activação de enzimas denominadas caspases, que activadas clivam numerosos alvos, culminando na activação de nucleases que degradam o DNA e outras enzimas que provavelmente destroem nucleoproteínas e proteínas do cito-esqueleto;  Duas vias distintas convergem para a activação das caspases (Fig. 11): Fig. 11
  28. 28. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 27 - Via Mitocondrial (Intrínseca) da apoptose  As mitocôndrias contêm uma série de proteínas, capazes de induzir a apoptose, que incluem o citocromo C e antagonistas de inibidores de apoptose citosólicos endógenos;  A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria, controlada pela Bcl-2;  Quando as células são privadas de factores de crescimento e hormonas tróficas ou são expostas a agentes que lesam DNA ou ainda acumulam quantidades inaceitáveis de proteínas mal dobradas, um grupo de sensores é activado, sendo que alguns desses sensores, membros da família do Bcl-2, activam, por sua vez, dois membros pró-apoptóticos da família chamada Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem no interior da membrana mitocondrial, formando canais através dos quais o citocromo C e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol;  Outros sensores relacionados inibem as moléculas anti-apoptóticas Bcl-2 e Bcl-x, com o mesmo resultado final – extravasamento de proteínas mitocondriais;  O citocromo C, em conjunto com alguns co-factores, activam a caspase-9;  O resultado final é a activação da cascata de caspases, levando, por fim, à fragmentação nuclear;  Esta via parece ser a via responsável pela maioria das situações de apoptose. - Via receptor de morte (Extrínseca) da apoptose  Os receptores membranares da família do TNF contêm um “domínio de morte” conservado, sendo esses receptores do tipo TNF I e Fas (CD95);  O ligante Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa sobretudo em linfócitos T activados;  Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reacção cruzada pelo Fas-L e suas proteínas de ligação adaptadoras que, por sua vez, se ligam à caspase-8;  O agrupamento de muitas moléculas de caspases leva à sua activação, iniciando, assim, a cascata de caspases;  Em muitos tipos celulares, a caspase-8 pode clivar e activar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, chamado Bid;  As proteínas celulares, notadamente um antagonista de caspase chamada FLIP, bloqueia a activação das caspases em direcção aos receptores de morte;
  29. 29. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 28  Esta via está envolvida na eliminação de linfócitos auto-reactivos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.  Remoção das células apoptóticas - Em células normais, a fosfatidilserina está presente no folheto interno da membrana plasmática, mas nas células apoptóticas esse fosfolípido move-se para fora e está expresso na camada externa da membrana, onde é reconhecido pelos macrófagos; - As células apoptóticas secretam factores solúveis que recrutam fagócitos; - Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos; - Os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas.  A necrose e a apoptose podem coexistir e estar relacionadas mecanicamente; - Ex.: Lesão de DNA activa uma enzima chamada poli-ADP polimerase (ribose) que depleta os suprimentos celulares do nucleótido adenina nicotinamida, levando à quade dos níveis de ATP e, por fim, à necrose.
  30. 30. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 29 Acumulação intracelular de substâncias  As células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias;  A substância pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelos (tipicamente os lisossomas) ou no núcleo e pode ser sintetizada pelas células afectadas ou produzida em qualquer outro lugar;  Existem várias vias principais de acumulações intracelulares: 1. Metabolismo anormal, como na degeneração gordurosa do fígado; 2. Mutações que causam alterações no dobramento e transporte de proteína, tal que moléculas defeituosas acumulam-se intracelularmente; 3. Deficiência de enzimas cruciais, responsáveis pela quebra de certos compostos, causando substratos que se acumulam nos lisossomas, como nas doenças de armazenamento lisossómico; 4. Incapacidade de degradar partículas fagocitadas, como na acumulação do pigmento carbono. Degeneração gordurosa (esteatose)  Degeneração gordurosa – qualquer acumulação de triglicéridos dentro das células do parênquima (mais observada no fígado);  A esteatose pode ser causada por toxinas (alteram a função das mitocôndrias e do REL), desnutrição proteica (diminui a síntese de apoproteínas), diabetes melltus, obesidade e anóxia (inibe a oxidação dos ácidos gordos);  O abuso de álcool e o diabetes associado com a obesidade são as causas mais comuns da degeneração gordurosa do fígado nos países industrializados;  A alteração gordurosa mais acentuada pode de forma transitória prejudicar a função celular, porém a menos que algum processo intracelular vital seja irreversivelmente danificado, a degeneração gordurosa é reversível.  Morfologia - A acumulação gordurosa aparece como vacúolos claros no interior das células parenquimatosas; - A gordura é identificada pela coloração com Sudan IV ou Oil Red O (coram a gordura em vermelho-alaranjado); - O glicogénio pode ser identificado pela coloração para polissacáridos, utilizando-se o corante ácido periódico-Schiff (cora o glicogénio de vermelho-violeta).
  31. 31. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 30 Colesterol e ésteres de colesterol  Os macrófagos em contacto com restos de lípidos das células necróticas ou formas anormais de lipoproteínas (ex.: oxidadas) podem tornar-se cheios de lípido fagocitado, tornando-se preenchidos com pequenos vacúolos de lípidos revestidos por membrana, conferindo uma aparência espumosa no seu citoplasma (células espumosas);  Ex.: aterosclerose e xantomas. Proteínas  Podem ocorrer acumulações de proteínas porque os excessos são apresentados às células ou porque as células sintetizam quantidades excessivas;  Ex.: - Síndrome nefrótica: gotículas de reabsorção de proteína nos túbulos contornados proximais de cor hialina rósea; - Acumulação de imunoglobulinas recentemente sintetizadas nos RER de alguns plasmócitos – corpúsculos de Russell (redondos e eosinófilos). Glicogénio  Excessivos depósitos intracelulares de glicogénio estão associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogénio;  Ex.: Diabetes mellitus: acumula-se no epitélio tubular renal, nos miócitos e nas células β dos Ilhéus de Langerhans.
