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  • 1. Hematología ÍndiceTEMA 1. INTRODUCCIÓN: FISIOLOGÍA DELERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIÓN. ................................................................3 1. 1. Fisiología del eritrocito. .............................................................................................3 1. 2. Concepto de anemia. ................................................................................................3 1. 3. Evaluación del enfermo con anemia. .........................................................................3TEMA 2. ANEMIAS HEMOLÍTICAS. .......................................................................................4 2. 1. Generalidades. ..........................................................................................................4 2. 2. Anemias hemolíticas congénitas. ...............................................................................4 2. 3. Anemias hemolíticas adquiridas. ...............................................................................7 2. 4. Hemoglobinuria paroxística nocturna. ......................................................................8TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS. ............................................................................9 3. 1. Concepto y caracteres generales. .............................................................................9 3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. ....................................................................9 3. 3. Anemia por deficiencia de folato. ............................................................................10TEMA 4. ANEMIA FERROPÉNICA. ......................................................................................10 4. 1. Metabolismo del hierro. ..........................................................................................10 4. 2. Diagnóstico. ............................................................................................................11 4. 3. Tratamiento. ............................................................................................................11TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA O POR MALA UTILIZACIÓN DEL HIERRO. .............................................................12 5. 1. Diagnóstico. ............................................................................................................12TEMA 6. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. .....................................................................12 6. 1. Definición y clínica. ..................................................................................................12 6. 2. Diagnóstico. ............................................................................................................12TEMA 7. MIELOMA MÚLTIPLE. ............................................................................................13 7. 1. Clínica ......................................................................................................................13 7. 2. Pruebas complementarias .......................................................................................13 7. 3. Tratamiento. ............................................................................................................14 7. 4. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales. ...............................................14TEMA 8. POLIGLOBULIAS. ...................................................................................................14 8. 1. Etiopatogenia. .........................................................................................................14TEMA 9. SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. ..........................................15 9. 1. Policitemia vera. ......................................................................................................15 9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica. .........................15 9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ...............................................................16 9. 4. Leucemia mieloide crónica. .....................................................................................16 Pág. 1
  • 2. miniMANUAL 1 CTO TEMA 10. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA. ......................................................................17 10.1. Estadiaje de la leucemia linfática crónica. ................................................................17 10. 2. Clínica. .....................................................................................................................17 10.3. Tratamiento. .............................................................................................................17 10. 4. Tricoleucemia, leucemia de células peludas o reticuloendoteliosis leucémica. .......18 TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS. .........................................................................................18 11. 1. Definición y clínica. ..................................................................................................18 11. 2. Clasificación de las leucemias agudas. .....................................................................18 11. 3. Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas. ....................................................19 11. 4. Tratamiento. ............................................................................................................19 TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN. .............................................................................20 12. 1. Anatomía patológica. ...............................................................................................20 12. 2. Diseminación y clínica de la enfermedad de Hodgkin. ............................................21 12. 3. Estadiaje. .................................................................................................................21 12. 4. Pruebas de laboratorio. ...........................................................................................21 12. 5. Tratamiento. ............................................................................................................21 TEMA 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ......................................................................22 13. 1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................22 13. 2. Trombocitopatías. ...................................................................................................23 TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA. ..................................23 14. 1. Hemofilia A. ...........................................................................................................23 14. 2. Trastornos congénitos protrombóticos. ...................................................................23 TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE. ...........................................................................23 15. 1. Heparina. .................................................................................................................23 15. 2. Anticoagulantes orales. ...........................................................................................25 TEMA 16. TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Y DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS ........................................25 16. 1. Selección de pacientes. ...........................................................................................25 16. 2. Complicaciones. ......................................................................................................25 16. 3. Uso clínico de factores de crecimiento hemopoyético. ..........................................25Pág. 2
  • 3. HematologíaTEMA 1. INTRODUCCIÓN: FISIOLOGÍA DEL Anemias macrocíticas. La mayoría de las anemias macrocíticas ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y son megaloblásticas. No se debe confundir el concepto de macro- EVALUACIÓN. citosis, tamaño grande del hematíe, con el de megaloblastosis, tamaño grande de precursores hematológicos en la médula ósea.1. 1. Fisiología del eritrocito. Por supuesto, todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las anemias macrocíticas son de causa megaloblástica.Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, Las anemias secundarias a tratamiento quimioterápico, la aplasiaproceden de una célula indiferenciada (célula madre o primitiva de médula ósea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopatíapluripotencial). Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, crónica, los síndromes mielodisplásicos y las anemias sideroblás-reticulocitos (tras eliminar el núcleo) y eritrocitos. Este proceso ticas adquiridas pueden tener un tamaño grande del hematíe.ocurre en el adulto en la médula ósea. En el feto se produce en el También la hemólisis o el sangrado agudo debido a la respuestahígado, bazo y la médula ósea a partir del cuarto mes. reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puestoPara cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos que los reticulocitos son células de mayor tamaño que el hematíenecesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Cada hemoglobina y la máquina que los contabiliza no lo discrimina.tiene cuatro grupos hem, donde está incorporado el hierro, y cuatrocadenas de globina. En los hematíes normales del adulto, la hemoglobina Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades.A1 (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2). VCM ↓ VCM Normal VCM ↑ Los hematíes tienen una vida media aproximada de unos 120 Ferropenia Enf. crónica Megaloblásticasdías. Es posible que su muerte fisiológica se deba a una alteración de Enf. crónica (a veces) Hemólisis Hipotiroidismola membrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar Sideroblásticas (salvo Aplasialos estrechos canales de la microcirculación del bazo. El bazo, ade- Uremia reticulocitosis) Mielodisplasiamás de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, Talasemias Mixedema Hepatopatía crónicaentre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hematíes Hepatopatía Reticulocitosis.normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis (a veces) (MIR 96-97F, 129)extramedular, la eliminación de microorganismos y la regulaciónde la circulación portal (MIR 95-96F, 94). Tras la eliminación del hematíe, la hemoglobina que éstoscontienen es fagocitada rápidamente por los macrófagos (princi- RECUERDApalmente del hígado, bazo y médula ósea) que la catabolizan. Los • El alcoholismo es la causa más frecuente de macrocitosis sinaminoácidos son liberados por digestión proteolítica, el grupo hem anemia.es catabolizado por un sistema oxidante microsómico, y el anillo • La anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico es lade porfirina se convierte en pigmentos biliares que son excretados causa más frecuente de anemia macrocítica.casi en su totalidad por el hígado. El hierro es incorporado a la fe-rritina (proteína de depósito que se encuentra principalmente en elhígado y en la médula ósea), y desde allí puede ser transportado ala médula por la transferrina, según las necesidades del organismo(MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).1. 2. Concepto de anemia.Se define la anemia como la disminución de la masa eritrocitaria.En la práctica clínica hablamos de anemia cuando se produce unadisminución del volumen de hematíes medido en el hemogramamediante el número de hematíes, el hematocrito, y mejor aún, laconcentración de hemoglobina. En el enfermo anémico se produce un aumento del 2-3 DPGeritrocitario. Esta situación, al igual que la acidosis sanguínea o elaumento de temperatura, disminuye la afinidad de la hemoglobinapor el O2 (desplazamiento de la curva de saturación a la derecha). Figura 1. Dacriocitos o hematíes en lágrima en cuadro de mieloptisis.1. 3. Evaluación del enfermo con anemia. 2. RETICULOCITOS.En el estudio del enfermo anémico, existen tres parámetros básicos Los reticulocitos son hematíes jóvenes (ya sin núcleo). Su presen-que ayudan en el diagnóstico diferencial: el volumen corpuscular cia en la sangre periférica traduce la función de la médula ósea. Elmedio del hematíe, porcentaje de reticulocitos, y frotis de sangre porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hematíes enperiférica. sangre periférica es del 1% al 2%. Las anemias que presentan ele-1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATÍE (VCM). vación en el número de reticulocitos reciben el nombre de anemiasSegún el tamaño del hematíe, las anemias se dividen en microcíticas regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemólisis o el(<80 micras cúbicas), normocíticas o macrocíticas (>100 micras sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan elcúbicas). número de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido Anemias microcíticas. En general, las anemias microcíticas se reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es lasuelen acompañar de hipocromía, ya que el tamaño del hematíe se aplasia medular. En general, un número no elevado de reticulocitosencuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la canti- suele traducir una enfermedad de la propia médula ósea o bien undad de hemoglobina (cromía). Ya que la hemoglobina está constituida trastorno carencial, que impide que la médula ósea sea capaz depor una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las formar células sanguíneas. En este sentido, una excepción sería laenfermedades en las que se produce alteración de alguno de estos invasión de la médula ósea por metástasis (anemia mieloptísica),componentes, en general presentan un tamaño pequeño. La causa en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesarmás frecuente de microcitosis es la ferropenia. La anemia de enfer- de presentar la médula ósea una enfermedad.medad crónica, a pesar de que habitualmente es normocítica, puedeser microcítica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblásticas 3. ESTUDIO DE LA EXTENSIÓN DE LA SANGRE PERIFÉRICA.hereditarias y la intoxicación por plomo (MIR 95-96, 86). Se trata del estudio de la morfología de las células sanguíneas, no Anemias normocíticas. La causa más frecuente es la denomina- solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.da anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro Ejemplo de hallazgos en la extensión de sangre periférica y su(esta anemia ocasionalmente puede ser microcítica). correlación con algunas enfermedades: Pág. 3
  • 4. miniMANUAL 1 CTO• Dacriocitos o hematíes en lágrima - mieloptisis. intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglo-• Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hematíe) - mie- bina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al lodisplasia. llegar al glomérulo renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la• Dianocitos - hemoglobinopatías. orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce• Punteado basófilo prominente - intoxicación por plomo o ane- siempre en una hemólisis de predominio intravascular, y además de mias sideroblásticas, talasemias-. características severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirru-• Policromatófilos - hemólisis. bina indirecta, ya que esta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destrucción de hematíes se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica (MIR 97-98F, 227). Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen caracterizar por la tríada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia. RECUERDA Anemia hemolítica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta, disminución de haptoglobina y elevación de los reticulocitos. 2. 2. Anemias hemolíticas congénitas.Figura 2. Dianocitosis. Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hematíe. 2. Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe. 3. Trastorno de la hemoglobina. 1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATÍE. La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa, que tiene como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipídica se encuentra un citoesqueleto de proteínas, que tiene como finali- dad mantener los lípidos en la membrana del hematíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en las diferentes zonas de la microcirculación. Entre las proteínas de membrana del hematíe, la más importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemolítica congénita más frecuente (MIR 99-00F, 126).Figura 3. Esquistocitos o hematíes fragmentados.• Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis.• Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalización de la hemog- lobina) - hemólisis por oxidantes en deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatías y esplenectomizados.• Esquistocitos o hematíes fragmentados - hemólisis traumática.• Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).TEMA 2. ANEMIAS HEMOLÍTICAS.2. 1. Generalidades.Se denomina hemólisis a la destrucción de hematíes. Si la destruc-ción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medular,sobreviene la anemia. Según que la causa de la anemia hemolítica corresponda a undefecto propio del hematíe o a una acción externa al mismo, se cla-sifican las anemias en: hemolíticas de causa intracorpuscular o extra-corpuscular. Las hemólisis hereditarias son intracorpusculares y lasadquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxísticanocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasificar las anemiashemolíticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente lahemólisis, denominándose entonces hemólisis intravascular aquelladonde la destrucción de hematíes ocurre fundamentalmente en elaparato circulatorio y hemólisis extravascular a la que tiene lugar pre-dominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destrucciónde hematíes se produce un incremento de LDH sérica y de bilirrubinaindirecta en el suero. En el caso de las hemólisis intravasculares, laliberación de hemoglobina desde el interior del hematíe produceuna disminución de una proteína sérica denominada haptoglobina,que es la proteína a la que se une la hemoglobina liberada, produ-ciéndose una disminución de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23).El pigmento hem de la hemoglobina puede también unirse a otra Figura 4. Patogenia de la esferocitosis.proteína transportadora denominada hemopexina. Si la hemólisisPág. 4
