Capitulo 71

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Capitulo 71

  1. 1. 71Fármacos antivíricosS. Echevarría y A. MediavillaI. CONSIDERACIONES GENERALES tar el conocimiento acerca de la tolerancia, toxicidad y efectos que se desprenden de su empleo. Los virus son parásitos intracelulares obligados que ne- Otro problema que presenta el tratamiento de las in-cesitan las enzimas y las macromoléculas de la célula hos- fecciones virales es el del diagnóstico temprano y seguro.pedadora para su replicación. Esta absoluta dependencia Muchos de los síndromes causados por virus son comu-de las funciones metabólicas de la célula hospedadora nes a muchos de ellos y algunos provocan cuadros be-constituye la principal dificultad para el desarrollo de la nignos y autolimitados en los que cabe plantearse si la re-terapia antiviral. Conseguir el bloqueo de la actividad vi- lación eficacia-toxicidad justificaría el tratamiento.ral sin lesionar el metabolismo celular no es un problema Comenzar precozmente un tratamiento, antes que la en-de fácil solución. fermedad se desarrolle por completo exige seguridad en El desarrollo tecnológico de las dos últimas décadas, el diagnóstico. También en este campo, los avances bio-con los progresos de la biología molecular, cristalografía tecnológicos (anticuerpos monoclonales, ELISA, PCR,con rayos X de alta resolución y otros, ha permitido co- etc.) de los últimos años han permitido mayor eficacia amenzar a conocer la estructura y los mecanismos repli- la terapia antiviral.cativos de los diferentes virus. Con este conocimiento es Si bien se conocen muchos compuestos con actividadposible señalar los puntos sobre los que pueden actuar antiviral in vitro, la mayoría afecta alguna función celularnuevas sustancias y diseñarlas para que actúen con se- y presenta un índice terapéutico bajo o una toxicidad im-lectividad. De esta manera se irán obteniendo agentes an- portante para el ser humano. Tan sólo una veintena hantivirales cada vez más específicos. conseguido la aprobación para su uso clínico (tabla 71-1); Cualquier fármaco antiviral, antes de su uso clínico, la mayoría inhibe pasos específicos de la replicación viraldebe ser estudiado in vitro, recurriendo a diferentes mo-delos experimentales. En esta fase debe intentarse cono- Tabla 71-1. Clasificación de los antivíricoscer el mecanismo de acción, el espectro de acción y su ín-dice terapéutico. El mecanismo de acción ayudará a ANTIVÍRICOS NO VIH ANTIVÍRICOS ANTI-VIHpredecir su potencial toxicidad y mecanismos de resis- Análogos de los nucleósidos Inhibidores de la transcriptasatencia. El espectro de actividad y su potencia respecto a Antiherpesvirus inversaun determinado virus generalmente se expresa como DI50 Aciclovir Análogos nucleósidoso concentración necesaria para inhibir el crecimiento del Famciclovir/Penciclovir Adefovir50 % de un inóculo estándar (existen variaciones depen- Ganciclovir Carbovirdientes de diversos factores: cepa del virus, tipo de célula Idoxuridina Didanosinahospedadora, medio de cultivo o método de medida de Trifluridina Estavudinala inhibición/efecto citopático, síntesis de ADN, etc.). La Valaciclovir Lamivudina Vidarabina Zalcitabinadeterminación del índice terapéutico sirve de guía sobre Amplio espectro Zidovudinala seguridad de su empleo en las aplicaciones clínicas: a Ribavirina Análogos no nucleósidosmayor índice, mayor seguridad. Así, por ejemplo, la DI50 Aminas tricíclicas (adaman- Delavirdinadel aciclovir, ganciclovir y citarabina sobre el VHS son tanos) Loveridamuy similares (0,1, 0,2 y 0,1 µM, respectivamente), pero Amantadina Nevirapinalas concentraciones inhibitorias para la médula ósea son Rimantadina Inhibidores de la proteasa200, 40 y 0,1 µM, respectivamente, por lo que el índice te- Análogos de los pirofosfatos Indinavirrapéutico in vitro para cada una de ellas es de 2.000, 200 Foscarnet Saquinaviry 1, lo cual se correlaciona bastante bien con la toxicidad Interferones Ritonavirmedular que presentarán in vivo estos fármacos. Poste- Alfa: a-2a, 2b y n3 Nelfinavir Betariormente, estos estudios se continuarán en las diferen- Gammates fases de los ensayos clínicos que permitirán comple- 1187
  2. 2. 1188 Farmacología humanay, por lo tanto, tienen un espectro restringido de actividadantiviral; además, prácticamente ninguno carece de toxi- O O O II II IIcidad. Asimismo, debido a su mecanismo de acción, no son N N N HN HN HNefectivos frente al virus que no esté replicándose (virus la-tentes); son fármacos virostáticos. H2N N N H 2N N N H2N N N Por último, la aparición de la epidemia del sida ha in- O HOCH2 O HOCH2 Otensificado la búsqueda de nuevos agentes antivirales y HOCH2aunque la terapia antiviral en general se beneficia de este H2C CH2 HOH2C–CH CH2esfuerzo, la mayor parte de los nuevos agentes son anti-rretrovirales. Por ello se dividirá este capítulo en dos gran- OHdes apartados: agentes para infecciones por virus que noson los de la inmunodeficiencia humana (antivíricos no Desoxiguanosina Aciclovir GanciclovirVIH) y agentes para infecciones por VIH. NH2 O I II N H2N–C N NII. ANTIVÍRICOS NO VIH N N N N HOCH2 O HOCH2 OA. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS OH1. Aciclovir OH OH OH El aciclovir (acicloguanosina, 9-[2-hidroxietoximetil]-guanina), análogo acíclico del nucleósido natural 2´-de- Vidarabina Ribavirinasoxiguanosina, tiene una potente acción antiviral frente NH2a muchos Herpesvirus (fig. 71-1). OH I O HO – P – C II1.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción O OH y resistencias Amantadina Foscanet Es especialmente activo frente al virus del herpes sim-ple (VHS) de los tipos 1 y 2 (CI50 0,1-1,6 µM) y el virusde la varicela zoster (VVZ) (CI50: 3-4 µM); en orden des- Fig. 71-1. Estructura de fármacos antivíricos no-VIH.cendente también presenta actividad in vitro frente alvirus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humanode tipo 6 (VHH-6) y citomegalovirus (CMV). Frente al Dado que el crecimiento celular sólo llega a inhibirseCMV, su actividad es mucho menor que la de ganciclo- a concentraciones muy altas de aciclovir (> 300 µM), elvir, foscarnet y vidarabina; muchas cepas son resistentes índice terapéutico de este fármaco es muy favorableal aciclovir (CI50 > 200 µM). Su acción antiviral se mani- (> 3.000).fiesta únicamente en virus en fase de replicación. Esta ac- La resistencia al aciclovir puede aparecer por diferen-ción selectiva se debe al hecho de que en su primera fos- tes vías: a) el mecanismo más común es la aparición deforilación a aciclovir-monofosfato interviene una enzima una mutación que genere una cepa deficiente en timidín-propia del virus, la timidín-cinasa (no presente en el cinasa; b) aparición de una mutación que genere una ti-CMV) (fig. 71-2). En células no infectadas por virus, esta midín-cinasa que no reconozca al aciclovir como sustrato,primera fosforilación es muy lenta. De hecho, esta en- y c) la última conocida es la aparición de una mutaciónzima viral tiene una afinidad por el aciclovir 200 veces su- que altere la sensibilidad de ADN-polimerasa viral al aci-perior a la de la timidín-cinasa de la célula. clovir-trifosfato. En caso de resistencia al aciclovir se ha Las posteriores fosforilaciones hasta alcanzar la forma recomendado el uso de foscarnet.activa del fármaco, aciclovir-trifosfato, se llevan a cabomediante enzimas celulares. El aciclovir-trifosfato es ca- 1.2. Características farmacocinéticaspaz de inhibir la replicación viral por tres vías: a) inhi-biendo selectivamente la ADN-polimerasa viral; b) me- La absorción oral es lenta y variable con una biodispo-diante la competencia del aciclovir-trifosfato con la nibilidad del 15-30 %, alcanzando la concentración má-guanosín-trifosfato por incorporarse al ADN viral, y c) xima plasmática a las 1,5-2,5 horas de la dosis (tabla 71-2).actuando como finalizador de cadena al incorporarse al Por vía intravenosa se alcanzan concentraciones hastaADN viral. No se descarta que existan mecanismos adi- 10 veces superiores, mientras que tras la administracióncionales de acción. tópica no se detectan concentraciones plasmáticas, aun-