  32. 32. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 31 Pigmentos  São substâncias coloridas que são exógenas, originando-se fora do corpo ou endógenas, sintetizadas dentro do próprio corpo; Pigmentos Carbono (indigerível)  Pigmento exógeno mais comum;  Quando inalado, é fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportado através de canais linfáticos para os nódulos linfáticos tráqueo-brônquicos;  Os agregados do pigmento escurecem os nódulos e o parênquima pulmonar (antracose). Lipofuscina (indigerível)  Pigmento endógeno, designado por “pigmento do desgaste”;  Produto de degradação da peroxidação lipídica;  Material intracelular granular, castanhi-amarelado, que se acumula em vários tecidos (ex.: coração, fígado e cérebro) como consequência do envelhecimento ou da atrofia;  Não é nociva à célula, mas é importante como marcador de lesão antiga por radical livre;  O pigmento marrom, quando presente em grandes quantidades, confere ao tecido uma aparência que é chamada de atrofia marrom. Melanina  Pigmento endógeno, preto-acastanhado;  Sintetizada exclusivamente pelos melanócitos localizados na epiderme e actua como protector contra a radiação UV prejudicial;  Os queratinócitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento (ex.: sardas), assim como os macrófagos da derme. Hemossiderina  Pigmento granular derivado da hemoglobina, amarelo a castanho- dourado, que se acumula nos tecidos onde há um excesso de ferro, local ou sistémico;  Normalmente, o ferro é armazenado no interior das células em associação com a aproferritina, formando as micelas de ferritina;  Este pigmento representa grandes agregados dessas micelas de ferritina, facilmente visualizados em MO pela reacção histoquímica do azul-da-prússia;  Os excessos locais de ferro e, consequentemente, de hemossiderina, resultam de hemorragia;  Ex.: Equimose comum: - Os iões ferro da hemoglobina acumulam-se como hemossiderina amarelo- dourado;  Sempre que há uma sobrecarga sistémica de ferro, a hemossiderina é depositada em muitos órgãos e tecidos – hemossiderose (com a progressão da acumulação, as células parenquimatosas tornam-se “bronzeadas” (fígado, pâncreas, coração e órgãos endócrinos, sem lesão no tecido); - Ocorre nas condições de absorção aumentada de ferro alimentar, uso comprometido de ferro, anemias hemolíticas e transfusões;  Acumulação de ferro mais extensa é visto na hemocromatose hereditária, com lesão no tecido, incluindo fibrose hepática, falência cardíaca e diabetes mellitus.
  33. 33. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 32 Calcificação patológica  Implica o depósito anormal de sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros minerais;  Existem dois tipos de calcificação: calcificação distrófica e calcificação metastática; Calcificação distrófica  O depósito de cálcio ocorre nos tecidos mortos ou que estão morrendo, que ocorre na ausência de desarranjos metabólicos do cálcio (ex.: com níveis séricos normais de cálcio);  É encontrada em áreas de necrose de qualquer tipo  Ex.: Ateromas da aterosclerose avançada;  Calcificação distrófica das valvas aórticas é causa importante da estenose aórtica nos idosos;  A patogenia da calcificação distrófica envolve a iniciação (ou nucleação) e a propagação, ambos podendo ser intra ou extracelulares, sendo o produto final a formação de fosfato de cálcio cristalino; - A iniciação extracelular ocorre em vesículas revestidas por membrana originadas de células degeneradas, na calcificação patológica; - A iniciação intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou que estão morrendo; - A formação dos cristais depende da concentração de Ca2+ e do PO4 - nos espaços extracelulares, da presença de inibidores do mineral e do grau de colagenização, o qual aumenta a taxa de crescimento do cristal;  Morfologia - Os sais de cálcio são vistos macroscopicamente como grânulos finos brancos ou agregados, muitas vezes palpáveis como depósitos arenosos; - Histologicamente, a calcificação aparece como depósitos basófilos intra ou extracelulares; - Com o tempo, pode ser formado osso heterotípico no foco da calcificação. Calcificação metastática  Depósito de sais de cálcio em tecidos normais, reflectindo quase sempre algum distúrbio no metabolismo do cálcio (hipercalcemia);  As quatro principais causas da hipercalcemia são: secreção aumentada da hormona da paratiróide, destruição óssea, distúrbios relacionados com a vitamina D e insuficiência renal;
  34. 34. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 33  Morfologia - Pode ocorrer em todo o corpo, mas afecta sobretudo os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões e da vasculariação; - Os depósitos de cálcio lembram os descritos na calcificação distrófica; - Não costumam causar disfunção clínica, mas calcificações maciças nos pulmões podem gerar déficits respiratórios e nos rins (nefrocalcinose) podem causar lesão renal. Envelhecimento celular  Envelhecimento celular – é o resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade proliferativa das células e dos efeitos da exposição contínua a factores exógenos que causam acumulação de lesões moleculares e celulares;  Vários são os mecanismos conhecidos ou suspeitos de serem responsáveis pelo envelhecimento celular (Fig. 12): - Lesão do DNA: defeitos no mecanismo de reparo de DNA; o reparo do DNA pode ser activado pela restrição calórica (conhecida por prolongar o envelhecimento em organismos- modelo, mais propriamente, impõe um nível de stress que activa as proteínas Sir2, que funcionam como uma diacetilase de histona); - Decréscimo da replicação celular: conhecido por senescência replicativa, consiste na capacidade reduzida de divisão celular resultante de quantidades descrescentes de telomerase e encurtamento progressivo dos telómeros; - Capacidade regenerativa reduzida das células-tronco nos tecidos: acumulação da proteína p16 nas células-tronco, fazendo com que elas percam progressivamente a capacidade de auto-renovação; - Acumulação de lesões metabólicas: radicais livres; - Outros factores: prováveis papéis dos factores de crescimento que promovem envelhecimento em organismos-modelo. Fig. 12