  • 5. Hematología Se trata de un trastorno en la proteína de membrana llamada OTROS TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA MEMBRANA DELespectrina, que ocasiona una falta de fijación adecuada de lípidos HEMATÍE.a la membrana del hematíe. Como consecuencia de la pérdida de Eliptocitosis Hereditaria. Más frecuente como rasgo que lalípidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no producede la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazón manifestaciones clínicas. Consiste también en un defecto de ladel hematíe que da lugar a una forma esférica por la que se reconoce espectrina.la enfermedad. Estos esferocitos son células que carecen de capaci- Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis odad de adaptación a la microcirculación, con lo cual al llegar a los Hidrocitosis.sinusoides esplénicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapadosen dicha microcirculación y sufriendo una destrucción. 2. ENZIMOPATÍAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL Desde el punto de vista clínico, la enfermedad cursa con manifes- HEMATÍE.taciones variables, desde las personas asintomáticas hasta personas El hematíe obtiene su energía mediante la glucólisis, no porcon grave anemia hemolítica congénita. Como en la mayor parte el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Además, porde las anemias hemolíticas, suele haber ictericia y esplenomegalia este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidación del hierroasociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se ferroso de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina opuede producir un agravamiento de la hemólisis (crisis hemolíticas), metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxígeno).generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen Además, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que dismi-una estimulación del sistema mononuclear fagocítico. Los enfermos nuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, con lo cual elcon procesos hemolíticos crónicos pueden tener también un agrava- hematíe cede adecuadamente el oxígeno a los tejidos. Mediantemiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigueaplásicas, producidas por infección por el parvovirus B 19, y también un mínimo de energía para el metabolismo del hematíe, pero sulo que se denomina crisis megaloblástica, por la sobreutilización de utilidad fundamental es la generación de NADPH, cuya finalidadácido fólico como consecuencia de la hiperplasia medular. es reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidación de los Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidación de los gruposcolelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sulfhidrilo produce también metahemoglobina, que precipita ensugerir hemólisis crónica), mielopatía espinal similar a la esclerosis el interior del hematíe, ocasionando los denominados cuerpos demúltiple, miocardiopatía y úlceras maleolares. Heinz, lo cual ocasiona hemólisis intra y extravascular por lesión de la membrana del hematíe).DIAGNÓSTICO. a. Trastornos de la Vía Hexosa-Monofosfato. Deficiencia deAdemás de las características generales citadas en las generalidades Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa más frecuentede anemias hemolíticas (elevación de LDH sérica y bilirrubina indi- de anemia hemolítica enzimopática, y se transmite medianterecta, incremento de reticulocitos y policromatófilos en sangre pe- herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118).riférica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clínica es muy varia-son patognomónicos de esta enfermedad, ya que también pueden ble, desde casos asintomáticos o con hemólisis compensada,objetivarse en las anemias inmunohemolíticas. Sí es característico hasta procesos hemolíticos neonatales severos. En situacionesde esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de especiales, se puede producir un incremento de la hemólisisla CHCM, ya que la pérdida de membrana del hematíe ocasiona (crisis hemolítica), que generalmente son secundarias a infec-una disminución de la superficie del mismo, y dado que no existe ciones. Otros factores productores de crisis hemolíticas sontrastorno en la formación de hemoglobina, la concentración de las situaciones de acidosis, la fiebre, el favismo (ingestión ohemoglobina de cada hematíe se encuentra incrementada (esta es inhalación del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o al-una anemia donde característicamente, a pesar de que puede haber cachofas) o fármacos como los antipalúdicos, nitrofurantoína,microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). ácido nalidíxico, sulfamidas, analgésicos o vitamina K. El VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos).Una prueba característica de esta enfermedad es la denominada En el diagnóstico, aparte de todas las alteraciones generales de losprueba de hemólisis osmótica, que consiste en colocar los hematíes procesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática endel enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cómo se produce el hematíe, objetivándose carencia del enzima. Dicha dosificación nola hemólisis por la alteración de la permeabilidad citada de la mem- debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisisbrana del hematíe. Esta hemólisis osmótica se previene adminis- hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que presentantrando glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis mediadas por mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa. b. Trastornos de la Vía Glucolítica. Deficiencia de Piruvato-Quina- sa. Constituye la causa más frecuente de trastornos enzimáticos de la vía glucolítica. c. Trastornos del Metabolismo de los Nucleótidos. Conviene recor- dar dos trastornos: La deficiencia de pirimidin-5’-nucleotidasa, y el exceso de acción de un enzima denominado adenosindea- minasa. 3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas glo- bina y cuatro núcleos de hem. En el hematíe adulto el 97% de la hemoglobina está constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2),Figura 5. Microesferocitosis. un 2% está formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa seTRATAMIENTO. encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.En casos en los que exista hemólisis significativa o anemia importantese debe realizar esplenectomía (MIR 94-95, 207), que se aconseja re- Tabla 2. Hemoglobina en las talasemias α y β.trasar hasta los 5 ó 6 años de edad, y siempre realizando previamentevacunación antineumocócica. La esplenectomía no cura la enfer- Talasemia ALFA BETAmedad, pero sí disminuye la hemólisis y puede hacer desaparecer la β4 (H) ↓ A1anemia. Además, como en todas las anemias hemolíticas, es preciso γ4 (ΒART) ↑ A2 y F (MIR 96-97F, 126)administrar ácido fólico para prevenir las crisis megaloblásticas. Pág. 5
  • 6. miniMANUAL 1 CTO Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe sermotivado por defecto de síntesis de cadenas de globina (talasemias) suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el déficit de cadenasy otro por formación de cadenas de globina anormales (hemoglo- beta impide su sustitución.binopatías propiamente dichas). El tratamiento de elección, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de médula ósea, ya que se trata de una enfermedada. Defectos de la Síntesis de Globina. Talasemias. La disminución genética.de síntesis de cadenas beta (beta talasemias) es más frecuente en el En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de médula,área mediterránea (y por tanto en nuestro medio), Oriente próximo y la esplenectomía mejora la sintomatología de la enfermedad.África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas alfa (alfa Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusionestalasemias) es más frecuente en Asia. sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones óseas al En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no tina. Deben administrarse con un quelante del hierro, tal como lapoder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro.precipita en el interior del hematíe, ocasionando lesión del mismo No existen fármacos que incrementen la formación de cadenay una hemólisis, además de eritropoyesis ineficaz. beta, pero se ha observado que los hematíes en los que existe mayor La herencia es autosómica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media más pro-211). longada y la anemia mejora. Fármacos que incrementan la síntesis Betatalasemias. Según la gravedad clínica y la forma genética, de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato,se reconocen dos tipos de betatalasemias. la 5-azacitidina y la hidroxiurea.1. Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminución de síntesis de cadena beta ocasiona un 2. Talasemia Minor o Rasgo Talasémico (Heterocigotos Simples). descenso importante de síntesis de hemoglobina A1, con un Estas personas no presentan prácticamente anemia ni sintoma- consiguiente aumento de la formación de hemoglobina A2 y tología, y corresponden a la variante clínica más frecuente. Debe hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de sospecharse un rasgo talasémico en un enfermo que presenta eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia microcitosis importante con un número normal o ligeramente de médula ósea, originando malformaciones óseas en el niño, incrementado de hematíes (los índices corpusculares, sobre tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de todo el VCM, son el mejor método de screening en estas per- cráneo, como cráneo en cepillo, alteración de la neumatización sonas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial de los senos y mala colocación dentaria. con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde está disminuida. También se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243). Alfa Talasemias. Son formas clínicas mucho más raras en nuestro medio. Su gravedad clínica también es variable, al igual que las beta- talasemias, variando desde formas congénitas graves hasta rasgos asintomáticos. La disminución de síntesis de cadena alfa produce una for- mación de tetrámeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrámeros de cadena beta (hemoglobina H). Sospechar Talasemia minor o rasgo talasémico en microcitosis y número de hematíes normal o aumentado. b. Defectos Estructurales de la Hemoglobina. Hemoglobinopatías. Son trastornos genéticos en los que por mutación se ocasiona una formación de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de transporte de oxígeno y habitualmente precipitan en el interior del hematíe, ocasionando su destrucción. Hemoglobinopatía S, Anemia de Células Falciformes o Drepa- nocitosis. Consiste en una sustitución en la cadena beta de ácido glutámico en la posición 6 por una molécula de valina. La gravedad clínica es variable, desde formas asintomáticasFigura 6. Talasemia: cráneo en cepillo. (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxígeno, o bien el hematíe se deseca, se oca- A su vez, la disminución de cadena beta ocasiona un aumento de siona una polimerización de la hemoglobina y una precipitaciónhemoglobina fetal, que presenta una mayor afinidad por el oxígeno, en el interior del hematíe, adoptando él mismo una morfología decon lo cual existe una cesión defectuosa de oxígeno hacia los tejidos, hoz (célula falciforme). Estos hematíes colapsan la microcirculacióny por tanto hipoxia tisular crónica, que incrementa la formación sanguínea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, quede eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia producen isquemia de órganos múltiples, y en situaciones pro-medular y un aumento de absorción de hierro, con la consiguiente longadas, infartos. Además, la alteración de la deformabilidad delhemosiderosis secundaria. hematíe ocasiona la destrucción del mismo, y por tanto su hemólisis Además de la anemia hemolítica, los enfermos presentan or- intravascular. Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes,ganomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoespleno- fundamentalmente en la médula renal, ya que por ser un mediomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se hipertónico, se produce extracción de agua del hematíe e infartosproducen anomalías en el funcionamiento del hígado, glándulas en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocenendocrinas y sobre todo, del corazón, causante fundamental del mal mediante la aparición de isostenuria y alteraciones en la excreciónpronóstico de la enfermedad y la mortalidad de los niños. de ácido y, a veces, necrosis de papila. Puede haber también lesión El diagnóstico debe sospecharse en un enfermo con hemólisis glomerular en la forma homocigota. Sobre todo se asocia a GNcongénita severa, microcitosis e hipocromía. Se confirma mediante membranosa o GN membranoproliferativa. Asimismo puede haberelectroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo- brotes de hematuria macroscópica. Otros órganos en los que conbina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmón, riñón, Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de piel, (úlceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencialas betatalasemias no aparecen en el recién nacido sino hasta los de los infartos de repetición va perdiendo su función, ocasionándosePág. 6