  3. 3. 71. Fármacos antivíricos 1189 CMV UL97 GCV GCV GCVMP GCVDP GCVTP Intestino VHS GMP-cinasa GTP TK celular VACV ACV ACVMP ACVDP ACVTP PCV PCVMP PCVDP PCVTP ADN BHCG BHCGMP BHCGDP BHCGTP vírico FCV BVaraU BVaraUMP BVaraUDP BVaraUTP HSV-1/VVZ TMP cinasa BVU TTP HPMPC HPMPCMP HPMPCDP CTPFig. 71-2. Mecanismos de acción de los fármacos antivíricos que inhiben la ADN-polimerasa vírica. Los nucleótidos trifosfatados(TP) y difosfatados (DP) se dirigen hacia las ADN-polimerasas. El citomegalovirus (CMV) no sintetiza timidilato-cinasa, sino queel gen UL97 codifica un péptido de tipo proteín-cinasa capaz de monofosforilar el ganciclovir (GCV). El aciclovir (ACV), penci-clovir (PCV), lobucavir (BHCG) y sorivudina (BVaraU) son activados por la timidín-cinasa (TK) específica del virus herpes sim-ple (HSV). El cidofovir (HPMPC) es un nucleótido que no necesita la TK vírica. BVU: bromoviniluracilo; CTP: citidín-trifosfato; GTP: guanidín-trifosfato; TTP: timidín-trifosfato; VVZ: virus de la varicela zoster.que pueden alcanzarse concentraciones en la epidermis mor acuoso del 30-50 % y se concentra en la leche ma-basal del 30-50 % de las que se alcanzarían tras la admi- terna. Las concentraciones alcanzadas en el fluido de lasnistración por vía oral. Se fija a proteínas plasmáticas en vesículas que se producen en el herpes zoster son simila-el 15 % y su volumen de distribución es de 48 l. Se distri- res a las plasmáticas.buye bien en la mayor parte de los tejidos (en pulmón y Su metabolismo hepático es escaso y da lugar a meta-riñón alcanza concentraciones 130 veces superiores a las bolitos inactivos. El 60-80 % del fármaco se excreta porplasmáticas) y atraviesa la barrera placentaria de forma orina (filtrado glomerular y secreción tubular) de formapasiva. En LCR alcanza concentraciones del 50 % de las inalterada y sólo el 2 % por heces. La semivida de elimi-plasmáticas tanto por vía intravenosa como oral, en hu- nación es de 1,5-2,5 horas en pacientes con buena función Tabla 71-2. Características farmacocinéticas de los antivíricos Biodisponibilidad Unión a Volumen de Semivida de Eliminación renal Fármaco tmáx (h) oral (%) proteínas (%) distribución (l/kg) eliminación (h) (% de la dosis) Aciclovir 1,5-2,5 10-20 10-20 0,6-0,8 2-3 60-80 Didanosina 0,15-1,5 40-50 <5 1,0 1,0-2,0 40-50 Estavudina 0,5-1,0 85 <5 0,5 1,0-1,5 40-50 Famciclovir 0,5-1,5 77 20 1-1,5 2-2,5 60 Foscarnet — — <20 1-5 3-7 (t1/2b) 78-96 Ganciclovir 0,5-1 6 2 0,5-1 2-4 90-100 Indinavir 1-2 — 60 — 2 10-15 Lamivudina 1,0-1,5 70-80 <5 1,3 2,0-3,0 60-80 Ritonavir 1-3 — >98 — 3 <5 Saquinavir 1-2 — >98 — 7-12 <5 Valaciclovir 54-60 — — — 3 1* Zalcitabina 0,6-1,2 60-90 <5 0,5 1,5-2,5 65-75 Zidovudina 0,5-0,8 60-70 20 1,5 1,0-1,5 15-25 * El resto se elimina como aciclovir.
  4. 4. 1190 Farmacología humanarenal y de hasta 20 horas en caso de insuficiencia renal tópica tiene escaso valor en el herpes labial y herpes ge-grave, lo que obliga a modificar la dosis. Durante la he- nital, y no se recomienda como tratamiento rutinario enmodiálisis se elimina alrededor del 60 % del fármaco. estos casos, pero la preparación oftálmica puede estar in- dicada en la queratoconjuntivitis herpética. En las infecciones por VHS, el tratamiento oral esta-1.3. Reacciones adversas e interacciones ría indicado en casos de herpes labial (si se inicia precoz- La administración tópica oftálmica puede producir mente), especialmente si las recaídas son frecuentes; enocasionalmente queratopatía punctata superficial, que- el herpes genital, tanto en el primer episodio como en re-madura y escozor local, aunque generalmente es bien to- currencias, y tratamiento supresor para futuras recaídas.lerada. Las cremas tópicas alguna vez se han asociado a La vía IV se recomienda en la infección diseminada delsensación de quemadura, prurito y eritema, muy rara- recién nacido, en la encefalitis herpética y en las infec-mente dermatitis alérgica de contacto. ciones sistémicas de los inmunodeprimidos. También La tolerancia por vía oral es muy buena, pero en me- podría emplearse, oral o IV, como profilaxis de las in-nos del 5 % de los pacientes se han descrito náuseas, vó- fecciones herpéticas en pacientes trasplantados con in-mitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones. La fección latente.afectación renal y la neurotoxicidad son las reacciones El herpes zoster es otra de las grandes indicaciones deladversas más importantes con el uso intravenoso. La afec- aciclovir siendo útil cuando las lesiones llevan menos detación renal, más frecuente con altas dosis intravenosas 48-72 horas. En general se usará la vía oral en inmuno-y con el empleo en bolos, puede prevenirse con una ade- competentes y la vía IV en inmunodeprimidos. La vari-cuada hidratación y la perfusión en más de una hora. cela en inmunodeprimidos se tratará con aciclovir IV; El aciclovir provoca una elevación reversible de la crea- también se ha recomendado el tratamiento oral en la va-tinina sérica en el 5-25 % de los pacientes con dosis su- ricela del adulto por la mayor frecuencia de complica-periores a 5 mg/kg/8 horas, probablemente por cristaliza- ciones (p. ej., neumonía varicelosa) que, de producirse,ción en los túbulos renales. La hidratación y la supresión requieren tratamiento IV. En el niño con varicela deberádel tratamiento revierten esta situación. Por vía oral, evaluarse en cada caso la posibilidad de un tratamiento.raramente ocurre, a no ser que se empleen dosis muy No está indicado en el tratamiento de las infeccionesaltas. por CMV, pero se ha mostrado eficaz en la profilaxis de Concentraciones plasmáticas elevadas, como las que las infecciones por CMV en trasplantados. En cuanto ase producen en la insuficiencia renal, pueden producir las infecciones por VEB, no parece que ejerza efecto clí-neurotoxicidad. En orden decreciente, los efectos obser- nico importante en ningún caso salvo, quizás, en la leu-vados han sido: temblor, mioclonías, confusión, agitación, coplasia vellosa oral de los pacientes seropositivos paraletargia, alucinaciones, síntomas extrapiramidales, con- el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).vulsiones, disartria y síntomas focales unilaterales. La Las dosis usuales recomendadas en estos casos apare-neurotoxicidad es reversible, no parece claro que se re- cen en la tabla 71-3. La administración oral (200-800 mg)lacione con las concentraciones en LCR y son más fre- se efectúa cada 4 horas, con un total de 5 dosis/día por-cuentes en pacientes inmunodeprimidos. que la dosis nocturna habitualmente se ahorra; actual- Otras alteraciones descritas incluyen la flebitis o la in- mente, con el fin de mejorar el cumplimiento terapéutico,flamación local en la zona de administración intravenosa, algunos autores aconsejan dividir la dosis diaria en tresla elevación de transaminasas y la sequedad de boca. No tomas (1 dosis/8 horas), lo que al parecer produce resul-se han demostrado efectos carcinógenos ni teratógenos tados similares. Las dosis IV generalmente oscilan entreen animales. Los datos sobre teratogenicidad en seres hu- 5 y 10 mg/kg/8 horas. En caso de insuficiencia renal, semanos son escasos. ajustarán según el aclaramiento de creatinina. La probenecida reduce el aclaramiento renal del aci-clovir, aumentando sus niveles plasmáticos. Probable- 2. Valaciclovirmente, otros fármacos aniónicos secretados por el túbulo La escasa biodisponibilidad oral del aciclovir ha conducido a la sín-renal (penicilinas, cefalosporinas, metrotexato, etc.) pue- tesis de este derivado, l-valiléster de aciclovir. Se absorbe rápidamentedan disminuir también el aclaramiento renal del aciclo- por vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior a la del aci-vir. El aciclovir también puede reducir el aclaramiento clovir; el fármaco se hidroliza en minutos por la valaciclovir-hidroxi-renal de fármacos eliminados por secreción tubular ac- lasa, transformándose en aciclovir y L-valina por metabolismo de pri- mer paso intestinal y hepático. No se fosforila antes de su conversióntiva. en aciclovir; por lo tanto, su mecanismo de acción y farmacocinética son los del aciclovir. Tras la administración de valaciclovir, menos del 1 % se recupera en forma intacta en orina, eliminándose el resto como aci-1.4. Indicaciones terapéuticas clovir. Está indicado en infecciones por VHS-1, VHS-2 y VVZ Tiene muy buena tolerancia y sus efectos adversos son los que co- rresponden al aciclovir; se ha descrito algún caso de púrpura trombó-en pacientes tanto inmunocompetentes como inmuno- tica trombocitopénica o síndrome hemolítico-urémico en pacientes tras-deprimidos. En estos casos, en general, acorta la duración plantados o con infección por VIH en tratamiento con valaciclovir. Lasde los síntomas si se emplea de forma precoz. La forma interacciones tampoco difieren de las del aciclovir, si bien la cimetidina