  35. 35. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 34 Capítulo 1I Inflamação Aguda e Crónica Visão geral da inflamação  Inflamação – é uma resposta protectora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual;  Os principais componentes da inflamção são a reacção vascular e a resposta celular. Ambas são activadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células; - As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, que resultam da reacção vascular e resposta celular, são: calor, rubor e tumor; - Os dois sinais cardinais adicionais da inflamação aguda, dor e perda de função, ocorrem como consequência da elaboração do mediador e da lesão mediada por leucócitos;  As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas com os cinco Rs: 1. Reconhecimento do agente lesivo; 2. Recrutamento dos leucócitos; 3. Remoção do agente; 4. Regulação (controlo) da resposta; 5. Resolução (reparo).  O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reacção e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crónica. Fig.13
  36. 36. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 35 Inflamação aguda  Inflamação aguda – é uma resposta rápida e de curta duração à lesão ou a micróbios e outras substâncias estranhas, que é designada a levar leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão;  A inflamação aguda possui dois componentes principais: alterações vasculares e eventos celulares.  Estímulos para a inflamação aguda: infecções, trauma, agentes químicos e físicos, necrose tecidual, corpos estranhos e reacções imunológicas. Alterações vasculares  Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam num aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Alterações no fluxo e calibre vasculares  Iniciam-se rapidamente após a lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original: 1. Após uma vasoconstricção transitória, ocorre vasodilatação das arteríolas, resultando num aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares (eritema e calor); 2. Como a microcirculação torna-se mais permeável, ocorre o extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema). A perda de líquido faz com que os eritrócitos fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação (estase); 3. Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos) começam a acumular-se ao longo da superfície endotelial vascular (marginação) que se caracteriza pela primeira etapa da migração e acumulação dos leucócitos no local da lesão. Alterações da permeabilidade vascular  A vasodilatação das arteríolas e o volume do fluxo sanguíneo aumentado provocam um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando na saída de líquido dos capilares para os tecidos; - Transudato: líquido que é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo e contém poucas proteínas;
  37. 37. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 36 - Entretanto, a transudação é logo superada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de líquido rico em proteínas e células (exsudato) para o tecido intersticial – líquido típico da inflamação; - A perda de proteína do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e eleva a pressão osmótica do líquido intersticial, resultando no efluxo de água e de iões para os tecidos extravasculares; Fig. 14  Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reacções inflamatórias agudas: - Contracção da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vénulas pós- capilares:  Causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular, sendo um processo reversível;  Resposta transitória imediata: contracção rápida após a ligação dos mediadores histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptores específicos, geralmente de curta duração;  Alterações do cito-esqueleto induzidas por citocinas (TNF e IL-1), provocam uma contraação mais lenta e prolongada;
  38. 38. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 37 - Lesão endotelial:  Resulta no extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da célula endotelial;  Resposta contínua imediata: o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados;  Extravasamento prolongado tardio: começa após um certo tempo (de 2 a 12 horas), durando várias horas ou dias, e envolve vénulas e capilares (ex.: queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol); - Lesão endotelial mediada por leucócitos:  Acumulação de leucócitos que libertam muitos mediadores tóxicos; - Trancitose aumentada:  Ocorre via canais formados pela fusão de vesículas intracelulares, aumentando a permeabilidade vascular após exposição a certos mediadores (ex.: VEGF); - Extravasamento de novos vasos sanguíneos:  O reparo do tecido envolve a formação de novos vasos (angiogénese). Respostas dos vasos linfáticos  A pequena quantidade de líquido intersticial normalmente formada é removida por drenagem linfática;  Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espaço extravascular;  Além do líquido, os leucócitos e os restos celulares podem caminhar na linfa;  Nas reacções inflamatórias mais severas (ex.: micróbios), os linfáticos podem transportar o agente lesivo, tornando-se inflamados secundariamente (linfagite), bem como os nódulos linfáticos de drenagem (linfadenite), estes últimos estando frequentemente aumentados.