  • 7. Hematologíaun hipoesplenismo, también denominado “autoesplenectomía”, que 4. PARASITOSIS.favorece las infecciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la Malaria, babesiosis, bartonelosis.sepsis neumocócica es la causa más frecuente de mortalidad enestos niños. Los infartos óseos pueden sobreinfectarse, y es típica 5. TRAUMA ERITROCITARIO.la infección por Salmonella (MIR 97-98, 238). Existen varias formas clínicas. El diagnóstico se basa en una anemia hemolítica acompañada de a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemólisis intravascu-crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis lar como consecuencia de traumatismos repetidos al caminarde hemoglobinas. (carreras, marcha). b) Patología cardiovascular: estenosis o insuficiencia aórtica, by- pass, prótesis valvulares. c) Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática): coagulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (síndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombo- citopénica trombótica (MIR 04-05, 112). Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se carac- terizan por la presencia en la sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos (MIR 95-96F, 248). 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS. Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmu- noglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antígenos ex- traños, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfer- medad hemolítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hematíe, por reacciones cruzadas con similitud antigénica conFigura 7. Drepanocitosis: infarto óseo. agentes externos o bien por disfunción inmunológica. La patogenia de la inmunohemólisis: si se produce activación del El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se producerealizar analgesia e hidratación (los hematíes, al perder agua, facilitan una destrucción inmediata de la membrana del hematíe, ya que lasla falciformación). Debe hacerse vacunación contra gérmenes encap- últimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica desulados, y a diferencia de otras formas de hemólisis congénitas, la es- membrana. Como la mayor parte de los hematíes se encuentran enplenectomía no tiene valor (de hecho, hay hipofunción esplénica). la circulación sanguínea, la hemólisis mediada por complemento Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina suele ser predominantemente intravascular.fetal en los hematíes impide la polimerización de hemoglobina S. La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo porEn este sentido, fármacos tales como el butirato, la azacitidina, inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamental-citarabina o hidroxiurea producen una disminución de la hemólisis mente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrófagos esplénicosy de las crisis vasooclusivas. presentan receptores en su membrana para la fracción constante de Otras Hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, la inmunoglobulina G. La captación del hematíe por el macrófagopor mutación de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce da lugar a su destrucción completa o bien parcial, produciendouna hemoglobina inestable que precipita en el interior del hematíe, una disminución de la membrana del hematíe por la fagocitosis,ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hemó- lo que ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periféricalisis que suele empeorar con fármacos oxidantes. (hay que recordar que los esferocitos no son patognomónicos de Hay un subgrupo de hemoglobinopatías, que consisten en la esferocitosis hereditaria).hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo que La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemiaocasiona una disminución de la cesión de oxígeno a los tejidos con inmunohemolítica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dichala consiguiente hipoxia tisular crónica, que da lugar a un incremento prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre lade eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curio- membrana del hematíe (Coombs directo), o bien detectar anticuer-samente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por anemia pos en el plasma (Coombs indirecto).sino por poliglobulia. TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS.2. 3. Anemias hemolíticas adquiridas. 1. Anemia Inmunohemolítica por anticuerpos calientes. Cons- tituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemólisis, y son más1. HIPERESPLENISMO. frecuentes en mujeres.Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la Habitualmente son secundarias a otros procesos o enferme-destrucción de células hematológicas en el bazo. dades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fun- damentalmente leucemia linfática crónica B), colagenosis (sobre2. HEMÓLISIS QUÍMICA. todo lupus eritematoso diseminado) o fármacos (las anemias porArsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfoteri- fármacos se estudiarán posteriormente). (MIR 04-05, 110).cina B, venenos de arañas, serpientes y toxina de clostridios, entre Los enfermos pueden presentar una clínica de hemólisis crónicaotros, producen lesión directa de membrana del hematíe con la o en forma de crisis hemolíticas, ocasionalmente con trombopeniaconsiguiente hemólisis. autoinmune asociada (síndrome de Evans). El mecanismo de la hemólisis es por IgG habitualmente, por lo que3. ALTERACIONES METABÓLICAS. la mayoría de la hemólisis ocurre, conforme antes se ha explicado, enHiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antígenos del sistema Rh.plasmáticos. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas se produce un a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debeaumento de depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que realizarse esplenectomía. Como tercer paso, utilizaríamos fármacosocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemólisis. inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida (recuerdaUna de estas variantes es lo que se denomina síndrome de Zieve, que este esquema terapéutico es similar al de la PTI). En el caso deque aparece en enfermos con hepatopatías alcohólicas. que la hemólisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones, Pág. 7
  • 8. miniMANUAL 1 CTOhay que tener en cuenta que dichas transfusiones serán menos Si es imprescindible la realización de transfusiones, estas debenrentables como consecuencia de la acción de los anticuerpos. realizarse con hematíes lavados (con menor cantidad de antígenos) y transfundirse a temperatura fisiológica (para evitar la unión del2. Anemia Inmunohemolítica por anticuerpos fríos. Se trata de anticuerpo a la membrana del hematíe).anticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y ocasionan Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Dona-hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas. th-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se veía Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmuno- asociada a la sífilis terciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus.hemolíticas y presentan dos cuadros clínicos diferentes. Se caracteriza por ser un anticuerpo frío, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemólisis intravascular, y por tanto, hemog- Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada lobinuria), con especificidad contra antígeno P del hematíe.por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío, y en algunos casostanto, la hemólisis es predominantemente intravascular. existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida. Existe una proporción importante de casos que no están asocia-dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idiopática, Tabla 3. Anemias inmunohemolíticas adquiridas.frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmentecon IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados Ac calientes Ac fríospodemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, cito- IgG anti-Rh 1) CRIOAGLUTININASmegalovirus, Mycoplasma, sífilis, endocarditis), síndromes linfo- Extravascular IgM + C anti I/iproliferativos o sarcoma de Kaposi. Intravascular La inmunoglobulina M de las crioaglutininas está dirigida habi-tualmente a antígenos de la membrana del hematíe, denominados 2) CRIOHEMOGLOBINURIAI-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i). PAROXISTICA Además de la hemólisis intravascular, existe una proporción de IgG + C anti-Phemólisis extravascular que ocurre preferentemente en el hígado, ya Intravascularque los macrófagos hepáticos presentan en su membrana receptorespara la fracción constante de la inmunoglobulina M. 3. Anemias Inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre Además de la clínica hemolítica, los enfermos con enfermedad el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolíticas inmunes. Existende crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno. tres mecanismos de hemólisis: a. Unión de la droga a la membrana del hematíe o hemólisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membra- na del hematíe, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hematíe. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como único tratamiento se requiere la suspensión de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides. b. Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmunocom- plejos. Es el mecanismo habitual de la mayoría de los medica- mentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina. . . ). Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a proteínas plasmáticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del complemento, el cual se fija a la membrana del hematíe, ocasionando su hemólisis. Por tanto se trata de una hemólisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva sólo a complemento, ya que sobre la membrana del hematíe no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina está circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse únicamente la suspensión del fármaco. c. Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildo- pa. Se trata en esta ocasión de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspen- sión de la alfametildopa desaparece la hemólisis en un tiempo comprendido entre una y tres semanas. 2. 4. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Aunque la enfermedad cursa con anemia hemolítica, se trata de un proceso mucho más complejo, ya que es un trastorno de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (procesos denominados panmielopatías clonales). Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como característica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematológicas, es frecuenteFigura 8. Mecanismos de anemia hemolítica. la presencia de pancitopenia. Las células hematológicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el frío, ya que es inhiben la acción del complemento sobre la membrana del hematíeentonces cuando se produce la hemólisis. A diferencia de la enfer- (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeñasmedad por anticuerpos calientes, no son útiles los esteroides ni la activaciones del complemento, aun fisiológicas, pueden ocasionaresplenectomía. En ocasiones, es útil el tratamiento con clorambucil u destrucción de la membrana, no sólo de los hematíes, sino tambiénotros quimioterápicos, fundamentalmente en la forma idiopática. de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemólisisPág. 8
  • 9. Hematologíamediada por el complemento, si esta hemólisis es severa se acompaña Entre las alteraciones bioquímicas, es muy característica dede hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis las anemias megaloblásticas la elevación de LDH sérica, al igualsuele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una que en las hemólisis, como consecuencia de la destrucción de lastendencia a la acidosis que facilita la activación del complemento. células hematopoyéticas en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz) La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la célula (MIR 94-95, 216).madre de la médula ósea, tales como la aplasia y la leucemia aguda. Una de las características más útiles en el diagnóstico de las ane- mias megaloblásticas es la presencia de neutrófilos hipersegmentadosCLÍNICA DE LA HPN. (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dichaAdemás de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfer- alteración desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.medad la presencia de trombosis venosas de repetición, que aparecenen las extremidades, cerebro, venas suprahepáticas (síndrome deBudd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis es ocasionada porla destrucción plaquetaria, que libera factores procoagulantes.DIAGNÓSTICO.Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las célu-las hematológicas al complemento, lo cual se pone de manifiestomediante la denominada prueba de la hemólisis ácida o prueba deHam (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activación delcomplemento. Otra prueba útil es el denominado test de la sacarosa,que es más sensible, aunque menos específico (también es positivoen otros trastornos como los síndromes mieloproliferativos). Lacitometría de flujo demuestra la ausencia de proteínas CD 55 y CD59 (la más sensible y específica). Debe sospecharse HPN en enfermos con hemólisis de causapoco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis Figura 9. Anemia megaloblástica: macroovalocitos.de repetición. Como otras características, hay que recordar que los neutrófilos 3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12.tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situación que también severá en la leucemia mieloide crónica), y los hematíes una deficiencia METABOLISMO.de acetil colinesterasa. La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto en su molécula, aparece en alimentos de origen animal.TRATAMIENTO. Los almacenes de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente enDado que se trata de una enfermedad clonal de la célula precursora el hígado, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda años enhematopoyética, la única curación posible, como en el resto de producirse.panmielopatías clonales, la ofrece el trasplante de médula ósea. Mediante la acción de los jugos gástricos, se produce una libera- ción de la cobalamina de las proteínas del alimento. A continuación,TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. la vitamina B12 se une al factor intrínseco (elaborado por las célulasSerían la hemoterapia en las crisis hemolíticas. Ocasionalmente parietales gástricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largohay respuesta con esteroides o andrógenos. El tratamiento de las del todo el intestino delgado hasta el íleon terminal, donde, a partirtrombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales de receptores específicos, se produce la absorción de la vitamina(la heparina, por ser una sustancia muy ácida, puede facilitar la B12 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B12 está unida a laactivación del complemento). transcobalamina. La transcobalamina II es la principal proteína de En ocasiones, la hemoglobinuria crónica ocasiona deficiencia transporte de la vitamina absorbida “de novo”, pero presenta unade hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hígado.dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemolítica, ya que al La transcobalamina I (sintetizada en los neutrófilos) transporta laaumentar la formación de células sanguíneas aumenta también mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de sula hemólisis. mayor vida media. ETIOLOGÍA.TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS. 1. Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2. Disminución de la absorción.3. 1. Concepto y caracteres generales. - Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se ha-Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato blará posteriormente).o vitamina B12, tienen en común una alteración en la síntesis del - Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal.ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una - Infestación por bacterias o parásitos (síndrome de sobre-reacción necesaria para la síntesis de dicho ADN, que consiste en la crecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum).formación de timidilato a partir de uridilato. - Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (sín- A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se drome de Imerslund).produce un retardo en la división celular, y esta alteración provoca - Alteraciones pancreáticas.los cambios morfológicos característicos de las anemias megalo- - Fármacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).blásticas, consistentes en un gran tamaño de los precursores delas células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre periférica 3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hiperti-(MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta también a otras series roidismo.hematológicas, es frecuente la pancitopenia. 4. Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B12 de En la médula ósea de las anemias megaloblásticas, además de almacén mediante el óxido nitroso de la anestesia.un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopoyéticos, seproduce un aumento de la población hematopoyética, a consecuen- La causa habitual de deficiencia de cobalamina es la anemiacia del retardo en la división celular. También puede ocasionarse la perniciosa.destrucción intramedular de las células hematopoyéticas (situación La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparecede eritropoyesis ineficaz). La sangre periférica se caracteriza por en edades avanzadas, en razas nórdicas y que presenta agrupaciónhematíes de gran tamaño (macroovalocitos, con un aumento de familiar. El trastorno consiste en una gastritis crónica atrófica (MIRVCM y también del HCM), neutrófilos hipersegmentados y reticu- 97-98F, 226), que ocasiona destrucción de las células parietaleslocitos no aumentados. gástricas, lo que produce disminución del factor intrínseco, y como Pág. 9