  5. 5. 71. Fármacos antivíricos 1191 Tabla 71-3. Antivíricos. Indicaciones terapéuticas y dosificación Virus Infección/tratamiento Dosis adultos Dosis niñosHerpes simple Infección genital primaria Aciclovir 200 mg/4 h-400 mg/8 h oral (5 dosis/día; 7-10 días) 5 mg/kg/8 h IV (5 días) Famciclovir 250-500 mg/12 h oral (10 días) Valaciclovir 500 mg-1 g/12 h oral (10 días) Infección genital recurrente Aciclovir 200 mg/4 h (5 dosis/día; 5 días) o 400 mg/8 h (5 días) Famciclovir 125 mg/12 h (5 días) Valaciclovir 500 mg/12 h (5 días) Encefalitis Aciclovir 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días) 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días) Infección cutaneomucosa Aciclovir 400 mg/8 h oral (14-21 días) 5-10 mg/kg/8 h IV (7-14 días) Inmunodeprimidos 400 mg/8 h oral (14-21 días) 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días) Infección generalizada neonatal 10-15 mg/kg/8 h IV (10-21 días) Gingivitis/estomatitis neonatal 5 mg/kg/8 h IV Profilaxis trasplantes (1-3 meses 200 mg/4 h-400 mg/8 h oral postrasplante) 5 mg/kg/8 h IVVaricela-zoster Varicela (adolescentes) 800 mg/4 h (5 dosis/día; 7 días) Grave: 10-15 mg/kg/8 h IV Menos grave: 10-20 mg/kg/6 h oral (5 días) Neumonía Aciclovir 800 mg, oral, 5 veces al día, 10 días o 10-12 mg/kg/8 h IV Herpes-zoster Aciclovir 800 mg/5 dosis/día, 7-10 días Famciclovir 500 mg/8 h (7 días) Valaciclovir 1 g/8 h (7 días) Zoster oftálmico Aciclovir 600-800 mg/5 dosis/día oral (10 días)Citomegalovirus Retinitis: inducción Ganciclovir 5 mg/kg/12 h IV (14-21 días) intraocular: 1-2 mg/hora Foscarnet 60 mg/kg/8 h IV (14-21 días) Retinitis: mantenimiento Ganciclovir 6 mg/kg/24 h IV (5 días/semana, indefinidamente). Oral: 1 g/8 h (indefinidamente) Foscarnet 90 mg/kg/24 h (indefinidamente)Influenza A Amantadina 100 mg/12 h (3-5 días) 1-9 años: 2,2 mg/kg/12 h oral Rimantadina 100 mg/12 h (3-5 días) 5 mg/kg/día oral en 2 dosisVirus respiratorio Ribavirina 1,1 g/día (aerosol) sincitialHepatitis B crónica Interferón a-2b, a-n3 5 millones U/día SC, IM (4 meses)Hepatitis C Interferón a-2b, a-n3 3 millones U3 veces/semana (6-18 meses)y la probenecida pueden reducir el porcentaje de conversión de valaci- divante. Cabe esperar que muestre una eficacia similar al aciclovir enclovir a aciclovir, así como disminuir su aclaramiento renal. la profilaxis de infecciones por CMV en trasplantados. Está indicado en el herpes zoster en pacientes inmunocompetentes, Las dosis recomendadas suelen ser de 1 g/8 horas (7 días) para eliniciando el tratamiento antes de pasar 72 horas desde el inicio de la herpes zoster y de 500 mg/12 horas (5 días) en el herpes genital. Tam-erupción, habiéndose comprobado mejoría incluso de la neuralgia post- bién en este caso deberán ajustarse las dosis en función del aclaramientoherpética. También está indicado en el herpes genital primario y reci- de creatinina en caso de insuficiencia renal (tabla 71-3).
  6. 6. 1192 Farmacología humana3. Penciclovir (famciclovir) VHS-2 , CMV, VVZ, VEB y VHH-6. La mayoría de es- tas cepas pueden ser inhibidas de forma reversible con El penciclovir es un análogo acíclico de la guanosina, concentraciones de ganciclovir inferiores a 10 µM, alcan-activo sobre distintas especies de virus, que presenta el zables con las dosis habituales intravenosas e incluso coninconveniente de absorberse muy poco por vía oral. El grandes dosis por vía oral.famciclovir (éster diacetato del penciclovir) constituye la Como cualquier antivírico análogo de los nucleósidos,fórmula oral del penciclovir. penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana El penciclovir inhibe la síntesis del ADN de los Her- y debe ser fosforilado hasta su forma activa, el ganciclo-pesvirus. Penetra fácilmente tanto en células infectadas vir-trifosfato (fig. 71-2). En el caso de los virus VHS ycomo en no infectadas; es fosforilado por la timidín-ci- VVZ, la primera fosforilación se cataliza por la enzimanasa viral y posteriormente, mediante enzimas celulares, viral timidín-cinasa (como el aciclovir) de la que no dis-transformado en su forma activa, el penciclovir trifosfato, pone el CMV. Este virus emplea otra proteína viral, unaque inhibe la ADN-polimerasa viral (fig. 71-2). fosfotransferasa codificada por el gen UL97 del genoma Tiene mayor afinidad por las células infectadas que el del CMV. Para las dos siguientes fosforilaciones se em-aciclovir, con mayor semivida intracelular (7-20 horas) plean enzimas de origen celular. Por último, el ganciclo-aunque para inhibir la ADN-polimerasa es necesaria ma- vir-trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendoyor concentración de penciclovir-trifosfato que de aci- con la ADN-polimerasa viral y actuando como finaliza-clovir. Su espectro es similar al del aciclovir sobre los Her- dor de cadena.pesvirus; especialmente activo frente a VHS-1, VHS-2 y Las resistencias se producen por mutación del genVVZ, con acción limitada sobre VEB y CMV, también UL97, lo que da lugar a una reducción en la fosforilaciónes activo sobre el VHB. La mayor parte de las cepas re- intracelular del ganciclovir, o por mutación en el gen pol,sistentes al aciclovir presentan resistencia cruzada, clínica que origina alteraciones funcionales de la ADN-polime-y virológica, con el penciclovir. rasa viral. Estas resistencias normalmente no generan re- El famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodispo- sistencia al foscarnet.nibilidad del 77 %) y rápidamente se desacetila y oxida apenciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado. 4.2. Características farmacocinéticasSe excreta por la orina (filtrado glomerular y secrecióntubular) de forma inalterada en el 60 % (tabla 71-2). La biodisponibilidad por vía oral es baja (6-9 %) (ta- Es muy bien tolerado; únicamente se han descrito náu- bla 71-2), por lo que inicialmente se utilizó sólo la vía IV.seas y cefalea tras su administración. No se han descrito Actualmente se dispone de una formulación oral que coninteracciones importantes con cimetidina, alopurinol o dosis altas (1 g/8 horas) permite alcanzar concentracio-teofilina. nes plasmáticas entre 0,5 y 1 µg/ml que son capaces de Está indicado en el tratamiento del herpes zoster no superar la CI50 de muchas cepas de CMV. La adminis-complicado en pacientes inmunocompetentes (eficacia tración intravítrea proporciona altas concentraciones lo-antes de las 72 horas de la erupción) y en el tratamiento cales con mínima absorción sistémica.del herpes genital. También se está ensayando su uso en Se distribuye ampliamente en el organismo, siendo suhepatitis B y en infecciones recurrentes por VHS en pa- volumen de distribución de 0,7 l/kg. La unión a proteínascientes inmunocompetentes. Las dosis recomendadas y plasmáticas es baja (1-2 %). En el LCR alcanza el 31-67 %sus indicaciones terapéuticas figuran en la tabla 71-3; ac- de las concentraciones plasmáticas. Tanto en LCR comotualmente se están desarrollando formulaciones tópicas en vítreo (40 %) las concentraciones aumentan con ele intravenosas. Las dosis deben ajustarse en función del tiempo, lo que sugiere una eliminación más lenta. En pul-aclaramiento de creatinina en caso de insuficiencia renal. món, hígado y testículos, las concentraciónes son simila-El uso pediátrico todavía no está bien determinado. res a la plasmática. Cruza la barrera placentaria y se eli- mina por la leche materna. Se elimina casi en su totalidad por excreción renal (filtrado glomerular y secreción tu-4. Ganciclovir bular). La semivida plasmática aumenta con el deterioro Es la 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina o de la función renal (desde 2-4 horas con función normalDHPG, análogo acíclico sintético del nucleósido 2´-de- hasta más de 12 horas en caso de insuficiencia renal),soxiguanina (fig. 71-1). Su actividad frente a CMV es de siendo necesario ajustar las dosis en estos casos. Al igual10 a 100 veces superior a la del aciclovir, por lo que estas que el aciclovir, la hemodiálisis reduce a la mitad los ni-infecciones son su principal indicación. veles plasmáticos.4.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción 4.3. Reacciones adversas e interacciones y resistencias La depresión medular es el efecto adverso más im- Es un antivírico de amplio espectro frente a los virus portante. La neutropenia puede presentarse hasta en elde la familia Herpesviridae. Es activo frente a VHS-1, 25-40 % de los pacientes, trombopenia en el 20 % y ane-