  39. 39. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 38 RESUMO – Reacções vasculares na inflamação aguda Vasodilatação  É induzida por mediadores químicos como a histamina e é a causa do eritema e estase do fluxo sanguíneo. Aumento da permeabilidade vascular  É induzido pela histamina, cininas e outras mediadores que produzem aberturas entre as células endoteliais, por lesão endotelial directa ou induzida por leucócitos e pelo aumento da passagem de líquidos através do endotélio;  O aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido;  O líquido que extravesa dos vasos sanguíneos resulta em edema. Eventos celulares: recrutamento e activação dos leucócitos  Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e sua acumulação no foco de lesão (recrutamento e activação celulares). Os principais leucócitos na inflamação aguda são so neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). Recrutamento dos leucócitos (Fig. 15) 1. Marginação e rolagem - Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos, daí, estes últimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento, especialmente quando ocorre estase – marginação (acumulação de leucócitos na periferia dos vasos); - Subsequentemente, os leucócitos rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente ao longo do caminho a um processo chamado rolagem. Estas adesões fracas são mediadas pelas moléculas de adesão da família das selectinas; - Normalmente, as selectinas endoteliais são expressas em níveis baixos ou não estão presentes em todas as células normais, sendo hiper-reguladas após estimulação por mediadores específicos; - Portanto, a ligação dos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio, nos locais da infecção ou lesão, onde os mediadores são produzidos. 2. Adesão e transmigração - A adesão firme às superfícies endoteliais é mediada pelas integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos;  Têm baixa afinidade até que haja activação dos leucócitos por quimiocinas (citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos locais de inflamação, e ligam- se a proteoglicanos na superfície do endotélio);
  40. 40. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 39  Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são activadas e as suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade; - Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL-1), activam as células endoteliais para aumentar a sua expressão de ligantes para integrinas (ICAM-1 e VCAM-1); - Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso (principalmente nas vénulas da circulação sistémica), espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares (diapedese);  A migração é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direcção aos seus gradientes químicos;  Além disso, a PECAM-1 (CD31), uma molécula de adesão celular expressa em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para os leucócitos atravessarem o endotélio; - Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a. Molécula endotelial Molécula leucocitária Principal papel P-selectina Proteínas modificadas de Sialil- Lewis X Rolagem (neutrófilos, monócitos, linfócitos) E-selectina Proteínas modificadas de Sialil- Lewis X Rolagem e adesão (neutrófilos, monócitos, linfócitos T) GlyCam-1, CD34 L-selectina Rolagem (neutrófilos, monócitos)* ICAM-1 (família das imunoglobulinas) Integrinas CD11/CD18 (LFA-1, Mac-1) Adesão, parada, transmigração (neutrófilos, monócitos, linfócitos) VCAM-1 (família das imunoglobulinas) Integrina VLA-4 Adesão (eosinófilos, monócitos, linfócitos) CD31 (PECAM-1) CD31 Transmigração (todos os leucócitos) *As interacções CD34-L-selectina estão também envolvidas na “migração” dos linfócitos circulantes para as vénulas de endotélio alto dos nódulos linfáticos. 3. Quimiotaxia - Após o extravasamento, os leucócitos migram em direcção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente químico (quimiotaxia); - Substâncias exógenas e endógenas podem actuar como factores quimiotáticos para os leucócitos e incluem: produtos bacterianos (N-formilmetionina); citocinas (quimiocinas); componentes do sistema complemento (C5a); produtos do metabolismo do ácido araquidónico (leucotrieno B4); - A ligação dos quimioatraentes aos receptores específicos na superfície celular resulta em eventos de transdução de sinal mediados pela proteína G-7, alguns dos quais elevam o cálcio
  41. 41. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 40 citosólico, que suscita a montagem dos elementos contrácteis do cito-esqueleto, necessários para o movimento; - Os leucócitos movem-se projectando pseudópodes que se ancoram na MEC e que puxam a célula na direcção da projecção;  A direcção deste movimento é especificada pela alta densidade de interacções ligante quimiotático-receptor, na margem dianteira da célula.  Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24 a 48 horas;  Algumas excepções: infecções por Pseudomonas (recrutamento contínuo de neutrófilos, por vários dias); infecções virais (linfócitos são os primeiros a chegar); algumas reacções de hipersensibilidade (granulócitos eosinófilos podem ser o principal tipo celular);  Resumindo: O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapas consistindo na aderência fraca e rolagem no endotélio (mediadas por selectinas); aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas); e migração por entre os espaços interendoteliais. Fig. 15