  • 10. miniMANUAL 1 CTOconsecuencia, carencia de absorción de vitamina B12. Se trata de un Cuando hay deficiencia de cobalamina, la médula ósea y elproceso autoinmune, objetivándose en el suero del enfermo anti- sistema nervioso compiten entre sí para aprovechar la escasa vita-cuerpos contra células parietales y contra el factor intrínseco (más mina. Por ello, característicamente, las alteraciones neurológicas noespecíficos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobre siempre se presentan con alteraciones hematológicas (MIR 01-02,todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurológicos máslo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnóstico graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantesprecoz de cáncer gástrico (MIR 04-05, 109). (MIR 99-00, 25). Debe tenerse en cuenta que, por la destrucción de las célulasparietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una TRATAMIENTO.disminución de la absorción del hierro de los alimentos. Administración de vitamina B12 parenteral, que en el caso de la ane- En su diagnóstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba mia perniciosa debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce unaconsta de varias partes: respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día. Es aconsejable la administración de ácido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina ocasiona a su vez un déficit intracelular de folato. Imprescindible seguir la eventual transformación de la gastritis crónica de la anemia perniciosa en carcinoma gástrico. 3. 3. Anemia por deficiencia de folato. Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica. Las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis años en agotarse. El etilismo puede producir disminución de su aporte (MIR 95-96F, 244). CLÍNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deficiencia de cobalamina, pero sin trastornos neurológicos, ya que el ácido fólico no es necesario para la síntesis de mielina. DIAGNÓSTICO. Determinación de folato sérico, o mejor, intraeritrocitario. TRATAMIENTO. Administración de ácido fólico. En el caso de producirse la anemia por alteración en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim), debe administrarse ácido folínico. Se aconseja administrar ácido fólico a los enfermos con proce- sos hemolíticos crónicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de ácido fólico y puede ocasionarse una deficiencia de dicho ácido (crisis megaloblástica). ¿Cómo estudiaría a un enfermo con anemia macrocítica? En primer lugar, hay que tener en cuenta que, además de la anemia megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes mielodis- plásicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocítica.Figura 10. Test de Schilling. Es esencial el estudio de la extensión de sangre periférica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblástica, como laDIAGNÓSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. hipersegmentación de los neutrófilos o los macroovalocitos.La forma más sencilla consiste en determinar la concentración sérica Deben solicitarse niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico,de vitamina B12, aunque no siempre está disminuida (MIR 00-01, y en última instancia, la realización de un aspirado de médula ósea112). Se puede observar también un incremento en la eliminación para el diagnóstico definitivo.urinaria de metilmalónico (que no se objetiva en la deficiencia defolato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles séricos de dicha RECUERDAsustancia y homocisteína (MIR 99-00F, 131). Que en las anemias megaloblásticas: VCM aumentado >100 fl,CLÍNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. recuento de reticulocitos disminuido, y en frotis de sangre pe-Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no riférica: macrocitos ovales e hipersegmentación de neutrófilos.solamente a la serie roja, sino también al resto de las series hemato- En la bioquímica es característica la elevación de las LDH (alpoyéticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones diges- igual que en la hemólisis).tivas (glositis atrófica de Hunter y malabsorción por afectación dela mucosa intestinal), alteraciones neurológicas que son motivadaspor alteración en la mielinización, ya que la vitamina B12 participaen la formación de una sustancia imprescindible para la formación TEMA 4. ANEMIA FERROPÉNICA.de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurológicasmás frecuentes son las polineuropatías. La alteración más caracte- La ferropenia es la causa más frecuente de anemia. No todos losrística es la denominada degeneración combinada subaguda me- enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considerán-dular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales dose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadasy posteriores de la médula espinal, manifestadas por alteración la pueden presentar.de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. Enfases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre 4. 1. Metabolismo del hierro.la deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que,tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mi-provocada por hipotiroidismo). ligramos por Kg de peso en el varón y 35 a 40 en la mujer. El hierroPág. 10
  • 11. Hematologíaforma parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros como consecuencia de un exceso relativo de protoporfirina alcompuestos. descender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como (índice de distribución de hematíes, que es una medida de laconsecuencia de la descamación de las células del epitelio gastroin- anisocitosis o variación del tamaño de los hematíes). La IDHtestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruación, se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de lael embarazo y la lactancia, la pérdida de hierro se incrementa. talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 mili- necesidad de realizar estudio de médula ósea en la ferropenia, engramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo caso de realizarse encontraríamos una disminución o ausencia deen duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorción de los depósitos de hierro. Además del diagnóstico de ferropenia, eshierro se incrementa en forma hémica (MIR 00-01, 110) y por la necesaria la realización del diagnóstico etiológico, que suele ser laacción del ácido gástrico (MIR 01-02, 117) (la aclorhidria puede pérdida crónica de sangre en aparato genital femenino (la causacursar con disminución de su absorción (MIR 99-00F, 125)), ácido habitual en las mujeres) o tubo digestivo (la causa más frecuenteascórbico y citrato y disminuye por los fitatos y cereales de la dieta en el varón).(MIR 03-04 159). Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre 4. 3. Tratamiento.a través de la transferrina en forma férrica (la absorción se realizaen forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de Administración de hierro oral, 100-200 mg/día en forma de sal ferro-la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir sa (para facilitar su absorción) (MIR 97-98, 98). Esta administraciónque una de cada tres moléculas de transferrina está capacitada de hierro debe mantenerse hasta la normalización de los depósitospara transportar hierro en un momento determinado. Una mínima de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses después decantidad se transporta en plasma por la acción de la ferritina, que corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producirpresenta muy buena correlación con los almacenes de hierro del molestias gástricas. El primer signo de respuesta al hierro suele serorganismo. un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente A través de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, a los 10 días de tratamiento, mientras que la normalización de lapasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la proto- hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses.porfirina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para En casos excepcionales es precisa la administración de hierrola hematopoyesis queda en forma de depósito en los macrófagos parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administradoen forma de ferritina y hemosiderina. intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorción oral, la pérdida del hierro a velocidad superior a la reposición por vía oral o la enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad celíaca (MIR 99-00, 18). RECUERDA • El mejor parámetro analítico bioquímico para detectar ferropenia es la ferritina (valores normales 20-300 mcg/l). • La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa (“ferrOSO es más sabrOSO”).Figura 11. Metabolismo del hierro.4. 2. Diagnóstico.La anemia ferropénica es una anemia característicamente micro-cítica (disminución de VCM) e hipocroma (disminución de HCM,CHCM). Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminuciónde sideremia, incremento de la concentración de transferrinadel suero (también denominada capacidad ligadora de hierro)y disminución de la saturación de transferrina, además de unadisminución de la ferritina sérica y de la Hb A2. El descenso de laferritina sérica es la primera alteración analítica que aparece y elmejor parámetro a la hora de detectar ferropenia, después de labiopsia de médula ósea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F,246). Puede haber descenso del número de leucocitos e incrementode plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de tromboci-tosis). Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son: Figura 12. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas.protoporfirina libre del hematíe, que se encuentra incrementada Pág. 11
  • 12. miniMANUAL 1 CTOTEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA ocasiona un incremento en la captación celular de hierro y da lugar O POR MALA UTILIZACIÓN a precursores eritroides anormales en médula ósea, como son los DEL HIERRO. sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tinción de Perls (MIR 00-01F, 115).Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, Generalmente son enfermedades que comienzan con un cursotras la ferropenia. clínico indolente y progresivo. Típicamente aparece en personas de Generalmente es una anemia normocítica y normocrómica, edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemiapero en ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, estable- progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayoría de losciéndose entonces la necesidad del diagnóstico diferencial con la tratamientos (MIR 99-00, 21).anemia ferropénica. En fases avanzadas, además de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la5. 1. Diagnóstico. trombopenia. Hasta en un tercio de los casos, la clínica final es de leucemiaAl igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica aguda (metamorfosis blástica lenta), de peor pronóstico que lasexiste hiposideremia. Uno de los mecanismos por el que se produce leucemias que surgen “de novo”. Habitualmente son del tipo leu-anemia en las enfermedades crónicas, consiste en una disminución cemia aguda mieloblástica y, muy excepcionalmente, leucemiade la utilización del hierro de los macrófagos de depósito, el cual no aguda linfoblástica.pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionándosecomo consecuencia una disminución del hierro plasmático (hipo- CLASIFICACIÓN DE LA FAB:sideremia) y una falta de utilización del hierro por los precursores 1. Anemia refractaria simple.eritroides. 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. A diferencia de la situación de ferropenia, existe una dismi- 3. Anemia refractaria con exceso de blastos.nución de la concentración de transferrina y una saturación de 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (latransferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; de peor pronóstico (MIR 99-00, 27).MIR 94-95, 209). 5. Leucemia mielomonocítica crónica. Si hiciéramos un estudio de médula ósea, encontraríamos unincremento del hierro de depósito. Tabla 5. Tipos de síndromes mielodisplásicos. Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la de-terminación de ferritina sérica, que se encuentra incrementada, a Tipo SMD FAB % Blastos M.O. % SIDER. Anillo % Monocitosdiferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222). ARS <5% <15%¿Cómo estudiar a un enfermo con anemia microcítica hipocrómica? ARSA <5% >15%Hay que tener en cuenta que las dos causas más frecuentes de dicho AREB 5-20% Variabletipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo AREB enlugar, la anemia de enfermedad crónica. transf. 20-30% Variable Entre los parámetros del propio hemograma, una elevación del LMMC 1-20% Variable IncrementadosIDH es sugestiva de ferropenia. A continuación deberían solicitarse pruebas de laboratorio, talescomo sideremia, transferrina y ferritina. La disminución de hierro 6. 2. Diagnóstico.sérico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos pro-cesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren Debe sospecharse síndrome mielodisplásico en aquellos casos deferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina sérica anemias que no responden al tratamiento.incrementada sugieren anemia de enfermedad crónica. También debe considerarse el diagnóstico del síndrome mielo- En último caso, el estudio de la médula ósea serviría para di- displásico del tipo anemia sideroblástica en aquellos casos en losferenciar ambos procesos (hierro de depósito incrementado en la que la anemia se acompaña de un exceso de hierro en sangre y unanemia de enfermedad crónica y disminuido en la ferropenia) (MIR aumento de la saturación de transferrina.99-00, 24; MIR 99-00F, 132). Tabla 4. Ferropenia y enfermedad de trastornos crónicos. Ferropenia Enf. crónica VCM ↓ No↓ Sideremia ↓ ↓ C. transferrina ↑ No↓ Saturación ↓ ↓ (puede ser N) Ferritina sérica ↓ ↑TEMA 6. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. Figura 13. Neutrófilo hiposegmentado:anomalía pseudo-Pelger.6. 1. Definición y clínica. En la sangre periférica, como datos característicos, nos encon-Los síndromes mielodisplásicos son panmielopatías, por proba- tramos (MIR 98-99, 118):ble mutación de la célula germinal pluripotencial mieloide, que • Respecto a la serie roja, anemia normocítica o macrocítica, conocasiona una expansión clonal con eritropoyesis ineficaz (MIR 97- reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28),98F, 225), dando lugar a citopenias en sangre periférica, con gran junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornosfrecuencia pancitopenia. enzimáticos del tipo de deficiencia de acetil colinesterasa, que Una característica fundamental de los síndromes mielodisplá- también se veían en la hemoglobinuria paroxística nocturna).sicos, conforme indica su nombre, es la anomalía morfológica de • Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia,los precursores de la médula ósea (displasia medular). alteraciones en la morfología de los leucocitos (leucocitos hi- Un porcentaje importante de estos síndromes mielodisplásicos pogranulares o anomalía de pseudopelger, déficits enzimáticosson trastornos en la biosíntesis del hem y las porfirinas, lo que como deficiencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras).Pág. 12
  • 13. Hematología Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre Como consecuencia de las lesiones óseas puede haber compre- en la leucemia mielomonocítica crónica. sión radicular o medular por aplastamientos vertebrales.• En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 03- En ocasiones puede existir lesión ósea esclerótica, fundamental- 04; 72) con anomalías morfológicas y funcionales de las mismas mente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de de síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalias, endocri- síndrome mielodisplásico, asociado a un trastorno citogenético, nopatía, pico monoclonal sérico, alteraciones cutáneas). que es la deleción parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sín- 3. Infecciones. Fundamentalmente por gérmenes encapsulados, drome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis. y sobre todo en el pulmón y en riñón, consecuencia de la alte- ración de la inmunidad humoral y disminución de la concen-MEDULA ÓSEA. tración de inmunoglobulinas normales.Nos podemos encontrar una médula normocelular, hipercelular o 4. Afección renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existehipocelular (relación con las aplasias). insuficiencia renal, que es la segunda causa de muerte después de Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogené- las infecciones (MIR 03-04, 62). La manifiesta insuficiencia renalticas en la médula ósea, lo que confiere un mal pronóstico a la depende fundamentalmente de la excreción de cadenas ligeras yenfermedad. la hipercalcemia. Otros factores como la hiperuricemia, amiloi- dosis, pielonefritis de repetición y síndrome de hiperviscosidad RECUERDA aceleran la insuficiencia renal. Hay mayor sensibilidad a contras- tes yodados (MIR 98-99, 130). La característica histológica del Snd. Mielodisplásicos: edad avanzada, anemia refractaria a mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón de mieloma, que los tratamientos, VCM normal o aumentado, reticulocitos presenta cilindros eosinófilos en los túbulos contorneados dista- no elevados, neutrófilos hiposegmentados, hipogranu- les y colectores, consecuencia de la precipitación de proteínas de lares, leucopenia (leucocitosis en LMMC), trombopenia Bence-Jones (cadenas ligeras kappa o lambda) obstruyéndolos y (trombocitosis en snd. 5q-). causando fracaso renal agudo (MIR 03-04, 255). También puede causar síndrome de Fanconi por intoxicación de las células del túbulo proximal por proteínas de Bence-Jones, sin precipitación de las mismas. Fallan los transportes de glucosa,TEMA 7. MIELOMA MÚLTIPLE. aminoácidos y fosfato. Puede haber también acidosis tubular proximal. En caso de amiloidosis, esta es de tipo AL (primaria), yEs una neoplasia de células plasmáticas, que presenta una inciden- cursa con síndrome nefrótico. Otras formas de afectación renalcia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de son la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, donde setodos los cánceres y un 10% de las neoplasias hematológicas. produce un depósito granular de cadenas ligeras en el área me- Es más frecuente en varones de edad media o avanzada. Su sangial, formando nódulos. Hay engrosamiento de la membranaetiología es desconocida. basal. Recuerda a la glomeruloesclerosis nodular diabética. Raras veces se produce afectación glomerular, se han descrito7. 