  7. 7. 71. Fármacos antivíricos 1193mia en el 4 %. Estas reacciones son más frecuentes en ciencia renal se ajustarán las dosis en función del aclara-aquellos pacientes con una reserva medular menor (tras- miento de creatinina.plante de médula ósea o infección por VIH) que en otrosinmunodeprimidos. El uso de estimulantes de colonias 5. VidarabinaGM-CSF o G-CSF (v. cap. 58) podría prevenir su apari-ción. Generalmente, estos efectos revierten al suspender La vidarabina (ara-A, arabinósido de adenina o 9-b-D-el tratamiento (3-7 días). arabinofuranosiladenina) es un análogo nucleósido de la Se ha descrito gran cantidad de efectos secundarios adenosina (fig. 71-1). Posee actividad antiviral in vitroaunque su verdadera relación con el fármaco es dudosa; frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y vi-la fiebre y las erupciones (2 %) son los más frecuentes. ruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B. Su actividadSe han descrito alteraciones neurológicas, gastrointesti- frente al CMV es muy variable.nales, alteraciones de pruebas hepáticas, etc., aunque en Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir deporcentajes que no llegan al 1 %. La administración oral enzimas celulares hasta su forma activa, el trifosfato dese acompaña de mayor número de efectos gastrointesti- vidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva lanales y menor mielotoxicidad. La vía intravítrea puede ADN-polimerasa viral. Pero además puede inhibir otrosocasionar hemorragias, desprendimiento de retina, indu- sistemas enzimáticos, como la ribonucleósido-reductasaración de la esclera e infecciones. y la S-adenosilhomocisteína-hidrolasa, hecho que pu- La asociación a otros agentes mielotóxicos (zidovu- diera ser responsable de algunos efectos tóxicos.dina, cotrimoxazol, pentamidina, etc.) favorece la apari- Su absorción es mínima. Tras infusión IV, la vidara-ción de importante toxicidad medular. Los fármacos que bina es rápidamente desaminada por la adenosín-desa-inhiben la secreción tubular renal pueden reducir el acla- minasa (ampliamente distribuida en todos los tejidos),ramiento renal del ganciclovir. La asociación con imipe- formando la arabinosil-hipoxantina (ara-Hx) que es mu-nem-cilastatina se ha relacionado con la aparición de con- cho más soluble, pero con un 40-50 % menos de acciónvulsiones. antiviral que la de la ara-A. Este compuesto tiene una vida media de 3,5 horas y se distribuye ampliamente por los tejidos, alcanzando niveles en hígado, bazo y riñón4.4. Indicaciones terapéuticas que duplican los plasmáticos. En LCR, las concentracio- La toxicidad del ganciclovir restringe su utilización a nes son del 35 % de las plasmáticas, aunque en lactantesprocesos con morbimortalidad importante, por lo que no pueden alcanzar el 90 %. Se fija a proteínas en el 20-30 %.se considera indicado, normalmente, en infecciones por Se elimina por orina, el 40-50 % como ara-Hx y el 1-3 %Herpesvirus en personas inmunocompetentes. La infec- como el compuesto original. El ara-Hx es depurado rá-ción por CMV en inmunodeprimidos, tanto el trata- pidamente por hemodiálisis. En caso de insuficiencia re-miento como su profilaxis, es su principal indicación. nal se elevan los niveles de ara-Hx, favoreciéndose la to- La retinitis por CMV en los pacientes con infección xicidad.avanzada por VIH es, tradicionalmente, una de las en- Uno de los principales inconvenientes del fármaco esfermedades en que es más eficaz. Las dosis recomenda- su escasa solubilidad, que requiere la infusión de impor-das se indican en la tabla 71-3. La afectación gastrointes- tantes volúmenes de líquido (2-2,5 l) y limita su empleo.tinal (esofagitis, colitis, etc.) y la afectación del SNC Es frecuente la aparición de efectos secundarios gas-(radiculomielopatías, encefalitis, etc.) en inmunodepri- trointestinales relacionados con la dosis (anorexia, náu-midos se han beneficiado del tratamiento intravenoso en seas, vómitos y diarrea). A dosis de 20 mg/kg/día puedealgunas ocasiones. En pacientes trasplantados es útil en aparecer mielotoxicidad (alteraciones megaloblásticas,el tratamiento de la neumonitis y en la infección sistémi- anemia, leucopenia y trombopenia). Se ha detectado unaca por CMV. También se emplea en la infección congé- amplia variedad de efectos neurológicos (síndromes do-nita por CMV. lorosos persistentes en extremidades, temblores, mioclo- Aunque la respuesta virológica al tratamiento es nías, ataxia, depresión, agitación, mutismo acinético, alu-buena, la excreción viral se reanuda al retirar el trata- cinaciones y, más raramente, convulsiones y coma) en elmiento. Por esta razón se emplea en la profilaxis prima- 2 % de los pacientes con dosis altas. También se han des-ria de la infección por CMV o como tratamiento durante crito erupciones, hipopotasemia, secreción inadecuadael tiempo postrasplante necesario para recuperarse de la de ADH y alteración de pruebas hepáticas. Puede apa-inmunodepresión. Y por lo mismo en los pacientes diag- recer flebitis en la zona de infusión y su administraciónnosticados de sida debe continuarse con un tratamiento tópica oftálmica puede acompañarse de irritación, dolor,de mantenimiento permanente. El ganciclovir oral cons- fotofobia, queratitis y obstrucción del conducto lacrimal.tituye una alternativa al tratamiento de mantenimiento En animales de experimentación se ha mostrado mutá-en estos pacientes, empleándose incluso como profilaxis gena, teratógena y carcinógena.de la aparición de retinitis en las fases avanzadas de la in- El alopurinol, por la inhibición de la xantinooxidasa,fección por VIH. Las dosis empleadas en estos casos son eleva los niveles de ara-Hx. La asociación con metotre-muy altas (mínimo de 1 g/8 horas). En caso de insufi- xato puede causar un déficit de homocisteína. El interfe-
  8. 8. 1194 Farmacología humanarón a incrementa su toxicidad. Puede aumentar la con- plea sólo tópicamente en solución oftálmica al 0,1 % o al 2-40 % en piel.centración sérica de teofilina. Como efectos adversos se han descrito conjuntivitis, edema palpebral, dolor, fotofobia, oclusión del conducto lacrimal y lesión corneal en uso En la actualidad, su empleo ha quedado relegado tras prolongado. También se ha mostrado mutágeno y teratógeno en ani-la aparición del aciclovir. Puede considerarse el fármaco males de experimentación. Sus indicaciones son similares a las de la tri-alternativo en la encefalitis herpética, la infección neo- fluridina, aunque su eficacia es claramente inferior.natal por VHS con diseminación visceral y, tópicamente,en la queratoconjuntivitis herpética. Las dosis adminis-tradas son 10-15 mg/kg/día a lo largo de 12 horas durante B. ANTIVIRALES DE AMPLIO ESPECTRO10 días. 1. Ribavirina6. Trifluridina La ribavirina (1-b-D-ribofuranosil-1H-1,2,4 triazol-3- La trifluridina (TFT o trifluorotimidina) es un deri- carboxamida) es un nucleósido sintético de la guanosinavado halogenado de la desoxiuridina. Ha mostrado acti- (fig. 71-1). Se trata de un antiviral de amplio espectro quevidad in vitro frente a Herpesvirus, incluyendo el CMV, in vitro se muestra activo frente a virus del ADN y delvirus vaccinia y algunos adenovirus, si bien clínicamente ARN. Inhibe la replicación de virus, como el respirato-sólo es eficaz frente al VHS. rio sincitial (VRS), influenza A y B, parainfluenza, ade- En la célula hospedadora es fosforilada a TFT-trifos- novirus y de algunos togavirus (rubéola), bunyavirusfato e incorporada al ADN viral; también se incorpora al (Hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa). TambiénADN celular. Además, el TFT-monofosfato es un po- tiene acción in vitro sobre los virus de las hepatitis B y C,tente inhibidor de la timidilato-sintetasa, enzima respon- VHS e incluso VIH.sable de la conversión de d-UMP en d-TMP necesario Su mecanismo de acción todavía no está bien estable-para la síntesis de ADN, lo que explica las propiedades cido; probablemente varíe según el tipo de virus. Utilizaantineoplásicas del fármaco. Su falta de selectividad ex- las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de laplicaría su gran toxicidad cuando se administra parente- célula.ralmente. Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del 35- Tiene una semivida de eliminación muy corta (18- 50 %). La administración oral y en aerosol provocan con-20 min) que obliga a una frecuente administración. La ab- centraciones séricas similares, mientras que por vía in-sorción corneal es buena y localmente alcanza concen- travenosa son 10 veces superiores. En forma de aerosol,traciones elevadas con escasa toxicidad sistémica. La se concentra bien en las secreciones bronquiales. Su per-toxicidad medular es tan importante (al inhibir la sínte- fil farmacocinético es bastante complejo. Se acumula ensis de ADN, inhibe las células con capacidad replicativa) los hematíes, donde logra concentraciones 100 veces su-que imposibilita su empleo parenteral. periores al plasma con una semivida de 40 días. Se eli- Localmente puede provocar dolor ocular, edema pal- mina por metabolismo intracelular y por excreción renalpebral, picor, queratopatía epitelial, fotofobia, oclusión (30-50 %).del conducto lacrimal y reacciones de hipersensibilidad. Por vía inhalada, la tolerancia es buena aunque se hanSe ha observado capacidad mutágena y teratógena en ani- descrito irritación conjuntival, erupción cutánea y dete-males de experimentación. rioro de las pruebas de función respiratoria como efectos Su única indicación actual es la queratoconjuntivitis adversos. Con dosis orales altas o por vía intravenosa seherpética (en que resulta más eficaz que la vidarabina) en ha observado anemia normocítica normocroma, general-forma de solución oftálmica al 1 %. Se administra una mente reversible, que se sigue de reticulocitosis al sus-gota cada 2 horas (máximo de 9 gotas) hasta la reepiteli- pender el tratamiento. Con tratamientos prolongados sezación, continuando luego una semana más con una gota han descrito alteraciones gastrointestinales y neurológi-4-5 veces al día. Ocasionalmente, se ha ensayado tópica- cas (cefalea, insomnio y somnolencia). Tiene capacidadmente en infecciones cutáneas graves por VHS en pa- teratógena en animales de experimentación. Las interac-cientes seropositivos para VIH, cuando se sospecha re- ciones medicamentosas son escasas; se ha propuestosistencia al aciclovir. cierto antagonismo con la AZT. En la actualidad se usa en forma de aerosol en el tra-7. Idoxuridina tamiento de las infecciones por VRS en niños (bron- quiolitis y neumonías), especialmente en aquellos con es- La idoxuridina (IDU o yododesoxiuridina) es también un análogohalogenado de la timidina, activo frente a la mayor parte de Herpesvi- pecial riesgo (inmunodeprimidos, enfermedad pulmonarrus y Poxvirus. Aunque fue el primer agente antiviral aprobado para o cardíaca subyacente) o en situaciones graves (PO2 < 65uso clínico, es uno de los fármacos con menor índice terapéutico (< 2) mmHg, ventilación mecánica, etc.). También ha mos-lo que, unido a su inaceptable toxicidad y a la desventaja respecto a la trado eficacia, por vía inhalatoria, en el tratamiento de latrifluridina (menos soluble, menos eficaz y más tóxica), ha relegado suuso. infección por virus influenza A y B siempre que se inicie Su mecanismo de acción es similar a la trifluridina. La administra- en las primeras 24 horas. Para su uso en aerosol, se dilu-ción parenteral es excesivamente tóxica para la médula e hígado. Se em- yen 6 g en 300 ml de agua estéril (concentración de
  9. 9. 71. Fármacos antivíricos 119520 mg/ml) y se emplea un nebulizador SPAG-2 que ge- dicación, por lo que debe prolongarse su empleo durantenera partículas de 1-3 µ de diámetro. Se administra du- 5-7 semanas en estos casos o bien hasta 2 semanas tras larante 12-20 horas/día durante 3 días en el caso de la in- vacunación con cepas adecuadas. Se suele administrar afluenza o 5-7 días en el VRS. Parece que la administración dosis de 100 mg/12 horas (100 mg/día en el caso de ma-de sesiones de 1 hora en 3-4 veces al día puede ser igual yores de 65 años). No debe considerarse un sustituto dede eficaz. la vacuna. Como tratamiento de la infección (tabla 71-3) La vía IV ha sido ensayada con éxito en casos de in- se logra disminuir a la mitad la duración de la fiebre y sín-fección por Hantavirus y fiebre de Lassa a la dosis de 2- tomas sistémicos. La dosis debe reducirse en los niños y4 g/día en 4 dosis durante 10 días. Por vía oral ha mos- en los mayores de 65 años.trado eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica porVHC; su combinación con interferón parece promete-dora a tenor de los resultados de los primeros ensayos clí- 2. Rimantadinanicos. La rimantadina (a-metil-l-adamantano-metilamina) es un análogo estructural de la amantadina. Como ésta, sólo es activa frente al virus de la influenza de tipo A, sobre el que tiene una eficacia similar, peroC. AMINAS TRICÍCLICAS menor potencial tóxico. El mecanismo de acción es similar al de la amantadina. A diferen- (ADAMANTANOS) cia de ésta, se metaboliza en el hígado y sólo se elimina por orina entre el 10 y el 25 %, como fármaco inalterado. Su semivida plasmática es el doble de la de la amantadina (1-1,5 días). En caso de insuficiencia re-1. Amantadina nal debería ajustarse su dosificación, así como en el caso de disfunción La amantadina (l-adamantanamina) es una amina tri- hepática grave. Se tolera bastante bien y los efectos adversos son similares a los decíclica simétrica hidrosoluble (fig. 71-1) con una activi- la amantadina, aunque menos frecuentes y más suaves. Está contrain-dad selectiva frente al virus influenza de tipo A (CI50: 0,2- dicada en caso de hipersensibilidad a la amantadina. Aunque parece0,4 µg/ml); no es activa frente al tipo B ni frente a los que la cimetidina aumenta los niveles de rimantadina y el paracetamolparainfluenza. y la aspirina los disminuyen, no parece que estas interacciones tengan importancia práctica. Su mecanismo de acción no ha sido aclarado. Al pare- Las indicaciones son las mismas que para la amantadina aunque secer no tiene efecto sobre la fijación del virus ni sobre su prefiere la rimantadina en personas mayores por su menor toxicidad.capacidad de penetración en la célula. Probablementebloquee la descapsidación tras la entrada en la célula; tam-bién parece que inhibe la transcripción primaria del ARN. D. ANÁLOGOS DE LOS PIROFOSFATOS Se absorbe bien oralmente (85-95 %), no se metabo-liza y se excreta lentamente por orina en el 90 % (filtradoglomerular y secreción tubular). Tiene una semivida de 1. Foscarnet12-17 horas, que se prolonga en caso de insuficiencia re-nal. No se elimina por diálisis. 1.1. Actividad antiviral, mecanismo de acción Los efectos adversos suelen aparecer en las primeras y resistencias48 horas y son menos frecuentes si se fracciona la do-sis en dos tomas diarias. En el 5-10 % puede aparecer El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogotoxicidad neurológica (dificultad de concentración, con- de los pirofosfatos (fig. 71-1). Es un antiviral de ampliofusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión y, ex- espectro tanto para virus del ADN como del ARN. Tienecepcionalmente, alucinaciones). A veces hay efectos gas- actividad frente a los virus herpéticos (VHS-1, VHS-2,trointestinales banales y efectos anticolinérgicos que no VVZ, CMV, VEB, VHH-6), VIH-1, VIH-2, otros retro-están provocados por bloqueo de receptores colinérgicos. virus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Ade-En el anciano, los efectos neurológicos y anticolinérgi- más es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir ycos son más frecuentes. También los favorecen el dete- frente a VHS resistentes al aciclovir.rioro de la función renal, por lo que se aconseja ajustar A diferencia del ganciclovir, aciclovir y zidovudina, nola dosis en esta situación. Otros efectos adversos obser- requiere fosforilación intracelular por enzimas virales ovados han sido la aparición de livedo reticularis, hipoten- celulares para ser activo. El foscarnet se uniría a un puntosión ortostática, edemas periféricos y disminución de agu- de la ADN-polimerasa cercano al de los pirofosfatos, im-deza visual. Se ha demostrado capacidad teratógena en pidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN-poli-animales de experimentación. La administración simul- merasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdidatánea de diuréticos puede inhibir la secreción tubular y de pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos-trifosfato.elevar los niveles plasmáticos. Además es un inhibidor no competitivo de la transcrip- Su única indicación es la profilaxis y tratamiento de la tasa inversa (TI) del VIH (v. más adelante). Su toxicidadinfección por virus influenza de tipo A. En epidemias por celular es escasa y reversible, requiriéndose concentra-este tipo de virus ha mostrado eficacia profiláctica en el ciones muy altas para inhibir la ADN-polimerasa de la70-90 % de los casos. Es efectiva mientras se toma la me- mayoría de las células eucariotas.