  42. 42. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 41 Activação dos leucócitos  Os estímulos para a activação dos leucócitos incluem os micróbios, os produtos das células necróticas e vários mediadores;  Os leucócitos expressam nas suas superfícies diferentes classes de receptores que percebem a presença de micróbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll) reconhecem endotoxina (LPS); receptores transmembranares acoplados à proteína G-7; e outras famílias de receptores;  A activação leucocitária resulta em muitas funções ampliadas: fagocitose, produção de substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos; e produção de mediadores que amplificam a reacção inflamatória. 1. Fagocitose - A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas (Fig. 16): 1. Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico;  Os leucócitos possuem receptores de superfície específicos que reconhecem os componentes do micróbios e células mortas ou as proteínas do hospedeiro (opsoninas), que revestem os micróbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonização);  Principais opsoninas: IgG (ligam-se ao receptor Fc, chamado de FcγRI); fragmentos 1 e 3 do complemento (ligam-se aos receptores CR1 e 3); colectinas (ligam-se a receptores C1q); 2. Invaginação, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico;  A ligação de partículas opsonizadas desencadeia a invaginação e induzem a activação celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos;  Os pseudópodes estendem-se em torno do material, formando um vacúolo fagocítico;  De seguida, a membrana do vacúolo funde-se com a membrana de um grânulo lisossómico, formando um fagolisossoma; 3. Destruição e degradação do material ingerido;  As etapas-chave nesta reacção são a produção de substâncias microbicidas dentro dos lisossomas e a fusão dos lisossomas com os fagossomas, expondo, selectivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos;  As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies reactivas do oxigénio e as enzimas lisossómicas;
  43. 43. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 42  A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um súbito aumento do consumo de oxigénio, do catabolismo do glicogénio (glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO;  Os lisossomas dos neutrófilos (grânulos azurófilos) contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que na presença de um halóide como o Cl- , converte H2O2 em HOCl. , que é um potente oxidante e agente antimicrobiano que destrói bactérias por halogenação ou por peroxidação de proteínas e lípidos;  Após o surto oxidativo, o H2O2 é degradado pela acção da catalase em água e O2 e as outras ERO também são degradadas;  Os microrganismos mortos são então degradados pela acção de hidrolases lisossómicas (provavelmente a mais importante é a elastase);  Vários outros componentes dos grânulos dos leucócitos são capazes de destruir patogénios infecciosos: proteína por aumento da permeabilidade bactericida; lisozima; proteína básica principal; e defensinas. Fig. 16
  44. 44. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 43 Lesão tecidual induzida por leucócitos  Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose seguida de destruição nos fagolisossomas;  A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leucócitos activados e nas enzimas lisossómicas;  As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meio extracelular, por vários mecanismos: - Se o vacúolo fagocítico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento completo do fagolisossoma (regurgitação durante a alimentação); - Se as células encontrarem materiais que não podem ser facilmente ingeridos (ex.: imunocomplexos depositados na membrana basal glomerular), a tentativa de fagocitar estas substâncias (fagocitose frustrada) inicia uma forte activação dos leucócitos e as enzimas são libertadas dentro do tecido circundante ou no lúmen; - Depois da fagocitose de susbtâncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato), que lesam a membrana do fagolisossoma. Exemplos clínicos de lesão induzida por leucócitos: distúrbios inflamatórios Distúrbios Células e moléculas envolvidas na lesão Aguda Síndrome de angústia respiratória aguda Neutrófilos Rejeição aguda de transplante Linfócitos; anticorpos e complemento Asma Eosinófilos; anticorpos IgE Glomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrófilos e monócitos Choque séptico citocinas Vasculite Anticorpos e complemento; neutrófilos Crónica Artrite Linfócitos, macrófagos; anticorpos Asma Eosinófilos, outros leucócitos; anticorpos IgE Aterosclerose Macrófagos; linfócitos? Rejeição crónica ao transplante Linfócitos; citocinas Fibrose pulmonar Macrófagos, fibroblastos
  45. 45. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 44 Defeitos das funções leucoitárias Doença Defeito Adquiridas Supressão da medula óssea: tumores, radiação, quimioterapia Produção de leucócitos Lesão térmica, diabetes, malignidade, sépsis, imunodeficiências Quimiotaxia Hemodiálise, diabetes mellitus Aderência Leucemia, anemia, sépsis, diabetes, neonatos, desnutrição Fagocitose e actividade microbiana Genéticas Deficiência da adesão leucocitária 1 Cadeia β das integrinas CD11/CD18 Deficiência da adesão leucocitária 2 Fucosil transferase necessária para a síntese do oligossacárido sialilado (receptor para selectinas) Doença granulomatosa crónica Ligada ao X Autossómica recessiva Diminuição do surto oxidativo NADPH-oxidase (comp. memb.) NADPH-oxidase (comp. citoplasm.) Deficiência de mieloperoxidade (MPO) Ausência do sistema MPO-H2O2 Síndrome de Chédiak-Higashi Proteína associada à membrana envolvida na atracção e fusão à membrana do organelo Resolução da inflamação aguda (Fig. 17) Fig. 17
  46. 46. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 45 RESUMO – Sequência de eventos na inflamação aguda  As alterações vasculares na inflamação aguda são caracterizadas por um fluxo sanguíneo aumentado devido à dilatação das arteríolas e do leito capilar (eritema e calor);  A permeabilidade vascular aumentada, através das junções celulares interendoteliais afastadas ou por lesão directa da célula endotelial, resulta num exsudato de líquido extravascular rico em proteínas (edema tecidual);  Os leucócitos, no início predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio através de móleculas de adesão, e então deixam a microcirculação e migram para o local da lesão sob influência dos agentes quimiotáticos;  A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo seguem-se;  Os defeitos genéticos ou adquiridos das funções dos leucócitos produzem infecções recorrentes;  O resultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração da arquitectura normal do tecido (resolução); transição para inflamação crónica; ou extensa destruição do tecido, resultando na cicatrização.