1. Clínica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 96- GN extracapilares, mesangiocapilares o crioglobulinemias. 97, 103; MIR 96-97, 163; MIR 00-01, 255). Habitualmente los glomérulos del mieloma no están afectados. En un 2% de los mielomas se produce invasión renal por células1. Del 20 al 30% de las personas con mieloma están asintomáti- plasmáticas. A diferencia de la infiltración linfocitaria, que suele cas y su diagnóstico es casual, al encontrarse una velocidad de ser difusa, la infiltración renal del mieloma ocurre predominan- sedimentación globular elevada, anemia leve o la presencia de temente en el seno del hilio. una paraproteína monoclonal en la sangre. En algunos casos el 5. Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como con- mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominándose secuencia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula entonces mieloma indolente o quiescente. ósea por las células plasmáticas.2. Enfermedad ósea. El dolor óseo es el síntoma más frecuente del 6. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con mieloma múltiple, correspondiente a osteólisis como conse- gran masa tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales cuencia de la acción de factores estimulantes de los osteoclastos como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, segregados por las células tumorales. Las lesiones osteolíticas estreñimiento y confusión. del mieloma predominan en huesos hematopoyéticos, tales 7. Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de como el cráneo, costillas, vértebras, pelvis y epífisis de huesos la macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas largos. Ocasionalmente no existen lesiones osteolíticas, sino IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma múltiple debe menos frecuencia mieloma IgA. El síndrome de hiperviscosidad estar en el diagnóstico diferencial de las osteoporosis de causa se caracteriza por la presencia de alteraciones neurológicas, desconocida. visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), altera- ciones hemorrágicas, insuficiencia cardíaca y circulatoria. Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la médula ósea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. 7. 2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124; MIR 04-05, 118). Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normocítica normocrómica con una gran elevación de la velocidad de sedimentación globular (recordad que, en personas ancianas, anemia y velocidad de sedimentación elevada también puede sig- nificar arteritis de células gigantes). La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas superior al 10%, siendo diagnóstico cuando es más del 30% (MIR 02-03, 72). En sangre y en orina se puede encontrar una paraproteína (pro- teína monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva IgG, IgA y cadenas ligeras. Alrededor del 1% de los mielomas no sonFigura 14. Mieloma múltiple. Lesiones osteolíticas en cráneo. secretores de paraproteína. En orina se objetivan cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones. Pág. 13
  • 14. miniMANUAL 1 CTO Un pico monoclonal sérico superior a 3,5 g/dl, si es IgG, 2 si es 3. Amiloidosis Primaria. Depósito de amiloide AL, constituido porIgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al día, se cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción del rojo Congo.considera como un criterio mayor de diagnóstico de mieloma. Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevación riñón con síndrome nefrótico (MIR 99-00, 30), corazón y alteracionesde la viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de de la coagulación por lesión del factor X.la beta 2-microglobulina, cuya concentración refleja directamentela masa tumoral de mieloma (dicha proteína no es patognomónica 4. Gammapatía Monoclonal Idiopática o de Significado Incierto.del mieloma múltiple, apareciendo también en otras neoplasias del Afecta al 1% de la población mayor de 50 años y 3% de los mayoressistema linfático tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides de 70 años. A diferencia del resto de paraproteínas, la persona seno neoplásicos, como ocurre en el SIDA). encuentra asintomática. Hay que recordar que hasta un 25% de los En el estudio de la lesión ósea del mieloma es fundamental la casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraproteínas, ta-realización de radiografías. La gammagrafía ósea tiene menos uti- les como el mieloma múltiple, la macroglobulinemia o amiloidosis.lidad, a consecuencia de la supresión de la actividad osteoblástica No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112).asociada a mieloma, que impide la captación de isótopos por elhueso (MIR 95-96F, 245). RECUERDA Para el estadiaje del Mieloma Múltiple según DURIE-SALMONse tiene en cuenta los valores de hemoglobina, de calcemia, de • Sospechar Mieloma Múltiple en: pacientes con VSG elevada,paraproteína monoclonal, de creatinina sérica y la radiología ósea. anemia, dolor óseo (lesiones osteolíticas), hipercalcemia,(MIR 99-00F, 129) insuficiencia renal. • No suele tener adenopatías.7. 3. Tratamiento.En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatología,no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la TEMA 8. POLIGLOBULIAS.supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento eldenominado mieloma latente o quiescente, forma poco frecuente El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocita-de mieloma en estadio I, generalmente asintomático, de muy len- ria, que habitualmente en clínica se reconoce por el incremento delta evolución y larguísima supervivencia, comportándose en este hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% ensentido de forma parecida a la gammapatía monoclonal idiopática varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.(MIR 98-99F, 134). Cuando hay manifestaciones clínicas, debe empezarse 8. 1. Etiopatogenia.tratamiento quimioterápico, siendo la asociación melfalán ociclofosfamida con prednisona el tratamiento clásico. Existen 1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS.otros ciclos de poliquimioterapia más agresiva y autotrasplante Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de lade progenitores de sangre periférica en casos seleccionados masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentración de losmenores de 70 años. hematíes como consecuencia de la disminución del volumen del El interferón es también un tratamiento útil de mantenimien- plasma. Esta situación se suele ver en el seno de la hipertensiónto. arterial, ya que el aumento de presión hidrostática intravascular Los factores pronósticos más importantes son: respuesta ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situaciónterapéutica (el principal) (MIR 99-00, 19), función renal, nivel se agrava en aquellos enfermos con hipertensión que se trata conde beta 2 microglobulina, índice de proliferación celular y ci- diuréticos. A esta enfermedad se le ha denominado también poli-togenética. globulia de estrés o síndrome de Gaisbock. REGLA MNEMOTÉCNICA 2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA. Se trata realmente de un aumento de la masa de hematíes, que M ieloma puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritro- elfalán citosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a. Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo7. 4. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales. no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denomi- nada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados1. Enfermedad de Waldenström. Se trata de un linfoma linfoplas- síndromes mieloproliferativos crónicos.mocitario secretor de IgM. b. Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eri- Presenta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia tropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dosque el mieloma múltiple, así como adenopatías y esplenomegalia, tipos:rasgos que no presentan mieloma. También puede existir anemia 1. Fisiológico. Como ocurre en situaciones de hipoxemiainmunohemolítica por crioaglutininas (MIR 99-00F, 133). arterial (saturación de oxihemoglobina inferior al 92%)Respecto al tratamiento, se realiza plasmaféresis si existe hipervis- tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pul-cosidad y fludarabina o cladribina. monares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentración de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que2. Enfermedad de las Cadenas Pesadas. no es útil para el transporte de oxígeno, lo que ocasiona una. Enfermedad de las cadenas pesadas gamma o enfermedad de aumento de la formación de eritropoyetina), o bien hemo- Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente participación del globinopatías con exceso de afinidad de hemoglobina por anillo linfático de Waldeyer. el oxígeno, lo que ocasiona a su vez también hipoxia tisular Presentan cadenas pesadas gamma en sangre y en orina. y aumento secundario de la eritropoyetina.b. Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Selig- 2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eri- man. Denominado también linfoma mediterráneo, es dos veces tropoyetina: más frecuente que la enfermedad de Franklin. • Neoplasias. La más frecuente es el hipernefroma o carcinoma Ocasiona malabsorción con frecuencia y no suele presentar un de célula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hemangio- pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraproteína blastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal lo cual el diagnóstico suele ser difícil. o prostático son otras neoplasias.c. Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos ex- • Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo cepcionales de leucemia linfática crónica B. Presenta cadenas de trasplante renal, estenosis de arteria renal. ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores. • Andrógenos (MIR 02-03, 68).Pág. 14
  • 15. HematologíaTEMA 9. SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS mieloide crónica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina CRÓNICOS. leucocitaria. • Existe una disminución de la eritropoyetina sérica y un aumentoSe denominan así panmielopatías clonales, en las que la mutación de la vitamina B12 sérica (por el aumento de las transcobalaminasde la célula germinal pluripotencial tiene como característica la I y III derivadas de los neutrófilos).proliferación excesiva, dando lugar a un incremento de las series • Hay también trombocitosis con alteración del funcionamientohematopoyéticas, tanto en sangre periférica como en la médula plaquetario.ósea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre • En la médula ósea nos encontraremos una hiperplasia de las treslas otras. series, predominantemente de la serie roja. Básicamente se reconocen cuatro síndromes mieloproliferativoscrónicos. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR1. Policitemia vera. Es un síndrome mieloproliferativo crónico en 96-97F, 124). el que predomina la serie roja. Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos2. Leucemia mieloide o granulocítica crónica. Síndrome mielo- criterios menores (reconocidos con la letra B). Se hace el diagnós- proliferativo crónico en el que predomina la serie blanca. tico cuando se cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y3. Trombocitemia esencial. Síndrome mieloproliferativo crónico dos parámetros B. en el que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria. A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hematíes marcados4. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogé- con cromo 51 (MIR 95-96, 89): nica. Síndrome mieloproliferativo crónico con predominio de En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg. proceso formador de tejido fibroso. A 2 Saturación arterial de oxígeno igual o superior al 92% (MIR 95- 96F, 249). Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son A3 Esplenomegalia (MIR 97-98, 89).procesos proliferativos y clonales, son auténticas neoplasias de la B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3.médula ósea. B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de fiebre o infección. Tabla 6. Síndromes mieloproliferativos crónicos. B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de fiebre o infección. PV MF TE LMC B4 Vitamina B 12 sérica superior a 900 picogramos por ml. Hematíes ↑↑ ↓ N No↓ 2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminución progresiva Leucocitos ↑ ↑o↓ N ↑↑↑ de proliferación clonal, lo que se traduce en una disminución pro- Plaquetas ↑ ↑o↓ ↑↑↑ ↑o↓ gresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una Fosfatasa alcalina ↑↑ ↑oN ↑oN ↓ tendencia progresiva a la fibrosis medular. A esta fase se la conoce leucocitaria también con el nombre de policitemia vera gastada. La transfor- Fibrosis M.O. ± +++ ± ± mación puede ocurrir de varios meses a varios años después del Esplenomegalia + +++ + +++ diagnóstico de policitemia vera. Cromosoma Ph. - - - + Excepcionalmente existe una transformación hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leuce- mia aguda mieloblástica), muy excepcionalmente, leucemia aguda9. 1. Policitemia vera. linfoblástica. Con tratamiento citostático, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.Aunque tradicionalmente se ha considerado autónoma de la secre-ción de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibi- PRONÓSTICO.lidad de los precursores de la médula ósea a mínimas cantidades Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un año yde eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 años. Comoel resto de situaciones en las que se incrementan los glóbulos rojos todos los procesos de la célula germinal pluripotencial, se trata de(poliglobulia secundaria) es que en estas últimas entidades existe enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante deun exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23). médula ósea. La policitemia vera es un proceso bifásico en el que en la primera La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son lasfase existe una mieloproliferación, a expensas fundamentalmente trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocadosde serie roja, y en la segunda fase existe una formación de tejido por trombosis).fibroso en la médula (esta fase final recuerda a la mielofibrosis conmetaplasia mieloide). TRATAMIENTO. Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones En casos en los que existe poco incremento de la masa de hematíes yde edad media y de causa desconocida. escasos síntomas pueden bastar las sangrías, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38).CLÍNICA. Cuando hay gran sintomatología, hay que realizar tratamiento1. Fase proliferativa o de plétora eritrocitaria. Se caracteriza por quimioterápico. Aunque se han utilizado diferentes fármacossignos y síntomas tales como la rubicundez cutánea o mucosa, citostáticos, tales como el fósforo 32, alquilantes como el bu-cefaleas, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos sulfán o clorambucil, el tratamiento de elección actual entrederivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, los citostáticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemógena.hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteración de la fun- Otros fármacos son el interferón, la anagrelida y la medicaciónción plaquetaria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabo- antitrombótica.lismo tales como la disminución de peso y la sudoración nocturna,hipersensibilidad ósea, prurito (por incremento de la secreción de 9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide ohistamina al incrementarse la cantidad de basófilos) e hipertensión mielofibrosis agnogénica.arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre. Como características propias de todos los síndromes mielopro- Se trata de una panmielopatía clonal que se acompaña de mielofi-liferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el brosis reactiva, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide)75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. y mieloptisis. Como anomalías de laboratorio, encontraremos: El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación• Incremento del número de hematíes, disminución del volumen de megacariocitos en la médula ósea, con su muerte intramedular corpuscular medio (por disminución del hierro en cada hematíe). y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblas-• Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, tos, y por tanto de la formación de tejido fibroso, apareciendo la fundamentalmente neutrófilos, que, a diferencia de la leucemia fibrosis medular. Pág. 15