  10. 10. 1196 Farmacología humana El mecanismo de resistencia es diferente al del ganci- nalmente intravítrea, si bien en este caso con riesgo declovir, no estando todavía suficientemente claro. Parece desprendimiento de retina e infecciones; también se haasociado a mutaciones en los genes de la ADN-polime- empleado en la neumonía por CMV y en la afectaciónrasa y aparecen durante el tratamiento, aunque no siem- gastrointestinal por este virus. Otra de las indicaciones espre asociados a falta de respuesta clínica. el tratamiento de infecciones causadas por VHS e incluso en las producidas por VVZ resistentes al aciclovir. Frente al VIH se sabe que, aunque no es un fármaco1.2. Características farmacocinéticas antirretroviral de primera línea, los pacientes con retini- La absorción oral es escasa, por lo que únicamente tis tratada con foscarnet cuentan con mayor superviven-se administra por vía parenteral (tabla 71-2). Se distri- cia.buye ampliamente por el organismo; a dosis de 120- Generalmente se emplea a las dosis señaladas en la ta-240 mg/kg/8 horas, el volumen de distribución es de 0,3- bla 71-3; su administración se precede de hidratación con0,6 l/kg. En LCR se alcanzan niveles del 50-80 % respecto suero fisiológico y se efectúa en un intervalo mínimo dea los plasmáticos, suficientes para inhibir el CMV. Apro- 1 hora. Si se utiliza una vía periférica, debe diluirse paraximadamente, del 10 al 30 % del foscarnet se deposita en evitar irritación local. En caso de insuficiencia renal de-la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a ben individualizarse cuidadosamente las dosis. Se acon-los del plasma con una eliminación lenta. seja monitorizar la creatinina y la calcemia durante su em- El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma ac- pleo.tiva casi exclusiva por orina. El filtrado glomerular es res- La terapia de inducción dura generalmente 2-3 sema-ponsable del 44 % del aclaramiento del fármaco y la se- nas y puesto que su efecto es virustático, debe seguirse decreción tubular del 56 %. La hemodiálisis elimina la un tratamiento de mantenimiento mientras dure la in-mayor parte del fármaco. munodepresión (indefinidamente en la infección por VIH) con dosis de 90 mg/kg/día.1.3. Reacciones adversas e interacciones El principal efecto secundario es la nefrotoxicidad con E. FÁRMACOS EN EXPERIMENTACIÓNaparición de necrosis tubular aguda. Hasta en el 27 % delos casos aparece insuficiencia renal y su frecuencia pa- 1. Sorivudinarece que disminuye con la administración intermitente(10-20 %). La hidratación previa (0,5-1 l de solución sa- La sorivudina (BVaraU o brovavir) es un análogo sintético del ara- binosiluracilo. In vitro tiene una actividad 5.000 veces superior a la dellina fisiológica previa a la dosis) disminuye este riesgo. aciclovir sobre el VVZ; además tiene cierta actividad sobre el VHS-1 yLa administración simultánea de fármacos nefrotóxicos VEB, pero no frente a VHS-2 ni CMV.potencia su nefrotoxicidad. Generalmente revierte con la Se concentra en las células infectadas. Precisa una primera fosfori-supresión del tratamiento. Otro efecto importante se de- lación mediante la timidín-cinasa (fig. 71-2) y, a diferencia del aciclo-riva de su acción quelante sobre iones divalentes: hipo e vir, también la segunda fosforilación precisa una enzima vírica (timidi- lato-cinasa). Su forma activa es el trifosfato que actúa como inhibidorhipercalcemia, hipo e hiperfosfatemia, hipomagnesemia de la ADN-polimerasa, pero no como finalizador de cadena.e hipocaliemia son trastornos fácilmente observables. Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del 60 %); se toleraPuede disminuir el calcio iónico sin reflejo en la calcemia. bien y por su semivida puede ser administrada en una sola dosis diaria.La asociación a pentamidina aumenta el riesgo de hipo- Los efectos adversos más frecuentes incluyen náuseas, vómitos, diarrea y cefalea. Tiene interacción importante con el 5-fluorouracilo, pudiendocalcemia. provocar supresión de la médula ósea que puede ser grave. Se ha asociado a convulsiones, cefalea, fiebre, náuseas Su principal indicación es el tratamiento del herpes zoster, a dosisy vómitos, diarrea, aparición de úlceras en mucosas, do- de 40 mg/día en una sola toma, durante 7 días; se ha mostrado más efi-lorosas y reversibles a partir del séptimo día de trata- caz que el aciclovir. Todavía se encuentra en fase de ensayos terapéu-miento, erupción cutánea, diabetes insípida nefrogénica ticos.y tromboflebitis superficial. Aunque mucho menos mie-lotóxico que el ganciclovir, se han observado anemias 2. Lobucavir(25 %) y granulocitopenias (17 %). Es un nucleósido sintético de la desoxiguanosina (fig. 71-2). Tiene Las interacciones medicamentosas se derivan de la actividad frente a VHS-1, VHS-2 y CMV similar al ganciclovir. Se en-suma de efectos tóxicos: así, con la pentamidina aparece cuentra en fase de ensayos clínicos para su empleo en las infeccioneshipocalcemia y con los fármacos nefrotóxicos aparece in- por CMV, en pacientes con infección por VIH. Parece bien tolerado ysuficiencia renal. tiene la ventaja de su administración oral.1.4. Indicaciones terapéuticas 3. Cidofovir Es un análogo nucleótido monofosfato de la citosina con actividad Su principal indicación es el tratamiento de infeccio- frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes alnes por CMV en inmunodeprimidos, especialmente la co- ganciclovir y foscarnet), VEB y papilomavirus humanos. De los fár-riorretinitis por CMV, administrado por vía IV y ocasio- macos investigados es el que parece que dispone, in vitro, del mejor ín-
  11. 11. 71. Fármacos antivíricos 1197dice terapéutico frente al CMV, siendo cien veces más potente y cien tivo celular y de ingeniería genética, se pueden obtenerveces más selectivo que el foscarnet. para su uso en la práctica clínica. A diferencia del aciclovir y el ganciclovir, que requieren enzimas vi-rales para su activación intracelular, el cidofovir se convierte en su forma Se han caracterizado tres tipos de interferones huma-activa, el cidofovir bifosfato, independientemente de la infección viral. nos que difieren en sus características estructurales, bio-Actúa como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa, también químicas y antigénicas (tabla 71-4).puede actuar como finalizador de cadena o como desestabilizador delADN viral una vez incorporado. La larga vida del cidofovir difosfato (17-30 horas) permite su admi- a) Interferón a. Denominado también interferónnistración semanal. Se elimina inalterado por orina (80 %). Su princi- leucocitario o linfoblastoide, es producido por diversaspal efecto adverso es la nefrotoxicidad, que se minimiza con una ade- células entre las que destacan los monocitos/macrófagos,cuada hidratación y el empleo de probenecida. También puede producir linfocitos nulos y linfocitos B, en respuesta a virus y otrosneutropenia y fiebre. Se han descrito interacciones farmacocinéticas con estímulos antigénicos. Se conocen más de 30 subtipos co-diversos fármacos como cotrimoxazol, didanosina, fluconazol y amino-glucósidos. dificados por diferentes genes, pero, a pesar de su dife- En la actualidad se está ensayando su empleo en la retinitis por CMV rencia, conservan 85 de sus 166 aminoácidos en idénticade los pacientes con sida. Se utiliza intravenosamente (3-5 mg/kg/se- posición. Generalmente poco glucosilados, estos poli-mana) y se está ensayando la administración intravítrea. También se péptidos tienen pesos moleculares que oscilan entre 18 yestá ensayando un empleo tópico para las infecciones por VHS. 26 kD. Existen varios tipos comercializados (recombinantes y4. Otros fármacos linfoblastoide o natural) siendo los a-2a, a-2b y a-n3 los más empleados (los recombinantes se denominan con una En fase preclínica se haya