  47. 47. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 46 Padrões morfológicos da inflamação aguda Inflamação serosa  Extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteínas (efusão);  Dependendo do local da lesão, origina-se do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica;  Ex.: bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral. Inflamação fibrinosa  Ocorre em consequência de lesões mais graves;  Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a passagem de moléculas maiores (ex.: fibrinogénio) parao meio extravascular;  A fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinifílica de filamentos ou, às vezes, como um coágulo amorfo;  É característica no revestimento de cavidades corporais (ex.: meninges, pericárdio e pleura);  A organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a função do miocárdio. Inflamação supurativa (purulenta)  Presença de grandes quantidades de exsudato purulento (pús) consistindo em neutrófilos, células necróticas e liquído de edema;  Certos microrganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supuração localizada (piogénicos);  Os abscessos (colecções localizadas de pús) possuem uma região central de células necróticas, tendo à volta uma camada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início do reparo. Úlcera  É um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico;  É encontrada mais comumente: na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestino e tracto genito-urinário; e no tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores dos idosos com distúrbios circulatórios;  Durante o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito;  Com a cronicidade, as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acumulação de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
  48. 48. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 47 Mediadores químicos da inflamação  Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células, no sítio da inflamação, ou podem estar em circulação no plasma (sintetizados pelo fígado) como precursores inactivos que são activados no local da inflamação;  A maioria dos mediadores induz os seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo;  Os mediadores podem estimular a libertação de moléculas efectoras secundárias pelas células- alvo;  As acções da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas. Acções dos principais mediadores da inflamação Derivadodecélulas Mediador Fonte Principais acções Histamina Mastócitos, basófilos, plaquetas Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, activação endotelial Serotonina Plaquetas Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular Prostaglandinas Prostaciclina I2 Tromboxano A2 Prostaciclinas D2, E2 Mastócitos, leucócitos Vasodilatação, dor, febre Vasodilatação, inibe a agregação plaquetária Vasoconstricção, promove agregação plaquetária Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular Leucotrienos Mastócitos, leucócitos Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão, activação de leucócitos, broncoespasmo, vasoconstricção Factor activador plaquetário Leucócitos, células endoteliais Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos, quimiotaxia, desgranulação, surto oxidativo ERO Leucócitos Destruição de micróbios, lesão tecidual NO Endotélio, macrófagos Relaxamento do músculo liso vascular, destruição de micróbios Citocinas (ex.: TNF e IL-1) Macrófagos, linfócitos, células endoteliais, mastócitos Activação endotelial local (expressão de moléculas de adesão), resposta sistémica da fase aguda; em infecções graves, choque séptico Quimiocinas Leucócitos, macrófagos Quimiotaxia, activação de leucócitos Der.Prot.Plasm. Complemento Plasma (produzido no fígado) Activação e quimiotaxia de leucócito, opsonização, vasodilatação (estimulação de mastócito) Cininas Plasma (produzido no fígado) Aumento da permeabilidade vascular, contracção do músculo liso, vasodilatação, dor Proteases activadas durante a coagulação Plasma (produzido no fígado) Activação endotelial, recrutamento de leucócitos
  49. 49. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 48 Inflamação crónica  Inflamação crónica – é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual a inflamação activa, destruição tecidual e reparação ocorrem simultaneamente;  Caracteriza-se por: - Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos; - Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias; - Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogénese) e fibrose;  A inflamação aguda pode progredir para inflamação crónica quando a resposta aguda não pode ser resolvida, ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura;  A inflamação crónica origina-se nos seguintes contextos: - Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar (ex.: micobactérias, Treponema pallidum), que causam infecções persistentes e suscitam uma resposta imune mediada por linfócitos T (hipersensibilidade tardia); - Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade); - Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos. Células e mediadores da inflamação crónica  Uma característica principal da inflamação crónica é a sua persistência, que resulta das interacções complexas entre as células que são recrutadas para o local da inflamação e que são activadas neste local;  Macrófagos (Fig. 18) - São as células dominantes da inflamação crónica; - Estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e são encontrados também em órgãos; - Em conjunto, estas células constituem o sistema de fagócitos mononucleares; - Quando os monócitos alcançam o tecido extravascular, sofrem transformação em macrófagos maiores, os quais possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior para fagocitose do que os monócitos sanguíneos; - Os macrófagos também podem tornar-se activados, que em MO aparecem grandes, achatados e róseos; Fig. 18
  50. 50. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 49 - Após activação, os macrófagos secretam uma grande variedade de produtos biologicamente activos que, se desimpedidos, resulta em lesão tecidual e fibrose (proteases neutras e ácidas, ERO, NO, eicosanóides, citocinas (TNF e IL-1) e factores de crescimento; - Depois do estímulo inicial ser eliminado e a reacção inflamatória cessar, nos locais de inflamação crónica, persiste a acumulação de macrófagos, os quais podem proliferar; - O IFN-γ pode induzir a fusão dos macrófagos em células grandes, multinucleadas, chamadas células gigantes.  Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos - Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidireccional e essas interacções têm um papel importante na inflamação crónica (Fig. 19); - Em algumas reacções inflamatórias crónicas severas (ex.: artrite reumatóide de longa duração), a acumulação de linfócitos, de células apresentadores de antigénios e plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfóides com aparência de nódulos linfáticos, contendo centros germinativos bem formados; - Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou alergias e contêm a proteína básica principal; - Os mastócitos com IgE são figuras centrais nas reacções alérgicas, incluindo o choque anafilático; Fig. 19  Embora os neutrófilos sejam a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crónica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos.
  51. 51. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 50 Inflamação granulomatosa  Consiste num padrão distintivo da inflamação crónica, caracterizada por agregados de macrófagos activados que assumem uma aparência epitelial;  Ex.: tuberculose, hanseníase, sífilis, doença de Crohn;  Efectivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas doenças (ex.: tuberculose) a inflamação granulomatosa com fibrose subsequente pode ser a principal causa da disfunção do órgão;  Morfologia - Nas preparações com H&E, as células epiteliais nos granulomas exibem um citoplasma granular róseo com limites celulares indistintos; - Os agregados de macrófagos epiteliais são circundados por um colar de linfócitos; - Normalmente, são encontradas células gigantes multinucleadas nos granulomas; - Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose), a combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose com aparência granular caseosa macroscopicamente (necrose caseosa). Efeitos sistémicos da inflamação  Febre: citocinas (TNF e IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo;  Produção de proteínas da fase aguda: proteína C reactiva, fibrinogénio e proteína amilóide A sérica; síntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas células do fígado;  Leucocitose: as citocinas (factores estimulantes de colónias) estimulam a produção de leucócitos dos precursores na medula óssea;  Outras manifestações da resposta da fase aguda: aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial; redução da sudorese; tremores, calafrios, anorexia, sonolência e mal-estar;  Em diversas infecções graves, choque séptico: queda na pressão sanguínea, coagulação intravascular disseminada, anomalias metabólicas; induzidas por altos níveis de TNF.