  • 16. miniMANUAL 1 CTO lugar a la unión del oncogén abl del cromosoma 9 con el oncogén bcr del cromosoma 22, originando un híbrido anormal bcr/abl, que es el causante de la enfermedad (MIR 02-03, 73). Esta región codifica una proteína tirosina-cinasa, que es la diana terapéutica del mesilato de imatinib. Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las células precursoras de la serie blanca, sino también en precursores eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfo- citos, fundamentalmente de la serie B (MIR 98-99F, 127). Durante la fase acelerada o blástica (que se tratará posterior- mente) se retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos cromosómicos con frecuencia. CLÍNICA. Como otros síndromes mieloproliferativos crónicos, se caracteriza por un síndrome hipermetabólico acompañado de hepatoespleno- megalia y un síndrome anémico progresivo.Figura 15. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de médila ósea. DIAGNÓSTICO. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración Sangre periférica. Nos encontramos con incremento de losde las células germinales pluripotenciales de la médula ósea, pro- glóbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrófilos predo-duciendo hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo y minantemente, pero también eosinófilos, basófilos, algunos blastosen el hígado. Encontraremos esplenomegalia en casi todos los casos e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87).(MIR 02-03, 257) y hepatomegalia hasta en el 50%. Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normocítica Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular normocrómica con un número no elevado de reticulocitos.y mieloptisis (ocupación de la médula normal), es característica la La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hastapresencia en sangre periférica de la denominada reacción leucoeri- trombocitosis.troblástica (formas jóvenes de todas las series hematopoyéticas) y Es característica la disminución de algunos enzimas de losdacriocitos o hematíes en forma de lágrima. neutrófilos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mielo- El diagnóstico se confirma mediante el estudio de la médula peroxidasa o lactoferrina.ósea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular Médula ósea. Característicamente es hipercelular, con un in-y una biopsia que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica cremento de la relación mieloide/eritroide.como colagénica. FASE DE TRANSFORMACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA.DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS. Se trata de una progresión de la enfermedad, con un aumentoOtros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medu- progresivo de la proliferación de serie blanca, acompañada delar importante. Entre los más frecuentes cabe destacar la llamada desdiferenciación, o aparición de células inmaduras en sangremielofibrosis aguda o leucemia aguda megacarioblástica (LAM- periférica. Todo ello se acompaña de una anemia progresiva yM7), la tricoleucemia o leucemia de células peludas, síndromes un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismomieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la tiempo que infiltración de órganos por las células leucémicas.enfermedad de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget Cuando se aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto enóseo, mastocitosis. la médula ósea como en la sangre periférica, se denomina a esta manifestación fase acelerada, que quiere decir que la leucemia9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. mieloide crónica se está aproximando hacia la fase blástica o fase de leucemia aguda, definida cuando el porcentaje de blastos enSe trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que pre- médula ósea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangredomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. periférica). El diagnóstico de trombocitemia esencial es de exclusión. Se Durante la fase de transformación, que ocurre en el 80% debasa en una cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o500. 000 plaquetas por milímetro cúbico), en ausencia de otra causa mieloblástica. En un 25% de los casos esta transformación puedeidentificable de trombocitosis (MIR 99-00F, 124) (como neoplasias, ser en leucemia aguda linfoblástica. Una característica morfológi-infección, inflamación crónica, esplenectomía). Para su diagnós- ca llamativa de la transformación blástica o leucemia aguda quetico debemos descartar los demás síndromes mieloproliferativos deriva de una leucemia mieloide crónica es que la leucemia agudacrónicos (la policitemia vera, la mielofibrosis agnogénica y la mieloblástica no cursa con cuerpos de Auer, y la leucemia presentaLMC, todos ellos pueden cursar con trombocitosis), así como la peor pronóstico que las leucemias agudas de novo.ferropenia (recordar que la ferropenia es causa de trombocitosis Aunque la fase blástica o transformación en leucemia agudasecundaria). ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcionalmente pueden Se manifiesta fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos malignizarse las células leucémicas localizadas en otros órganos,y/o trombóticos (la manifestación más frecuente de oclusión mi- originándose tumores que reciben el nombre de sarcomas granu-crovascular es un dolor como de quemazón en manos, pies y dedos, locíticos o cloromas.denominado eritromelalgia). TRATAMIENTO.9. 4. Leucemia mieloide crónica. Solamente es curativo el trasplante de médula ósea, que presenta mejores resultados en los dos primeros años de enfermedad (MIRSe trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que pre- 02-03, 74). Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento dedomina la proliferación de la serie mieloide. elección es el mesilato imatinib (MIR 04-05, 116), un inhibidor de Como otros síndromes mieloproliferativos, aparece en personas la proteína tirosina-cinasa bcr/abl, o el interferón alfa.de edad media y sin causa aparente conocida. El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni retrasan la aparición de la fase blástica, y consistenPATOGENIA. en citostáticos tales como el busulfán, ciclofosfamida o prefe-La leucemia mieloide crónica está claramente relacionada con un rentemente hidroxiurea, irradiación esplénica, leucoaféresismarcador citogenético, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04, si existe gran cantidad de leucocitos y transfusiones si existe67), que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma anemia severa.Philadelphia consiste en una translocación del material genético El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfacto-entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocación cromosómica da rio, dado el mal pronóstico de la leucemia aguda.Pág. 16
  • 17. Hematología Esta fase blástica tiene peor pronóstico si es de tipo mielo- Sistema de estadiaje internacional.blástico, mientras que si es de tipo linfoblástico el pronóstico no • Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menoses tan malo. de tres áreas linfoides afectas. • Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tresFACTORES PRONÓSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA. o más áreas linfoides afectas.Son factores de peor pronóstico la edad avanzada, un recuento • Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia (MIR 96-97F,muy elevado de células blancas en sangre periférica, anemia seve- 122).ra, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en médulay sangre, trombocitosis severa y aparición de nuevas alteraciones En esta última clasificación, el estadio A tiene un pronóstico decitogenéticas. vida media superior a 10 años, el B de unos 7 años y el C de unos 2 años. RECUERDA 10. 2. Clínica. • Sospechar LMC en leucocitosis a partir de granulocitos en todos los estadios madurativos. Inicialmente, los enfermos están asintomáticos, y puede hacerse • Recordar en la LMC: cromosoma Ph t(9;22) cuya alteración el diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre molecular es el oncogén BCR/ABL, el cual sintetiza una periférica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 133; MIR 95-96, 90). En esta tirosincinasa (p210) con actividad aumentada que regula fase asintomática es preferible la observación de los enfermos sin el crecimiento celular. El mesilato imatinib inhibe esta realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). proteína. Conforme progresa la enfermedad, se producen síntomas de anemia, hepatoesplenomegalia e infiltración de órganos, funda- mentalmente adenopatías (MIR 02-03, 67).ESQUEMA GENERAL DEL TRATAMIENTO DE LOS SMPC: En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopeniaTratamiento general de los síndromes mieloproliferativos: - curativo: (estadio C del sistema de estadiaje internacional o IV de Rai (MIRtrasplante de médula ósea. 96-97F, 122; MIR 04-05, 117)) e infecciones de repetición como• Quimiterapia: hidroxiurea, busulfán. consecuencia de la inmunodeficiencia humoral. Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmuno-Tratamiento específico: hemolíticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia• Policitemia vera: sangrías. linfática crónica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia• LMC: mesilato imatinib, interferón a. fenómenos inmunológicos (MIR 94-95, 212; MIR 00-01, 108).• Trombocitosis esencial: anagrelide (disminuye la proliferación Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipoga- megacariocítica). mmaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos (MIR• Metaplasma mieloide con mielofibrosis: esplenectomía. 97-98, 260). Casi nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que la célula de la que deriva la leucemia linfática crónica es una célula todavía bastante inmadura para secretar laTEMA 10. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA. inmunoglobulina al plasma. Como alteraciones citogenéticas podemos encontrarnos laEs una neoplasia monoclonal (MIR 98-99F, 125) de linfocitos, ha- trisomía del cromosoma 12, aunque este hallazgo es incons-bitualmente B, inmunológicamente defectuosos. Se le considera tante.una forma de linfoma no hodgkiniano de baja agresividad, con A diferencia de la leucemia mieloide crónica, donde la faseparticipación medular y de sangre periférica (de ahí el término de transformación es la regla, la transformación en la leucemialeucemia). linfática crónica es poco habitual. La mayoría de los enfermos Es la forma más frecuente de leucemia crónica en los países fallecen por el propio tumor y la situación de inmunodeficienciaoccidentales y la forma más frecuente de leucemia en ancianos. humoral.Habitualmente se manifiesta en personas de edades entre 50 y 70 En algunos casos, sin embargo, existe transformación de laaños y se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta leucemia linfática crónica en otra entidad, habitualmente linfo-de pequeño tamaño y morfología normal. A pesar de que el enfermo ma de célula grande (linfoma de alta agresividad, generalmentepresenta una gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se carac- inmunoblástico), situación que recibe el nombre de síndrometeriza por inmunodeficiencia humoral. de Richter. Una característica citológica de las células de la leucemia Otras transformaciones son la denominada leucemia prolinfo-linfática crónica es la presencia de las denominadas manchas cítica (la más frecuente), leucemia aguda linfoblástica y mielomade Gumprecht y la presencia de marcadores CD5, CD20 y CD19 múltiple, estas dos últimas muy infrecuentes.positivos. La leucemia prolinfocítica suele ser más frecuente en personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran10.1. Estadiaje de la leucemia linfática crónica. tamaño en sangre periférica, y tiene peor pronóstico.Hemos dicho que la leucemia linfática crónica es una forma de lin- RECUERDAfoma no hodgkiniano. Si utilizásemos la clasificación de estadiaje delos linfomas para la leucemia linfática crónica, nos encontraríamos • Sospechar una leucemia linfática crónica en pacientes deque por la participación medular de la leucemia linfática crónica, edad avanzada con linfocitosis en sangre periférica.todas las leucemias linfáticas crónicas estarían en estadio IV. Esto • Las leucemias crónicas siempre cursan con leucocitosis (LLC,ha hecho que se utilicen formas de estadiaje específicas para esta LMC y LMMC), a diferencia de las leucemias agudas, que enenfermedad, de las cuales existen fundamentalmente dos. ocasiones pueden no tenerla.Estadiaje de Rai.• Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre periférica superior a 10.3. Tratamiento. 15.000 por milímetro cúbico.• Estadio I: linfocitosis más adenopatías. En fase asintomática es preferible la observación de los enfermos• Estadio II: linfocitosis más hepato y/o esplenomegalia (con o sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). sin adenopatías). Cuando el enfermo comienza a desarrollar síntomas, el tra-• Estadio III: linfocitosis más anemia inferior a 11 g/DL de hemo- tamiento tradicional ha sido la administración de citostáticos, globina en varones y 10 en mujeres. generalmente clorambucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida,• Estadio IV: linfocitosis más trombopenia inferior a 100.000 por asociados a corticoides si desarrollan procesos inmunológicos tales milímetro cúbico. como anemia o trombopenia autoinmune. La poliquimioterapia ha sido también una opción. Pág. 17
  • 18. miniMANUAL 1 CTO Tabla 8. Características de las leucemias agudas. ������� ��� �� �� � �� ���� ��������� �������� ��� ���������� �� ����� ������������ ��������������� �������� ��� �� ������������ 2-3 CD 13, 33 ��� ��� ���������� 20 + CD 13, 33, 34, HLA-DR ��� ��� CD 13, 15, 33, 34, HLA- 25 + +++ t (8; 21) ���������� DR ��� �������������� 10 +++ +++ CD 13, 15, 33 t (15, 17) CID ��� CD 11b, 13, 14, 15, 33, 20 + +++ M4Eo: inv (16) ��������������� HLA-DR Infiltración de piel y encías CD 11b, 13, 14, 15, 33, ��� ���������� 20 +++ t (11, 23) HLA-DR ��� ��������������� 5 +++ CD 33, HLA-DR ��� ��������������� 5 ++ CD 33, 41 Fibrosis de médula ósea ��� ������� LAL pre B CD10 75 +++ t (9; 22) y otras �������� (CALLA+) TDT+ Hepatoesplenomegalia. L AL T Infiltración de SNC y ��� ������� ������� 20 +++ FA+, TDT+, t (9; 22) y otras testiculos. CALLA– Adenopatías ��� ���������� 5 t (8; 14) Como modernos tratamientos encontramos los fármacos que TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS.reciben el nombre de fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina (cla-dribina), que pueden producir remisiones completas, incluso en 11. 1. Definición y clínica.casos resistentes a quimioterapia. Son enfermedades malignas clonales de la médula ósea, caracteri-10. 4. Tricoleucemia, leucemia de células peludas o zadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el reticuloendoteliosis leucémica. tejido hematopoyético normal, ocasionando un descenso progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas (MIR 95-96,Es una forma especial de leucemia linfática crónica, habitualmente 88). Esto conlleva síndrome anémico, neutropenia progresiva con in-B, que presenta muchas características especiales. fecciones de repetición y trombopenia progresiva con hemorragias. Desde el punto de vista morfológico, las células presentan unas Esta panmielopatía se caracteriza por una mutación de la célulaproyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan nombre a germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de lasla entidad (célula peluda o tricoleucocito). células precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia Desde el punto de vista citoquímico, las células presentan como de estadios en forma de blastos.característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al tartrato y Otro conjunto de características clínicas derivan de la infiltra-marcador CD 25. ción provocada por las células leucémicas en diferentes tejidos. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad Así podemos encontrar hepatoesplenomegalia, adenopatías, dolormedia que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de óseo, infiltración del sistema nervioso central (fundamentalmentelas leucemias, que cursan con incremento de células sanguíneas), y en las leucemias agudas linfoblásticas y las variantes M4 y M5), masaesplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva. (MIR 04-05, 115). mediastínica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia El aspirado medular es seco, como consecuencia de la intensa aguda linfoblástica T) (MIR 97-98, 248), infiltración de piel y encíasfibrosis medular acompañante al tumor. Por este motivo es impres- (básicamente en las variantes M4 y M5) e infiltración testicular encindible la realización de biopsia. las leucemias agudas linfoblásticas. MUY IMPORTANTE DATOS DE LABORATORIO. Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las • Es típica la esplenomegalia masiva. leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se • No suelen existir adenopatías. objetivan blastos en sangre periférica (leucemia aleucémica). • Se asocia a PAN y a neumonía por Legionella. Lo habitual es que encontremos un número progresivamente • El tratamiento de elección es la cladribina. mayor de blastos en sangre periférica y médula ósea. El diagnóstico se basa en la punción medular, objetivando la infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular.Tabla 7. Marcadores en los síndromes Linfo y Mieloproliferativos. 11. 2. Clasificación de las leucemias agudas. �� � � Pre-B y linfoma folicular. Desde el punto de vista morfológico, existe una subdivisión entre �� � � � LAM-M4 y M5 leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides y leucemias agudas linfoblásticas. �� � � � Tricoleucemia CLASIFICACIÓN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁS- �� � � LAM-M2 y M3 y enfermedad de Hodgkin. TICAS. �� � � Tricoleucemia, leucemia T del adulto. • M0: Leucemia aguda mieloblástica con mínima diferencia- ción. �� � � � �� � � � Enfermedad de Hodgkin, linfoma anaplásico. • M1: Leucemia aguda mieloblástica sin maduración. • M2: Leucemia aguda mieloblástica con maduración mieloblás- Marcador de célula madre tica. �� � � LAM-M1 y M2 • M3: Leucemia aguda promielocítica. • M4: Leucemia aguda mielomonocítica.Pág. 18