gran cantidad de fármacos, entre los que letra según la secuencia peptídica en las posiciones 23 yse debe mencionar la oxetanocina-G cien veces más potente contra el 24).VVZ y diez veces más contra el VHS-1 in vitro que el aciclovir; el H2G,el S2242 (análogo acíclico nucleósido con actividad anti-CMV ), el b) Interferón b. También llamado interferón fibro-2´-desoxi-5-etiltiouridina, Pry-araU, CV-ara, PMEA y HPMEA. Éste blástico, es el producto de un solo gen en el cromosomaes un campo en expansión del que caben esperar buenos resultados en 9. Sus principales fuentes son los fibroblastos y las célu-un futuro próximo. las epiteliales, y es generado por dobles cadenas de ARN, polirribonucleótidos y virus. Es un péptido de 166 ami- noácidos con un peso molecular de 20 kD y tiene una ho-F. INTERFERONES mología del 30-45 % con los interferones a, con quienes comparte el receptor de la superficie celular.1. Definición, tipos y características c) Interferón g. Denominado interferón inmune, su principal fuente es el linfocito T. Producto de un gen en Forman un grupo de proteínas funcionalmente rela- el cromosoma 12, tiene 143 aminoácidos y, a diferenciacionadas, específicas de especie, sintetizadas en células de los interferones a y b, es lábil a pH ácido. Su peso mo-eucariotas en respuesta a una gran variedad de estímulos lecular oscila entre 20 y 25 kD, según la extensión de su(células tumorales, antígenos bacterianos, ácidos nuclei- glucosilación. No tiene homología con los otros interfe-cos extraños, etc.) entre los que destacan las infecciones rones y su receptor celular también es diferente. Se hanvirales. En la actualidad, con el empleo de técnicas de cul- descrito diferentes variantes de este interferón. Tabla 71-4. Características biológicas de los interferones Tipo I Tipo II Alfa (a) Beta (b) Gamma (g)Designación anterior Leucocitario Fibroblástico InmuneDenominación Le-IFN F-IFN IFN-inmuneOrigen Monocitos y linfocitos B Fibroblastos Linfocitos TSubtipos >30 1 1Peso molecular (kD) 16-27 20 20-25Glucosilación Variable Sí SíEstabilidad a pH 2 Sí Sí NoCromosoma 9 9 12Principal estímulo inductor Virus Virus Antígeno Antígenos ARN de doble cadena Mitógeno PolirribonucleótidosPropiedades biológicas Antivíricas Antivíricas Inmunomoduladoras Antiproliferativas Antiproliferativas Inmunomoduladoras Inmunomoduladoras
  12. 12. 1198 Farmacología humana2. Acción antivírica y mecanismo de acción plásicos, v. cap. 62), la inhibición de la fibrosis hepática (que enlentece la progresión a cirrosis) y otras, escapan No tienen una acción antiviral directa, actúan provo- de los límites de este capítulo y sólo serán mencionadas.cando en la célula hospedadora la elaboración de pro-teínas con actividad antiviral con lo que, de forma indi-recta, inhiben la replicación viral. En la actualidad, se 3. Características farmacocinéticasconoce un amplio espectro de virus ARN y ADN que, in Se mencionan fundamentalmente las de los interfero-vitro, son susceptibles a la acción de los interferones. nes a, los más empleados en clínica práctica y sobre los Tras la unión a sus receptores específicos en la super- que se dispone de más datos.ficie celular (comunes para los interferones a y b), cau- Estos interferones no tienen biodisponibilidad oral ysan la síntesis intracelular de enzimas como la 2´-5´-oli- se administran fundamentalmente por vía IM o SC. Al-goadenilsintetasa (fig. 71-3). Esta enzima es capaz de canzan su máxima concentración en 4-8 horas, retor-activar una endorribonucleasa latente (la ARNasa L) que nando a sus niveles basales a las 18-36 horas. Se eliminandegrada el ARN mensajero viral y posiblemente el de la esencialmente por vía renal y, en menor medida, por ex-célula hospedadora, deteniendo la elaboración de las pro- creción biliar y metabolismo hepático. Tienen una semi-teínas específicas virales en las células infectadas. Entre vida plasmática corta, que oscila entre 2,5 y 5 horas se-otras acciones, el interferón también es capaz de activar gún la vía de administración, pero, y esto es importante,una proteín-cinasa que fosforila la subunidad a del fac- sus efectos antivirales persisten durante varios días. Atra-tor 2 de iniciación de síntesis proteica, con lo que bloquea viesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles ba-la traducción del ARN mensajero y, por lo tanto, detiene jos en el LCR. El interferón b se absorbe menos que el atambién así la síntesis de proteínas virales y celulares. por vía IM y suele administrarse IV. Asimismo, los interferones poseen diversos efectos in- Los interferones pueden provocar la formación de an-munomoduladores (v. cap. 23): el aumento de expresión ticuerpos anti-interferón (neutralizantes y no neutrali-en la superficie celular de los antígenos de histocompati- zantes). Su aparición parece influenciada por las dosis ybilidad de los tipos I y II (con papel importante en la ci- el esquema de administración. No se conocen efectos ad-tólisis por linfocitos T citotóxicos de las células infecta- versos debido a ello y su relación con el fracaso terapéu-das), la regulación de la actividad de las células NK y de tico es controvertida.los propios linfocitos T citotóxicos, la activación de losmacrófagos y la elaboración de diversas citocinas. Estasacciones modifican y favorecen la respuesta inmunitaria 4. Reacciones adversas e interaccionesfrente a la infección viral. Durante el tratamiento, los efectos adversos son muy Otras acciones de los interferones, como su acción an- frecuentes (70-90 %). Su gravedad se relaciona con lastiproliferativa (que justifica su empleo en procesos neo- dosis empleadas y pueden ser importantes por encima de las 10 millones de unidades; sin embargo, con las dosis co- rrientemente usadas (< 5 millones U/día) suelen ser mo- Interferón derados y reversibles. Enzima En más del 75 % de los pacientes aparece un síndrome inducida por IFN ARNasa L 2-5A-sintetasa Proteín-cinasa «gripal» que comienza a las 2-6 horas de la administra- (inactivada) dsARN dsARN ATP ción y persiste durante 6-12 horas, suele disminuir gra-Requerimiento dualmente con el tiempo y lo normal es que desaparezca de dsARN tras las 2-3 primeras semanas. Puede aparecer incluso con 2-5A-sintetasa Proteín-cinasa Niveles (activada) (activada) alterados de la administración intralesional (50 %). Se previene o mi- AdoMet & AdoHcy nimiza con analgésico-antitérmicos y no suele ser motivo ATP elF-2 ATP de cese de tratamiento aunque puede obligar a un incre- mento paulatino de la dosis. 2-5A elF-2 fosforilado 5,-G cap (inactivado) no metilado Se han descrito alteraciones gastrointestinales y neu- rológicas (ansiedad, depresión, estados confusionales, le- targia, trastornos del gusto y del olfato, trastornos cogni- tivos y de la personalidad y raramente convulsiones). ARNasa L (activada) También se ha descrito fatiga, caída de cabello, hipertri- gliceridemia y alteraciones hematológicas reversibles (granulocitopenia, trombopenia y disminución de CD4 Inhibición de Degradación del Bloqueo de la iniciación de No traducción en pacientes con infección por VIH). Más excepcional- la traducción ARNm la cadena peptídica del ARNm mente se ha asociado a úlceras bucales, bloqueo auricu- loventricular, alteraciones en el ECG seudoisquémicas, etc. Potencialmente pueden exacerbar reacciones au- Fig. 71-3. Acción antivírica del interferón. toinmunes y se han descrito disfunciones tiroideas por