  52. 52. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 51 Capítulo III Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose  Reparo – refere-se à restauração da arquitectura tecidual e da função após uma lesão;  Envolve dois tipos de reacções: - Regeneração – tecidos que são capazes de restituir os componentes lesados e essencialmente retornar ao seu estado normal; - Cicatrização – os tecidos lesados são incapazes de uma reconstituição completa, ou as estruturas de suporte do tecido estão gravemente danificadas, sendo que o processo de reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibroso);  Fibrose – utilizado para descrever a deposição extensiva de colagénio que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como uma consequência da inflamação crónica, ou no miocárdio após necrose isquémica extensa (enfarte); - Se a fibrose desenvolve-se numa área de tecido ocupada por um exsudato inflamatório, chama- se organização (ex.: pneumonia organizada que afecta o pulmão). O controlo da proliferação celular  A proliferação dos remanescentes do tecido lesado, das células endoteliais vasculares e do fibroblastos é coordenada por proteínas que são colectivamente chamadas factores de crescimento. Ciclo celular  Os processos-chave na proliferação das células são a replicação do DNA e a mitose; - A proliferação celular é regulada por ciclinas que, quando conjugadas com CDK’s, regulam a fosforilação de proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, levando à replicação do DNA e à mitose;  O ciclo celular consiste numa série de etapas nas quais a célula confere a precisão dos processos e instrui a si mesma a prosseguir para a próxima etapa;  É rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contém pontos de controlo intrísecos para evitar a repicação de células anormais.
  53. 53. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 52 Capacidade proliferativa dos tecidos  Os tecidos são divididos em: - Tecidos lábeis  As células lábeis estão continuamente a ser perdidas e repostas pela maturação das células-tronco e pela proliferação das células maduras;  Ex.: células hematopoiéticas da medula óssea; epitélios de superfície; epitélio cubóide dos ductos que drenam órgãos exócrinos; epitélio colunar do TGI, útero e tubas uterinas; epitélio de transição do tracto urinário; - Tecidos estáveis  Possuem células quiescentes (estão na fase G0 do ciclo celular);  Possuem somente uma actividade replicativa mínima no seu estado normal;  Estas células são capazes de proliferar em resposta a uma lesão ou perda de massa tecidual;  Ex.: parênquima da maioria dos tecidos sólidos; células endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas;  Com a excepção do fígado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada para se regenerar após uma lesão. - Tecidos permanentes  As células destes tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não- proliferativas na vida pós-natal;  Ex.: neurónios e miócitos;  Uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta numa cicatriz. Células-tronco  Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm células-tronco que se diferenciam para repor as células perdidas e manter a homeostasia tecidual;  As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de auto- regeneração e replicação assimétrica;  As células-tronco de embriões (células estaminais) são pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de gerar múltiplas linhagens celulares.
  54. 54. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 53 A natureza e os mecanismos de acção dos factores de crescimento  Os factores de crescimento polipépticos têm como papel principal promover a sobrevivência e a proliferação celulares, e são importantes na regeneração e na cicatrização;  A expansão das populações de células geralmente envolve aumento do tamanho celular (crescimento), divisão celular (mitose) e protecção da morte apoptótica (sobrevivência);  A maioria dos factores de crescimento possui efeitos pleiotrópicos, ou seja, além de estimularem a proliferação celular, eles estimulam a migração, a diferenciação e a contractibilidade, e intensificam a síntese de proteínas especializadas;  Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afectam a expressão de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções; - A actividade principal dos factores de crescimento é estimular a função dos genes que controlam o crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes;  Alguns factores de crescimento estimulam a proliferação de algumas células e inibem o ciclo de outras células; - Na verdade, um factor de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma célula dependendo da sua concentração. Mecanismos de sinalização dos receptores dos factores de crescimento  A sinalização pode ocorrer directamente na mesma célula, entre células adjacentes ou a grandes distâncias: - Sinalização autócrina: uma substância age predominantemente (ou exclusivamente) na célula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatória); - Sinalização parácrina: uma substância afecta as células que estão na adjacência imediata da célula que a libertou (ex.: resposta inflamatória e cicatrização da ferida); - Sinalização endócrina: uma substância reguladora (ex.: hormona) é libertada na corrente sanguínea e age em células-alvo à distância;  As proteínas receptoras estão geralmente localizadas na superfície da célula, mas podem ser intracelulares, sendo que neste último caso, os ligantes devem ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (ex.: hormonas esteróides);  A união de um ligante ao seu receptor de superfície celular induz uma cascata de eventos intracelulares secundários que culmina na activação ou repressão do factor de transcrição, o que leva a respostas celulares;
  55. 55. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 54  Diferentes classes de receptores de factores de crescimento incluem: - Receptores com actividade de quinase intrínseca (ex.: EGF e HGF); - Receptores acoplados à proteína G-7; - Receptores sem acção enzimática intrínseca;  As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez interagem com os factores de transcrição citoplasmáticos que se dirigem para o núcleo (são lançados directamente no núcleo);  A maioria dos factores de crescimento possui efeitos múltiplos, como a migração celular, diferenciação celular, estimulação da angiogénese e da fibrogénese, além da proliferação celular. Matriz extracelular (MEC) e interacções entre a célula e a matriz  O reparo do tecido não depende somente da actividade dos factores de crescimento, mas também de interacções entre as células e os componentes da MEC;  A MEC é um complexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante, sintetizado localmente, que se organiza numa rede que circunda as células;  Por fornecer um substracto para a adesão celular e servir como um reservatório para factores de crescimento, a MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células existentes dentro dela;  A MEC existe sob duas formas básicas (Fig. 20): - Matriz intersticial: entras as células, constituída de colagénio e várias glicoproteínas; - Membrana basal: subjacente ao epitélio e que circunda os vasos sanguíneos, constituída de colagénio não-fibrilar tipo IV e laminina. Fig. 20