  • 19. Hematología• M5: Leucemia aguda monocítica. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que el pronóstico• M6: Eritroleucemia. de la leucemia aguda mieloblástica es siempre peor que el de la• M7: Leucemia aguda megacarioblástica. leucemia aguda linfoblástica. La edad superior a 60 años, altera- ciones citogenéticas distintas de la t (8,21), t (15,17) e inv (16) y las Dentro de las leucemias agudas no linfoides o mieloblásticas, formas de leucemia secundaria tienen muy mal pronóstico (MIRexiste una característica citológica, que son los cuerpos o bastones de 99-00, 17).Auer, que son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3. Tabla 9. Criterios pronósticos de la LAL (MIR 98-99, 120).LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS.• L1: Leucemia aguda de blastos pequeños. ������ ��������� ������������• L2: Leucemia aguda de blastos grandes.• L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado. Niños 1-9 años. Niños < 1 y >10 años Edad Adultos 16-35 años. Adultos >35 años. Sexo Femenino Masculino Presencia de adenopatías, masas o No Sí visceromegalias Infiltración SNC No Sí 3 3 Leucocitos 10.000-50.000/mm >50.000/mm Pre-B, común. L3 tipo Burkitt. Inmunofenotipo Existencia de Ausencia de CD 10 (CALLA +) CD 10 (CALLA –) Hipodiploidía Citogenética Hiperploidia > 50 t(9, 22)-cromosoma Philadelfia t(4, 11) Blastos en MO a las dos semanas de < 5% > 25% tratamientoFigura 16. Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkitt (vacuolas). Remisión completa Sí No en 4-5 semanas11. 3. Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA.Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de inducción a lacromosómicas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son remisión, consistente en la asociación de vincristina, prednisona,las translocaciones que provocan activación de proto-oncoge- L-asparaginasa y daunoblastina.nes (MIR 03-04, 71). Como características: t (8;21), propia de la Para conseguir la remisión completa, es imprescindible la rea-leucemia aguda mieloblástica M2 (MIR 98-99, 125); t (11;14) es lización de neuroprofilaxis junto con cada ciclo de quimioterapiapropia de la leucemia aguda linfoblástica T; t (8;14) es propia de la (MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidiva meníngea hastaleucemia tipo Burkitt y la t (15;17) es propia de la leucemia aguda en el 50% de los casos, al persistir las células leucémicas dentro delpromielocítica. sistema nervioso por la dificultad de la quimioterapia para atravesar la barrera hematoencefálica. Realizando neuroprofilaxis, el porcen- taje actual de recidivas meníngeas es de alrededor del 5%. La neuroprofilaxis se realiza con quimioterapia intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides y a veces, radioterapia. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO. Consiste en la asociación de 6-mercaptopurina y metotrexate para mantener la remisión completa, junto con vincristina y prednisona durante unos dos años. REGLA MNEMOTÉCNICA “Regla de las tres M”: • Mantenimiento • Mercaptopurina • MetotrexateFigura 17. Leucemia aguda: infiltración gingival. En los casos de mal pronóstico en los que se pueda realizar, es conveniente el trasplante de médula ósea.11. 4. Tratamiento. Son criterios de mal pronóstico de la leucemia aguda linfoblás- tica (ver tabla 9).El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la re-misión completa de la enfermedad. Se considera remisión completa TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA.la desaparición de signos y síntomas de enfermedad, normalización Tratamiento de inducción. Se basa en la asociación de arabi-de las tres series de la sangre periférica, y presencia de un porcentaje nósido de citosina con daunoblastina.de blastos en médula ósea normal (inferior al 5%). En los casos de mal pronóstico en los que se pueda realizar, se Las variantes M0, M5, M6 y M7 presentan peor pronóstico. aconseja trasplante de médula ósea. A pesar de que la variante promielocítica tiene el problema de la El pronóstico es siempre peor que en las leucemias agudas lin-coagulación intravascular diseminada, cuando el enfermo entra en foblásticas, sobre todo en aquellas formas de leucemia que surgenremisión completa esta variante parece tener mejor supervivencia a partir de otros procesos hematológicos previos, tales como losque otros subgrupos de leucemias agudas mieloblásticas. síndromes mielodisplásicos. Pág. 19
  • 20. miniMANUAL 1 CTO Un moderno tratamiento de la variante promielocítica (M3) 2. Esclerosis nodular. Constituye la variedad histológica más frecuen-es un derivado del ácido transretinoico, denominado tretinoína o te (del 40 al 75% de los casos), y es el segundo en mejor pronósticoácido todo-transretinóico (ATRA), que induce remisiones completas tras la anterior. Se caracteriza por la presencia de bandas de fibrosisaunque precisa asociarse a quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR 00- rodeando nódulos tumorales. Es propio de mujeres jóvenes, con01F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110; MIR 0-05, 119). frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito y recidiva siempre con la misma histología (MIR 00-01F, 217). RECUERDA 3. Celularidad mixta. Entre el 20 y el 40% de los casos. Como su nombre indica, existen proporciones similares de células • Leucemia aguda promielocítica (M3), t(15;17), mejor pro- reactivas y células neoplásicas (MIR 02-03, 145). Aparece sobre nóstico, tratamiento con ácido todo-transretinoico (ATRA) todo en personas de edad media, frecuentemente con síntomas asociado a quimioterapia. sistémicos y con enfermedad extendida. • Otras traslocaciones que debes memorizar son la t(14, 18) del 4. Depleción linfocítica. Del 5 al 15% de los casos. Indica el peor linfoma folicular, donde se ve implicado el oncogén BCL2, y pronóstico (MIR 03-04, 65). Se suele acompañar de síntomas B, la t(8, 14) del linfoma de Burkitt (MIR 04-05, 114). diseminación y edad avanzada.TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN.Es una forma de linfoma, en donde la célula neoplásica característicaes la denominada célula de Sternberg-Reed. Es más frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para laedad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la terceradécada y segundo pico hacia los 60 años.12. 1. Anatomía patológica.La enfermedad de Hodgkin se define por la presencia de células deSternberg en biopsia (MIR 95-96F, 250), si bien hay que tener en cuen-ta que esta célula no es patognomónica de la enfermedad, pudiendoverse también en linfoma T y en la mononucleosis infecciosa. El origen de la célula de Sternberg es discutido, se considera que esun linfocito activado habitualmente B (MIR 99-00, 9). Presentan comomarcadores característicos el denominado CD 15 y el CD 30 o Ki-1. Como variantes de las células de Sternberg encontramos la cé-lula de Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior, y lacélula lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosisnodular (MIR 00-01, 230). Además de éstas células, en la biopsia de la enfermedad deHodgkin se encuentran linfocitos reactivos, histiocitos, célulasplasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos. Según la relación de estos diferentes tipos de células, se recono-cen cuatro variantes histológicas (clasificación de Rye):1. Predominio linfocítico. Entre el 5 y el 15% de los casos. Es el de mejor pronóstico, generalmente afecta a personas jóvenes, no se suele acompañar de síntomas B y se presenta en estadios localizados. Figura 19. Célula de Reed-Sternberg (arriba) y célula lacunar (abajo). Figura 18. Clasificación histológica en la enfermedad de Hodgkin.Pág. 20
  • 21. Hematología Las variantes 1 y 2 reciben también el nombre de histologías 12. 4. Pruebas de laboratorio.favorables, por su buen pronóstico, y las variantes 3 y 4, histologíasdesfavorables por su mal pronóstico. Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia, del tipo de enfermedad crónica, puede haber leucocitosis con eosinofilia,12. 2. Diseminación y clínica de la enfermedad de y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentación Hodgkin. globular se encuentra incrementada, y es un parámetro útil para la valoración de recidivas.La forma habitual de diseminación es por vía linfática, siguiendo Si existe afección ósea, lo más frecuente es que ésta sea de tipouna diseminación de zonas linfáticas a zonas linfáticas vecinas, y osteolítico, si bien en algunas ocasiones es osteoblástica o mixta.de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de diseminación Entre las técnicas de imagen, actualmente la más utilizada eses característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del la TC, si bien presenta el inconveniente de que los ganglios que noresto de linfomas (MIR 00-01, 115). han aumentado de tamaño, pero que se encuentran infiltrados, no Además de la vía linfática, la enfermedad puede diseminarse por son detectados mediante esta técnica.contigüidad a estructuras vecinas y por vía hematógena. La mayoría de los enfermos se presentan con la aparición deadenopatías, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugarmediastínicas, no dolorosas, a veces incluso con fluctuaciónespontánea. Se describe como típico el síndrome de Hoster, queconsiste en el dolor de las adenopatías tras el consumo de alcoholen pacientes con esta enfermedad. Existe afección esplénica en el 30% de los casos y hepática en el5%, siempre con afección esplénica previa. Los pacientes presentan infecciones de repetición propias deenfermos con inmunodeficiencia celular (herpes zoster, hongos,Pneumocystis, Toxoplasma).12. 3. Estadiaje.CLASIFICACIÓN DE ANN-ARBOR. Ver figura 21 (MIR 00-01, 105).• Estadio I. Afección de una sola área ganglionar u órgano o loca- lización extralinfática localizada (E).• Estadio II. Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma u órgano extralinfático localizado, más una o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma.• Estadio III. Áreas ganglionares a ambos lados del diafragma, Figura 21. Enfermedad de Hodgkin. Clasificación de Ann-Arbor. que puede acompañarse de afección esplénica (III-s) u órganos extralinfáticos localizados (III-E) o ambas. Dentro del III A se Laparotomía de estadiaje (laparotomía tipo Kaplan). La laparo- subdividen: tomía de estadiaje se realizaba antiguamente con gran frecuencia.• III A1: limitado a abdomen superior (ganglios portales, celíacos, En la actualidad solamente está indicada su realización cuando el esplénicos y bazo). enfermo presente una enfermedad localizada (estadios I o II), y sea• III A2: ganglios abdominales inferiores (paraaórticos, ilíacos, susceptible de tratamiento exclusivamente radioterápico (MIR 99- inguinales, mesentéricos, con o sin afección de abdomen 00, 26; MIR 99-00F, 123; MIR 96-97F, 123). La explicación es que el superior). tratamiento radioterápico precisa de un conocimiento exacto de las• Estadio IV. Afección difusa o diseminada de uno o más órganos zonas sanas y enfermas. En cambio, en estadios diseminados (III y extralinfáticos, con o sin afección ganglionar. IV), que ya precisan de tratamiento quimioterápico, no es necesario laparotomía, ya que la quimioterapia no se aplica específicamente Además del estadiaje, se añade la letra A o B, según haya res- a las zonas enfermas.pectivamente ausencia o presencia de síntomas B. Se denominan La laparotomía de estadiaje consta de esplenectomía, biopsias gan-síntomas B la presencia de fiebre tumoral, sudoración nocturna y glionares múltiples del abdomen, biopsia de ambos lóbulos hepáticos,pérdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en los ooforopexia y biopsia bilateral de cresta ilíaca (no obstante, antes de6 últimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaña a los la laparotomía es obligada la biopsia de médula ósea, ya que si esta essíntomas B, por sí solo no se considera un síntoma B. positiva, el enfermo se encuentra en un estadio IV y ya precisa quimio- Debe diferenciarse siempre si el estadiaje de la enfermedad de terapia, con lo cual no es necesario laparotomía de estadiaje).Hodgkin ha sido realizado sin laparotomía (estadio clínico) o conlaparotomía (estadio patológico). 12. 5. Tratamiento. 1. Radioterapia. Se puede realizar radioterapia en enfermos con estadios localizados (I y II). En la actualidad hay tendencia al tratamiento con quimiotera- pia en estadios localizados, con el fin de evitar las complicaciones derivadas de la esplenectomía y la radioterapia. 2. Quimioterapia. Debe aplicarse en casos de estadios diseminados (III y IV). Existen dos protocolos quimioterápicos básicos. Se conocen con las iniciales ABVD y MOPP Ambos protocolos no tienen resis- . tencia cruzada. El MOPP presenta mayor frecuencia de esterilidad permanente, fundamentalmente en varones donde la azoospermia aparece en el 100% de los casos, y de segundas neoplasias, por lo que es preferible la administración de ABVD. El número mínimo de ciclos de quimioterapia para conseguir la remisión completa mantenida es de 6 ciclos. En determinadas ocasiones se puede utilizar la asociaciónFigura 20. Enfermedad de Hodgkin. ensanchamiento mediastínico. MOPP más ABVD, fundamentalmente en casos con criterios de mal pronóstico. Pág. 21