  13. 13. 71. Fármacos antivíricos 1199tiroiditis en el 3-5 %; también podrían exacerbar reac- saminasas y detección de VHC-ARN en el suero. Se em-ciones en el lupus eritematoso, artritis reumatoidea, pso- plean dosis de 3-6 millones U tres veces por semanariasis, etc. La administración por vía nasal se ha acompa- durante 6-12 meses, consiguiéndose normalizar las tran-ñado de inflamación mucosa o úlceras. saminasas en el 40-50 % de los casos (con mejoría histo- Potencialmente, también podrían reducir el aclara- lógica) aunque sólo la mitad de ellos mantienen la res-miento de fármacos que, como la teofilina, son metabo- puesta al cesar el tratamiento.lizados por el citocromo P-450. Su asociación a vida- El interferón g se ha usado para disminuir la frecuenciarabina provoca una acumulación de este fármaco que y gravedad de las infecciones, generalmente bacterianas,potencia su toxicidad. que acompañan a la enfermedad granulomatosa crónica.5. Aplicaciones terapéuticas II. ANTIVÍRICOS ANTI-VIH Se hará referencia sólo a las infecciones virales, de- (ANTIRRETROVIRALES)jando de lado su uso en el tratamiento de otros procesoscomo los neoplásicos (algunos de ellos también asocia- El impacto social de la epidemia del sida ha conseguidodos a infecciones virales, como la leucemia de células pe- que se multipliquen los fondos destinados a la investiga-ludas, el sarcoma de Kaposi, etc.) que se exponen en el ción en el campo de la virología y, aunque esencialmentecapítulo 62. están dirigidos al estudio del VIH, no cabe duda de que El interferón a es eficaz administrado dentro de la le- en el futuro acabará beneficiándose de este esfuerzo elsión (1 millón U en cada lesión, 3 veces por semana du- resto de las enfermedades virales.rante 3 semanas), en el tratamiento de los condilomas acu- Los avances experimentados en el conocimiento delminados refractarios a otros tratamientos. También se ciclo replicativo del VIH han permitido conocer aquellosutiliza por vía sistémica en la papilomatosis laríngea ju- puntos sobre él que son susceptibles de ser inhibidos ovenil. En ambos procesos, asociados a papilomavirus, las bloqueados. A partir de aquí, sólo es cuestión de tiemporecurrencias son altas al cesar el tratamiento. diseñar agentes con capacidad de hacerlo y comenzar a Es también eficaz en infecciones por VHS, VVZ e, in- ensayar su eficacia. Los primeros blancos del ciclo repli-cluso, puede prevenir, por inhalación nasal, la aparición cativo viral sobre los que se ha actuado con cierto gradode rinitis causadas por rinovirus. Tiene una capacidad in- de eficacia clínica han sido la transcriptasa inversa (TI) yhibitoria dosis-dependiente sobre el VIH y en la actuali- la proteasa viral (tabla 71-1 y fig. 71-4). Ante la urgenciadad se llevan a cabo ensayos clínicos asociándolo a otros de la situación, la aprobación de su uso clínico por partefármacos antirretrovirales. de la FDA se realizó por un procedimiento abreviado ba- Con todo, la principal indicación actual de este tipo de sado en los resultados en ensayos clínicos en fase III, porinterferón la constituye el tratamiento de las hepatitis cró- lo que el conocimiento de su farmacocinética no es tannicas virales por VHB, VHC y VHD. El tratamiento de la completo como el de otros fármacos.hepatitis crónica por VHB se recomienda en pacien- De forma continuada, se siguen describiendo nuevostes con enfermedad compensada en los que se detecte agentes capaces de inhibir, al menos in vitro, la replica-HBsAg, HBeAg y ADN viral en el suero, con valores de ción del VIH. De igual manera, se siguen desarrollandotransaminasas altos y sin evidencia de insuficiencia hepá- nuevas estrategias de actuación frente al virus y se ensa-tica avanzada. Las dosis recomendadas suelen ser del or- yan agentes que actúan a otros niveles del ciclo celular.den de 5 millones U/día o 10 millones U tres días a la En este capítulo mencionaremos los fármacos antirre-semana durante 4-6 meses, con lo que se logra la serocon- trovirales disponibles en el mercado y aquellos que se en-versión a anti-HBe, la eliminación del ADN sérico y la me- cuentran en fases de ensayos clínicos muy avanzadas.joría bioquímica e histológica hasta en el 40 % de los ca-sos, a veces meses después de cesar el tratamiento. En elcaso de pacientes con anti-HBe y ADN viral detectable A. INHIBIDORES(variante «e-minor») la respuesta es menor y podría ne- DE LA TRANSCRIPTASA INVERSAcesitarse prolongar el tratamiento 12 meses a dosis altas. En la hepatitis crónica por VHD, su papel es más in- Existen dos grupos de fármacos que inhiben la trans-cierto todavía. Dosis de 9 millones U tres veces a la se- criptasa inversa viral (tabla 71-1): los nucleosídicos quemana, durante 12 meses, han logrado que en el 50 % de poseen similitud estructural con los 2’-desoxinucleótidoslos pacientes los niveles de VHD-ARN se hagan inde- naturales con los que compiten (fig. 71-4) y los no nu-tectables, se normalicen las transaminasas e incluso apa- cleosídicos que no requieren activación previa y actúanrezca cierta mejoría histológica, pero en este caso las re- directamente sobre la TI.caídas son frecuentes. Los nucleosídicos precisan ser fosforilados mediante En la hepatitis crónica por VHC, el tratamiento está las enzimas celulares en la forma trifosfato que ejerce laindicado en caso de actividad histológica, enfermedad actividad inhibidora. De esta forma, por una parte com-compensada, elevación consistente y persistente de tran- piten con los desoxinucleótidos naturales para unirse a la
  14. 14. 1200 Farmacología humana Inhíbida por: saquinavir, PROTEASA ritonavir, Fijación indinavir, etc. Membrana celular Proteínas víricas Ensamblaje ADN de Traslación doble mRNA ARN cadena vírico genómico Integración ARN genómico TRANSCRIPTASA INVERSA Inhibida por: ARN provírico zidovudina, estavudina, Transcripción lamivudina, zalcitabina y didanosina Núcleo celular Fig. 71-4. Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana y sitios de acción de los fármacos anti-VIH.TI y, por la otra, al ser incorporados en el ADN viral nue- VIH. Desarrollado inicialmente como antineoplásico, devamente sintetizado, actúan como terminadores de ca- escasa potencia, posteriormente se observó que era ac-dena ya que no disponen del grupo oxidrilo en posición tivo frente al retrovirus de la leucemia murina y en 19853 para la formación de puentes fosfodiéster. se comprobó su efecto sobre el VIH. Las enzimas celulares que catalizan estas reacciones,sin embargo, pueden ser diferentes para cada compuesto 1.1. Actividad antivírica, mecanismo de accióne incluso variar según el tipo de célula y la fase del ciclo y resistenciascelular. Por esta razón se comportan como fármacos di-ferentes y su combinación puede resultar sinérgica o adi- Es activa frente al VIH-1, VIH-2, HTLV-I, lentivirustiva, ampliando el espectro de células sobre las que ejer- animales y retrovirus humanos; la DI50 necesaria para in-cen su actividad. hibir la replicación del VIH oscila entre 0,002 y 0,6 mg/l, Frente a estos fármacos se han descrito resistencias ba- según la línea celular empleada, que resulta al menos 10-sadas en la aparición de mutaciones puntuales en el gen 20 veces inferior a la concentración que puede ser tóxicade la TI. El tiempo de tratamiento y una fase avanzada para dichas células.de la infección por VIH son los principales factores que La AZT penetra en la célula de forma pasiva y es fos-influyen en su aparición. Algunas de estas mutaciones forilada en su forma activa, el AZT-trifosfato, utilizandopueden conferir resistencia cruzada a varios fármacos. las mismas enzimas que regulan el paso de su análogo fisiológico, la timidina, a la forma timidín-trifosfato (fig. 71-6). De esta forma el AZT-trifosfato actúa como1. Zidovudina inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de ca- La zidovudina (azidotimidina, AZT o 3-azido-3-de- dena si se incorpora al ADN proviral.soxitimidina) (fig. 71-5) fue el primer agente antiviral que Las resistencias se asocian a la aparición de mutacio-mostró efectos clínicos beneficiosos sobre la infección por nes puntuales en el gen de la TI. Generalmente se re-

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