  56. 56. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 55 Papéis da matriz extracelular  Suporte mecânico: papel principal do colagénio e da elastina;  Controlo do crescimento celular e manutenção da diferenciação celular: os proteoglicanos ligam-se a factores de crescimento e apresenta-os em alta concentração, e a fibronectina e a laminina estimulam as células por meio de recepctores de integrina celulares;  Arcabouço para renovação tecidual;  Estabelecimento de micro-ambientes teciduais;  Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras. Componentes da matriz extracelular  Existem três componentes básicos da MEC: - Proteínas estruturais fibrosas (ex.: colagénio e elastina), que conferem força elástica e capacidade de retracção; - Géis hidratados com água (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem resiliência e lubrificação; - Glicoproteínas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os elementos da matriz a outros elementos ou a células;  A MEC intacta é necessária para a regeneração tecidual, e se a MEC estiver danificada o reparo só poderá ser realizado pela formação de cicatriz. Célula e regeneração tecidual  A renovação celular ocorre continuamente nos tecidos lábeis (ex.: medula óssea);  A renovação das células hematopoiéticas é conduzida por factores de crescimento chamados de factores estimulantes de colónias (CSFs), que são produzidos em resposta ao consumo aumentado ou à perda de células sanguíneas;  Não se sabe se os factores de crescimento desempenham algum papel na renovação do epitélio lábil;  A regeneração pode ocorrer nos órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, que é geralmente um processo limitado, excepto no fígado;  A regeneração extensiva ou a hiperplasia compensatória podem ocorrer somente se o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como após uma ressecção cirúrgica;
  57. 57. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 56 - Do contrário, se o tecido estiver danificado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e é realizada por cicatrização. Reparo por tecido conjuntivo  O reparo ocorre pela reposição das células não-regeneráveis por tecido conjuntivo, ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz;  O termo “tecido de granulação” (tipo especializado de tecido, característico da cicatrização) é derivado da sua aparência granular, rosada e de consistência mole, tal como é visto sob a crosta da ferida cutânea; - O seu aspecto histológico é caracterizado pela proliferação de fibroblastos e capilares neoformados, delicados, de paredes finas (angiogénese), na MEC fraca; - Então, o tecido de granulação acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo, resultando, finalmente, na formação de uma cicatriz, que se pode remodelar com o tempo;  O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais: formação de novos vasos sanguíneos (angiogénese); migração e proliferação de fibroblastos; deposição de MEC (formação de cicatriz); e maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelação). Angiogénese  Os vasos sanguíneos são desenvolvidos por dois processos: - Vasculogénese: a rede vascular primitiva é estabelecida a partir dos angioblastos (precursores de células endoteliais) durante o desenvolvimento embrionário; - Angiogénese ou neovascularização: vasos pré-existentes emitem brotos capilares para produzir novos vasos;  A angiogénese é um processo crítico para a cicatrização de locais lesionados, no desenvolvimento da circulação colateral nos locais que sofreram isquémia, e permite o crescimento de tumores, em tamanho, além do seu suprimento sanguíneo inicial;  Foi descoberto recentemente que as células precursoras endoteliais podem migrar da medula óssea para áreas de lesão e participar da angiogénese nestes locais; - Podem participai na reposição das células endoteliais perdidas, na reendotelização dos implantes vasculares, na neovascularização de feridas cutâneas e tecidos isquémicos, e no desenvolvimento tumoral;
  58. 58. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 57  As principais etapas que ocorrem na angiogénese a partir de vasos pré-existentes estão listadas a seguir: 1. Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pré- existentes induzido pelo VEGF; 2. Migração de células endoteliais em direcção à área de lesão tecidual; 3. Proliferação de células endoteliais logo após as células migratórias iniciais; 4. Inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tubos capilares; 5. Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para os pequenos capilares e células musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro;  Os vasos sanguíneos neoformados durante a angiogénese são permeáveis porque: - As junções interendoteliais não estão completamente formadas; - O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso;  Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulação é muitas vezes edematoso e é parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrização muito tempo após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida;  As proteínas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na angiogénese, basicamente por meio de interacções com os receptores de integrinas nas células endoteliais;  As proteínas não-estruturais da MEC contribuem para a angiogénese por desestabilizarem as interacções MEC-célula para facilitar a migração celular contínua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelação e involução dos vasos (ex.: activador de plasminogénio e metaloproteinases da matriz). Factores de crescimento envolvidos na angiogénese  Vários factores induzem a angiogénese, mas o mais importantes são o VEGF e o FGF;  VEGF - Estimula tanto a proliferação como a migração das células endoteliais (inicia o processo de brotamento capilar); - O VEGF-2 mobiliza as células precursoras endoteliais da medula óssea e induz a proliferação e migração destas células para os locais de angiogénese; - As angiopoetinas 1 e 2 e os factores de crescimento PDGF e TGF-β participam do processo de estabilização pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo;

×