  • 22. miniMANUAL 1 CTO3. Tratamiento combinado (radioterapia más quimioterapia). FORMAS CLÍNICAS.Esta forma de tratamiento se aplica en casos en los que exista una 1. PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a am-gran masa tumoral. Se denomina gran masa tumoral (Bulky) la pre- bos sexos y suele aparecer tras procesos víricos de vía respirato-sencia de una masa de más de 10 cm de diámetro, o la aparición en ria alta (hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayorla radiografía de tórax de una masa que ocupe más de un tercio del parte de los casos tienen una recuperación espontánea y existediámetro de la radiografía. También se puede emplear tratamiento escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia ycombinado en estadios localizados con síntomas B. linfocitosis sanguínea. Habitualmente no precisan tratamiento Como complicaciones del tratamiento podemos encontrarnos (MIR 99-00F, 130).con segundas neoplasias (leucemia aguda mieloblástica o síndro- 2. PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica de adultosmes mielodisplásicos (MIR 03-04, 70) tras radioterapia o quimio- jóvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos noterapia, que aparece tras cuatro u ocho años del tratamiento; esta presentan recuperación espontánea y suelen existir recidivasposibilidad se multiplica por 3, si existe tratamiento combinado; de la enfermedad.otras segundas neoplasias frecuentes son los linfomas). El principal factor pronóstico de la enfermedad de Hodgkin es Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, talesel estadio (a diferencia del resto de linfomas, donde el factor pro- como el lupus eritematoso sistémico o los linfomas. Sólo en el casonóstico fundamental es el tipo histológico). de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmuno- lógica debe recibir el nombre de idiopática. RECUERDA PATOGENIA. • Las adenopatías son propias de los síndromes linfoprolife- Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo IgG sobre la membra- rativos (LLA, LLC y linfomas). na plaquetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, • Son raras, por tanto, en la LMC y otros síndromes mielopro- tales como las glucoproteínas Ib y IIb/IIIa. La destrucción de las liferativos, tricoleucemia y mieloma. plaquetas ocurre en los macrófagos esplénicos, como consecuencia de la presencia de receptores para la fracción constante de IgG en la membrana de dichos macrófagos esplénicos.TEMA 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. DIAGNÓSTICO.13. 1. Trombopenia o trombocitopenia. Se basa en la demostración de trombopenia de origen inmunológico, descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmune (enSe considera trombopenia la disminución del número de plaquetas por la actualidad, es importante siempre descartar la infección por VIH,debajo de aproximadamente 100. 000 plaquetas por milímetro cúbico. ya que produce un cuadro clínico similar).Disminuciones inferiores a 50. 000 plaquetas por milímetro cúbicofacilitan el sangrado postraumático, y por debajo de 20. 000 plaquetas TRATAMIENTO (MIR 96-97F, 125).se facilita la aparición del denominado sangrado espontáneo. El primer paso consiste en la administración de esteroides si la trombopenia es importante. Suelen administrarse a razón de 11. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA. miligramo por Kg de peso y día de prednisona, con lo cual se pro-A. HIPOPRODUCCIÓN DE PLAQUETAS (TROMBOPENIAS CENTRALES). duce una disminución de la fagocitosis por los macrófagos y una Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de disminución de la síntesis de autoanticuerpos. A pesar de que sela médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR produce respuesta entre el 70 y el 90% de los casos, un porcentaje(trombopenia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola importante de personas presentan recidiva de la trombopeniacongénita. cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides. Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, ane- Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideomias megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos. debe administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente aparición de efectos secundarios, está justi-B. D ISMINUCIÓN DE S UPERVIVENCIA P LAQUETARIA (T ROMBOPENIAS ficada la realización de esplenectomía como segundo paso en elPERIFÉRICAS). tratamiento de la PTI (MIR 97-98F, 223). Por la esplenectomía seDestrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria produce eliminación del principal lugar de destrucción plaquetarianormal es de alrededor de 10 días): fármacos, púrpura trombopé- y de síntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los enfermos esple-nica idiopática, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica nectomizados tienen una mejoría de la trombopenia. En caso desecundaria (sobre todo en el lupus eritematoso sistémico y los que tras esplenectomía recidive la trombopenia, puede volver alinfomas), infección por VIH. administrarse esteroides. Púrpura trombopénica inducida por drogas. Se produce una Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuestadestrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un incremento a los dos primeros, se pueden administrar fármacos inmunosupre-en la formación de las mismas mediante un aumento del número sores como la ciclofosfamida, azatioprina o vincristina.de megacariocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130). Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos. RECUERDA Como fármacos causantes de trombopenia encontramos: he-parina, etanol, quinidina, difenilhidantoína, sales de oro (estas dos • No tiene esplenomegalia.últimas tienen una duración prolongada, a pesar de la suspensión • La secuencia de tratamiento es similar a la anemia inmuno-del fármaco, ya que estos fármacos tardan tiempo en eliminarse hemolítica por anticuerpos calientes:del organismo). 1º. Prednisona, 2º. Esplenectomía y 3º. Inmunosupresores. La trombopenia puede ser producida por inhibición directa de laformación plaquetaria (etanol, tiacidas (MIR 96-97, 39), estrógenos,quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Las tiacidas son la OTROS TRATAMIENTOS.causa más frecuente de trombopenia por fármacos. Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un bloqueo El tratamiento consiste en la suspensión del medicamento, y si de los receptores de la fracción constante de inmunoglobulina G enla trombopenia es severa, la administración de esteroides. los macrófagos esplénicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse Hiperconsumo plaquetario: púrpura trombopénica trombótica, al receptor macrofágico y no es destruida. Ya que la gammaglobulinacoagulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es duradero.síndrome hemolítico urémico, infecciones agudas. Sin embargo, es el fármaco que consigue un aumento plaquetario más Secuestro Plaquetario: hiperesplenismo. rápidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247; MIR 04-05, 113). Danazol. Produce disminución de la destrucción plaquetaria al2. PÚRPURA TROMBOPÉNICA IDIOPÁTICA (PTI). disminuir la expresión de receptores de la fracción constante de laComo su nombre indica, se trata de una trombopenia idiopática inmunoglobulina G en la membrana de los macrófagos.de origen inmunológico. Plasmaféresis. Elimina los autoanticuerpos.Pág. 22
  • 23. Hematología3. PÚRPURA TROMBOPÉNICA O SÍNDROME DE MOSCHCOWITZ Es un trastorno ligado al cromosoma X (MIR 94-95, 215), ya que(PTT). el cromosoma X presenta los genes para la síntesis del factor VIIIver NEFROLOGÍA. (la hemofilia B o enfermedad de Christmas también está ligada al cromosoma X, a diferencia de la deficiencia del resto de factores,13. 2. Trombocitopatías. que suelen ser trastornos autosómicos recesivos). Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X,Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria cuando uno de ellos afecto) objetivan una actividad del factor VIII de alre-el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de dedor del 50%, estas personas no presentan sintomatología (haceplaquetas es normal. Las trombocitopatías congénitas son trastor- falta un descenso al 25% para presentar síntomas).nos infrecuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la función La clínica predominante son hematomas de tejidos blandos, he-plaquetaria hay que recordar a la uremia. martros, hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras cirugía. En el laboratorio se caracteriza por presentar un tiempo de1. Enfermedad de Bernard-Soulier. También se denomina enfer- tromboplastina parcial alargada con un tiempo de protrombinamedad de las plaquetas gigantes. normal. El diagnóstico lo da la dosificación del factor VIII. Consiste en una alteración de las plaquetas para adherirse alendotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína Ib, que es el TRATAMIENTO.receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw. Consiste en la administración de crioprecipitado o concentrado liofilizado (el primero es de una persona donante y el segundo de va-2. Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann. Es un trastorno rias), del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.con morfología plaquetaria normal, a diferencia de la enfermedadanterior. 14. 2. Trastornos congénitos protrombóticos. Se trata de un fracaso de la agregación de una plaqueta con otra,por ausencia del complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el Casi todos ellos son autosómicos dominantes.receptor para el fibrinógeno. Pueden ocasionarse procesos protrombóticos primarios (MIR3. Enfermedad de von Willebrand. Es la diátesis hemorrágica 98-99F, 129) en las disfibrinogenemias, displasminogenemias, de-hereditaria más frecuente. ficiencia de proteína C y S, deficiencia de antitrombina III, factor V Se debe a anomalías cuantitativas y/o cualitativas del factor vw Leiden (MIR 02-03, 65), déficit de tPA y exceso de PAI-I (MIR 01-02,(sintetizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucopro- 119) y la alteración genética Protrombina 20210 (MIR 03-04, 66). Enteína que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). la deficiencia de ATIII hay que tener en cuenta que, durante la fase En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ci- aguda de la trombosis, el paciente puede ser resistente a la heparinarugía o traumatismos, siendo característico un tiempo de sangría (ya que la heparina realiza su acción a través de la antitrombinaprolongado con plaquetas normales (MIR 98-99, 123; MIR 96-97F, III), en cuyo caso habría que asociar concentrado de antitrombina128), disminución de la concentración de factor von Willebrand y III a la heparina.actividad reducida del factor VIII. El factor V de Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resistente a la acción de la proteína C y puede justificar hasta un 25% de casos de trombosis de repetición (MIR 00-01F, 116; MIR 00-01, 111; MIR 04-05, 120). Existe un trastorno protrombótico que es adquirido y que recibe el nombre de síndrome antifosfolípido o anticoagulante lúpico, por ser en el lupus donde primeramente se describió. La enfermedad se caracteriza por la aparición de anticuerpos contra fosfolípidos, con lo cual en el laboratorio existe una prolongación de los tiempos de coagulación, fundamentalmente el tiempo de tromboplastina parcial, ya que los fosfolípidos están inhibidos por la acción del anticuerpo. Curiosamente, en el enfermo no se manifiesta el pro- ceso por hemorragia sino por trombosis, ya que las plaquetas, en vez de los fosfolípidos, sirven para activar la coagulación, y además los anticuerpos reaccionan con el endotelio vascular provocando lesión endotelial y activando la coagulación sanguínea. Produce también trombopenia.Figura 22. Enfermedad de Rendu-Osler.4. Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE.Rendu-Osler-Weber). Aunque no se trata de una trombocitopatía,también afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno 15. 1. Heparina.vascular. Consiste en una malformación vascular congénita, convasos reducidos a un simple endotelio, produciéndose dilataciones Presenta un efecto anticoagulante en relación con la antitrombinavasculares, telangiectasias y fístulas arteriovenosas, que sangran III.espontáneamente o tras traumatismo mínimo. El tratamiento con heparina se debe controlar mediante el Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encías, lengua, tiempo de tromboplastina parcial activada, que debe mantenerseboca (a veces no visibles hasta la edad adulta), tracto gastrointesti- entre 1,5 y 2 veces el control (MIR 95-96F, 247).nal, genitourinario, traqueobronquial. La enfermedad se caracteriza por sangrados múltiples de repeti- CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA.ción de todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifes- • Hipertensión arterial maligna.tarse como anemia ferropénica si el sangrado no es aparente. • Sangrado activo. • Hemorragia cerebral o subaracnoidea. • Cirugía ocular, cerebral o de médula espinal reciente.TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA. • El más frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una loca-14. 1. Hemofilia A. lización peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo (MIR 97-98F, 224). Esta posee un cuadro clínico característico conSe trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente dentro dolor lumbar, sudoración, signos de mala perfusión periférica,de las carencias de los factores de coagulación. disminución de la presión arterial, palidez, taquicardia y anemia que corrige con transfusiones. Pág. 23
  • 24. miniMANUAL 1 CTO Figura 23. Diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación.Pág. 24
  • 25. Hematología• Trombopenia (MIR 94-95, 214). Este efecto es mediado por TEMA 16. TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Y DE inmunocomplejos IgG-heparina. La trombopenia suele apare- CÉLULAS PROGENITORAS cer alrededor de la semana del tratamiento con heparina y se HEMATOPOYÉTICAS. presenta entre un 1 y un 5% de los casos (porcentajes menores con heparina de bajo peso molecular). 16. 1. Selección de pacientes.• Trombosis asociada a trombopenia. Aparece entre el 10 y el 20% de los casos que tienen trombopenia. La trombopenia es mediada En general no se trasplanta a personas de más de 60 años, por pre- por agregación plaquetaria inducida por la heparina. Como conse- sentar mayor incidencia y gravedad de enfermedad injerto contra cuencia de la agregación plaquetaria se libera factor plaquetario IV, huésped. La edad se puede ampliar hasta 70 años en casos selec- que es un inhibidor de la heparina, con lo cual se desarrolla trom- cionados de trasplante autólogo de progenitores hematopoyético bosis, que se trata con danaparoide, un análogo de heparina. de sangre periférica.• Osteoporosis. Debe haber histocompatibilidad con el paciente según el• Hipersensibilidad. sistema HLA (MIR 01-02, 111); no es necesaria la compatibilidad• Necrosis cutánea. eritrocitaria (MIR 04-05, 111).• Alopecia.• Hipoaldosteronismo por disminución de síntesis suprarrenal 16. 2. Complicaciones. de aldosterona. 1. Rechazo del injerto. El antídoto de la heparina es el sulfato de protamina, adminis- 2. Infecciones.trado a razón de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina. 3. Enfermedad venooclusiva hepática. Las denominadas heparinas de bajo peso molecular tienen un 4. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Por acción de lin-menor riesgo hemorrágico, al no presentar acción antitrombina, sino focitos T del injerto contra tejidos del receptor en el trasplantesolamente anti-X activado. También tienen menos efectos secunda- alogénico (MIR 02-03, 63). Se manifiesta inicialmente por afec-rios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. No necesitan con- ción cutánea y luego intestinal y hepática.trol de tiempo de coagulación (MIR 00-01, 110; MIR 01-02, 120). 5. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esófago, intestino, RECUERDA hígado y pulmón, con alteraciones histológicas similares a las conectivopatías. Las características que diferencian la HBPM de la heparina no 6. Recurrencia de la leucemia. Es más frecuente en pacientes que fraccionada son: no sufren manifestaciones de enfermedad injerto contra hués- • Tienen menos efectos adversos. ped, lo que habla a favor de un efecto antileucémico del injerto • También están admitidas en el tratamiento del TEP . (MIR 96-97, 35). • Poco indicadas en la insuficiencia renal. • No alteran los tiempos de coagulación. 16. 3. Uso clínico de factores de crecimiento • Administración subcutánea. hemopoyético. • Su efecto revierte sólo parcialmente con sulfato de protamina. 1. G-CSF y GM-CSF (Factores de crecimiento granulocitario y15. 2. Anticoagulantes orales. gránulo-monocitario) • Movilización de células madre de médula ósea a sangreLos anticoagulantes orales inhiben el efecto de la vitamina K, y por periférica.tanto la síntesis hepática de los factores II, VII, IX y X, dando lugar a • Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cíclica, síndromemoléculas sin efecto coagulante denominadas PIVKA, que presen- de Kostmann, SMD).tan falta de carboxilación del ácido glutámico. Los anticoagulantes • SIDA.también alteran la síntesis de proteína anticoagulante C y S, que Reducción del tiempo de recuperación de la médula ósea trastambién dependen de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que, trasplante de progenitores hematopoyéticos (MIR 96-97, 33).dado su mecanismo de acción, el tiempo necesario para una anti-coagulación eficaz es alrededor de una semana y que, por la misma 2. Eritropoyetina (MIR 00-01, 103; MIR 01-02, 115).razón, la recuperación de la función coagulante se demora unos días • Anemia de la insuficiencia renal.tras la suspensión del tratamiento (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la • Anemia del cáncer.heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR 01-02, 118). • Anemia por QT. El control de la medicación anticoagulante se realiza por el tiem- • SMD.po de protrombina (MIR 98-99F, 241), que debe mantenerse entre • Para disminuir necesidad transfusional.1,5 y 2 veces el valor control. El INR es una medida de normalizacióndel tiempo de protrombina internacional, y debe mantenerse entre2 a 3 veces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96). El INR debe estar entre 3 y 4 en caso de válvulas protésicas,embolias de repetición y trombosis por la presencia de anticoa-gulante lúpico.EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES.• El más frecuente es el sangrado por exceso de actividad.• Necrosis cutánea. Tiene lugar entre el tercer y octavo día de tratamiento, como consecuencia de una trombosis extensa de vénulas y capilares en el tejido celular subcutáneo. Es más frecuente en personas con deficiencia de proteína C y S, pero también aparecen sin estos defectos.• Malformaciones fetales. Óseas, microcefalia, ceguera, retraso mental (denominada embriopatía por warfarina). El antídoto de los anticoagulantes orales es la administraciónde vitamina K y plasma cuando existen efectos secundarios gravescomo la hemorragia. Pág. 25

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